Tianeptin: Depresyon ve Eşlik Eden Anksiyete

Tianeptin: Depresyon ve Eþlik Eden
Anksiyete Tedavisindeki Yeri
Nevzat Yüksel
Prof. Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara
Farmakodinamik özellikler ve etki düzenekleri
Tianeptin, dibenzotiazepin çekirdeði ve terminal
asidik grupla birlikte uzun bir aminoheptanoik asit
yan zinciri içeren trisiklik yapýda antidepresan bir
ilaçtýr. Yapýsal olarak amineptine benzer. Merkezi
halkanýn 5 pozisyonunda bir elektron donörü heteroatom ve benzen halkasýnýn 3 pozisyonunda bir
elektron alýcýsý içerir. Bu yapýsý ile klasik antidepresan ilaçlardan ayrýlýr. Rasemik yapýda bir madde
olup klinik etkisinin (-) enantiomerine baðlý olduðu
düþünülmektedir. Tianeptin analoglarýnýn antidepresan ve antipsikotik etkisi vardýr. Bu maddeler
henüz araþtýrma aþamasýndadýr. Bu grupta yeni
ilaçlarýn geliþtirilmesi beklenmektedir (SanchezMateo ve ark. 2003).
Tianeptin, serotonin üzerinden etki etmekle birlikte etkisi diðer serotonerjik ilaçlardan farklýlýk gösterir. Tianeptin hem akut hem de süregen uygulamalarda serotonin geri alýmýnda presinaptik artýþa
neden olur. Örneðin serotonerjik etki ile oluþtuðu
bilinen ýslak köpek silkinmesi davranýþýný tianeptin
azaltmaktadýr. Bu etki doz artýmý ile artmamaktadýr (Oluyomi ve ark. 1997). Saðlýklý gönüllülerde
deksfenfluramin uygulamasýna yanýt olarak oluþan
prolaktin salgýsýný küntleþtirir. (+) izomeri bu etkileri göstermemektedir. Antidepresan etkisi; rezerpin benzeri bileþikler, bulbektomi, immobilizasyon
stresi, öðenilmiþ çaresizlik gibi standart depresyon
modellerinde ve izolasyonla oluþan saldýrgan
davranýþ üzerindeki etkileri ile gösterilmiþtir.
Dopamin ve noradrenalin geri emilimi üzerinde
doðrudan bir etkisi yoktur. Ancak birçok beyin
alanlarýnda dopamin ve norepinefrin düzeyini arttýrmaktadýr. Bu etki geri emilim engelleyicilerinin
etkisi ile tam bir zýtlýk gösterir. Bu þekilde serotoninin sinaptik kullanýmýný azaltýr. Bu etki korteks
ve hipokampus gibi bölgelerde izlenirken mezensefalonda izlenmez. Ayný etkiyi tombositlerde de gösterir. Antidepresan ilaçlarda sýk olarak izlediðimiz
ciddi biliþsel, psikomotor, uyku, kardiyovasküler
sistem ve metabolizma üzerinde olumsuz etkileri
yoktur. Cinsel yan etkileri de diðer antidepresan
ilaçlara göre ileri derecede azdýr. Tianeptin GABA
ve glisin gibi inhibitör nörotransmitterler tarafýndan oluþturulan iyon akýmlarýný inhibe etmektedir.
Dorsal Raphe'de serotonin 1a agonistleri tarafýndan oluþturulan hücre içine K+ akýmýný da düzeltmektedir (Kim ve ark. 2002). Bu etki ile bu bölgede
serotonerjik nöronlarýn uyarýlabilirliðini arttýrmasý
sözkonusudur.
Endojen serotoninin öðrenme ve bellek üzerinde
daha belirgin olmak üzere biliþsel iþlevler üzerinde
modülatör bir iþlevi vardýr. Bu açýdan serotonin
üzerinde farklý etkileri olan antidepresan ilaçlarýn
karþýlaþtýrýlmasý önemlidir. Bilindiði gibi serotonin
geri alým engelleyicileri (SSRI) serotonin geri
alýmýný inhibe ederken tianeptin tam zýttý biçimde
serotonin geri alýmýný arttýrmaktadýr. Tianeptinin
belleði güçlendirici etkisi vardýr. Bu etki 5-HT1d, 2a,
25
Yüksel N.
2c antagonisti ketanserin tarafýndan arttýrýlmaktadýr. Oysa 1a agonisti (WAY 100635), SB-224289
(5-HT1b invers agonist), SB-200646 (5-HT2b, 2c)
antagonist), ondansetron (5-HT3 antagonist), GR
127487 (5-HT4 antagonist), SB-04-6790 (56 antagonist), DR 4004 (5-HT7 antagonist) ve fluoksetin
ise tianeptinin etkisini bloke etmektedir. Serotonin
deplesyonu maddeler uygulanmasý ise tianeptinin
etkilerini tersine çevirmektedir. Tianeptin skoplolamin ve dizosilpin (non-kompetitif glutamaterjik
antagonist) ile oluþan bellek bozukluklarýný da
düzeltmektedir. Tianeptin ve fluoksetinin birlikte
uygulanmasý bellek konsolidasyonu üzerinde olumlu bir etki yapmamaktadýr (Meneses 2002).
Yineleyen uygulamalarda metoheksamin ve
fenilefrine baðlý araþtýrýcý hiperaktiviteyi ve klonidine baðlý saldýrganlýðý potansiyalize etmektedir.
Bu iþlevler bilindiði gibi α1 reseptörleri aracýlýðý ile
gerçekleþmektedir. Yineleyen uygulama kortikal
α1 reseptörlerde prazosin baðlamasýný arttýrmaktadýr. Bu gözlemler tianeptinin yineleyen uygulamalarýnýn α1 adrenerjik sistemin yanýt verebilme
özelliðini arttýrdýðýný göstermektedir (Rogóz ve
ark. 2001). Tianeptin CA1 piramidal hücrelerde
ateþleme hýzýný arttýrýrken klasik trisiklik antidepresanlar azaltýr. Tianeptin ile dorsal Raphe nöronlarýnda deðiþiklik olmazken trisiklik antidepresanlar ile bu hücrelerde ateþleme hýzý azalýr. Tianeptin
serotonin ile ortaya çýkan davranýþsal belirtileri
düzeltir, trisiklik antidepresanlar ise bu belirtileri
arttýrýrlar. Strese baðlý davranýþ bozukluklarýný da
düzeltir. Hayvan deneylerinde dikkat, bellek ve
öðrenme üzerine olumlu etki yapar. Klasik antidepresan ilaçlar bu parametreleri bozmaktadýr.
Serotonin reseptörlerine baðlanmaz. Etkisini
presinaptik düzeyde gösterir. Merkezi sinir sisteminde hücre dýþý serotonin düzeyi üzerindeki etkileri de diðer antidepresan ilaçlardan farklýdýr.
Örneðin paroksetin uygulamasý Raphe çekirdeðinde hücre dýþý serotonin düzeyini önemli ölçüde
arttýrýrken tianeptin böyle bir etki yapmamaktadýr
(Malagié ve ark. 2000).
Son yýllarda affektif hastalýklarýn oluþumu
konusunda yapýsal plastisite bozukluklarý ve hücresel dayanýklýlýk sorunlarýnýn önemli olduðu
konusunda görüþler artmýþtýr. Bu görüþlerin
odaðýnda da hipokampal alan bulunmaktadýr.
Hipokampusun bilindiði gibi epizodik bellek, ifadesel bellek, içerik ve uzaysal bellekte birincil önemi
vardýr. Hipokampusun bu iþlevi yanýnda baþta
26
ACTH salgýsý olmak üzere vejetatif ve otonomik
iþlevleri kontrol eden bir rolü de vardýr.
Hipokampusun inme, kafa travmasý gibi etkilere,
yaþlanma ve yineleyen stres etkilerine diðer beyin
alanlarýna göre daha duyarlý bir yapýsý vardýr.
Hipokampusta iki tip steroid reseptörleri de bulunmaktadýr. Bunlar bilindiði gibi mineralokortikoid
ve glukokortikoid reseptörleridir. Bu reseptörler ile
nöronal uyarýlabilirlik, nörokimyasal deðiþmeler ve
yapýsal plastisite kontrol edilmektedir. Bu etkilerde
uyarýcý amino asitlerin ve NMDA sisteminin birincil bir rolü vardýr. Adrenal steroidler geri dönüþlü
olarak hipokampal nöronlarýn uyarýlabilirliðini
modüle ederler. Bu þekilde öðrenme ve bellekte
önemli olan uzun süreli potensiyasyon (LTP) denen
süreci deðiþtirir ve uzun süreli depresyon (LTD)
oluþtururlar. Antidepresan ilaçlarýn da bu bozukluklarý düzelttiði düþünülmektedir. Depresyon
olgularýnda hipokampal dendritik yapýlanma
deðiþmekte, girus dentatusta nörogenez baskýlanmaktadýr. Bu iki alanda bu deðiþikliklerle apoptosis
koþutluk göstermektedir. Dentatusta hücre
dönüþümünde azalma depresyon oluþumunda ve
depresyon olgularýndaki hipokampal hacim azalmasýnda önemli rol oynamaktadýr. Bu hacim azalmasý olasýlýkla dendritik dallanma deðiþmeleri ve
atrofilerine baðlýdýr. Girus dentatusta nörogenezin
arttýrýlmasý antidepresan etki yapmaktadýr.
Gerçekten lityum, elektrokonvulzif tedavi ve birçok
antidepresan ilaç dentatusta nörogenezi arttýrmaktadýr. Antidepresan ilaçlar bu iþlevi cAMP yanýt
elemenýna baðlanan protein (CREB), BDNF, Bcl2, MAP kinazlar gibi hücre büyüme ve geliþmesinde önemli olan sistemleri modüle ederek
yapar. Tianeptin tedavisi temporal korteks ve girus
dentatusta apoptozisi önemli ölçüde azaltmaktadýr
(Lucassen ve ark. 2004). Nöronal dayanýklýlýðý arttýrmakta, hipokampal dendritik atrofiyi önlemektedir (Fuchs ve ark. 2002). Ayný etki fluoksetin ve fluvoksaminde izlenmemektedir. Yaþamýn ilk yýllarýndaki stres etkenleri insanlarý depresyona yatkýn
hale getirmektedir. Hayvan modellerinde prenatal
stresin de böyle bir etkisi olduðu bilinmektedir.
Prenatal stres HPA eksen aktivitesinde geri
bildirimle kontrol düzeneðini bozmaktadýr. CRH
uygulamasý ve stres karþýsýnda kolinerjik duyarlýlýk
artýþý olmaktadýr. Ayrýca bunlara ek olarak kortikosteron salgýsý ile biyolojik ritim bozulmaktadýr.
Uyku ritmi de bozulmaktadýr. Prenatal strese tabi
tutulmuþ sýçanlarda tianeptin uygulamasý immobiKlinik Psikiyatri 2004;Ek 4:25-31
Tianeptin: Depresyon ve Eþlik Eden Anksiyete Tedavisindeki Yeri
lizasyon süresini belirgin ölçüde azaltmaktadýr
(Morley-Fletcher ve ark. 2003). Serotoninin HPA
eksenini uyardýðý ve prolaktin salýnýmýný arttýrdýðý
bilinmektedir. Serotonin agonistleri ACTH düzeyini arttýrýr. Antagonistleri ise azaltýr. Etki düzeneði
farklý olduðu halde tianeptin de benzer etkiler
göstermektedir (Mück-Šeler ve ark. 2002, McEwen
ve Magarinos 2001).
REM süresi ve latansýný önemli ölçüde deðiþtirmez.
Elektrofizyolojik veriler tianeptinin hipokampal
piramidal hücre aktivitesini arttýrdýðýný göstermektedir. Ek olarak inhibitör maddelerin etkilerinin
bitme süresini de kýsaltmaktadýr (Kim ve ark.
2002). Anksiyete için bazý hayvan modellerinde
anksiyete giderici etki yapmaktadýr. Bu etkileri fluoksetin tarafýndan geri çevrilmektedir.
D2, 5-HT1, 5-HT2, 5-HT1a, 1b, 1c, 5-HT3, α1, α2, ß
adrenerjik, reseptörler ve imipramin baðlanma bölgelerinde ligandlarýn baðlanmalarýný etkilemez.
GABA, glutamat, benzodiazepin, muskarinik,
nikotinik, adenozin 1, adenozin 2, histamin reseptörleri ve kalsiyum kanallarýný etkilemez veya
afinitesi ileri derecede düþüktür. Nukleus akkumbenste ve frontal kortekste hücre dýþý dopamin konsantrasyonunu arttýrýr. Bu etkinin antidepresan
etkiye katkýda bulunduðu düþünülmektedir. ß
reseptör sayýsýný azaltmasý ile klasik ilaçlardan
ayrýlýr. Etkisi tümüyle presinaptik düzeyde gibi
görünmektedir. Monoamin oksidaz aktivitesini de
etkilemez. Tianeptin serotonin metabolizmasýný da
deðiþtirir. Hayvan deneylerinde hücre dýþý 5-HIAA
artar. Sedasyon yapmaz. Myokard iletimini etkilemez. Doza baðlý olarak farelerde lokomotor
aktiviteyi arttýrýr. Tianeptin dopamin geri emilimini
bloke etmemesine ve taþýyýcýlarýna ve reseptörlerine baðlanmamasýna karþýn bu etki dopamin
antagonistlerince önlenmektedir. Rezerpin ve
tetrabenazine baðlý pitozu yüksek dozlarda inhibe
eder. Düþük dozlarda Porsolt testinde immobiliteyi
inhibe eder. Farelerde termal uyarý ile oluþan aðrýyý
giderici etkisi vardýr. Apomorfinle oluþturulan
hipotermiyi antagonize eder. Yohimbin toksisitesini potansiyalize eder. Hayvan deneylerinde bellek
üzerinde olumlu etki yapmaktadýr. Yine hayvan
deneylerinde alkol alýmýný azaltýr. Etanol yoksunluðu belirtilerini de azaltýr. Alkolik hastalarda
yinelemeleri azaltabileceði, alkolden uzak kalma
süresini arttýracaðý düþünülmektedir (Favre ve ark.
1997).
Tianeptin strese baðlý HPA eksen aktivitesini normale döndürmektedir. Strese baðlý davranýþ bozukluklarýný da inhibe etmektedir. Doðal olarak yukarda da bahsedildiði gibi strese baðlý nöronal atrofiyi
de önler. Örneðin strese baðlý CA3 hipokampal
nöronlarda strese baðlý dendritik dallanma azalmasýný normale döndürmektedir. Tianeptinin serotonin geri alýmýnýn arttýrýlmasý ile HPA ekseni
üzerindeki baskýlayýcý iþlevi koþutluk gösterir.
Bilindiði gibi serotonin stres ile depolardan salýnýr.
Bu salýným adrenokortikal sistemi aktive eder
(Wagstaff ve ark. 2001). Tianeptinin diðer bir etkisi
de CA3 nöronlarýnda strese baðlý glutamaterjik
sinaptik vezikül reorganizasyonunu da önlemesidir.
Stres veya glukokortikoidlerle oluþan spasyal bellek
sorunlarýný da düzeltmekte, bellek retansiyonunu
arttýrmaktadýr (Morris ve ark. 2001).
Lokus seruleusta noradrenerjik nöronlarýn
ateþleme hýzýný azaltýr. Dorsal Raphe serotonin
nöronlarýný etkilemez. Ancak CA1 ve CA3 nöronlarýndaki ateþlemeyi arttýrýr. Akut stres CA1 nöronlarýnda uzun süreli potensiyasyonu bloke eder. Bu
etki tianeptin ile geri dönmektedir. EEG parametrelerini, toplam uyku süresini, uykuya geçiþ
zamanýný, gece uyanmalarý, yavaþ dalga uykusunu,
Klinik Psikiyatri 2004;Ek 4:25-31
Depresyon olgularýnda sitokin salgýsýnda bir artýþ
olduðunda birleþilmektedir. Özellikle kanda interlökin 6 ve γ interferon düzeyinde artma olmaktadýr.
Stres ile depresyon oluþmasýnýn altýnda yatan
düzenek olasýlýkla sitokin artýþýdýr. Sitokinlerin
merkezi sinir sistemine aktif olarak taþýnmasý
depresyon olgularýndaki immün aktivasyonda kilit
bir rol oynar. Sitokinler astrosit ve mikroglial
hücreleri aktive eder. Sitokin oluþumu artar.
Sitokinler bu etkileri yanýnda serotonerjik, noradrenerjik ve dopaminerjik iletimi de önemli ölçüde
etkiler. Sitokin düzeylerini etkileyen ilaçlar olasý
antidepresanlar ilaçlar olabilirler (Hindmarch
2001). Hayvan deneylerinde tianeptin stresin
hipokampus üzerindeki etkilerinden hipokampusu
korumakta, sitokin indükleyicisi olan lipopolisakkaridlerin davranýþsal ve nöroendokrin etkilerini de azaltmaktadýr. Lipopolisakkaridler HPA
eksenini aktive eder ve paraventriküler çekirdekte
Fos ifadesini arttýrýlar. Uzun süreli tianeptin uygulamasý bu etkileri azaltmaktadýr (Castanon ve ark.
2003). Hastalýk davranýþýnda periferik ve beyin kaynaklý sitokinlerin ve proinflamatuar sitokinlerin
rolü bilinmektedir. Sitokinler nörotoksik etki
27
Yüksel N.
yaparlar. Bu özellikleri ile de tianeptin nöral
koruyucudur (Castanon ve ark. 2004). Hipoksiye
karþý nöral hasardan da hücreyi korumaktadýr.
NMDA ile gerçekleþen eksitotoksisitede ise etkisizdir (Plaisant ve ark. 2003). Nitrik oksidin (NO)
merkezi sinir sisteminde serotonin, dopamin,
GABA ve glutamat gibi birçok nörotransmitteri
modüle ettiði bilinmektedir. Ayrýca noradrenalin,
öðrenme, saldýrganlýk, lokomosyon, anksiyete ve
depresyonda regülatör etki yapar. Nitrik oksit sentaz (NOS) inhibitörleri de antidepresan ilaçlara
benzer etkiler göstermektedir. Sitalopram,
paroksetin, tianeptin, imipramin hipokampal NOS
aktivitesini önemli ölçüde azaltmaktadýr (Wegener
ve ark. 2003, Wegener ve ark. 2003).
Dikkat, bellek ve yargýlama gibi biliþsel iþlevler
tianeptinden olumsuz olarak etkilenmemektedir.
Psikomotor performans ve araba kullanmada performans da etkilenmez. Normal gönüllülerde
EEG'de hafif düzeyde aktivasyona neden olur.
Duygudurum ve dikkat olumlu yönde etkilenir.
Farmakokinetik
Biyoyararlanýmý %99 kadardýr. %95 oranýnda proteine baðlanýr. Hýzla ve tam olarak emilir. Gýda ile
alýmý emilimini hafif olarak geciktirir. Plazma en
yüksek düzeyi de gýda ile alýndýðýnda %25 kadar
azalýr. Plazma en yüksek düzeyine ulaþma süresi de
yarým saat kadar gecikir. Eðri altýnda kalan alan
deðiþmez. Alkolle alýmý ile emilimi ve plazma
düzeyi azalýr. Daðýlým hacmi düþüktür. Yarý ömrü
2.5 saattir. Plazma denge düzeyine bir ayda ulaþýr.
Bu düzey 3 ay devam eder. Üç aydan sonra tianeptinin birçok farmakokinetik özelliði tek doz uygulamasýnýn ardýndan izlenenlere benzerlik gösterir. Üç
ay sonraki eðri altýnda kalan alan baþlangýçta tek
doz uygulamasýndakinden belirgin olarak yüksektir. 1-3. aylar arasýnda farmakokinetik özellikler
deðiþmez. Kendi metabolizmasýný indüklemez. Bu
özellikler tianeptini birçok ilaç yanýnda doz ayarlama gereksinimi, olasý etkileþmeler açýsýndan güvenilir kýlmaktadýr. Yarýlanma süresinin kýsalýðý doz
atlamada sorun oluþturabilir.
Ýlk geçiþ metabolizmasýna uðramaz. %8 oranýnda
deðiþmeden böbreklerden atýlýr. Temel metabolizma yolu alifatik yan zincirin iki basamaklý ß oksidasyon sürecidir. Bu yolla üç temel metaboliti olan
MC5 (pentanoik asit) ve MC3 (propionik asit) ve N28
laktam türevi (LMC5) oluþur. MC5 farmakolojik
olarak aktiftir. Metabolizmasýnda heptanoik asit
yan zincirinin dealkilasyonu da minör bir yol olarak
görünmektedir
(Pacher
ve
ark.
2001).
Metabolizmasý CYP sisteminin dýþýnda olduðu için
bu enzim sistemi içinde yer alan enzimlerin indüktörleri, inhibitörleri ve substratlarý ile etkileþmez.
Kompanse sirotik olgularda farmakokinetiði önemli ölçüde deðiþmez. Bu nedenle bu olgularda doz
ayarlamasý gerekmez. Bazý metabolitleri de
antidepresan etki gösterir. Süregen böbrek yetmezliðinde tek doz 12.5 mg uygulamada farmakokinetik önemli ölçüde deðiþmez. Ancak yarý
ömrü uzar. Bazý metabolitleri artar. Bu da metabolizma hýzýnýn azalmasýna baðlýdýr. Bu nedenle
böbrek hastalarýnda doz ayarlamasý gerekir.
Yaþlýlarda yarý ömrü uzamaktadýr. 70 yaþýn
üzerindeki olgularda günlük doz 25 mg'a inilmelidir. Saðlýklý kiþilerde doz ve plazma konsantrasyonu iliþkisi çizgiseldir (Caccia 1998).
Terapötik etkinlik ve anksiyete üzerindeki etkileri
Tianeptinin antidepresan ve bunaltý giderici etkisi
birçok karþýlaþtýrmalý çalýþmada denenmiþtir.
Major depresyon, distimi, uyum bozukluðu, bipolar
depresyon gibi durumlarda kullanýlmýþtýr. Bu çalýþmalarda tianeptin diðer antidepresan ilaçlara eþdeðer düzeyde etkin bulunmaktadýr. Trisiklik antidepresanlar ile arasýnda çok sayýda karþýlaþtýrmalý
çalýþma vardýr. Amitriptilin, klomipramin, maprotilin, dothiepin, mianserin ile karþýlaþtýrýlmýþtýr.
Depresyon ile anksiyetenin eþlik ettiði karma klinik
tablolarda yüksek oranda etkindir. Depresyona
eþlik eden anksiyetede amitriptilin, klomipramin ve
mianserin kadar etkindir. Maprotilinden ise belirgin düzeyde üstün bulunmaktadýr.
Tianeptin SSRI'lardan fluoksetin, paroksetin, sertralin ile de karþýlaþtýrýlmýþtýr. Tianeptin araþtýrma
süresinde bu ilaçlara eþdeðer etkinlikte bulunmuþtur. Tianeptin karþýlaþtýrýldýðý bu ilaçlara göre cinsel yan etkiler açýsýndan belirgin olarak daha iyi
bulunmaktadýr. Cinsel performans yanýnda
libidoyu da etkilemez. Cinsel iþlev bozukluklarý
ilaçlara baðlý olabilmekle birlikte depresyon olgularýnda da sýk olarak izlendiði bilinmektedir.
Tedavinin baþýnda cinsel iþlev bozukluðu hastalar
tarafýndan önemli bir sorun olarak görülmemekle
birlikte duygudurumun düzelmesi ile birlikte
önemli bir sorun olarak getirilmektedir. Ayrýca cinKlinik Psikiyatri 2004;Ek 4:25-31
Tianeptin: Depresyon ve Eþlik Eden Anksiyete Tedavisindeki Yeri
sel iþlev bozukluklarýnýn kültürümüzde ciddi bir
biçimde ifade edilme ve paylaþýlma sorunu vardýr.
Sorulmadýðý takdirde anlatýlmamakta, tedavide
sorun yok gibi görülebilmekte, yalnýzca bu nedenle
olgular yeni tedavi arayýþlarýna girebilmektedirler.
SSRI ile tedavide cinsel yan etkiler %60'lara dek
çýkmaktadýr. SSRI'larda bazen ciddi bir sorun olan
kesilme belirtileri tianeptinde izlenmemekte veya
çok hafif geçmekte ve kýsa süreli olmaktadýr (Lôo
ve ark. 1999).
Bilindiði gibi anksiyete sýk olarak depresyona eþlik
etmektedir. Bazý araþtýrmalarda anksiyete ve
depresyon birlikteliði %80 gibi rakamlara ulaþmaktadýr. Anksiyete, depresyon olgularýnda tedaviyi
zorlaþtýran, özkýyým olasýlýðýný arttýran bir risk
etkeni olarak durmaktadýr. Anksiyete-depresif
sendromlarý ayrý bir taný kategorisi olarak ele alýnmasý gerektiðini önerenler vardýr (Lepine ve ark.
2001). Tianeptin hayvan deneylerinde benzodiazepinlere benzer düzeyde bunaltý giderici etki yapmaktadýr (Cutler ve ark. 1997). Depresyona eþlik
eden bunaltý tedavisinde tianeptin fluoksetine eþittir. Bazý çalýþmalarda olgulara ek olarak bunaltý
giderici ilaç verme olasýlýðý tianeptinde daha düþük
olmuþtur. Depresyona eþlik eden anksiyete
üzerinde sertralin ve paroksetinle de karþýlaþtýrýlmýþtýr. Anksiyete üzerindeki etkileri benzerdir. Ýki grubun da ek bunaltý giderici ilaç alma
gereksinimi ayný düzeyde olmuþtur. Paroksetine
göre tianeptinde tolerans sorunlarý daha az olmuþtur. Amitriptilin, klomipramin, mianserin ve
maprotilinle de depresyon ve eþlik eden anksiyete
tedavisinde karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda denenmiþtir. Tianeptin maprotilinden üstün, diðerleri ile
eþdeðer etkinlikte bulunmuþtur. Bu araþtýrmalarda
tolerans sorunlarýnýn daha az olmasý tianeptin
lehine bir gözlemdir (Kasper ve Olié 2002)
Yaþlýlarda da ciddi bir tolerans sorunu yaþanmadan
kullanýlabilmektedir. Uzun ve kýsa süreli tedavilerde kardiyak parametrelerden hiçbirini etkilemez.
Bu özelliði ile kalp sorunu olanlarda güvenilir bir
ilaçtýr. Saiz-Ruiz ve arkadaþlarý (1998) 63 yaþlý
depresyon olgusunda tianeptini 3 aylýk süre ile 25
mg/gün dozunda denemiþlerdir. Bu araþtýrmada
yan etkiye baðlý olarak araþtýrmadan çekilen hasta
olmamýþtýr. Düzelme depresyon belirtileri yanýnda
biliþsel performansta da olmuþtur. Tolerans sorununun hekimler arasýnda ilaç seçiminde önemli bir
sorun olduðu unutulmamalýdýr (Depont ve ark.
2003).
Klinik Psikiyatri 2004;Ek 4:25-31
Uzun süreli kullanýmda yinelemeleri önleyici etkisi
de kanýtlanmýþtýr. Plasebo kontrollü çalýþmalarda
bir yýl içinde yineleme olasýlýðý plasebo grubunda
yaklaþýk 2.5 kat daha fazla bulunmaktadýr.
Karþýlaþtýrma daha önce geçirilen atak sayýsýna
göre yeniden yapýldýðýnda aradaki fark tianeptin
lehine daha da artmaktadýr. Uzun süreli kullanýmda da ciddi tolerans sorunlarý izlenmemektedir.
Ýþtah ve kilo üzerinde, cinsel iþlevler üzerinde uzun
vadeli kalýcý etkilerinin olmamasý bir üstünlük gibi
durmaktadýr.
Alkol baðýmlýlýðýna eþlik eden depresyonda ve yoksunlukta da etkindir. Bu dönemlerde bunaltý
giderici etki de gösterir. Alkolden uzak kalma
süresini de uzatýr.
Doz ve uygulama
Piyasada 12.5 mg'lýk tabletler þeklinde satýlmaktadýr. Olaðan etkin doz 37.5 mg/gün'dür. Zorunlu
hallerde 50 mg/gün'e dek çýkýlabilir. Yaþlýlar bazen
12.5 mg/gün gibi düþük dozlardan da yararlanabilmektedir. Terapötik etkisinin birinci haftanýn
sonundan itibaren ortaya çýktýðý kabul edilir. Buna
karþýn düzelme bazý olgularda birkaç ay süre ile
düzenli bir biçimde artabilmektedir.
15 yaþýn altýnda kullaným güvenliði kanýtlanmamýþtýr. Diðer antidepresan ilaçlara benzer
biçimde
MAOI
ile
kombine
edilemez.
Tianeptinden MAOI'ye geçmek gerektiðinde 2
hafta kadar ara verilmelidir.
Yan etkileri
Yan etkileri sýklýkla hafif-orta düzeyde ve kalýcý
deðildir. Yan etkileri arasýnda aðýz kuruluðu, kabýzlýk, aðýzda acý tat, rüya içeriðinde deðiþme, baþ
aðrýsý, baþ dönmesi, uyuþukluk, bulantý, karýn aðrýsý,
kilo alma, ajitasyon, gerginlik, bulantý bulunmaktadýr. Yan etki nedeni ile ilacý býrakma oraný %5
kadardýr. Bunlar dýþýnda daha seyrek olarak, postural hipotansiyon ve taþikardi izlenebilir.
Baðýmlýlýk ve yoksunluða neden olmaz. Depresyon
olgularýnda hematolojik, metabolik, biyokimyasal,
böbrek ve karaciðer ile ilgili parametreleri önemli
ölçüde etkilemez (Yüksel 2003). Yan etkileri tedavi
süresi uzadýkça azalmaktadýr. Libidoyu etkilemez.
Nadiren karaciðer enzimlerinde yükselmeye neden
olur. Ýlacýn piyasaya çýktýðý tarihten (1988) bu yana
3 olgu bildirilmiþtir (Wagstaff ve ark. 2001).
29
Yüksel N.
SSRI'lardan farklý olarak dikkat ve belleði etkilemez. Vücut aðýrlýðýný etkilemez.
Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda advers olay olasýlýðý
37.5 mg/gün tianeptin ile %19.4, 50 mg/gün sertralin ile %15.2 verilmektedir. Hiç bir olumsuz
etkinin gözlenmediði olgularýn oraný ise tianeptinle
% 17.2, sertralinle ise %11.2 kadardýr. Tianeptinle
advers olaylar %4.8 oranýnda dispne, %2.9 kadar
gastrik rahatsýzlýk, ve %1 kadar dismenore; sertralinle ise %3.7 kadar gastrik rahatsýzlýk, %2.8
egzantem, %1 oranýnda da tremor izlenmiþtir.
Yaþlýlarda kalp sorunu olanlarda bile kardiyak
parametreler üzerinde olumsuz bir etki olmadan
kullanýlabilmektedir. Sedasyon yapmamasý ve
antikolinerjik etkisinin olmayýþý yaþlýlarda kullaným
güvenliðini arttýrmaktadýr. Yaþlýlarda eklem
aðrýlarýna yol açabilmekle birlikte bu etki sýklýkla
geçici olmaktadýr.
Baðýmlýlýk potansiyeli ileri derecede düþüktür.
Örneðin opiyat baðýmlýlarý 1-2 aylýk izleme
süresinde tianeptin dozunu arttýrma eðilimi göstermemiþlerdir. Tianeptin býrakýlmasýnýn ardýndan
ilaç arama davranýþý ve hernagi bir fizyolojik parametrede deðiþiklik izlenmemiþtir.
Toksisite belirtileri de hafiftir. 337.5 mg tek dozda
yalnýzca geçici bulantý kusma ve sedasyon izlenmektedir. 7 ay süre ile 1875 mg/gün alan bir olguda
bile toksik etki izlenmemiþtir. Çok yüksek dozlarýnda uyarýcý etki izlenmektedir. Zehirlenme durumlarýnda hemodializ etkin deðildir. Yüksek
dozlarýnýn güvenli olduðu kabul edilir.
Nadiren hepatotoksik olabilir. Metabolitlerine
karþý aþýrý duyarlýlýk olabilmektedir. Farelerde
mikrovesiküler steatoz bildirilmiþtir (Selim ve
Kaplowitz
1999).
Aðýr
olgular
dýþýnda
mikroveziküler steatoz prognozu genellikle iyidir
(Fromenty ve Pessayre 1997).
KAYNAKLAR
Caccia S (1998) Metabolism of newer antidepressants. An
overview of the pharmacological and pharmacokinetic implications. Clin Pharmacokinet, 34: 281-302.
Castanon N, Konsman J, Medina C ve ark. (2003) Chronic treatment with the antidepressant tianeptine attenuates lipopolysaccharide-induced Fos expression in rat paraventricular nucleus
and HPA axis activation. Psychoneuroendocrinology, 28: 19-34.
Castanon N, Médina C, Mormède C ve ark. (2004) Chronic
administration of tianeptine balances lipopolisaccharideinduced expression of cytokines in spleen and hypothalamus of
rats. Psychoneuroendocrinology, 29: 778-790.
Cutler MG, Rodgers RJ, Jackson JE (1997) Behavioral effects
in mice of subchronic buspirone, ondansetron and tianeptine. I.
Social interactions. Pharmacol Biochem Behav, 56: 287-293.
Depont F, Rambelomanana S, Le Puil S ve ark. (2003)
Antidepressants: psychiatrist' opinions and clinical practice.
Acta Psychiatr Scand, 108: 24-31.
trolled trials of tianeptine versus SSRI in the short-term treatment of depression. Eur Psychiatry, 17(Suppl 3): 331-340.
Kim Y, Shin M, Kim S ve ark. (2002) Modulation of tianeptine
on ion currents induced by inhibitory neurotransmitters in
acutely dissociated dorsal raphe neurons of Sprague-Dawley
rats. Eur Neuropsychopharmacol, 12: 417-425.
Lepine JP, Altamura C, Anseau M ve ark. (2001) Tianeptine and
paroxetine in major depressive disorder, with a special focus on
the anxious component in depression: an international, 6-week
double-blind study. Hum Psychopharmacol, 16: 219-227.
Lôo H, Saiz-Ruiz J, Silva JAC ve ark. (1999) Efficacy and safety
of tianeptine in the treatment of depressive disorders in comparison with fluoxetine. J Affect Disord, 56: 109-118.
Lucassen PJ, Fuchs E, Czeh B (2004) Antidepressant treatment
with treatment reduces apoptosis in the hippocampal dentate
gyrus and temporal cortex. Biol Psychiatry, 55: 789-796.
Favre JD, Guelfi-Sozzi C, Delalleu B ve ark. (1997) Tianeptine
and alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol, 7: 347351.
Malagie I, Deslandes A, Gardier Amigdala (2000) Effects of
acute and chronic tianeptine administration on serotonin outflow in rats: comparison with paroxetine by using in vivo microdialysis. Eur J Pharmacol, 403: 55-65.
Fromenty B, Pessayre D (1997) Impaired of mitochondrial function in microvesicular steatosis. Effects of drugs, ethanol, hormones and cytokines. J Hepatol, 26 (Suppl 2): 43-53.
McEwen BS, Magarinos AM (2001) Stress and hippocampal
plasticity: implications for the pathophysiology of affective disorders. Hum Psychopharmacol, 16: 7-19.
Fuchs E, Czéh B, Michaelis T ve ark. (2002) Synaptic plasticity
and tianeptine: structural regulation. Eur Psychiatry, 17(Suppl
3): 311-317.
McEwen BS, Magarinos A, Reagan LP (2002) Structural plasticity and tianeptine: cellular and molecular targets. Eur
Psychiatry, 17(Suppl 3): 318-330.
Hindmarch I (2001) Expanding the horizons of depression:
beyond the monoamine hypothesis. Hum Psychopharmacol Clin
Exp, 16: 203-218.
Meneses A (2002) Tianeptine 5-HT uptake sites and 5-HT(1-7)
receptors modulate memory formation in an autoshaping
Pavlovian/instrumental task. Neurosci Biobehav Rev, 26: 309319.
Kasper S, Olié JP (2002) A meta-analysis of randomized con-
30
Klinik Psikiyatri 2004;Ek 4:25-31
Tianeptin: Depresyon ve Eþlik Eden Anksiyete Tedavisindeki Yeri
Morley-Fletcher S, Darnaudery M, Koehl M ve ark. (2003)
Prenatal stress in rats predicts immobility behavior in the forced
swim test. Effects of chronic treatment with tianeptine. Brain
Res, 989: 246-251.
Morris RGM, Kelly SSRI, Burney D ve ark. (2001) Tianeptine
and its enantiomers: effects on spatial memory in rats with medial septum lesions. Neuropharmacology, 41: 272-281.
Mück-Šeler D, Pivac N, Sagud M ve ark. (2002) The effects of
paroxetine and tianeptine on peripheral biochemical markers in
major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,
26: 12351243.
Oluyomi AO, datla KP, Curzon G (1997) Effects of the (+) and
(-) enantiomers of the antidepressant drug tianeptine on 5-HTPinduced behavior. Neuropharmacology, 36: 383-387.
Pacher P, Kohegyi E, Kecskemeti V ve ark. (2001) Current
trends in the development of new antidepressants. Curr Med
Chem, 8: 89-100.
Plaisant F, Dommergues MA, Spedding M ve ark. (2003)
Neuroprotective properties of tianeptine: interactions with
cytokines. Neuropharmacology, 44: 801-809.
Klinik Psikiyatri 2004;Ek 4:25-31
Rogóz Z, Skuza G, Dlaboga D ve ark. (2001) Effect of repeated
treatment with tianeptine and fluoxetine on the central α1adrenergic system. Neuropharmacology, 41: 360-368.
Saiz-Ruiz J, Montes JM, Alvarez E ve ark. (1998) Tianeptine
therapy
for
depression
in
the
elderly.
Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 22: 319-329.
Sánchez-Mateo CC, Darias V, Auxiliadora DM ve ark. (2003)
Neuropharmacological study of hetero[2,1]benzothiazepine
derivatives analogues of tianeptine. Farmaco, 58: 1-10.
Selim K, Kaplowitz N (1999) Hepatotoxicity of psychotropic
drugs. Hepatology, 29: 1347-1351.
Wagstaff AJ, Ormrod D, Spencer CM (2001) Tianeptine: A
review of its use in depressive disorders. CNS Drugs, 15: 231259.
Wegener G, Volke V, Harvey BH ve ark. (2003) Local but not
systemic, administration of serotonergic antidepressants
decreases hippocampal nitric oxide synthase activity. Brain Res,
959: 128-134.
Yüksel N (2003) Antidepresan Ýlaçlar. Psikofarmakoloji. Çizgi
Týp Yayýnevi, Ankara.
31