konjestif kalp yetmezliğinde karvedilol kullanımının güvenlik, etkinlik
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Başhekim: Opr. Dr. Haldun ERTÜRK Şef: Doç. Dr. Mehmet KENDİR KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNDE KARVEDİLOL KULLANIMININ GÜVENLİK, ETKİNLİK VE TOLERABİLİTESİNİN İZLENDİĞİ FARMAKOEPİDEMİYOLOJİK ÇALIŞMA Dr. Behzat YILSEN (Uzmanlık Tezi) İstanbul-2004 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim süresince her konuda destek ve yardımlarını gördüğüm, kendisini her zaman yanımda hissettiğim, engin bilgi ve deneyimlerinden yararlanma fırsatı bulduğum değerli hocam Sn. Doç. Dr. Mehmet Kendir’e, birlikte çalıştığımız dönemde her konuda yardım ve ilgilerini esirgemeyen şef yardımcımız Sn. Dr. Taner Alioğlu’na, rotasyonlarım süresince birlikte çalışma fırsatı bulduğum, klinik bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, Koşuyolu Kalp Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi Sn. Doç. Dr. Cevat Kırma'ya, Yedikule göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Klinik Şefi Sn. Dr. Arman Poluman'a, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Servisi Klinik Şefi Sn. Dr. Özcan Nazlıcan'a ve Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biokimya Klinik Şefi Sn. Dr. Nezaket Eren’e, birlikte çalışmaktan arkadaşlarıma her zaman tüm mutluluk klinik duyduğum hemşiresi, uzmanlarıma, personeline ve tüm asistan hastane çalışanlarına teşekkür ederim. Ayrıca tezimin oluşturulmasında yardımlarını esirgemeyen Sn. Dr. Zeynep Ermiş Karaali’ne, Sn. Dr. Hasan Meral’e teşekkürü borç bilirim. Asistanlık eğitimim süresince sevgi ve sabırla beni destekleyen eşime ve aileme ayrıca teşekkür ederim. Dr. Behzat Yılsen 2 İÇİNDEKİLER: GİRİŞ ve AMAÇ……………………………………….4-5 GENEL BİLGİLER ……………………………………6-47 MATERYAL VE METOD……………………………..48-49 SONUÇLAR……………………………………………49-54 TARTIŞMA VE SONUÇ………………………………55-57 KAYNAKLAR………………………………………....58-68 3 GİRİŞ VE AMAÇ Kalp yetmezliği, yeterli venöz dönüşe karşın kalbin, istirahatte ve egzersiz sırasında dokuların metabolik gereksinmelerini karşılayacak kadar kanı pompalayamamasıdır. Konjestif kalp yetmezliği de kronik kalp yetmezliği tablosunda sıvı tutuluşu ve ödemin birlikte bulunmasıdır. Oldukça yaygın, önemli ve artan bir sağlık sorunu olan bu hastalığın önemi esas kardiovaskuler problemler olarak, iskemik kalp hastlaığı ve hipertansiyonun göz önüne alındığı bir dönemde, büyük ölçüde fark edilmeden geçilmiştir. Başlıca etiyolojik faktörleri olan bu hastalıkların tedavilerindeki başarılı gelişmelere rağmen, kalp yetmezliği insidansı azalmamış ve giderek daha çok kaygı duyulan bir sendrom haline gelmiştir. Toplumda yaşlıların oranı arttıkça sıklık ve yaygınlığı artmaktadır. Miyokard infarktüsündeki sağ kalım oranı artarken kardiak fonksiyonların sınırlılığı nedeniyle kalp yetmezliği olan insanların sayısı çoğalmaktadır. İnfarktüsten kurtulan bir çok kişi kronik kalp yetmezliği aşamasına ulaşmaktadır. Günümüzde KKY’nin etiyolojik görüntüsüde değişmiştir. Evvelce hipertansiyon ön planda iken, günümüzde miyokard infarktüsü ve anginal sendromlar en önemli nedenleridir. Bazı araştırmalarda kalp yetmezliği olgularının %70’inin bu nedene bağlı olduğu bulunmuştur. İzleme ve etkin tedavi hipertansif kalp hastalıklarında önemli bir azalma sağlamıştır. Hastalığın toplumda ortaya çıkış hızı, predispozan kalp hastalıklarının nisbi sıklığı ile, KKY gelişen hastaların prognozu hakkında değişik veriler mevcuttur. Toplumda kalp yetmezliği prevelansı %0.4-%2 arasında değişmektedir. Teşhis ve tedavisindeki ilerlemelere rağmen, bu hastalık dünya çapında yaklaşık 20 milyon insanı etkilemektedir. 1990’da 65 yaşın üzerindeki hastalar için hastanede en sık yatış nedeni kalp yetmezliği olurken, gözlenen sıklık 1970’dekine göre üç kez artış göstermiştir. Ayrıca 55 yaşın üzerindeki hasta sayısında da belirgin bir artış olmuştur. Kalp yetmezliği yıllık yaklaşık 500.000 hastane başvurusu ile 5 milyon hastane yatış gününün başlıca nedenidir. Kalp yetmezliği progresiftir. Altta yatan problem ortadan kaldırılmadıkça, bozulmuş yaşam kalitesi ve yüksek morbidite-mortalite hızı ile prognoz daima kötüdür. Çeşitli ilaçların surviyi bir dereceye kadar düzeltmesine rağmen, ağır kalp yetmezliğinde mortalite hızı hala yüksektir. Kalp yetmezliği tanısı koyulan hastaların yaklaşık yarısı 5 yıl içinde, ilerlemiş kalp yetmezliği bulunan hastaların %60’ından fazlası ise 1 yıl içinde ölmektedirler. Tedavisi masraflı, iş göremezliğe neden olan ve sonuçta öldüren bir 4 hastalıktır. Kalp yetmezliği hem hasta hem de toplum için ağır bir yük oluşturmaktadır. Hastalığı efektif olarak durduracak herhangi bir girişim bulunamamıştır. Bu sonuç kalp yetmezliği riski yüksek olan hastaların, KKY belirgin hale gelmeden önce tedavi edilmesi gerektiğini açıkça göstermektedir. Hastalığa yol açan, ortaya çıkışını hızlandıran ve gidişini etkileyen faktörlerin iyi tanınması, etyoloji ve patofizyolojisinin iyi kavranması, miyokard yetmezliğine neden olan hemodinamik ve yapısal bozuklukların tam belirlenmesi, erken tanı ve etkili tedavisine yardım eder. Morbidite ve tedavi masraflarını azaltır, yaşam süresini uzatır. Kardiyak ve periferik değişikliklerin hastalığın ilk safhasından önce veya esnasında tanınmasıyla, halen geçerli olan tedavi stratejileri değiştirilir, önleyici ve koruyucu programlar geliştirilebilir. Ayrıca böyle veriler güncel tedavi modellerinin değerlendirilmesinde ve daha etkili tıbbi-cerrahi tedavi şekillerinin planlanmasında gereklidir. . 5 GENEL BİLGİLER KALP YETMEZLİĞİ Kalp yetmezliği, bir kardiak fonksiyon anormalliğinin kalbin metabolizasyon yapan dokuların gereksinmelerini karşılayacak yeterli kanı pompalayamamasının sorumlu olduğu patofizyolojik bir durum olarak tanımlanır (1). Kalpteki yapısal veya fonksiyonel değişikliklerin efor dispnesi ve dolaşım konjesyonu gibi ikincil fenomenlere yol açtığı bir klinik sendromdur (2). Kalp yetmezliği, major bir sağlık sorunudur ve hastaların hastaneye yatırılmasının en sık nedenlerinden biridir. Kalp yetmezliğinin insidansı gelişmekte olan ülkelerdekilerini de içererek özellikle dünyanın yaşlanmakta olan nüfusunda hızla artmaktadır. Tedavisindeki önemli ilerlemelere rağmen kalp yetmezliğinin prognozu hala kötüdür (3). Bununla birlikte kap yetmezliği klinik bir sendromdur ve bu açıdan bakıldığında hekimlerin dikkati birincil olarak bu sendroma yol açan etyolojilerin çok sayıda olmasına rağmen klinik görünümleri çok az değişen hastaların bakımına yönelmektedir. Kalp yetmezliği için yıllar boyunca birçok tanım ileri sürülmüştür fakat hiçbiri genel olarak tatmin edici değildir. Bu durum kardiak debide azalma ve venöz dönüşte artış ile karakterize olan ve yetmezlik içindeki kalbin progresif olarak kötüleşmesine ve büyük olasılıkla prematür miyosit hücresi ölümüne yol açan moleküler anormalliklerin eşlik ettiği bir sendromun kompleksliğini yansıtır (3). Kardiak yapı ve fonksiyonlardaki bozulmanın başlangıcı ile bundan haftalar, aylar veya yıllar sonra görülen kalp yetmezliğinin klinik bulguları arasında sıklıkla önemli bir zaman süresi vardır (2). Tarihsel olarak kalp yetmezliği hacim genişlemesi ve ödeme yol açan bir kardiyorenal sorun olarak kabul edilmiştir. Sistolik ve diyastolik kontraksiyonun daha iyi anlaşılması ve deneysel ve klinik kalp yetmezliğinde sistolik fonksiyon üzerinde yapılan gözlemlere dayanılarak 1960’lar ve 1970’lerde mekanik pompa yetmezliği kararı baskılanmış ve kardiyak kontraktiliteyi arttırıcı farmokolojik yaklaşımları teşvik etmiştir. Sistemik vazokonstruksiyonun varlığı dolaşım yetmezliğinin hastalığın önemli bir bileşeni olduğunu göstermiş ve sonuçta vazodilatatör tedavi başlatılmıştır. Son 10 yıl boyunca deneysel ve klinik çalışmalar kalp yetmezliğinin özellikle sempatik sinir sistemi ve renin-anjiotensin-aldosteron sistemi olmak üzere nörohumaral aktivasyonda artışla karakterize olduğunu göstermiştir. Nörohumaral 6 aktivite artışı, günümüzde kalp yetmezliğinin semptomlarına ve progresyonuna katkıda bulunan major bir patofizyolojik bileşen olarak kabul edilmektedir (1). Klinisyene sendromu tanımlatan kardiyomegali, efor dispnesi ve dolaşım konjesyonu gibi klinik belirti ve bulgular olsa da klinisyen, hastadaki rahatsızlığın dispne ve dolaşım konjesyonu gibi belirti ve bulguların gelişmesinden çok daha önce başlayan bazı temel yapısal ve fonksiyonel bozukluklardan köken aldığını bilir (Tablo 1)(2). Kalp yetmezliği hala büyük ölçüde klinik veya yatakbaşı bir tanıdır. Dikkatlice alınmış bir hikaye (nefes darlığı, yorgunluk, sıvı tutulumu) ile fizik muayenenin (akciğer konjesyonu, genişlemiş boyun venleri, taşipne, galo ritmi ve sıvı tutulumu) kombinasyonu tanıya ulaşma şeklidir. Yapısal kalp hastalığına ilişkin direkt kanıtlara da ihtiyaç vardır. Ve bu konuda en faydalı yöntem ekokardiografidir. Ancak kalp yetmezliği halen klinik ve yatakbaşı bir tanıdır. Tanı dikkatlice yapılan bir yatakbaşı muayene ile konulmakta ve göğüs röntgeni ve/veya ekokardiografi ile doğrulanmaktadır (Tablo 2) (2). Çoğu hastada Konjestif Kalp Yetmezliği (KKY) ve anormal dolaşım konjesyonu hem kalp yetmezliğinin kendisinin, hem de sonradan oluşan ve sempatik sinir sisteminin ve renin-anjiotensin sisteminin aktivasyonunun eşlik ettiği periferik dolaşım değişikliklerinin sonucu olarak gelişir. Mekanik veya miyokardiyal bozukluklara bağlı klinik KKY olan çoğu hastada, kalp (pompa) yetmezliğinden önce, kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak debinin miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan oluşan kompansatuvar mekanizmalarla en azından istirahatte korunduğu önemli bir miyokardiyal disfonksiyon dönemi vardır. Bu sebepten dolayı erken dönemlerde hastanın hiçbir engeli veya semptomu olmayabilir veya bunlar çok az düzeyde olur (4,5). 7 Sınıflandırma ve Kalp Yetmezliği’nin Evreleri Tablo 1. New York Kalp Derneği’nin Sınıflandırma Sistemi Sınıf 1 Sınıf 2 Sınıf 3 Olağan aktivitede hiçbir semptom yok. Fizik aktivitede hafif sınırlama;olağan fizik aktivitede semptomlar var. Fizik aktivitede belirgin sınıflama;olağan fizik aktiviteden daha azında Sınıf 4 semptomlar var. Herhangi fizik aktivitede veya istirahatte semptomlar var Tablo 2. Kalp Yetmezliği’nin Evreleri______________________________________ Evre A:Kalp yetmezliği(KY)’nin gelişimi ile kuvvetli olarak ilişkili komorbid durumların olmasından dolayı kalp yetmezliği riski olan hastalar. Böyle hastaların KY belirti ve bulguları yoktur ve KY’nin belirti ve bulgularını hiç göstermemişlerdir. Kapakların veya ventriküllerin yapısal veya fonksiyonel bozuklukları yoktur. Örnekler:Sistemik hipertansiyon, koroner arter hastalığı, diyabetes mellitus. Evre B:Kalp yetmezliği gelişimi ile kuvvetli olarak ilşkili yapısal kalp hastalığı gelişmiş olan, ancak KY belirtisi olmayan ve KY’nin bulgu veya belirtilerini hiç göstermemiş olan hastalar. Örnekler:Sol ventrkül hipertrofisi;asemptomatik valvüler kalp hastalıklarında dilate olmuş ventriküller;geçirilmiş miyokard infarktüsü. Evre C:Altta yatan yapısal kalp hastalığı ile ilşkili eskiden veya halen belirtileri olan hastalar. Evre D:Maksimum medikal tedaviye rağmen istirahatte belirgin kalp yetmezliği semptomları bulunan ve özel girişimlere ihtiyaç duyan hastalar. Örnekler:Hastaneden güvenle taburcu edilemeyen , tekrar tekrar hastaneye yatırılan, hastanede kalp transplantasyonu bekleyen, hastane benzeri ortamlarda bulunan, evde semptomların azalması için sürekli intravenöz destek alan, mekanik destek cihazı ile tedavi gören hastalar.______________________________________________________________ Bu yeni evreleme şeması büyük ölçüde kliniğe dayalıdır ve hekimlerin tedavilerini spesifik hasta alt gruplarına daha fazla odaklanmış biçimde yönlendirmesine izin vermektedir. Hastalar genellikle bu şemada ileriye doğru gelişme gösteriyor olsalar da bazen D’den C’ye geçebilirler (Tablo 2) (6,7). Kalp yetmezliğinin çeşitli şekilleri tanımlanmıştır. İleriye ve geriye doğru,sağ ve sol, yüksek ve düşük debili, sistolik ve diyastolik ,akut ve kronik, nükseden ve konjestif kalp yetmezlikleri vardır. Yetmezlik miyokard infaktüsünden sonra olduğu gibi,kalp atım 8 hacminin şiddetle azaldığı ileriye doğru yetersizlik (forward) veya sol ventrikül yetersizliğinde artan sol atrium basıncı nedeniyle gelişen sağ ventrikül yetmezliği sonucu sağ ventrikül genişlediğinde geriye doğru (backward) şekilde olabilir. Kronik kalp yetmezliği sıklıkla akut alevlenmelerle seyreden en yaygın kalp yetmezliği şeklidir. Akut kalp yetmezliği pulmoner ödem dahil pulmoner konjesyon bulguları ile karakterize akut (kardiyojenik ) dispne anlamındadır. Ancak akut kalp yetmezliği düşük arteryel basınç, oligüri ve periferik soğuma ile karakterize bir sendrom olan kardiyojenik şokada uygulanabilir, bu tablo pulmoner ödemden ayrılmalıdır. Akut kalp yetmezliği teriminin kullanılması tavsiye edilmez, daha açık terimler olan akut pulmoner ödem veya uygun olduğunda kardiyojenik şok tercih edilmelidir. Sistolik ve Diyastolik Disfonksiyon Sistolik disfonksiyon genişlemiş, bozulmuş ejeksiyondan dolayı debisi azalmış, büyük bir ventrikülü, diyastolik disfonksiyon ise kalınlaşmış, küçük kaviteli ve dolumun sınırlı olduğu bir ventrikülü kastetmektedir. Sistolik disfonksiyon terimini dilate olmuş, genellikle eksantrik hipertrofiye uğramış bir ventrikül için, diyastolik disfonksiyon terimini de kalın duvarlı konsantrik hipertrofiye uğramış normal veya küçük bir ventrikül için kullanmak bu iki ayrı durum arasındaki önemli yapısal farklılıklara dikkati çekecektir (6,7). Diyastolik kalp yetmezliği, sıklıkla iyi kontrol altına alınamamış sistemik hipertansiyon ile birliktedir. Sol ventrikül diyastolik fonksiyonunun bozulmasına katkıda bulunan faktörler; miyokard fibrozu, hipertrofi, iskemi ve artmış artyüktür (Tablo 3)(8). Kalp yetmezlikli hastalarda sistolik ve diyastolik disfonksiyonun sıklıkla bir arada bulunduğunu ve sistolik olayların diyastolik fonksiyonu etkileyebileceğini görmek önemlidir (9,10). Kalp yetmezliği olan hastada tedaviye başlamadan evvel ekokardiyografi ile sol ventrikül yapısını ve fonksiyonunu değerlendirmek önemlidir. Eğer semptomlar korunmuş sistolik fonksiyonlar eşliğindeki anormal diyastolik özelliklerden kaynaklanıyorsa sistolik disfonksiyonun tedavisinin verilmesi etkili olmayabilir ve hatta zararlı olabilir. Dolayısıyla tedavi planlarken ve prognozu belirlerken miyokardın yapısı, anotomisi ve fonksiyonu hakkında bilgi sahibi olmak önemlidir (11). Genel olarak sistolik ventrikül disfonksiyonu artmış bir diyastol sonu volüm ve normal veya biraz azalmış bir atım volümü ve dolayısıyla azalmış bir ejeksiyon frekansı ile karakterizedir. 9 Tablo 3. Tüm kalp pompa yetmezliklerinin sebepleri dört ana kategoride sınıflanabilir. · Esas olarak iş aşırı yüküne veya mekanik bozukluklara bağlı yetmezlik · Birincil miyokardiyal bozukluklarla ilişkili yetmezlik · Anormal kardiyak ritim veya ileti bozuklukları ile ilişkili yetmezlik · Miyokard iskemisi, infarktüsü_________________________________________ Kalp Yetmezliği’nin Patofizyolojisi Henüz çok iyi tanımlanamamış sinyallere (olasılıkla duvar gerilimini de içeren) baroreseptör aktivasyonuna veya doku perfüzyonunun azalmasına yanıt olark kompensatuar düzenlemeler devreye girer. Bunlar: · Artmış ön-yüke yanıt olarak kardiyak kontraksiyonu güçlendiren Frank-Starling mekanizması (olasılıkla sarkomer uzama miktarını artırarak); · Kardiyak gen ekspresyonunda değişikliklerle ilşkili olan ventriküler dilatasyon miyokard hipertrofisi; ve · Sempatik ve renin-anjiyotensin sistemlerinin aktivasyonu (kalp hızı/kontraktilitesinde artışa neden olurlar). Bu adaptasyon mekanizmaları kalbin genel pompa performansını sürdürmede akut kalp yetmezliğinde yeterli olabilmelerine rağmen uzun dönemli etkileri daha az avantajlıdır ve bu mekanizmalar bir dizi olumsuz uzun dönemli fonksiyonel ve yapısak değişiklikten sorumlu tutulmaktadır (12). Yetmezlikteki Kalbin Miyokard Değişiklikleri 1-Fonksiyonel değişiklikler Kalp yetmezliğinin bir çok altta yatan nedeni vardır;bunların sıklığı zaman içinde önemli değişiklikler göstermiştir. Günümüzde önde gelen neden koroner kalp hastalığıdır;Framingham kalp çalşmasına göre 1980’lerde kalp yetmezliğinin % 67’sinden sorumluydu. Bu hastaların birçoğunda aynı zamanda arteriyel hipertansiyon öyküsü de vardı (%57). Kalp kapağı hastalığı hastaların yaklaşık %10’undaki yetmezliğinin altında yatan nedendir ve kalp yetmezliği vakarlının %20’si primer miyokard hastalıklarına bağlanabilir, bunların en baskını dilate kardiyomiyopatidir. En iyi göstergelere göre ise bugün etyolojide % 50 iskemik ,%50 noniskemik kalp 10 hastalıkları etkendir. Orjinal kardiyak anormallik ne olursa olsun ilerlemiş kalp yetmezliği sendromu miyokard fonksiyon bozukluğu, ventriküler remodelling, hemodinamik değişiklikler, nörohumoral aktivasyon, sitokin aşırı ekspresyonu ve vasküler ve endotel disfonksiyonunu içeren kompleks bir tablo oluşturur(13). 2-Kalp yetmezliğinde kalsiyum döngü değişiklikleri Birçok çalışma kalsiyum döngüsü değişikliğinin son dönem insan kalp yetersizliğindeki miyokard fonksiyonu bozulmasında baskın bir rol oynuyor olabileceğini göstermiştir. Döngü halindeki toplam kalsiyum miktarının ve kalsiyum atılım hızının yetmezlik durumundaki insan miyokardında azaldığı, sistolik serbest kalsiyumunun azaldığı ve diyastolik kalsiyumun arttığı sonucuna varılmıştır (14). 3-Beta-Adrenoseptör ve siklik AMP sistemininin etkisi Birçok çalışma beta-adrenerjik sinyal transduksiyon yolunun yetmezlikteki insan kalbinde değiştiğini göstermiştir. Bunun nedeni kısmen hem mRNA hem de protein düzeylerinde beta-1-adrenoseptör gen ekspresyonundaki azalmaya bağlı olan miyokardiyal beta-1-adrenoseptör yoğunluğundaki bir azalmadır (15). 4-Kardiyak Remodelling Prosesi Ventriküler remodelling yükleme koşullarında ventriküler kitle, odacık boyutu ve şekildeki değişiklikleri içeren bir değişikliğe yanıt olarak sol (veya sağ) ventrikülün herhangi bir yapısal değişikliği olarak tanımlanabilir. Ventriküler remodelling ard-yükte (basınç yüklenmesi) veya ön-yükteki (hacim yüklenmesi) artışlara yanıt olarak gelişir ve ayrıca miyokard hasarından da kaynaklanabilir. Ventriküler remodellingin kısa dönemli bir yararı vardır çünkü Frank-Starling mekanizmasına göre atım hacmi daha yüksek olacaktır;bununla birlikte uzun dönemli yapısal ve biyokimyasal adaptasyonların hastalığın seyri üzerinde kötüleştirici etkileri vardır (16). Nörohumoral Aktivasyon ve Fonksiyonel Sonuçları Hemodinamik ve nörohumoral mekanizmalar inotropik destek sağlamasına rağmen uzun dönemli yük ve riskte bir artışla da ilişkilidir. Ventriküler dilatasyon ve sempatik sinir sistemininin ve renin-aldosteron-anjiotensin sisteminin aktivasyonu (periferik vazokonstruksiyon ve art yük artışıyla) diyastolik duvar gerilimini artırır ve bu da ventrikül yapısını belirgin bir şekilde etkiler ve kardiyak enerji tüketimini arttırır. Yani 11 nörohumoral eksenin aktivasyonu ile kompansatuar kısa dönemli adaptasyon, uzun dönemli kötüleştirici etkilerle ilişkilidir ve bir kısır döngüye yol açar (17). Nörohumoral aktivasyon kalp yetmezliği hastalarında sodyum ve su tutulumuna yol açar .Sıvı dengesindeki değişiklik büyük ölçüde renin anjiotensin sisteminin glomerüler ve tübüler fonksiyon üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkilerinden kaynaklanır (18). Kalp hızı, kontraktilitesi ve duvar gerilimi miyokardiyal oksijen tüketiminin üç major belirleyicisidir. Dolayısıyla yetmezlikteki kalbin metabolik gereksinimi daha düşük bir kalp hızında çalışan normal bir ventrikül ile karşılaştırıldığında çok daha yüksektir (19). Etyoloji: 30 yıl önce hipertansiyon kalp yetmezliğinin en sık sebebi olarak bilinirdi.Günümüzde ise beyaz kadın ve erkeklerde kalp yetmezliğinin en sık sebebi iskemik kalp hastalığıdır.Bununla beraber kadınlarda koroner kalp hastalığına bağlı kalp yetmezliği erkeklere göre daha az ,valvüler kalp hastalığına bağlı olan yetmezliği ise daha çok sıklıkta izlenir.Afrika kalp Amerikan kadın ve erkeklerde hipertansiyon kalp yetmezliğinin en sık sebebidir ve bunu koroner arter hastalığı izler (Tablo 4,5) (20). Tablo-4: Yaşa Göre Kadın ve Erkeklerde Kalp Yetmezliği İnsidansı(21) Yaş 50-59 80-89 Kadın 2/1000 22/1000 Erkek 3/1000 27/1000 Tablo-5: Yaşa Göre Kadın ve Erkeklerde Kalp Yetmezliği Prevelansı(21,22) Yaş 44 yaş ve üzeri 80 yaş ve üzeri Kadın 25/1000 78/1000 Erkek 24/1000 66/1000 Etyolojik Kardiak Tanı Kriterleri New-york Kalp Cemiyeti Kriter Komitesi tarafından kalp hastalıklarının etyolojisinde 35 maddenin yer aldığı bildirilmiş, kalp hastalığı tanısının konulmasında bunların herbiri için bazı kriterler saptanmıştır. 1. Akromegali 2. Alkolizm 3. Amiloidoz 4. Anemi 12 · Belirgin anemi varlığında, dolaşım konjesyonuyla birlikte olsun ya da olmasın kalp genişleme bulgusu 5. Ankilozan spondilit 6. İskemi · Aort kapak hastalığı, koroner ostium darlığı ya da koroner arterit olmaksızın anginal sendrom · Bilinen diğer nedenler olmaksızın miyokard infarktüsü · Koroner arteriografi ile belirgin koroner daralması gösterilen bir hastada, diğer nedenler olmaksızın meydana gelen ventrikül yetersizliği, aritmiler veya ileti kusurları 7. Karsinoid tümör (Argentaffinoma) 8. Konjenital anomali 9. Friedreich ataksisi 10. Glikojen depo hastalığı 11. Hemokromatoz 12. Aşırı duyarlılık reaksiyonu 13. Hipertansiyon · 140/90 mmHg’nın üzeinde devamlı sistemik arteriyel sistolik ve diyastolik hipertansiyon ile sol ventrikül hipertrofisi veya yetersizlik bulgusu 14. Hipertiroidi · Klinik ya da biyoşimik hipertiroidi bulgusuyla birlikte atriyal aritmiler (taşikardi, flatter veya fibrilasyon), kalp büyümesi veya ventrikül yetmezliği ile spesifik tedavinin ardından bu bulguların kaybolması 15. Hipotiroidi 16. İnfeksiyon · Endokardit, miyokardit, veya perikardit bulgusu ile kan, perikard sıvısı veya doku örneğinden yapılan yayma ya da kültürle bakteri, virüs, mantar veya parazit gibi patojen organizmanın gösterilmesi · Kapak tutulması veya doğumsal anormal ile birlikte olan kalp hastalığında embolik olay veya devamlı ateş, anemi ve splenomegali ile birlikte yeni oluşan veya değişen üfürümler 17. Marfan sendromu 18. Mukopolisakkaridoz 19. Neoplazma 13 20. Obesite · Şiddetli obesite varlığında, diğer spesifik kalp hastalıkları nedenleri olmaksızın kalp büyümesi veya ventrikül yetersizliği bulgusu 21. Poliarteritis nodosa 22. Progressif müsküler distrofi 23. Progressf sistemik skleroz (Skleroderma) 24. Pulmoner hastalık (Kor pulmonale) · Öncelikle akciğerleri, pulmoner damarları ya da respiratuar gaz değişimini etkileyen ve pulmoner hipertansiyon meydana getiren bir hastalık sürecinde sağ ventrikül büyümesi veya yetersizliğinin oluşması 25. Reiter sendromu 26. Romatizmal ateş · Akut bir romatizmal ateş atağı sırasında endokardit, miyokardit veya perikardit bulgusu · Romatizmal ateş anamnezi olan bir hastada karakteristik strüktürel bir kalp lezyonu · Romatizmal ateş anamnezi olmaksızın gösterilebilir bir diğer neden yokluğunda mitral darlığı bulgusu 27. Romatoid artrit 28. Sarkoidoz 29. Sifiliz 30. Sistemik arterio-venöz fistül 31. Sistemik lupus eritematozus · SLE’nin diğer belirtilerine sahip bir hastada perikardit · Aktif SLE’u olan bir hastada, kalp hastalığının diğer nedenleri olmaksızın ventrikül yetersizliği 32. Toksik ajan 33. Travma 34. Bilinmeyen 35. Üremi · Üremi ile perikardit bulgusu · Üremi dolayısıyla olan elektrolit bozukluklarının yaptığı aritmiler 14 Kalp Yetmezliği Hastasının Tanısı ve Değerlendirilmesi Kalp Yetersizliği hem ABD’de hem de tüm dünyada sık rastlanan bir hastalıktır ve hastaneye yatırılmaların sık bir nedenidir. ABD’de 4 milyonun üzerinde insanda kalp yetersizliği vardır. 65 yaşında ve üzerinde olanlarda tahmini küresel prevalansı bu populasyonun 1000’de 30’u ile 130’u arasındadır (23). Kalp yetersizliği tedavisindeki sürekli ilerlemelere rağmen mortalite oranları yüksek kalmaktadır (24). Kalp yetersizliğinin görece yüksek prevalansının ekonomik etkileri de vardır. ABD’de her yıl yaklaşık 1 milyon hospitalizasyona neden olduğu ve kalp yetersizliği tedavisinin yıllık maliyetinin 15 milyar dolar ile 40 milyar dolar arasında olduğu tahmin edilmektedir (25,26). İngilterede kalp yetmezliği hastalarının 1 yıllık maliyeti 337 milyon paunddur.Bunun %65i hastanede yatış masraflarıdır (Tablo 6)(20,27). Olası veya kesin kalp yetmezliği hastasının ilk değerlendirilmesinin birkaç amacı vardır: · Tanı doğrulanmalıdır; · Sol ventrikül fonksiyonu değerlendirilmelidir; · Bazı hastalarda miyokard iskemisini de içererek spesifik geri döndürülebilir nedenler tanımlanmalı ve tedavi edilmelidir;ve · Özellikle kardiyak transplantasyon veya araştırma yaklaşımları için aday olabilecek hastalarda prognozun değerlendirilmesine olanak verecek bilgiler toplanmalıdır (28). Öykü ve Fizik Muayene Tablo 6. Kalp yetmezliği ile uyumlu semptomlar aşağıdaki şekilde kategorize edilebilir. · Pulmoner ödeme bağlı olanlar · Sistemik venöz konjesyona bağlı olanlar · Düşük kardiyak debiye bağlı olanlar (28)_______________________________ Hırıltılı solunum (Wheezing) ve öksürük kalp yetmezliği olan hastaların sık görülen ek yakınmalarıdır. Dolaşım ve organ konjesyonuna bağlı semptomlar olabilir ve mide bulantısı, kusma ve karaciğer ve barsak ödemine bağlı rahatsızlık hissi bu semptomlardandır. Şiddetli sağ üst kadran ağrısı olabilir. Bu yakınma karaciğer 15 kapsülünün gerilmesine bağlıdır. Dispne ile birlikte ayak bileği şişliği sıkça görülen bir erken semptomdur.ve sıklıkla hastanın tedavi için başvurmasına neden olur (29). Kalp yetmezliğinin klasik solunumsal semptomlar triadında dispne, ortopne ve paroksismal nokturnal dispne (PND) bulunmaktadır. Konjestif Kalp Yetmezliği’nin dominan ve en rahat fark edilen semptomu nefes darlığıdır. Bu semptom hastalar tarafından inspirasyon esnasında yeterince hava alamama hissi olarak tarif edilir (29,30). Pulmoner konjesyona bağlı en sık semptom efor dispnesidir. Ortopne, hasta sırtüstü yatar pozisyona iken hissedilen dispnedir (31). Pulmoner konjesyon varlığında akciğer muayenesinde raller duyulabilir. Pulmoner ödemi olan hastalarda wheezingde oluşabilir ve pulmoner effuzyonların varlığında solunum sesleri azalabilir veya perküzyonda matite alınabilir. Şiddetli pulmoner konjesyon vakalarında hasta bariz takipneik olabilir (33). Sağ kalp yetmezliği olan hastalarda sistemik venöz konjesyon semptomları bulunabilir. En sık semptom periferik ödemdir. Şiddetli sağ kalp yetmezliğinde asit ve hepatik konjesyon, karın ağrısı veya bulantı gibi gastrointestinal semptomlara yol açabilir (32). Düşük kardiyak debiye bağlanabilir semptomlar;yorgunluk, egzersiz toleransında azalma ve mental durum değişikliğini içerir. Bu semptomlar nonspesifik olduğundan bunları bildiren hastalarda potansiyel kalp dışı nedenler yanında kalp yetmezliği tanısını da düşünmek gerekir (32). Düşük debili durumları olan hastalar görece düşük kan basınçlarını sürdürmeye eğilimlidir ve özellikle diüretik veya vazodilatatör tedavisi gören hastalarda ortastatik hipotansiyon oluşabilir. En yüksek öngörü değeri olan fizik bulgu 3. bir kalp sesinin varlığıdır; 3. kalp sesi sol ventrikül dolum basınçlarındaki artışı yansıtır. Ayrıca dilate sol ventrikülü ve sistolik disfonksyonu olan hastalarda yer değiştirmiş ve diffuz bir apikal vuruda palpe edilebilir. Şiddetli pulmoner hipertansiyon varlığında bir sol parasternal sağ ventrikül kaldırıcı vurusu ve 2. kalp sesinde şiddetli pulmoner bileşen görülebilir (31). Rutin Laboratuar İncelemeleri Rutin laboratuar testlerinin bir çoğu alternatif veye eşzamanlı tanılar hakkında ve kalp yetmezliğinden kaynaklanan sistemik disfonksiyon hakkında bilgi sağlar; alternatif 16 olarak bu testler tedaviye kılavuzluk etmeleri ve tedavinin takibi içinde gerekebilir (Tablo 7) (31). Tablo 7:KALP YETMEZLİĞİNDE RUTİN TESTLER Test Elektrokardiyografi Anormallik Q dalgaları ST-T dalgası anormallikleri Sol ventrikül hipertrofisi Sağ ventrikül hipertrofisi Düşük voltaj(İnfiltratif kardiyomyopati, perikard efüzyonu, hipotiroidi) İntraventriküler ileti bozuklukları Taşiaritmiler Kardiyomegali Göğüs grafisi Artmış intertisyel yoğunluklar (Kerley B çizgilerinide içererek) Difüz alveolar yoğunluklar Tam kan sayımı İdrar analizi Kan üre nitrojeni ve kreatinin Elektrolitler Albumin Tiroksin, tiroid stimule edici hormon (atrial Plevral efüzyonlar Anemi Proteinüri Renal disfonksiyon Hiponatremi, hiperkalemi, hipokalemi Hipoalbuminemi Hipertiroidi fibrilasyonu olan ve 65 yaşın üzerindeki Hipotiroidi hastalarda ve kap yetmezliğinin hiçbir açık etiyolojisini göstermeyenlerde) Açlık kan şekeri Lipid profili Diabetes mellitus Dislipidemi Kalp Yetmezliğinde Araştırılan Diğer Göstergeler Kronik kalp yetmezliğinde kompansatuar mekanizmaların aktifleşmesi bir çok nörohormonal faktörün düzeylerinin yükselmesine neden olur. Çok sayıda çalışmada sol ventrikül sistolik disfonksiyonunda nörepinefrin ve natriüretik peptitlerin düzeylerinin arttığı ve bu nörohormonların düzeylerinin prognostik bilgi verebileceği saptanmıştır (34,35,36). Kalp yetmezliği olan hastalarda atrial natriüretik peptid(ANP), N terminal ANP ve beyin natriüretik peptid düzeylerinin arttığı saptanmıştır(36). Atrial natriüretik peptid 17 primer olarak atriumda gerilmeye yanıt olarak üretilen vazodilatasyon yapan bir nörohormonal faktördür. Kalp yetmezliğinde sekrete edilen ANP düzeyi artar ve yüksek düzeylerinin kötü sağkalım öngördüğü bildirilmiştir (37). N-terminal ANP pro-ANP’nin amino-terminal bölümünün bir rezidüsüdür ve klirens hızındaki azalma nedeni ile ANP’den daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve bazı çalışmalarda N-terminal ANP’nin asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonun belirlenmesinde ANP’den daha duyarlı olduğu gözlenmiştir (38). Daha yakın zamanlarda ek bir kardiak peptid olarak BNP tanımlanmıştır; sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda BNP’nin dolaşan düzeyleri artar. Beyin natriüretik peptidi primer olarak ventrikülden salınır ve BNP’nin sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve prognoz için ANP veye N-terminal ANP’den daha iyi bir gösterge olduğunu gösteren bazı kanıtlar vardır(36,39). Yani nörohormonal düzeyler günümüzde klinik olarak kullanılmamasına rağmen bunlar asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonunun göstergeleri olarak ve gelecekte prognostik göstergeler olarak potansiyel yararlara sahiptir. Sol Ventrikül Fonksiyonunun Değerlendirilmesi Sol ventrikül fonksiyonun değerlendirilmesi kalp yetmezliğinden kuşkulanılan bütün hastalarda çok önemlidir. Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü tedavisinin orta derece ile şiddetli aralığında sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda asemptomatik olanlarıda içererek yararlı olduğunun saptanmış olması yönünden bakıldığında sistolik disfonksiyonun derecesinin değerlendirilmesi özellikle önemlidir. Benzer şekilde bir çok büyük klinik araştırmada ejeksiyon fraksiyonları azalmış hastalarda beta blokerlerin yararlı bir rolü olduğunu göstermiştir. Ayrıca sistolik disfonksiyonun izole diastolik disfonksiyondan ayırt edilmesi çok önemlidir. Çünkü bu hastalıkların tedavileri farklıdır. Ayrıca çok sayıda çalışmada sol ventrikül disfonksiyonun derecesinin önemli bir prognostik gösterge olduğu saptanmıştır. Sol ventrikül fonksiyonun değerlendirilmesinde sıklıkla iki teknik kullanılır; ekokardiyografi ve radyonüklid anjiografi (40). PROGNOZ: Kalp yetmezliğinde prognostik faktörler tablo 8’de gösterilmiştir. 18 Tablo 8:Kalp Yetmezliğinde Prognostik Belirleyiciler:________________________ · NYHA sınıfı · 3.kalp sesi · Kardiyomegali · Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu · Sağ ventrikül fonksiyonu · Sol ventrikül dolum basıncı · Sağ atrium basıncı · Hiponatremi · Natriüretik peptidler(ANP, N-terminal ANP, BNP) · Plazma renin aktivitesi · Nörepinefrin · Doruk egzersiz oksijen tüketimi · Ventriküler aritmiler · Atrial fibrilasyon · İnterventriküler ileti gecikmesi(Noniskemik kardiomiyopati)__________________ Kalp Yetmezliğinin Tedavisi Geçen 10 yıl boyunca kalp yetmezliğine yaklaşımda önemli değişiklikler olmuştur. Güncel tedavi sadece semptomatik düzelme ile ilgilenmez, asemptomatik kardiyak disfonksiyonun semptomatik kalp yetmezliğine ilerlemesini önlemeye, kalp yetmezliğinin progresyonunu düzenlemeye ve mortaliteyi azaltmaya odaklanmaktadır. Progresyonu yavaşlatmak için yeni önleyici tedaviler bir süre sonra belirgin hale gelir. Oysa saf semptomatik tedaviler genellikle daha hızlı etkilidir. Bu nedenle kısa süreli ve uzun süreli amaçlar her hasta için belirlenmelidir. Önemli tedavi hedefleri kardiyak remodeling, nöroendokrin ve sitokin aktivasyonu, sıvı retansiyonu ve renal disfonksiyonu kapsar (Tablo 9,10)(41). Tablo 9. Tedavinin anahtarları 1. Hastanın kalp yetmezliği olduğunu saptamak 2. Prezente özellikleri saptamak; pulmoner ödem, egzersiz dispnesi, yorgunluk, periferik ödem 3. Semptomların şiddetini ölçmek 19 4. Kalp yetmezliğinin etiyolojisini belirlemek 5. Presipite eden, alevlendiren faktörleri ve diğer hastalıkları saptamak 6. Kalp yetmezliği ve tedavisi ile ilişkili eşzamanlı diğer hastalıkları saptamak 7. Prognozu tahmin etmek 8. Komplikasyonlar için önlem almak 9. Hasta ve akrabalarına tavsiyeler 10. Uygun tedaviyi seçmek 11. Progresyonu izlemek ve uygun şekilde tedavi etmek Tablo 10. Tedavinin amaçları 1. Önleme (a) Kardiyak disfonksiyon ve kalp yetmezliğine neden olna hastalıkların kontrolü ve/veya önlenmesi (b) Kardiyak disfonksiyon saptandıktan sonra kalp yetmezliğine progresyonu önlemek 2. Morbidite Yaşam kalitesini sürdürmek veya daha iyileştirmek 3. Mortalite Yaşam süresinde artış Miyokard disfonksiyon mevcut olduğunda ilk amaç mümkün ise altta yatan ventriküler disfonksiyonu (iskemi, toksik maddeler, alkol, ilaçlar, tiroid hastalığı) kaldırılmalıdır. İkinci amaç asemptomatik sol ventriküler disfonksiyonunda kalp yetmezliğine progresyonu modüle etmektir (41). Tablo 11. Tedavi seçenekler-genel tavsiye ve ölçümler, egsersiz ve egsersiz eğitimi, farmokolojik tedavi, araçlar ve cerrahi Non-farmokolojik tedavi · Genel tavsiye ve ölçümler · Egzersiz ve egzersiz eğitimi Farmokolojik tedavi · Anjiotensin-konverting enzim (ACE) inhibitörleri · Diüretikler · Beta-adrenoseptör antogonistleri 20 · Aldosteron reseptör antogonistleri · Kardiyak glikozidler · Vazodilatatör ajanlar (nitratlar/hidralazin) · Pozitif inotropik ajanlar · Antikoagülasyon · Antiaritmik ajanlar · Oksijen Aletler ve cerrahi · Revaskülarizasyon (kateter girişim ve cerrahi), diğer cerrahi formlar · Pacemakerlar · İmplante edilebilen kardiyoverter defibrilatörler (ICD) · Kalp transplantasyonu, ventriküler destek aletleri, yapay kalp · Ultrafiltrasyon, hemodiyaliz Tablo 12. Kalp yetmezliği olan hasta ve ailesi ile konuşulması gerekenlerin listesi Genel tavsiye · Kalp yetmezliğinin ne olduğunu ve semptomlarının nasıl olduğunu açıklamak · Kalp yetmezliğinin nedenleri · Semptomları nasıl anlarız · Eğer semptomlar varsa ne yaparız · Kendini tartma · Tedavinin gerekçesi · Farmokojik ve nonfarmokojik önerilerin bir araya getirilmesinin önemi · Sigaradan kaçınmak · Prognoz İlaç tavsiyesi · Etki · Doz ve uygulama zamanı · Yan etkiler ve advers etkiler · İntoksikasyonun bulguları · Doz atlanmasında ne olur · Kendi kendini tedavi İstirahat ve egzersiz 21 · İstirahat · İş · Günlük fiziksel aktivite · Cinsel · Rehabilitasyon aktivite Aşılar Seyahat Beslenme ve sosyal alışkanlıklar · Gerekli olduğunda sodyum alımının kontrolü, örn.şiddetli kalp yetmezliği olan bazı hastalarda · Şiddetli kalp yetmezliğinde aşırı sıvı alımından kaçınmak · Aşırı alkol alımından kaçınmak · Sigarayı bırakmak Farmokojik olmayan tedavi Genel tavsiye ve ölçümler Hastanın ve ailesinin eğitimi(41) Kilo kontrolü (Hastalara düzenli aralıklarla kendilerini tartmaları, 3 günde 2 kilodan fazla kilo artması gibi beklenmedik kilo alımında konsülte edilmeli, diüretik dozu ayarlanmalıdır (Tablo 12). Besinsel ölçümler-Sodyum Na+ tuzu yerine başka şeyler kullanılmalı fakat bunların potasyum içerebileceği hakkında uyarılmalıdır (41). Sıvılar İleri kalp yetmezliği olanlarda hiponatremi olsun ya da olmasın sıvı alımı kısıtlanmalıdır. Sıvı kısıtlanmasının tam miktarı halen net değildir. İleri evre kalp yetmezliğinde 1.5-2 lt sıvı kısıtlaması önerilir (42). Alkol Orta düzeyde alkol alımına izin verilir. Alkolik kardiyomiyopatiden şüphelenilen olgularda alkol tüketimi engellenmelidir(42). Obesite 22 Kronik kalp yetmezliğinin tedavisi aşırı kilolu ve obeslerde kilo vermeyi de kapsar (43). Anormal kilo kaybı İleri evre kalp yetmezliği olan hastaların yaklaşık %50’sinde klinik ya da subklinik malnutrisyon mevcuttur. Total vücut yağının kaybı ve zayıf beden kütlesi kardiyak kaşeksi olarak adlandırılan kilo kaybına eşlik eder.Kardiyak kaşeksi, azalmış yaşam süresi için önemli göstergedir. Anormal kilo kaybı olasılığı şu durumlarda düşünülmelidir. (a) tartı ideal kilonun %90’ından az ise ya da, (b) istem dışı olarak en az 5 kg veya daha önceki 6 ayda non-ödematöz normal kilonun %7.5.’undan fazla kilo kaybı ve /veya beden kütle indeksinin (kilo/boy 2) 22kg.m²’den az olması Tedavinin amacı non-ödematöz kiloya ulaşmaktır, tercihen yeterli fiziksel egzersiz ile kas kütlesinin artırılmasıdır. Bulantı, dispne veya şişkinlik hissi nedeniyle azalmış gıda alımı olduğunda küçük, sık yemekler endikedir. Sigara İçme Sigaradan her zaman korkutulmalıdır. Sigarayı bırakma konusunda yardım kullanma için desteklenmelidir, bu destekler arasında nikotin replasman terapisi de olabilir (45). Seyahat Etme Fazla yükseklik veya çok sıcak ya da nemli yerlerden uzak durulmalıdır. Uzun uçak uçuşları problemlere (örn.dehidratasyon, ekstremitelerde aşırı ödem, derin ven trombozu) neden olabilir, hastalar uyarılmalıdır. Diüretiklerin ve vazodilatatörlerin kullanımı sıcak nemli iklimlerde aşırı sodyum ve sıvı kaybı olgularına neden olabilir (45). Cinsel Aktivite Eğer uygunsa cinsel aktiviteden önce dilaltı nitratların kullanımı ve major duygusallıktan kaçınılması tavsiye edilmelidir. NYHA sınıf 2 olan hastalar orta risk altındadır. Sınıf 3-4 cinsel aktivite ile tetiklenen kardiyak dekompansasyon için yüksek risklidir(45). 23 Aşı Hakkında Tavsiye Kalp yetmezliği olan hastalarda aşının etkilerinin dökümante kanıtı yoktur. Pnömokok ve influenza aşıları kalp yetmezliğini kötüleştirebilen solunum yolu enfeksiyonlarının insidansını azaltabilir(46). İlaç Tavsiyesi Bütün ilaçların istenilen etkileri ve yan etkileri açıklanmalıdır. Kullanılmaması geren ya da dikkat edilmesi gereken ilaçlar: 1-NSAİİ 2-Sınıf 1 antiaritmikler 3-Kalsiyum antogonistleri 4-Trisiklik antidepresanlar 5-Kortikosteroidler 6-Lityum İstirahat Stabil kronik kalp yetmezliğinde istirahat mutlak değildir. Hastanın klinik durumu düzeldikçe aktif mobilizasyon yapılabilir. Egzersiz Zorlu izometrik egzersizler, yarışmacı, zor sporlarda uzak durulmalıdır. Eğer hasta çalışıyorsa değerlendirilmeli ve devamı hakkında tavsiye verilmelidir (47). Egzersiz Eğitimi Pekçok klinik ve mekanik çalışmalar bazı randomize araştırmalar düzenli egzersizin fiziksel aktiviteyi %15-25 artırabildiğini semptomları ve stabil sınıf 2 ve 3 kalp yetmezliği hastalarının yaşam kalitesi algılarını artırdığını göstermiştir (47). Farmokolojik Tedavi Kronik sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği sendromunun ilerlemesinde nörohumoral aktivasyonun önemli rolü vardır. Başlangıçtaki sempatik tonus artışı ve parasempatik tonusta azalmadan sonra renin-anjiotensin sistemi aktive olur. Böbreklerden salınan renin ile kanda dolaşan anjiotensinojen inaktif anjiotensine o da damar çeperlerinde yaygın olarak bulunan bir dönüştürürcü enzim ile hayli aktif anjiotensin 2’ye dönüştürülür. Anjitensin 2, adrenallerde sodyum tutulumuna yol açan aldosteron salınımına ve belirgin arteriyolar konstriksiyona ve periferik direnç artışına neden olur. Her iki olay da ventrikül preload (doluş basıncı) 24 ve afterload (sistolik basınç) artırarak KKY tablosuna katkıda bulunurlar. Bunlar yanında anjiotensin 2 bir büyüme faktörü olarak etki ederek miyokardiyal hipertrofi ve fibroza katkıda bulunur. Aynı zamanda apoptozisi artırarak miyosit kaybına da yol açabilir (48). Asemptomatik Sol Ventriküler Disfonksiyonda ACE İnhibitörleri Dökümante sol ventriküler disfonksiyonu olan hastalar uzun süreli ACE inhibitörleri tedavisinden faydalanır. Veriler ACE SOLVD, SAVE ve TRACE çalışmalarında asemptomatik olan sol ventriküler disfonksiyonlu hastalarda semptomatik kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği için hastaneye yatış oranlarının daha az olduğu gösterilmiştir (49) . Semptomatik Kalp Yetmezliğinde ACE İnhibitörleri Sol ventriküler disfonksiyona bağlı semptomatik kalp yetmezliği olan bütün hastalar ACE inhibitörü kullanmalıdır . ACE inhibisyonu sağkalımı belirgin olarak uzatır, orta ve şiddetli kalp yetmezliği ve sol ventriküler sistolik disfonksiyonunda hastaneye yatışı azaltır. Sıvı retansiyonu olmadığında ilk olarak ACE inhibitörleri verilmelidir. Sol ventriküler disfonksiyon ve/veya kalp yetmezliği olan 12763 hasta ile toplam 5 kontrollü çalışmanın (üçünde miyakard enfarktüsünden hemen sonra) yakın tarihli bir meta-analizinde ACE inhibitörlerinin mortaliteyi, kalp yetmezliği ve re-enfarktüs için hastaneye başvuruyu yaş, cinsiyet, başlangıçta diüretik, Aspirin veya beta bloker kullanımından bağımsız olarak anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir (50). Tablo 13: Kalp yetmezliği ya da sol ventriküler disfonksiyonun geniş, kontrollü çalışmalarda etkili olduğu gösterilmiş ACE inhibitörlerinin dozları Mortalite çalışmaları İlaç Hedef doz günlük ort. doz. Kronik kalp yetmezliği çalışmaları Konsensus Araştırma Çalışma Grubu, 1978 enapril 20 mg, 2x1 18.4 mg Cohn ve ark (V_HeFT 2 1991) enapril 10 mg, 2x1 15.0 mg SOLVD araştırmacıları, 1991 enapril 10 mg, 2x1 16.6 mg ATLAS lisinopril 25 Yüksek doz 32.5-35 mg/gün Düşük doz 2.5-5 mg/gün KY olan veya omayan MI LV’den sonraki çalışmalar Pfeffer ve ark (SAVE, 1992) Kaptoril 50 mg, 3x1 Mevcut Ramipril 5 mg, 2x1 Mevcut Trandolaptil 4 mg/gün Mevcut değildir AIRE değildir TRACE değildir MI:Miyokard infarktüsü;LV:Sol ventrikül;KY:Kalp yetmezliği ACE inhibitörleri uzun süreli mortalite ve morbiditeyi azaltmak için eğer tolere edilirse geniş çalışmalarda kullanılan hedef dozlara kadar yükseltilmelidir. ACE inhibitörleri semptomatik düzelmeye göre titre edilmemelidir (Tablo 13)(51). Normotansif hastalarda sistolik ve diyastolik basınçlarda değişiklik ve serum kreatinindeki artış küçüktür. Orta dereceli böbrek yetmezliği ve görece olarak düşük kan basıncı ( 90 mmHg’a kadar düşük sistolik kan basıncı) ACE tedavisi için kontrendikasyon değildir. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda başlangıç kreatininden bağımsız olarak kreatinin seviyesi %10-15 artabilir. Bu hastaların çoğunda kreatinin seviyesi sabit kalır ya da tedavi öncesi değerlere göre azalır. Kreatinin seviyesinin yüksek olduğu hastalar arasında mortalitenin daha yüksek olduğuna ve bu hastaların özellikle ACE inhibitörleri tedavisinden fayda gördüğüne dikkat edilmelidir. Hipotansiyon ve böbrek disfonksiyonu riski şiddetli kalp yetmezliği olanlarda, yüksek doz diüretiklerle tedavi edilenlerde, yaşlı hastalarda ve böbrek disfonksiyonu ya da hiponatremisi olanlarda artar. Buna ek olarak serum potasyum seviyesindeki değişiklikler genellikle küçüktür (0.2 mg). Hafif hiperkalemi ACE inhibitörlerinin kullanımı için kontrendikasyon değildir. Ancak serum potasyum seviyesinin > 5.5 mg olması kontrendikasyondur. Eğer potasyum tutucu diüretikler doğru potasyum seviyesinde reçete edilmiş ise ACE inhibitör tedavisi başlandığı sırada sonlandırılmalıdır. ACE inhibitörlerinin başlanması için mutlak kontrendikasyonlar bilateral renal arter stenozu ve ACE inhibitör tedavisi öncesinde anjioödem ve anüri saptanan hastalardır (52). Şiddetli öksürük ACE inhibitörlerinin kesilmesine neden olabilir. ACE inhibitör tedavisi sırasında öksürüğü bastırmak için sodyum kromoglikat kullanılabilir(52). ACE inhibitörlerinin kalp yetmezliğindeki etkileri hedef dozlarda gösterilmiştir ve bunlar genellikle klinik uygulamadan yüksektir. Dahası ATLAS çalışmasında kalp 26 yetmezliği için hastaneye yatış olarak gösterilen morbidite daha yüksek dozda düşük dozlara göre daha azdır. ACE inhibitörleri her zaman düşük dozda başlanmalı ve hedef doza titre edilmelidir. ACE İnhibitör Tedavisinin Başlanması Daha ileri çalışmalar tamamlanana kadar ACE inhibitörü için seçilen doz klinik çalışmalarda kullanılan hedef maksimum doza kadar titre edilmelidir. Böbrek fonksiyonlarının düzenli takibi önerilmektedir: (1) önce, her doz artışından sonra 1-2 hafta, 3.ayda, ve 6 aylık aralarla; (2) böbrek fonksiyonlarını etkileyebilecek şekilde tedavi değiştiğinde; (3) geçmişte ya da güncel olarak böbrek disfonksiyonu veya elektrolit bozukluğu olan hastalarda daha sık ölçümler yapılmalıdır. Sistolik kan basıncı düşük olanlarda ya da serum kreatinin seviyesi 250 µmol.1¹¯’in üzerinde olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Sistolik kan basıncı 100 mmHg’nın altında olan hastalarda uzman kontrolü altında tedavi başlanmalıdır. ACE inhibitör tedavisi sırasında düşük kan basıncı (< 90 mmHg) ancak hasta asemptomatik ise kabul edilebilir (53) (Tablo 14). Tablo 14. Bir ACE inhibitörünün başlama prosedür önerileri 1. Diüretik ve vazodilatatörlerin gereksinimi ve dozunu gözden geçirin. 2. Tedaviden önce aşırı diürezden kaçının. Diüretikleri azaltın veya sonlandırın, eğer kullanılmış ise 24 saat için. 3. Kan basıncına olası negatif etkilerini en aza indirmek için tedaviye akşamları, yatarken başlanması önerilir. Kalp yetmezliğinde bunu destekleyen kanıt yoktur (kanıt seviyesi C). Tedaviye sabah başlandığında kan basıncının kontrol amaçlı olarak birkaç saat izlenmesi önerilir. 4. Düşük doz ile başla (tablo 12) ve geniş kapsamlı çalışmalarda etkili olduğu gösterilmiş idame dozlarına çık 5. Eğer böbrek fonksiyonları önemli ölçüde bozuk ise tedaviyi sonlandır. 6. Tedaviye başlarken potasyum tutucu diüretiklerden kaçın 7. Non-steroid antiinflamatuar (NSAİ) ilaçlardan kaçın 8. Her doz artımından sonraki 1-2 haftada, 3.ayda ve sonra her 6 ayda bir kan basıncını, böbrek fonksiyonlarını ve elektrolitleri kontrol et Aşağıdaki hastalar özel bakıma refere edilmelidir: 1. Kalp yetmezliği nedeninin bilimemesi 2. Sistolik kan basıncının < 100 mmHG olması 27 3. Serum kreatinin > 150 µmol.1¯¹ 4. Serum sodyum < 135 mmol.1¯¹ 5. Şiddetli kalp yetmezliği 6. Primer neden olarak kapak hastalığı Diüretikler Diüretiklerin sağkalım üzerine etkileri kontrollü, randomize çalışmalarda araştırılmamış olmasına rağmen sıvı retansiyonu olduğunda ya da pulmoner konjesyon, periferik ödem geliştiğinde bu ajanların kullanımı gereklidir. Diüretiklerin kullanımı dispnede hızlı düzelme ve egzersiz toleransında hızlı düzelme ile sonuçlanır (54).Diüretikler mümkün olduğunca ACE inhibitörleri ile kombinasyonda kullanılmalıdır (55). Hafif kalp yetmezliği tiazid diüretiklerle tedavi edilebilir ama kalp yetmezliği arttıkça loop diüretikler genellikle gerekli olur. Eş dozlarda bütün loop diüretikleri idrar çıkışında benzer artış sağlar. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar genellikle loop diüretiklerinin dozunda artış gerektirir. Bu, böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi ya da furosemidin gastrointestinal emiliminin azalması nedeniyle olabilir. İntravenöz ilaç uygulaması ve özellikle sürekli intravenöz infüzyon diüretik direncinin gelişmesine neden olabilir. Glomerüler filtrasyon hızı 30 ml.dak ’in altına düştüğünde tiazid diüretikler daha az etkilidir, bu duruma kalp yetmezliği olan yaşlı hastalarda sık rastlanır. İleri evre kalp yetmezliğinde tiazidler loop diüretikler ile sinerjik etki gösterebilir ve kombinasyonda kullanılabilir. Bu kombinasyonun etkisi loop diüretiklerin dozunun artmasıyla oluşan etkinlik ve yan etkiler açısından değerlendirildiğinde daha üstündür (56). Potayum tutucu diüretikler Kalp yetmezliği için diüretik kullanan hastaların çoğu bir ACE inhibitörü ile de tedavi edilecektir. Yakın zamana kadar potasyum tutucu diüretikler ile ACE inhibitörleri potansiyel olarak tehlikeli görülmekteydi. Kontrollü çalışmalarda loop diüretikler ve ACE inhibisyonuna yanıt vermeyen hastalarda 50-200 mg gibi diürez ve natriüreze neden olan dozlarda spiranolakton uygulamasının hiperkalemiye neden olmadan hızlı kilo kaybına yol açtığı gösterilmiştir. Ancak triamteren, amilorid gibi güncel potasyum 28 koruyucu diüretikler ve görece olarak yüksek dozlarda spiranolakton sadece uygun ACE inhibitör tedavisine rağmen sürekli diüretik ile tetiklenen hipokalemi varsa ya da ACE inhibisyonu ve düşük doz spiranolaktona rağmen şiddetli kalp yetmezliğinde düşünülmelidir. ACE inhibisyon tedavisine ve anjiotensin reseptör blokerleri ile replasmanına intolerans olması da benzer kısıtlamalar ile ilgilidir. Oral potasyum takviyeleri diüretik tedavisi sırasında vücut potasyum depolarını sürdürmede daha az etkildir. Genel olarak bütün potasyum koruyucu diüretiklerin kullanımı serum kreatinin ve potasyumunun tekrarlayan ölçümleri ile izlenmelidir. Bu konudaki pratik yaklaşım, tedavi başlandıktan sonra her 5-7 günde bir serum kreatinin ve potasyum seviyelerinin değerler stabil oluncaya kadar ölçülmesidir. Bundan sonra her 3-6 ayda bir yapılabilir (57). Tablo 15. Diüretikler (oral):dozaj ve yan etki Başlangıç dozu Maksimum önerilen (mg) günlük doz (mg) Major yan etki Loop diüretikler Furosemid 20-40 250-500 Hipokalemi, hipomagnezemi Hiponatremi Bumetanid 0.5-1.0 5-10 Hiperürisemi, glukoz intoleransı Torasemid 5-10 100-200 Asit-baz dengesizliği 25 50-75 Hipokalemi, hipomagnezemi, Tiazidler Hidroklotiazid Hiponatremi Metolazon 2.5 10 Hiperürsemi, glukoz intoleransı İndapamid 2.5 2.5 Asid-baz dengesizliği Potasyum tutucu +ACE - ACE +ACE -ACE diüretikler Amilorid 2.5 5 20 40 Hiperkalemi, kızarıklık Triamteren 25 50 100 200 Hiperkalemi Spiranolakton 25 50 50 100-200 Hiperkalemi, jinekomasti Aldosteron reseptör antagonistleri-spiranolakton · Aldosteron antagonizmi ileri evre kalp yetmezliğinde (NYHA 3-4) önerilmektedir. ACE inhibisyonu ve diüretiklere ek olarak sağ kalım ve morbiditeyi artırır(58). Spiranolakton yüksek dozlarda diüretik ajan olarak geliştirilmiş olmasına rağmen kalp yetmezliğinin patofizyolojisinde önemli rol oynadığı anlaşılmıştır. Vasküler ve pulmoner fibrozisi, potasyum ve magnezyum tükenmesini, sempatik aktivasyonu, 29 parasempatik inhibisyonu ve baroreseptör disfonksiyonunu engeller. ACE inhibitörleri dolaşan aldosteron seviyesini yetersiz düzeyde baskılar (59). Tablo. 16. Spiranolaktonun uygulanması ve dozajı 1. ACE inhibitörü/diüretik kullanımına rağmen şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda düşünülür. 2. Serum potasyumu (< 5.0 mg) ve kreatinini kontrol edin. (<250 µmol.1¯¹) 3. Günlük 25 mg spiranolakton ekleyin. 4. 4-6 gün sonra serom potasyum ve kreatinini kontrol edin. 5. Eğer herhangi bir zamanda serum potasyumu > 5-5.5 mg ise dozu %50 azaltın. Eğer serum potasyumu >5.5 mg ise sonlandırın. 6. Eğer bir ay sonra semptomlar devam ediyorsa ve normokalemi varsa dozu günlük 50 mg arttırın. Bir hafta sonra serum potasyum ve kreatinini kontrol edin. Anjiotensin 2 reseptör antagonistleri · Anjiotensin 2 resptör antagonistleri (ARB) semptomatik tedavi için ACE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda düşünülebilir. · Ancak ARB’lerin mortalite azalmasına ACE inhibitörleri kadar etkili olduğu henüz kesin değildir. · ACE inhibisyonları ile kombinasyonda ARB’ler kalp yetmezliği semptomlarını düzeltebilir ve kalp yetmezliğinin kötüleşmesinde hastaneye yatışı azaltır (60). Güvenlik ve Tolerabilite Yan etkiler ve özellikle öksürük ACE inhibitörlerinden belirgin olarak daha azdır. Böbrek fonksiyonlarının takibi ACE inhibitörlerinde olduğu kadar ARB’ler de de esastır (60). Tablo 17. Güncel olarak mevcut olan anjiotensin 2 reseptör antogonistleri İlaç Günlük doz Losartan 50-100 Valsartan 80-320 Irbesartan 150-300 Kandesartan sileksitil 4-16 Telmisartan 40-80 30 Eprosartan 40 0-800 Kardiyak Glikozidler · Kardiyak glikozidler atrial fibrilasyon ve sol ventriküler disfonksiyona bağlı olan ya da olmayan herhangi bir derecedeki semptomatik kalp yetmezliğinde ventriküler hızı yavaşlatmak amacıyla ve böylece fonksiyon ve semptomları düzeltmek için endikedir (61). Sinüs ritminde, ACE inhibitör ve diüretik tedavisine rağmen sol ventriküler sistolik disfonksiyona bağlı persistan kalp yetmezliği semptomları olan hastaların klinik durumlarını iyileştirmek için digoksin önerilir(62). Digoksin ve dijitoksin en yaygın kullanılan kardiyak glikozidlerdir. Farmokodinamik etkileri aynıdır ancak farmokokinetik profilleri farklıdır. Digoksinin eliminasyonu renaldir. Buna karşılık dijitoksin karaciğerde metabolize edilir ve böbrek fonksiyonlarına daha az bağımlıdır, renal disfonksiyonlu yaşlı hastalarda potansiyel olarak faydalıdır (62). Kalp yetmezliğinde digoksin için endikasyon ve birincil fayda semptomları azaltmak ve klinik durumu iyileştirmek ve böylece sağkalıma etki etmeden kalp yetmezliği için hastaneye yatış riskini azaltmaktır (62). Kardiyak glikozidlerin kullanımının kontrendikasyonu bradikardi, ikinci ya da üçüncü derece AV blok, hasta sinüs sendromu, Wolff-Parkinson-White sendromu, hipertrofik obstruktif kardiyomiyopati, hipokalemi ve hiperkalsemidir (63). Digoksin Serum kreatinin seviyesi normal sınırlarda ise (yaşlılarda 0.625-1.25 mg, nadiren 2,5 mg) günlük olağan digoksin dozu 0.25-0.375 mg’dır. Kronik durumların tedavisinde yükleme dozu gerekli değildir. Tedaviye 2 gün içinde günde iki kez 0.25 mg ile başlanabilir. Renal fonksiyon ve plazma potasyumu tedaviye başlamadan önce mutlaka ölçülmelidir.Kalp yetmezliğinde günlük uygun dozlar uygun şekilde azaltılmalıdır (63). Hidralazin-İzosorbid Dinitrat Vazodilatatör ajanlar kalp yetmezliğinin tedavisinde ek terapi olarak kullanılabilir. Yüksek doz hidralazin (300 mg kadar) ACE inhibisyonu olmadan yüksek doz izosorbid dinitrat ile kombinasyonun (160 mg’a kadar) mortaliteye bazı olumlu etkileri olabilir, ama kalp yetmezliği için hastaneye yatışa etkisi yoktur. Bu dozlarda egzersiz 31 performansını enapril ile olandan daha fazla artırır. Mevcut tedaviye ek olarak tek başına nitratlar veya hidralazin kullanılmasının kanıtlanmış faydası olduğuna dair kanıt yoktur. Nitratlar eşzamanlı angina veya akut dispnenin rahatlamasında kullanılabilir. Sık dozajda (her 4-6 saatte) nitratlara karşı hemodinamik tolerans (taşiflaksi) erken gelişebilir. Aralıklar 8-12 saat olduğundan ya da ACE inhibitörleri veya hidralazin kombinasyonunda daha azdır (63). Alfa Adrenerjik Blokaj Yapan İlaçlar Kalp yetmezliğinde alfa adrenerjik ilaçların kullanımını destekleyen kanıt yoktur. (64,65). Kalsiyum Antagonistleri Genel olarak sistolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliğinde kalsiyum antogonistleri önerilmez. Diltiazem ve Verapamil tipi kalsiyum antogonistleri sistolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliğinde önerilmez ve beta blokerler ile kombinasyonu kontrendikedir. ACE inhibitörleri ve diüretikleri içeren başlangıç tedavisine ek olarak yeni kalsiyum antogonistlerinin (felodipin, amlodipin) kullanılması sağkalım üzerinde plasebodan daha iyi etki göstermez. Felodipin ve amlodipin ile uzun süreli güvenlik verileri sağkalıma nötral etki gösterir, eşzamanlı arteriyel hipertansiyon veya anginada ek tedavi olarak düşünülebilir (64,65). Pozitif inotropik tedavi İnotropik ajanlar yaygın olarak kalp yetmezliği epizodlarının şiddetini sınırlamada ya da terminal evre kalp yetmezliğinde kalp transplantasyonu için köprü olarak kullanılmaktadır.Ancak tedavi ile ilişkili komplikasyonlar olabilir ve bunların prognoza etkisi henüz tam olarak bilinmemektedir. Oral inotropik ajanlar ile tekrarlayan ya da uzun süreli tedavi mortaliteyi artırır. Güncel olarak kalp yetmezliği tedavisinde dopaminerjik ajanları önermek için mevcut veriler yetersizdir. Pozitif İnotropik Ajanlar İntravenöz inotropik ajanlar kötüleşen kalp yetmezliğinin şiddetli epizodlarının hemodinamik bozukluklarını düzeltmede kullanılmaktadır. Bu nedenle en sık kullanılan ajan dobutamindir. Dobutaminin kullanımı ile ilişkili problemler taşiflaksi, kalp hızında artış ve genellikle yetersiz vazodilatatör etkidir. Benzer problemler diğer 32 cAMP bağımlı inotroplarda da mevcuttur, örneğin amrinon, milniron veya enoksimon gibi fosfodiesteraz inhibitörleri (65). Dopaminerjik Ajanlar Güncel olarak oral dopamin analoglarının kalp yetmezliği tedavisinde önerilmesi için mevcut veriler yetersizdir. Kötüleşen kalp yetmezliğinin şiddetli ataklarının hemodinamik bozukluklarının kısa süreli düzeltilmesi için intravenöz dopamin kullanılmaktadır. Düşük dozlarda (3-5 µ.kg-1.dak-1) böbrek kan akımını artırabilir. Kullanımı prospektif kontrollü çalışmalarda araştırılmamıştır ve progresyona etkisi iyi ortaya konmamıştır (66). Antitrombotik Ajanlar Antitrombotik tedavinin kalp yetmezliği olan hastalarda atriyal fibrilasyondan başka antikoagülasyonun kesin olarak endike olduğu vasküler olayları veya ölüm riskini modifiye ettiğini gösteren az kanıt vardır. Atriyal fibrilasyonu olan kalp yetmezliği hastalarında oral antikoagülanlar inme riskini azaltır. Ancak sinüs ritmi olan hastalarda daha önce vasküler olay geçirmiş ya da intra-kardiyak trombüs kanıtları olsa bile antitrombotik tedavinin kullanımını destekleyen kanıtlar eksiktir. Sol ventriküler trombüslü hastalarda tromboembolik olaylar riskinin arttığını destekleyen kanıtlar azdır. Kalp yetmezliği akut dekompansasyonu olan pek çok hastada hastaneye yatış ve yatak istirahati gereklidir. Böyle hastalar ile yapılan randomize kontrollü çalışmalar düşük moleküllü heparinlerin yüksek dozlarda kullanıldığında derin venöz tromboz riskini azaltabileceğini düşündürmektedir. Başka ülkelerde yürütülen çalşmalarda mortalitede azalma eğilimi görülmesine rağmen (pulmoner embolizmin olası prezentasyonu) pulmoner embolizm riskinde azalma gösterememiştir. Fraksiyone olmayan heparinlerin kullanımını destekleyen kanıtlar ve heparinler arasında karşılaştırmalı çalışmalar yoktur. Kalp yetmezliği olan ve yatak istirahatindeki hastalar düşük moleküler ağırlıklı heparinleri kullanmalıdır (67). Antiaritmikler Genel olarak kalp yetmezliğinde antiaritmiklerin kullanımı için endikasyon yoktur. Sınıf 1 antiaritmikler Sınıf 1 antiaritmikler, ventriküler seviyeye proaritmik etkileri ve hemodinamiklere ve kalp yetmezliğinin prognoza advers etkileri olabileceği için kaçınılmalıdır. Sınıf 2 antiaritmikler 33 Beta blokerler kalp yetmezliğinde ani ölümü azaltır. Ayrıca sürekli olan veya olmayan ventriküler taşiaritmilerin tedavisinde tek başına ya da amiodoron veya nonfarmokolojik tedavi kombine olarak endike olabilir (68). Sınıf 3 antiaritmikler Amiodaron, supraventriküler ve ventriküler aritmilerin çoğuna karşı etkilidir. Kalp yetmezliği ve atriyal fibrilasyonu olan hastalarda (genişlemiş sol atriyum olsa bile) sinüs ritmini düzeltebilir veya sürdürebilir ya da elektroversiyonun başarısını artırır ve bu durumda tercih edilen tedavidir. Amiodaron klinik ile ilişkili negatif inotropik özelliği olmayan tek antiaritmiktir. Hiper ve hipotiroidizm, hepatit, pulmoner fibrozis ve nöropati gibi advers etkiler son dönemdeki geniş, plasebo kontrollü çalışmalarda görece olarak düşük görülmesine rağmen amiodaronun potansiyel faydalarını dengelemelidir. Düşük dozlarda (100-200 mg.gün) riski azaltabilir (68). Araçlar ve Cerrahi Revaskülarizasyon prosedürleri, mitral kapak cerrahisi, kardiyomiyoplasti ve parsiyel sol ventrikülotomi · Kalp transplantasyonu için bekleme sırasında olan hastalar için intraaortik balon ile dolaşım desteği veya ventriküler destek araçları hemofiltrasyon ya da diyaliz bazen gerekli olabilir. · Pacemaker (Kalp pili): Pacemakerin kalp yetmezliği tedavisinde klasik bradikardi endikasyonu dışında rolü gösterilememiştir. · Retrospektif çalışmalar, kronik yüksek derece AV blok veya sinüs düğümü hastalığı ve eş zamanlı kalp yetmezliği olanlarda AV senkronize pacing ile morbidite ve uzamış sağ kalım bildirilmiştir. Bu nedenle AV senkronize pacing bradiaritmisi olan kalp yetmezliği hastalarında tercih edilmelidir (69). FarmokolojikTedavinin Seçimi ve Zamanlaması Tablo 18. Kronik kalp yetmezliği-farmokolojik tedavi seçimi 1 LV sistolik disfonksiyon ACE inhibitörü Diüretik Beta-bloker Aldosteron antogonisti Asemoptomatik LV Endike Endike değil değil 34 MI sonrası Endike disfonksiyonu Semptomatik KY(NYHA 2) Endike Sıvı retansiyonu varsa endike Endike Kötüleşen KY (NYHA 3-4) Endike Endike, diüretiklerle kombine Endike(uzman kontrolünde) Endike Son evre KY (NYHA 4) Endike Endike, diüretiklerle kombine Endike(uzman kontrolünde) Endike KY=kalp yetmezliği;LV=sol ventrikül;MI=miyokard infarktüsü Tablo 19. Kronik kalp yetmezliği-farmokolojik tedavi seçimi 2 LV sistolik Anjiotensin 2 reseptör Kardiyak glikozidler Vazodilatatörler Potasyum disfonksiyon Antogonisti (hidralazin/isosorbid dinitrat) tutucu diüretikl er Asemptomatik LV Endike değil Atriya fibrilasyon ile Endike değil Endike değil disfonksiyonu Semptomatik KY(NYHA 2) Eğer ACE inhibitörleri (a) atriyal fibrilasyon tolere edilemiyorsa Kötüleşen KY(NYHA 3-4) Son evre KY(NYHA 4) olduğunda Eğer ACE inhibitörleri ve Anjiotensin 2 antogonistleri ve beta bloker (b) daha şiddetli KY’den kullanmıyorsa sinüs ritmine düzeldiğinde Eğer ACE inhibitörleri Endike tolere edilemiyorsa Eğer ACE inhibitörleri ve tolere edilemiyorsa ve Anjiotensin 2 antogonistleri beta bloker kullanmıyorsa tolere edilemiyorsa Eğer ACE inhibitörleri Endike tolere edilemiyorsa ve beta bloker kullanmıyorsa 35 hipokalemi varsa Persistan hipokalemi varsa Eğer ACE inhibitörleri ve Persistan Anjiotensin 2 antogonistleri hipokalemi tolere edilemiyorsa KY=kalp yetmezliği;LV=sol ventrikül;MI=miyokard infarktüsü Persistan varsa Tablo 20. Sistolik sol Ventriküler Disfonksiyona Bağlı Semptomatik Kronik Kalp Yetmezliğinin Farmakolojik Tedavisi ACE Semptomlar için Sağ kalım/morbidite için Diüretiği azalt/sonlandır Asemptomatik ise ACE inhibitörleri veya beta-blokere intolerans varsa semptomlar için NYHA 1 İnhibitörlerine devam et. MI ise Beta- bloker ekle NYHA 2 sonrası Sıvı retansiyonunda +/- İlk seçenek olarak ACE diüretik bağımlılığı inhibitörleri ACE intolerans varsa ARB veya NYHA Eğer hala semptomatik 3 ise +diüretik+dijital Eğer tolere inhibitörüne Eğer hala semptomatik intolerans ise beta-bloker ekle varsa beta-blokere intolerans ACE inhibitörü+ÂRB ACE inhibitörüne ACE inhibitörü ve beta- edilirse intolerans varsa ARB bloker spironolakton ekle +nitrat/hidralazin veya beta-blokere intolerans intolerans varsa NYHA Eğer hala semptomatik 4 ise +diüretik+dijital Eğer toler ACE inhibitörü+ÂRB ACE inhibitörüne ACE inhibitörü edilirse intolerans varsa ARB beta-bloker +nitrat/hidralazin+geçici spironolakton inotropik takviye veya beta-blokere intolerans varsa intolerans ACE inhibitörü+ÂRB Tablo 21. Kalp Yetmezliğinin kötüleşmesinin en sık nedenleri Nonkardiyak · Önerilenlere uymamak (tuz, sıvı, ilaç) · Yakın zamanda reçete edilen diğer ilaçlar (amiodaron harici diğer antiaritmikler, beta-blokerler, NSAİ, verapamil, diltiazem) · Alkol kullanımı · Böbrek disfonksiyonu (aşırı diüretik kullanımı) · Enfeksiyon · Pulmoner embolizm · Tiroid disfonksiyonu (örneğin, amiodaron) · Anemi (gizli kanama) 36 Kardiyak · Atriyal fibrilasyon · Diğer supraventriküler veya ventriküler aritmiler · Bradikardi · Mitral veya triküspid regürgitasyonunun ortaya çıkması veya kötüleşmesi · Miyokardiyal iskemi (sıklıkla semptomsuz) Miyokardiyal enfarktüsü de kapsar · Aşırı ön yük azalması (diüretik+ACE inhibitörleri) β – Bloker Ajanların Kalp Yetmezliğindeki Etki Mekanizması İnsan Kalbi Yetmezliğinde Adrenerjik Mekanizma Kronik kalp yetmezliğinde artan kardiyak adrenerjik etki myokard rezervinin tükenmesine ve kalp yetmezliğinin karakteristik özelliği olan sol ventrikül (LV) disfonksiyonuna yol açar. İnsan kalp yetmezliğinde kronik olarak artmış olan adrenerjik aktivitenin iki istenmeyen etkisi vardır; uyarı iletiminde desensitizasyon ve kardiyak myositler üzerinde istenmeyen biyolojik etkiler (70-73). Şekil 1’de tasvir edildiği üzere, uzamış kardiyak adrenerjik aktivasyonun birinci tip zararlı etkisi β adrenerjik uyarı iletiminin desensitize olmasıdır. Bu kronik yetmezlik bulunan insan kalbinde kronik adrenerjik uyarının tespit edilen ilk istenmeyen etkisidir. Uyarı iletimindeki azalmanın klinik sonuçları kalp yetmezliğinin klinik semptomlarını tanımlamaya yarayan myokard rezervinde azalma ve maksimum egzersiz cevabındaki bozulmalar gibi değişikliklerdir (74,75). 37 Azalmış myokard rezervi, azalmış max egzersiz Değişmiş β reseptör sinyal iletimi Artmış kardiyak NE Kalp yetmezliği ? İlerleyici myokard disfonksiyonu Kardiyak myositler üzerinde istenmeyen etki ŞEKİL 1 ; Kalp yetmezliğinde “adrenerjik hipotez”. Artmış kardiyak adrenerjik etki kalp yetmazliğinin doğal seyrindeki 2 temel olşuma katkıda bulunur; bozulmuş egzersiz cevabı ve ilerleyici myokard disfonksiyonu. NE = Norepinefrine Kronik olarak artmış kardiyak adrenerjik uyarımın zararlı etkilerinin görülmesinin ikinci nedenide kardiyak myositler üzerindeki istenmeyen etkisidir. Bu etkinin klinik sonlanımı ilerleyici LV disfonksiyonudur. Yetmezlik bulunan kalp üzerindeki uzun süreli β adrenerjik uyarının ilerleyici LV disfonksiyonuna yol açması, norepinefrinin yüksek orandaki sempatik etkinliğinin insan myokard fonksiyonu üzerine olan etkisi ve kronik kalp yetmezliğinde β adrenerjik blokerlerin LV fonksiyonunu düzeltmesiyle kanıtlanmıştır (73,76,77). Genel olarak LV fonksiyonundaki bu düzelme kardiyak myositler üzerindeki zamana bağımlı biyolojik etki ile sağlanmaktadır çünkü, β bloker ajanların akut uygulanmasının farmakolojik etkisi kontraktilitenin azalmasıdır. β – blokajının intrensik sistolik fonksiyon üzerindeki paradoksal ama uzun dönemde yararlı etkisinin kısmen geri dönüşümlü, adrenerjik uyarımlı istenmeyen myokard sürecine, gen ekspresyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir(73,78-80). Pozitif inotropik cevap ve advers biyolojik etki için bağlanan insan ventrikül miyokardı β adrenerjik reseptörleri söz konusu olduğunda kardiyak miyositler iki major alt tipe sahiptir; β1 ve β2. Yetmezlik bulunmayan yada genç yaştaki bir ventriküler miyokard % 75 – 80 β1 ve % 20 – 25 β2 reseptöre sahipken, yetmezlik bulunan yada yaşlı 57 bir miyokard % 30-40 β2 ve %60 – 70 β1 reseptöre sahiptir (81,82). Β adrenerjik reseptörlerle karşılaştırıldığında, α1- adrenerjik reseptörler ve anjiotensin II AT1 reseptörleri insan kalbinde düşük yoğunluktadır ve yalnızca ventriküler miyokardda ki marjinal kontraktilite artışlarını kontrol ederler. Ancak her iki reseptör yolu hem modellerde hem de insan kalbinde güçlü bir büyümeyi uyarıcıdır (83,84). 38 Kronik sistolik yetmezlikten etkilenen tüm ventriküllerde β1 reseptörleri azalır. Yani, radioligand bağlanma yöntemi ile tespit edilen reseptör protein miktarı, hücre yüzey membranı dahil olmak üzere, tüm hücresel kompartmanlarda azalmıştır. Bu, β adrenerjik yolda en sık görülen anomalidir ve kalp yetmezliğinin ciddiyetine ve kalp kası hastalığının cinsine bağımlı olarak değişir. Yetmezlik gelişen ventrikülde ikinci β reseptör anomalisi β2 reseptörünün bağlanamamasıdır (85-87). Rapor edilen üçüncü bir β reseptör anomalisi sadece iskemik kardiomiyopatide görülen ve hafif derecede down regülasyonun da görüldüğü β1 adrenerjik reseptörün bağlanmamasıdır. İnsan kalp yetmezliğinde dördüncü ve en son rapor edilen reseptör bağlantılı anomalisi β adrenerjik reseptör kinaz upregülasyonu ve bunun yol açtığı hem β1 hem de β2 reseptör fosforilasyonudur. Bu olay reseptörün bağlanamamasında rol oynar. Bu enzim agonist aktivitesi ile β adrenerjik reseptör bağlanması ve G proteininin β ve γ subünitelerine bağlanması ile membran ile ilişkili hale gelir (88-91) . Sonuncu, özellikle basınç altındaki miyokardda oldukça önemli bir, anomali adenil siklaz enziminin fonksiyon (ve belki de) miktarında ki downregülasyondur. Orta derecedeki değişiklik ağır primer pulmoner hipertansiyon sonucu basınç altında kalan sağ ventrikülde, hafif değişiklikler ise orta derecede pulmoner hipertansiyon ve idiyopatik dilate kardiomiyopati sağ ventrikülde oluşur. Dahası basınç yüklenmesi altındaki köpek miyokardiyumunda adenil siklazın downregülasyonu hipertrofiden yetmezliğe geçiş esnasında oluşur. Yani, adenil siklaz fonksiyon yada miktarındaki azalma basınç yüklenmesi sonucu gelişen kalp yetmezliğinin bir indikatörüdür (86,88,92). Kronik Yetmezlik Bulunan İnsan Kalbinde β Adrenerjik Reseptör Bloker Ajanların Etkileri Bir çalışmada ve yayında belirtildiği üzere, β bloker ajanlar tedavinin süresine bağlı olarak 2 ayrı etkiye sahiptir. Akut uygulamada β bloker ajanlar adrenerjik olarak kontrol edilen inotropik ve kronotropik etkilerin çekilmesine sekonder olarak ortaya çıkan farmakolojik etki ile miyokard fonksiyonlarını baskılarlar. Tersine, uzun süreli uygulamalarda ( > 1 ay) primer veya sekonder dilate kardiyomiyopatik insanlarda miyokard fonksiyonlarındaki bozulmayı ve yeniden yapılanmayı engellerler. İntrensik sistolik fonksiyon üzerindeki “biyolojik” etki ile miyokard fonksiyonunu iyileştirir, yeniden yapılanmayı ( remodeling) düzeltir (yani, hipertrofiyi geriletir ve ventrikül geometrisi 39 düzelir). Ek olarak, bazı β bloker ajanlar β adrenerjik sinyal iletimindeki anomalileri düzeltir (73,78,79,81,93-97). Β-bloker ajanlar arasındaki farklar: Β-bloker ajanlar heterojenik bir gruptur ve birinin klinik etkinliği diğerlerinin etkinliğini belirlemez. Ayrıca bu ajanlar akut/kronik farmokolojik, hemodinamik ve biyolojik etki olarak da farklıdır. Fakat benzer guruplarda β-bloker ajanların temel özellikleri benzer olduğundan biribirine yakın klinik sonuçlar alınabileceği görülmektedir. Tablo 22’de 4 tip β-bloker ajan, ilacın gelişimindeki temel özellikler ve farmokolojik özelliklerine gore tanımlanmaktadır. Birinci jenerasyon ajanlar (propronolol ve timolol) prototip olarak klinik kullanıma sunulmuştur. Selektif olmamalarına rağmen β1 ve β2 reseptörlerine eşit afinite ile bağlanırlar ve başka bir önemli klinik özellikleri yoktur. İkinci jenerasyon ajanlar β1 veya β2 selektif bloker olarak tanımlanmıştır. β1 selektif olanlar klinik kullanım için geliştirilmiştir.. Üçüncü jenerasyon ajanlar reseptör blokajında selektif yada non selektif davranabilirler. Çünkü bu gruptaki ajanların çoğu hipertansiyon tedavisi için gelişirilmiş olup temelde vasodilatatör etkileri vardır. Ek özelliklerinin keşfedilmesi ve bu özelliklerin kalp yetmezliği tedavi indeksini arttırdığının anlaşılması üzerine dördüncü jenerasyon ajanların ortaya çıkmasına neden olmuştur. İdeal olarak bu ajanların kombine β1 ve β2 blokajı, α1 blokajı, vazodilatasyon, agonizim ve reseptör modifikasyonu etkileri olmalıdır (Tablo 22) (98). Tablo 22: β adrenerjik bloker ajanların sınıflaması Birinci jenerasyon; β1 ve β 2 için non selektif blokaj, kökten gelen bir özellik yok (propranolol, timolol) İkinci jenerasyon; β1 ve β 2 blokajı selektif, kökten gelen özellik yok (metoprolol,, atenolol, bisoprolol) Üçüncü jenerasyon; Selektif yada non selektif; Potansiyel olarak temel özellikler, (carvedilol, bucindolol) Dördüncü jenerasyon; Non selektif; etkinliği arttırıcı yada yan etkileri azaltıcı temel özellikler Birinci, ikinci ve üçüncü ajanların hepsinde kalp hızındaki azalma belirlenen bloker etkiye sahip olmasına rağmen kalp yetmezliğindeki akut farmakolojik etkiler değişir. Birinci jenerasyon ajan, propranolol, kardiyak indeksi azaltır ve sistemik vasküler direnci arttırır. Miyokard depresyonu ve vazokonstruksiyon etkisi nedeniyle birinci jenerasyon ajanlar kronik kalp yetmezliğinde kullanılamaz. İkinci jenerasyon ajan, metoprolol, β2 reseptör vazodilatasyonunu antogonize etmediğinden dolayı kardiyak indekste daha az 40 azalmaya ve daha az konstriksiyona yol açalırır. Bu nedenden dolayı, carvedilol ve bucindolol non selektif ajan olmalarına rağmen, kalp yetmezliğindeki akut farmakolojik etkileri değişir. Birinci jenerasyon ajan, propranolol, kardiyak indeksi azaltır ve sistemik vasküler direnci arttırır. Miyokard depresyonu ve vasokonstriktör etkisi nedeniyle birinci jenerasyon ajanlar kronik kalp yetmezliğinde kullanılamaz. İkinci jenerasyon ajan, metoprolol, β2 reseptör nedenli vazodilatasyonu antagonize etmediğinden ve kardiyak β2 reseptörleri bloke etmediğinden dolayı kardiyak indekste daha az azalmaya ve daha az vazokonstriksiyona yol açar. Üçüncü jenerasyon ajanlar, bucindolol ve carvedilol genel olarak kardiyak indeksi azaltmazlar çünkü sistemik vasküler dirençteki azalma ve vazodilatasyon sonucu miyokard depresyonu olmaz. Bundan dolayı her iki ajan non selektif olmalarına rağmen vazodilatatör etkileri nedeniyle kronik kalp yetmezliğinde iyi tolere edilirler. İkinci ve üçüncü jenerasyon ajanların kronik etkileri de değişiklik gösterir. (tablo 23) Üçüncü jenerasyon ajanlar β2 reseptör blokajı ve atipik reseptör modulator etkileri nedeniyle daha belirgin anti adrenerjik etki göstrirler. Yalnızca β2 reseptör blokajı ile kardiyak koruyucu etki, göstermezler bunun yanında presinaptik β2 blokajı yoluyla kardiyak (carvedilol ve bucindolol) ve sistemik ( bucindolol) azaltırlar (97,99). 41 adrenerjik aktiviteyi Tablo 23; İkinci ve üçüncü jenerasyon β blokerler yada ACE inhibitörlerinin kronik etkileri: Antiadrenerjik özelliklerin karşılaştırılması Özellik Metpronolol Bucindolol Β1 blokajı ++ ++ Carvediol ACE İnh. ++ 0 Β2 blokajı 0 + + 0 Α1 blokajı 0 0 + 0 Β1 reseptör downreg. - + + - Kardiyak NE azalması 0 + + + Sistemik NE azalması 0 + 0 + ANG II Azalması + + + + Total +2 +7 +7 +2 ++,+ molekül özelliğe sahip, - = molekül tam tersi etkiye sahip, β 1 reseptörler kalpte bulunduğundan blokajı diğer özelliklerine gore iki kat önem taşır, ACEI = ACE inhibitörü, ANG II= Anjiotensin II, NE= Norepinefrine SONUÇ; Özet olarak kronik kalp yetmezliğinde β bloker ajanların etki mekanizması adrenerjik nedenli intrensik miyokard disfonksiyonunun ve remodelingin önlenmesidir. Bu, direkt veya dolaylı yoldan hücresel kontraktil disfonksiyon ve remodelinge neden olan faktörlerin zamana bağımlı etkilerle inhibe edilmesidir. Bloker ajanların disfonksiyonu ve remodelingi engelleme etkisi ACE inhibitörlerine benzer fakat bu anomalileri geriye döndürme etkisi benzersizdir. Dahası, β adrenerjik blokaj miyokard yetmezliği ve remodeling oluşumuna neden olan temel mekanizmaları düzeltebilen yegane tedavidir. Β blokaj ile hangi olası moleküler mekanizmaların daha fazla etkilendiğine karar vermek için dikkatle yapılmış çalışmalara ihtiyaç vardır. Potent antiadrenerjik ajanların kalp yetmezliği tedavisinde kullanımı yeni bir yaklaşımdır Bu da önceleri müdahale edilemeyen vakaların medikal tedavi ile düzelebileceğini göstermektedir. Kalp Yetmezliğinde Karvedilol Karvedilol, non-selektif bir -blokerdir ve yakın zamandaki klinik çalışmalarda mortalitede açıkça bir azalma sağladığı gösterilmiş olan tek -blokerdir. Diğer blokerlerle karşılaştırıldığında, karvedilolün kalp yetmezliğinde ek olarak avantajlı etkilerinin olduğu ve kalp yetmezliğinin rutin tedavisinin bir bölümü olarak düşünülmesi gerektiği ileri sürülmektedir. 42 Yakın zamanda -bloker ajanların etkilerine dair, geniş randomize çalışmalar bildirilmiştir. Beta-bloker karvedilol ile yürütülen sadece bir çalışma, mortalitede açıkça bir azalma göstermiştir; fakat etki geniştir. Bu derleme, karvedilolün kalp yetmezliğinde reçetelenmesine dair kanıtları ve bunun, beta-bloker sınıfı bir etki olduğuna dair tartışmalı kanıtları incelemektedir (100,101). Karvedilolün yardımcı özellikleri Karvedilol kalp yetmezliğinde araştırılmış olan diğer beta-blokerlerden farklıdır. Karvedilol selektif olmayan bir beta blokerdir. Beta2-blokajı hem kardiyak miyositi aşırı katekolominlerden korumada hem de katekolamin ile tetiklenen hipokalemide avantajlı olabilir. Beta1 selektivitesinin teorik avantajı bu ajanların enfarktüs sonrası uzun süreli dönemde major morbidite ve mortaliteyi azalttığına dair güçlü kanıtların olmaması nedeniyle düşünülmelidir. Alfa-blokerler kalp yetmezliğinin tedavisinde çok başarılı olmamasına rağmen bu sempatik aktivasyonun uyarılmasına bağlı olabilir. Alfa blokaj ile sağlanan vazodilatasyon, kalbin refleks sempatik aktivasyondan korunmasında avantaj olabilir (100,102,103). Karvedilol aynı zamanda güçlü bir antioksidandır ve metabolitlerinden biri E vitamininden 100 kat fazla anti-oksidan güçtedir. Antioksidan aktivite serbest radikal hasarını, düz kas hücre proliferasyonunu ve ateroma progresyonunu azaltabilir (100). Kalp yetmezliği olan hastalarda karvedilol yaşam kalitesini artırabilir mi? ABD’de 1000’den fazla hastanın katıldığı araştırmalarda karvedilolün yaşam kalitesini ve New York Kalp Derneği (NYHA) işlevsellik sınıfını artırdığı gösterilmiştir (101,102). Bu verilerin dikkatli incelenmesi, bu çalışmalarda karvedilolün en büyük avantajının en azından ilk 6 ay için kötüleşmeyi önlemesi olduğunu düşündürmektedir. Bu, betablokerlerin problemlerinden birinin altını çizmektedir. Sempatik düzelme açısından kısa süreli kazanç vardır; aslında hastalar geçici olarak kötüleşebilir. Filozofik olarak “önleme, şifadan iyidir” denmesine rağmen her zaman bundan emin olmak güçtür, bu çalışmaların içeriğinin dışında hastalar tedavisiz kötüleşebilir. Avusturalya-Yeni Zelanda Karvedilol Çalışması (ANZ) 18 ayda bu farkların kaybolmasına rağmen 6 ayda semptomlarda kötüleşme eğilimi ve NYHA grubunda kötüleşme bildirmiştir. Bu grupta semptomatik faydanın olmaması çok hafif kalp 43 yetmezliğine sahip oldukları gerçeği ile erken kötüleşmenin riskinin az olduğunu yansıtabilir (104). Karvedilol ventriküler disfonksiyonun progresyonunu geciktirir mi? Sol ventriküler sistolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliğinde beta blokerlerin en tutarlı etkisi güçlü bir prognostik indeks olan ejeksiyon fraksiyonunu (EF) artırmaktır (Tablo 24). ACEI’leri ile EF’de ortalama artış yaklaşık %2, beta-blokerler için yaklaşık % 5 iken, karvedilol ile artış >%9 olarak görülmüştür. Karvedilolün EF’ye etkisinin diğer beta blokerlerden daha büyük olup olmadığını araştıran karşılaştırmalı çalışmalar devam etmektedir (102). Karvedilol miyokard re-enfarktüsü riskini azaltır mı? Karvedilol çalışmalarında rekürren MI riski düşük olmasına rağmen, daha ileri bir olay riski ya da revaskülarizasyon gereksinimi plaseboya göre azaldı. Bu araştırmada karvedilolün transplantasyona kadar ilerleme konusu üzerindekini etkisini saptamaya yetmeyecek kadar az hasta transplantasyona ilerledi. MDC araştırması DCM çalışmasına bağlandı. CIBIS çalışmasında çok az kardiyovasküler olay vardı (beş MI ve 13 inme) ve bisoprolol ile plasebo arasında çarpıcı fark bulunamamıştır (105,106). Tablo 24. Kalp yetmezliğinde beta blokerlerin morbidite üzerine etkilerine ilişkin çalışmalar (n>200) Çalışma İlaç n/ortalama yaş Etiyoloji NYHA LVEF Dozlar: başlangıç, Kötüleşen KY maksimum, ortalama Hastaneye Yatırılma Other end-points Waagstein Metoprolol 383 DCM II/III %22 5 mg/gün et al (1993) (M) 49 yaş %100 KY için M’de 51, P’de 83 tekrar başvuru Ölüm ya da transplantasyon gereksinimi: H’de 25 (% 12.9), P’de 38 (%20.1) (P=0.058) Bildirilmemiştir 50 mg günde üç kez 108 mg/gün Transplantasyon: M’de 2 (% 1), P’de 19 (%10.1) (P=0.0001) CIBIS Bisoprolol 641 DCM %36 Araştırmacılar ı (1994) (B) 60 yaş IHD %55 III %25 1.25 mg/gün 5 mg/gün HT %6 3.8 mg/gün ANZ Karvedilol 415 (1997) (C) 65 yaş Kapak %4 IHD %100 I-III %29 (en çok II) 3.125 mg günde iki kez B’de 107 (% 33.4) P’de 154 (%48.0) (P<0.001) KY için: B’de 61 (%19.1), P’de 90 (%28.0) (P<0.01) Yapılmamıştır AD Tüm nedenler için: C ile %33 oranında azalmıştır (P=0.052) Tüm nedenli ölüm ya da hastaneye yatırılma ya da ölüm C’de %41 oranında azalmıştır. C tarafından azaltılmıştır C tarafından azaltılmıştır Hafif fonksiyonel bozulmada klinik ilerleme C ile azalmıştır. 25 mg günde iki kez Packer et al (1996) Karvedilol 1094 DCM %53 (C) 59 yaş IHD %47 II-IV %35 6.25 mg günde iki kez 50 mg günde iki kez *Mortalite bu çalışmanın bir sonlanım noktası değildir. ANZ = Avustralya-Yeni Zellanda Kalp Yetmezliği Kollaboratif Araştırma Grubu; DCM = dilate kardiyomiyopati; KY = kalp yetmezliği; HT = hipertansiyon; IHD = iskemik kalp hastalığı; LVEF = sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu; MI = miyokard enfarktüsü; AD = anlamlı değil; NYHA = New York Kalp Birliği; P = plasebo 44 Karvedilol kalp yetmezliğinde mortaliteyi azaltır mı? ABD çalışmasında karvedilol 6,5 aylık ortalama takipten sonra ölüm riskinde de % 65’lik bir görece azalma sağladı (Tablo 24). ANZ çalışmasında karvedilolün mortaliteye belirgin istatistiksel etkisi gösterilmemiş olsa da 18 ayda %23 görece risk azalması vardı. Bu sadece ABD verilerinin pozitif sonuçlarının pekiştirilmesi değil, SOLVD çalışmalarında enalapril ile gözlenen %16’lık görece azalma lehine karşılaştırma idi. Mortalitede azalma eğilimi istatistiksel anlamlılığa ulaşmamasına rağmen CIBIS araştırmalarında da görülmedi (104,106,107). Selektif olmayan beta-blokerlerle yapılan uzun süreli enfarktüs sonrası çalışmalarda selektif beta blokerlere göre mortalitede daha sürekli azalma görülmesi (%26-37; p<0.001) farklı beta blokerler ile mortalitede elde edilen faydalarda farklar olabileceğine işaret etmektedir. Karvedilol ile elde edilen ek faydaların tümüyle beta2-adrenoseptör bloke edici özelliğinden mi yoksa molekülün henüz bilinmeyen diğer özelliklerindenmi olduğu net değildir (103) . Karvedilol için Endikasyonlar ve Kontrendikasyonlar ABD çalışmasında, beta blokerlerin mortaliteye faydaları DCM’deki hastalar ile iskemik kalp hastalığında benzer gözlendi. Bu, CIBIS çalışmasında bisoprololün etkilerine zıttır. DCM’de hastalar faydaları doğrulamıştı. Bu, çalışma boyutunun yetersizliğini yansıtmasına rağmen enfarktüs sonrası çalışmalarda beta1 selektif blokerler ile elde edilen uzun süreli faydaların olmaması ile uyumludur (104,106). Hafif, orta ve şiddetli kalp yetmezliği olan hastalar morbidite ve mortalite faydalarını karvedilolden sağlamış olabilir ve tedavi için düşünülmelidir. Karvedilol ile enfarktüs sonrası bir tek küçük çalışma mevcuttur ve sonlanma noktasında morbidite/mortalite kombine fayda göstermiştir (108). Karvedilolün, post enfarktüs mortalitede diğer selektif olmayan beta-blokerler gibi benzer fayda göstermesini beklemek mantıklıdır. Karvedilolün en önemli ikna edici etkileri olan progresif ventriküler disfonksiyonu geciktirmeleri uzun süreli faydaların olası olduğu hastalarda kalp yetmezliğinin seyrinde erken başlanması gerekliliğini düşündürür. Daha hafif olguların tedavisi tedavinin başlanması ile görülen hipotansiyon problemlerini ve kalp yetmezliğinin kötüleşmesini en aza indirecektir. Karvedilol çalışmalarında ortalama yaş <60’dır. 75 yaşın üzerinde az sayıda hasta karvedilol ile tedavi edilmiştir. Karvedilol, kalp yetmezliği olan güçsüz yaşlı hastalarda 45 dikkatle kullanılmalı ya kaçınılmalıdır. Astım, beta blokerler için kesin kontrendikasyon olmayı sürdürür. Karvediolün kronik obstrüktif solunum yolu hastalarındaki güvenilirliği değerlendirilmelidir ve belirgin bronşiyal aşırı duyarlılığı olmayan hastalar dikkatle tedavi edilebilir. Kritik derecede ekstremite iskemisi olmadığı sürece periferik vasküler hastalık kontrendikasyon değildir, böylesi olgularda uzman tavsiyesi gereklidir. Digoksini bırakmasına rağmen istirahat kalp hızı 60 vuru/dak’nın altında olan hastalar ya da sistolik kan basıncı <90 mmHg olanlar güncel kanıtlara göre tedavi edilmemelidir. Başka kardiyovasküler hastalığı olan kişilerdeki faydalar Angina Karvedilol angina ve kalp yetmezliği tedavisi için akılcı seçenektir. Ancak angina tedavisi için gerekli doz karvedilolün kalp yetmezliğinde başlanması gereken dozundan çok fazladır. Hastayı etkili doza titre etmek aylar sürebilir. Nitratlar ve amlodipin geçici olarak semptomların kontrolünde kullanılabilir. Karvedilol, stabil olmayan angina, enfarktüs veya ani ölüm açısından koroner hastalık progresyon riskini azaltır. ANAHTAR NOKTALAR · Karvedilol ve olasılıkla diğer -blokerlerin kalp yetmezliği olan hastalarda semptomlarda kötüleşme ve ölüm riskini azalttığı gösterilmiştir. · Reçete yazanlar, kalp yetmezliğinde -blokerleri kullanmadan önce bu ajanların endikasyon ve kontrendikasyonları hakkında dikkatli olmalıdır. · Hastalar olası yan etkiler hakkında ve problem ortaya çıktığında tıbbi personel ile temas kurması için eğitilmelidir. · Karvedilol, yakın zamanda kalp yetmezliği akut alevlenmesi olmayan hastalarda (genellikle ayaktan hasta) düşük dozlarda başlanma ve 2 haftalık aralıklar ile titre edilmelidir. · Diüretikler, digoksin ve anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ile eş zamanlı tedavi sıvı retansiyonu, hipotansiyon ve bradikardi gibi yan etkiler için ayarlanma gereksinimi (genellikle geçici) gösterir. Kalp yetmezliğinde karvediol başlanmasının güvenilirliği Klinik çalışmalar, beta blokerlerin kullanımının önceleri düşünülenden daha güvenli olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte klinik araştırmalarda beta-blokerler için 46 uygun olduğu düşünülen hastaların %5’inde hipotansiyon ya da kalp yetmezliğinde kötüleşme olur. Hipotansiyon genellikle tedaviye devam etmekle ve/veya diüretik dozunu azaltmak ile sonlanır. Karvedilol ile başlangıçta kötüleşme gözlenen hastalarda uzun süreli tedaviden fayda sağlanabilir . Diüretik dozunda geçici artış gerekebilir. Klinik çalışmalara katılma ve dışarıda bırakılma kriterlerine uymayan ve yaşlılar gibi dikkatli seçilmemiş popülasyonda daha fazla problemlerin görülmesi olasıdır (109). Karvediol dozu Klinik araştırmalar karvedilolün günde iki kez 3.125-6.25 mg dozunda başlanması gerektiğini düşündürmektedir, düşük dozlar ile başlama problemleri azaltır ancak bu konuda kanıt yoktur. Klinik yanıta göre doz 1-2 haftalık aralıklar 2 katına çıkarılmalıdır, terapötik doz klinik çalışmalarda kullanılan kadardır. Kalp yetmezliğindeki diğer tedavilerin çoğunda olduğu gibi karvedilol için de optimum doz henüz saptanmamıştır. Karvedilol ile yapılan doz aralığı çalışmaları daha fazla beta-bloker dozunun daha fazla EF artış sağladığını göstermektedir. Karvedilol verileri günde iki kez 6.25 mg dozunun mortalitide göze çarpan azalma gösterdiğini ama günde iki kez 25 mg’a kadar olan dozların daha etkili olabileceğini düşündürmektedir. Günde iki kez >25 mg dozlar 85 kilonun üzerindeki hastalar dışında yeterince araştırılmamıştır (110). ACEI’ler ile etkileşim Karvedilolün faydaları ACEI’lerinkilere eklenmiştir. ACEI’lerinin kronik kullanımı anjiotensin I’in birikimine neden olur ve anjiotensin II sentezini azaltır. Karvedilol, faydalarının bazılarını ya da hepsini renini azaltarak gösterebilir bu nedenle anjiotensin I’in birikiminin önlenmesi ve ACEI’lerinin uzun süreli kullanımının faydalarını korur. Bu durum aynı zamanda reninin etkisinin ACEI’lerinin daha fazla gerekli olmadığı şeklinde yorumlanabilir. Bu, mevcut uygulama için tehlikeli bir varsayım olabilir. Bir randomize çalışma bu konunun yolda olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak kalp yetmezliğinin rutin tedavisinde en azından bir beta-blokerin, karvedilol, yer alması gerektiğini düşündürecek iyi kanıtlar mevcuttur. ACEI’leri ile daha fazla sayıda pozitif araştırma verileri mevcut olmasına rağmen kalp yetmezliği olan hastaların %40’ından azı güncel olarak bu tedaviyi almaktadır. ACEI’lerin kullanımdaki bazı kısıtlamalar şüphesiz uygundur, çünkü bu ajanların ile örn. yaşlılarda kullanımı ile ilgili uygun kanıtlar mevcut değildir (111). 47 MATERYAL-METOD Çalışmamıza polikliniğine/servisine 01-11,2004 ayaktan veya tarihleri yatarak arasında başvuran hastanemiz I Dahiliye iskemik/noniskemik kalp yetmezliği olan 37 hasta dahil edildi. Öncesinde kalp yetmezliği tanısı ile tedavi alan hastalarda aynı prosedüre dahil edildi. Hastaların %73’ü erkek, %27’si kadın ve yaş ortalamaları 63,9 ± 12,3 idi. Tüm hastaların ayrıntılı anamnezi alınarak, fizik muayeneleri yapıldı. Kronik kalp yetmezliği, uygun klasik tedaviye rağmen en az 2 aydır istirahatte veya minimum egzersizde dispne yada yorgunluk ve sol ejeksiyon fraksiyonunun %45’ten küçük olması olarak tanımlandı. Bu tedaviler, diüretik (klinik övolemiye ulaşacak şekilde ayarlanmış doz), anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü veya anjiyotensin II reseptör antagonisti idi. ’’Klinik övolemi’’ ral ve asit olmaması ve minumum periferik ödemden fazlasının bulunmaması, varsa bile kardiyak olmayan nedenli olması şeklinde yorumlandı. Dijitaller, nitratlar, hidaralazin, spiranolakton ve amiadoron ile tedaviye izin verildi. Yoğun bakım yada sürekli yataklı bakım gerektirmeyecek akut kardiyak veya kardiyak olmayan hastalık olmaması şartı ile hastanede yatan hastalarda çalışmaya katılabildi. İlaçlarda yakın zamanda yapılmış ayarlamalara (randomizasyondan hemen önce intravenöz diüretik kullanımı dahil) izin verildi ama taramanın 4 gün içinde intravenöz vazodilatör yada intravenöz pozitif inotropik ajanların kullanılmasına izin verilmedi. Hastaların kalp yetmezliği düzeltilmemiş primer kapak hastalığı yada geri dönüşlü kardiyomiyopati formuna bağlı ise;kalp nakli geçirmiş veya geçirme olasılığı var ise;şiddetli pulmoner, renal, yada hepatik hastalığı varsa;beta-bloker tedavisi için kontrendikasyon varsa bu hastalar çalışmadan çıkarıldı. Ayrıca, önceki 2 ay içinde koroner revaskülarizasyon operasyonu geçiren veya akut myokardiyal yada serebral iskemik olay veya sürekli yada hemodinamik destabilize ventriküler taşikardi veya fibrilasyonu olan hastalarda çalışmadan çıkarıldı. Önceki 4 hafta içinde alfa adrenerjik bloker, kalsiyum kanal blokeri veya sınıf I antiaritmik ilaç alan yada önceki 2 ayda beta bloker kullananlar da çalışmadan çıkarıldı. Son olarak sistolik kan basıncı 85 mmHg’dan düşük;kalp atım hızı dakikada 68’in altında;serum kreatin konsantrasyonu >3.5 mg/lt yada serum kreatinin konsantrasyonunda 0,5 mg/dl’den büyük artış veya tarama periyodunda (3-14 gün) kilodan 1,5 kg’dan fazla artışı olan hastalar çalışmadan çıkarıldı. 48 Çalışma Tasarımı: Tüm hastaların vital bulguları, fizik muayene bulguları, eşlik eden hastalık ve kullandığı ilaçları sorgulanarak kayıt edildi. Hastalarda başlama noktasında ekokardiyografi yapılarak karvedilol başlandı. Hastalar 4., 8. ve 12. haftalarda kontrole çağrılarak fizik muayeneleri tekrarlandı. Kalp yetmezliği semptom ve bulguları ile ilacın advers etki oluşturup oluşturmadığı ve tadavi başlangıcından beri memnuniyet dereceleri sorgulandı. Hastaların ekokardiyografik tetkikleri 12. hafta sonunda tekrarlandı. Ekokardiyografi, konusunda uzman tek bir kardiyolog tarafından yapıldı. İstatistiksel Analiz: Çalışma sonrasında elde edilen veriler, ‘’SPSS (Statistical package for the social sciences) 10.0 for Windows’’ paket programına girilmiştir. Hastaların klinik ve demografik özellikleri parired-sample T-test, ki-kare, birden fazla ölçümler Wikcoxon ve multivariete analiz yapılarak karşılaştırılmıştır. P<0,05 olması anlamlı, p<0,005 olması ileri derecede anlamlı olarak kabul edilmiştir. SONUÇLAR Çalışmamıza iskemik/noniskemik kalp yetmezliği olan 37 hasta dahil edildi. Öncesinde kalp yetmezliği tanısı ile tedavi alan hastalarda aynı prosedüre dahil edildi. Hastaların %73’ü erkek, %27’si kadın ve yaş ortalamaları 63,9 ± 12,3 idi. GRAFİK 1: Hastaların cinsiyet açısından dağılımı CINS 80 73 60 40 27 Yüzde 20 0 1 2 CINS 1.erkek 2.kadin Hastaların, başvuru esnasındaki sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, nabız değerleri ile 1.,2.,3. vizitlerdeki değerleri arasında, ileri derecede anlamlı düzelme görüldü (p<0,005: Çoklu varyans analizi)(Tablo 25, Grafik 2). 49 Tablo 25: Hastaların SKB, DKB ve nabız değerleri SKB DKB Nabız Geliş 135,68± 24,78 1.vizit 127,57±21,7 2.vizit 120,68±15,1 3.vizit 115,95±13,2 p <0,005 80,54±10,79 87,03±10,31 8 76,62±10,41 81,08±8,75 0 72,37±8,95 76,62±6,67 70,0±7,07 72,43±5,37 <0,005 <0,005 Grafik 2: Hastaların SKB, DKB ve nabız değişimleri 150 Geliş 1. Vizit 2. Vizit 100 50 3. Vizit 0 SKB DKB Nabız Grafik 3,4: SKB ve DKB değişimleri Estimated Marginal Means Estimated Marginal Means Estimated Marginal Means of MEASURE_1 Estimated Marginal Means of MEASURE_1 140 130 120 110 1 2 3 82 80 78 76 74 72 70 68 4 1 SKB 2 3 4 DKB Hastaların başvuru esnasında ve üçüncü ayda tekrar edilen ekokardiyografilerinde ejeksiyon fraksiyonu (EF), interventriküler septum (İVS) ve posterior duvar kalınlıkları (PW) ölçüldü. EF’de anlamlı düzelme görülürken, İVS ve PW’de anlamlı değişiklik saptanmadı. (Paired T test, Grafik 5,6,7, Tablo 26) 50 Tablo 26:Hastaların EF, İVS, PW değerleri Başvuru 37,9±11,73 1,19±0,17 1,15±0,17 EF İVS PW 3. ay 41,27±11,92 1,20±0,17 1,14±0,18 p <0,005 0,666 0,666 Grafik 5,6,7: EF, IVS, PW değişimleri EF IVS 42 1,3 1,25 40 1,2 EF 38 IVS 1,15 36 1,1 Geliş 3. Vizit Geliş 3. Vizit PW 1,25 1,2 1,15 PW 1,1 1,05 Geliş 3. Vizit Hastaların başvuru esnasındaki halsizlik, göğüs ağrısı, nefes darlığı gibi subjektif şikayetleri ve periferik ödem, çarpıntı, NYHA değerleri karvedilol sonrasında anlamlı olarak düzeldi (p<0,005, Friedman çoklu varyans analizi). İlacın tolerabilitesi, klinik etkinliği ve tedaviye uyumu iyiydi. 51 Halsizlik 0,8 0,6 Yok 0,4 Hafif 0,2 Orta Şiddetli 0 Geliş 1. Vizit 2. Vizit 3. Vizit Göğüs Ağrısı 0,6 0,4 Yok Hafif 0,2 0 Orta Geliş 1. Vizit 2. Vizit 3. Vizit Nefes Darlığı 0,8 0,6 Yok Hafif Orta Şiddetli 0,4 0,2 0 Geliş 1. Vizit 2. Vizit 52 3. Vizit Periferal Ödem 0,8 0,6 Yok Hafif Orta Şiddetli 0,4 0,2 0 Geliş 1. Vizit 2. Vizit 3. Vizit 1 0,8 0,6 Çok Memnun Memnun Değişiklik yok 0,4 0,2 0 1. Vizit 2. Vizit 3. Vizit Tolerabilite 1 0,8 0,6 Tolerabilite 0,4 0,2 0 Çok iyi İyi 53 Klinik Etkinlik 1 0,8 0,6 Klinik Etkinlik 0,4 0,2 0 Çok iyi İyi Tedaviye Uyum 1 0,8 0,6 Tedaviye Uyum 0,4 0,2 0 Çok iyi İyi Grafik 8: Hastalarda eşlik eden diğer hastalıkların dağılımı Eşlik eden hastalık Anjina Pectoris Hipertansiyon Aritmi Diyabet Hiperlipidemi Tbc Hipertiroidi KOAH % 70,3 62,1 21,6 18,9 24,3 2,7 8,1 2,7 54 TARTIŞMA Oldukça yaygın, önemli ve artan bir sağlık sorunu olan kalp yetmezliğinin önemi esas kardiyovaskuler problemler olarak, iskemik kalp hastlığı ve hipertansiyonun göz önüne alındığı bir dönemde, büyük ölçüde fark edilmeden geçilmiştir. Başlıca etiyolojik faktörleri olan bu hastalıkların tedavilerindeki başarılı gelişmelere rağmen, kalp yetmezliği insidansı azalmamış ve giderek daha çok kaygı duyulan bir sendrom haline gelmiştir. Toplumda yaşlıların oranı arttıkça sıklık ve yaygınlığı artmaktadır. Miyokard infarktüsündeki sağ kalım oranı artarken kardiak fonksiyonların sınırlılığı nedeniyle kalp yetmezliği olan insanların sayısı çoğalmaktadır. İnfarktüsten kurtulan bir çok kişi kronik kalp yetmezliği aşamasına ulaşmaktadır. Biz çalışmamızda, önemli bir sağlık problemi olan bu hastalığın tedavisinde güncel bir yer edinen üçüncü jenerasyon beta blokerlerden karvedilol’ün klinik etkinliğini tartışmak istedik. Sonuçlarımız göstermiştirki karvedilol uyum, tolerabilite, klinik iyileşme ve hasta memnuniyeti açısından olumlu sonuçlar vermiştir. Ayrıca kalp yetersizliğinin subjektif ve objektif semptomlarında belirgin düzelme oluşturmuştur. Bu değerlendirmeler klinik yanıtı desteklerken, hastalarımıza uyguladığımız ekokardiyografide ejeksiyon fraksiyonunun anlamlı artması ile bu olumlu sonuçlar laboratuar değerlendirmelere de yansımıştır. İlk olarak 1975 yılında, Waagstein ve arkadaşları, beta blokerlerin dilate kardiyomyopatilerde faydalı olduğunu 7 hasta üzerinde göstererek beta blokerler üzerine dikkati çekmişlerdir. Alprinolol yada praktolol ile tedavi edilen hastaların 5 ay içerisinde fonksiyonel kapasitelerinde artış olmuş ve kalp boyutlarında küçülme meydana gelmiştir. Bunu izleyen yıllarda daha geniş bir grupta yapılan bir çalışmada hastaların EF’lerinde %33’ten %42’ye varan ve istatistiksel olarak anlamlı olan bir düzelme ile birlikte hastaların aynı zamanda fonksiyonel kapasitelerinde de bir artış meydana geldiği gözlenmiştir (112, 113). Kalp yetmezliğinde, uzun vadeli beta adrenerjik blokaj ile olan klinik deneyim yakın zamanda karvedilol üzerinde odaklanmıştır. Karvedilol, nonselektif beta adrenerjik blokajın yanında alfa adrenerjik blokaja bağlı hafif vazodilatör etkiye ve ilave olarak antioksidan özelliklere sahiptir (114,115). Karvedilolün kardiyovasküler sebeplere bağlı mortalite ve hospitalizasyon üzerinde ki olumlu etkileri 4 çift-kör plesebo kontrollü çalışmadaki 1094 KKY hastasında gösterilmiştir. Toplam 6 aylık mortalite plasebo grubunda %7,8 iken, karvedilol alan grupta %3,2 idi ve %65 azalma mevcuttu. Hospitalizasyon riski %19,6’ya karşılık 514,1 olup %27 azalma vardı. Kalp yetmezliği olan ve karvedilol alan hastalarda yetmezlikteki ilerleme anlamlı derecede azalmış 55 olarak bulunmuş (116). Bir başka çalışmada ise idyopatik ve iskemik dilate kardiyomiyopatiye bağlı ciddi KKY olan ve dijital, loop diüretikleri ve ACE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar 6 aylık karvedilol uygulması ile önemli bir iyileşme göstermişlerdir. EF %17’den %27’ye artarken, NYHA sınıflamasında fonksiyonel klas 2,8’den 1,9’a inmiştir. Bu sonuç, idyopatik dilate kardiyomyopatili hastalarda uzun vadeli karvedilol uygulaması yapan Mehra ve arkadaşlarının sonuçlarını teyid etmiştir (117). Bizim çalışmamızda da EF hastalarda başvuru esnasında %37,9 iken tedaviye karvedilol eklendikten sonra %41,2’ye yükselmiştir. Bu yükselme istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Aynı şekilde hastalarımızın fonksiyonel kapasitelerinde (NYHA dereceleri açısından) istatistiksel anlamlı düzelme görülmüştür. Avustralya-Yeni Zellanda kalp yetmezliği çalışma grubu, 6 aylık karvedilol tedavisi sonrasında iskemik kardiyomiyopatili hastalarda EF değerinin %5,2 arttığı ancak çalışmamızdan farklı olarak semptomların anlamlı derecede değişmediğini bulmuşlardır. Ayrıca 442 hastadan sadece 27’si karvedilolü tolere edememiştir (104). Bizim çalışmamızda hasta sayısı az olmakla birlikte ilacı tolere edemeyen hasta olmamış ve çok iyi tolerabilite izlenmiştir. Packer ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, klinik olarak övolemik olan ve EF’si % 25.2’den az olan dinlenmede yada minimum egzersizde kalp yetmezliği semptomları bulunan 2289 hasta değerlendirilmiştir. Çift kör olarak ortalama 10,4 ayda 1133 hasta plasebo ve 1156 hastada karvedilol tedavisine randomize edilmiştir. Bu dönem esnasında standart kalp yetmezliği tedavisi sürdürülmüştür. Çalışma sonunda plasebo grubunda 190 ölüm, karvedilol grubunda 130 ölüm görülmüştür. Bu farklılık karvedilol ile kombine ölüm yada hastaneye yatış riskinde %24’lük bir azalmayı yansıtmıştır. Aynı çalışmacının başka bir çalışmasında EF, %22’lerden %31’e çıkmış ve plaseboya göre istatistiksel anlamlı düzelme görülmüştür. Çalışmamızla benzer şekilde skorlanan klinik yanıtta belirgin düzelme saptanmıştır (53,101). MOCHA çalışmasında, karvedilol, plasebo grubu ile birlikte randomize edilen 4 hasta grubunu çalışılmış,ilacın mortaliteye olan etkisinin 2x6,25 mg’da başladığını, EF’nin en fazla 2x25 mg’da olmak üzere tüm karvedilol gruplarında belirgin olarak düzeldiğini göstermiştir (110). MOCHA çalışmasında ilaç 2x6,25 dozunda başlanırken, biz hastalarımıza 2x3,125 mg başladık. COLA çalışmasında 800 hastanın katıldığı çalışma grubunda karvedilol %88 oranında iyi tolere edilmiştir. Aynı çalışmada, yüksek taşıyan risk grubunda (KOAH, diabet, astım vs.) tolerasyon düzeyinin %80-85 oranında olduğu gözlenmiştir (118). Bizim çalışmamızda da yüksek ve düşük hasta grubunda hastaların hepsinin ilacı iyi tolere ettiği gözlenmiştir. 56 Tüm bu çalışmalar göstermiştir ki karvediol, kalbi pek çok yönden korur ve kalp yetmezliğinin tüm evrelerinde mortaliteyi anlamlı oranda azaltır. EF’de ve hastaneye yatışta doza bağımlı iyileşme sağlar. Diğer beta blokerlerden farklı olarak, karvedilol tedavisi ile terapötik doza erken dönemde ulaşılır, düşük dozlarda bile sağkalıma etkisi vardır. Kalp yetersizliğinin tüm evrelerinde iyi tolere edilir. 6,25 mg dozundaki plaseboya eş değer tolerabilitesi ilaca başlama dönemini kolaylaştırır. Çalışmamızda karvedilol tüm hastalarda iyi tolere edilmiştir, karvediol için önerilen doz titrasyonuna hastalarda belirgin uyum gözlenmiş ve yan etki rapor edilmemiştir. Hastaların ilaca yönelik subjektif memnuniyetlerini içeren sorgu formumuzda 3. vizit sonrasında ilaçtan tüm hastalar memnun kalmışlardır. Eşlik eden hastalıklar açısından hipertansiyon ve iskemik kalp hastalığı olan hastalarımızda ek klinik faydalar gözlenmiştir. Astım, diabet gibi eşlik eden hastalıkları barındıran hasta grubumuzda bu hastalıklara dair anlamlı kabul edilebilecek kötüleşme görülmemiştir. Hastalarımızın fonksiyonel kapasite skorlamasında başvuru sırasında önemli bir kesimi oluşturan NYHA III ve IV hastalarında 3. vizit sonrasında daha iyi fonksiyonel kapasite skorları elde edilmiş ve ortalama NYHA skorları grafikte sola kaymış ve de bu klinik düzelme ile korele bulunmuştur. Nefes darlığı, göğüs ağrısı, çarpıntı, halsizlik gibi subjektif yakınmalara yönelik yapılan skorlamada ilacın titrasyonu ile birlikte istatistiksel anlamlı düzelme gördük ve korelasyon analizlerinde bu yakınmaların düzelmesinin hastanın memnuniyet derecesi ile pozitif korelasyon gösterdiğini gözlemledik. Periferik ödem gibi objektif bulgularda da belirgin klinik yanıt elde edildi. Bu yanıt EF’nin artması ile pozitif korelasyon gösterdi. Ekokardiyografide İVS, PW kalınlıkları açısından başvuru ve son vizitte anlamlı değişiklik gözlenmedi. İlacın SKB, DKB ve nabız üzerine etkileri incelendiğinde ise her kontrolde daha optimal değerlerin oluştuğunu izledik. Beta blokeri kesmeyi gerektirecek hipotansiyon ve bradikardi izlemedik. Bizim bu klinik sonucumuz ilacı yavaş titre etmemize ve çok nadir hastada 2x25 mg/gün’e çıkmamıza bağlı olabilir. Bu da göstermektedir ki klinik anlamlı sonuçlar yüksek dozlara çıkmadan oluşabilmektedir. Ancak çalışmamız, sınırlı hasta sayısı ve sınırlı sürede yapılmıştır. Vaka sayısının ve izlem süresinin arttırılarak daha güvenilir sonuçlar alınabileceği izlenimindeyiz. 57 KAYNAKLAR 1. Stevenson LW. İnotropic therapy for heart failure. N.Engi.J.Med. 1998;339:1948-50 2. Eichna LW. The George Brown memorial lecture: Circulatory congestion and heart failure. Circulation 1960;22:864-886 3. Katz AM. Heart failure: pathophysiology, molecılar biology and clinical management. Philadelphia, PA: Lippincott williams&Wilkins,2000 4. Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, et al. The epidemiology of heart failure. Eur.Heart J. 1997; 18:208-225 5. Criteria Comittee, New York Heart Assaciation İnc.Diseases of the heart and blood vessels. Nomenclature and criteria for diagnosis, 6.th Edn. Boston; Little, Brown; 1964 6. Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Prevalance, clinical features and prognosis of diastolic heart failure: An epidemiologic perspective. J An Coll Cardiol 1995; 26(7): 1565-1574 7. Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Congestive heart failure with normal left ventricular sistolic function. Arch.İntern Med 1996; 156:146-157 8. Bonow RO, Udelson JE. Left ventricular diastolic dysfunction as a cause of congestive heart failure. Ann İntern Med 1992; 117: 502-510 9. Eichorn EJ, Willard JE, Alvarez L, et al. Are contraction and relaxation coupled in patients with and without congestive heart failure? Circulation 1992;85:2132-2139 10. Rihal CS, Nishumura RA, Hatle LK, et al. Systolic and diastolic dysfunction in patients with clinical diagnosis of dilated cardiomyopaty. Circulation 1994; 90: 2772-2779 11. Mac Dowell P, Karla PA, O’Donoghue DJ, et al. Risk of morbidity from renovascular disease in elderly patients with congestive cardiac failure. Lancet 1998;352: 13-16 12. Katz AM. The cardimyopathy of overload; a major determinant of prognosis in congestive heart failure. N.Engi. J.Med 1990;332 :100-10 13. Mulieri LA, Hasenfuss G, Leavitt BJ, Allen PD, Alpert NR. Altered myocardial force-frequency relation in human heart failure. Circulation 1992;85: 1743-50 14. Pieske B, Kretschmann B, Meyer M, et al. Alterations in intracellular calcium handling associated with inverse force-frequency relation in human dilated cadiomyopathy. Circulation 1995;92: 1169-78 58 15. Bristow MR, Minobe WA, Raynolds MV, et al. Reduced beta 1 reseptor Messenger RNA abudance in failing human heart. J Clin İnvest 1993;92: 2737-45 16. Francis GS. Changing the remodelling process in heart failure; basic mechanisms and laboratory results. Curr Opin Cardiol 1998;13: 156-61 17. McMurray JJ, Ray SG, Abdulla I, Dergie HJ, Mortor JJ. Plasma endotheelin in chronic heart failure. Circulation 1992;85: 1374-9 18. Drexler H, Coats AJS, Explanning fatique in congestive heart failure. Ann Res Med 1996;47:241-256. 19. Spinale FG, Mann DL, Activation of matrix metalloproteinases in the failling human heart:breaking the tie that binds. Circulation 1998:98:1699-1702. 20. Cohn JN, Archibald DG, Franciosa SA, et al. Effects of vasodilator therapy on mortality in chronic congestive heart failure: A result of a Vetrans Affairs Cooperative Study (V-HeF). N Engl J Med 1986;314:1547. 21. Gorg R, Pocker M, Pitt B, et al. Heart failure in 1990’s:evalution of a major public health problem in cardiovasculer medicine. J Am Coll Cardiol 1993;22 (Suppl A):3A. 22. National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III). 19881994, CDC/NCHS and the American Heart Association. 23. Cowie MR, Mosterd A, Wodd DA, et al. Epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997;18:208-225. 24. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, et al. The epidemiology of heart failure; the Framingham study. J Am Coll Cardiol 1993;22:6A-13A. 25. Konstom M, Drarup K, Baker D, et al. Heart failure: evalution and care of patients with left ventrıculer systolic dysfunction. Clinical practice guideline No. 11 AHCPR Publication No.94-0612. Rockville Maryland USA: Agency for helalth care Policy and Research, Public Health Service, US Depertment of Health and Human Services:1994. 26. Teerlink JR, Goldhaber SZ, Pfeffer MA. An owerview of contemporary ethiologies of congestive heart failure. Am Heart J 1991;121:1852-1853. 27. Bonow RA, Udelson JE. Left ventrıculer diastolic dysfunction as a cause dysfunction congestive heart failure:mechanisms and management. An İntern Med 1992;117:502-510. 59 28. Marantz PR, Tobin JN, Wassertheil SS, et al. The relationship between left ventrıculer systolic function and congestive heart failure diagnosed by clinical criteria. Circulation 1988;77:607-612. 29. Mayers J, Foelicher VF. Hemodynamic determinants of exercise capacity in chronic heart failure. Ann Intern Med 1991;115:377-386. 30. Tristani FE, Hughes CV, Archibald DG, et al. Safety of graded sypmtomlimidet exercise testing in patients with congestive heart failure. Circulation 1987;76:51-54. 31. Harlan WR, Oberman A, Grimm R, et al. Chronic congestive heart failure in coronary artery disease: clinical criteria. Ann Intern Med 1977;86:133,138. 32. Criteria Comitte, New York, Heart Association Inc, Diseases of the heart and blood vessels. Nomenclature and criteria for diagnosis, 6.th edn. Boston:Little, Brown:1964 33. Stevenson L, Parloff JK, The limited reliability of pyhsical signs for estimating heymodinamics in chronic hert failure. JAMA 1989;261:884-888. 34. Cohn JN, Rector TS. Prognosis of congesitve heart failure and predictors of mortality. Am J Cardiol 1988;62:25A-30A. 35. Francis GS, Kuba SH. Prognostic factors affecting diagnosis and treatment of congestive heart failure. Curr Prob Cardiol 1989;14(11):630-671. 36. Mc Donagh TA, Robb SD, Murdach DR, et al. Biochemical detection of left ventriculer dysfunction. Lancet 1993;341:1105-1109. 37. Gattlieb SS, Kukin ML, Ahern D, et al. Prognostic importance of atrial natriuretic peptide in patients with chronic heart failure. J am Coll Cardiol 1989;13:1534-1539. 38. Lerman A, Gibbons RJ, Rodeheffer RJ, et al.Circulating N-terminal atrial natriuretic peptide as a marker for symptomless left ventrıculer dysfunction. Lancet 1993;341:1105-1109. 39. Richards AM, Nichols G, Yandle TG, et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedulin. Circulation 1998;97:1921-1929. 40. Diaz RA, Nihoyannopulos P, Athanassopoulos G, et al. Usefulness of echocardiography to differentiate dialted cardiomyopathy from coronaryinduced congestive heart failure. Am J Caridol 1991:68:1224-1227. 41.Good CB, McDermott L, McCloskey B. Diet and serum potassium in patients on ACE inhibitors. JAMA 1995; 274: 538. 60 42. Cooper HA, Exner DV, Domanski MJ. Light-to-moderate alcohol consumption and prognosis in patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1753-9. 43. Anker SD, Chua TP, Ponikowski P et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation 1997; 96: 526-34. 44. Anker SD, Ponikowski P, Varney S, et al. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure. Lancet 1997; 349: 1050-3. 45. DeBusk R, Drory Y, Goldstein I et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of The Princeton Consensus Panel. Am J Cardiol 2000; 86: 175-81. 46. Feenstra J, Grobbee DE, Remme WJ, Strieker BH. Drug-induced heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1152-62. 47. Working Group on Cardiac Rehabilitation and Exercise Physiology and Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. Recommendations for Exercise Testing in Chronic Heart Failure patients. Eur Heart J 2001; 22: 125-35. 48.Kajotuna J, Cipola E, Malhotna A, et al. Angiotensin II induces apoptosis of adult ventrıculer myocytes in vitro. J Mol Cell Cardiol 1997;25:859-870. 49.Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE et al. for the Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. Effects on mortality by trandolapril after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670-6. 50. Flather M, Yusuf S, Kober L et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355; 1575-81. 51. Umemura K, Nakashima M, Surma T. Thromboxane A2 synthetase inhibition suppresses cough induced by angiotensin converting enzyme inhibitors. Life Sci 1997; 60: 1583-8. 52. Ljungman S, Kjekshus J, Swedberg K. Renal function in severe congestive heart failure during treatment with enalapril (the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study [CONSENSUS] Trial). Am J Cardiol 1992; 70: 479-87. 53. Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, 61 lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation 1999; 100: 2312-8. 54. Kaddoura S, Patel D, Parameshwar J et al. Objective assessment of the response to treatment of severe heart failure using a 9-minute walk test on a patient-powered treadmill. J Card Fail 1996; 2: 133-9. 55. Vargo DL, Kramer WG, Black PK, Smith WB, Serpas T, Brater DC. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharma-codynamics of torasemide and furosemide in patients with congestive heart failure. Gin Pharmacol Ther 1995; 57: 601-9. 56. Channer K.S, McLean KA, Lawson-Matthew P, Richardson M. Combination diuretic treatment in severe heart failure: a randomised controlled trial. Br Heart J 1994; 71: 146-50. 57. Edmonds CJ, Jasani B. Total-body potassium in hypertension patients during prolonged diuretic therapy. Lancet 1972; 2: 8-12. 58. Wang W. Chronic administration of aldosterone depresses baroreceptor reflex function in the dog. Hypertension 1994; 24: 571-5. 59. MacFadyen RJ, Barr CS, Struthers AD. Aldosterone blockade reduces vascular collagen turnover, improves heart rate variability and reduces early morning rise in heart rate in heart failure patients. Cardiovasc Res 1997; 35: 30-4. 60. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000; 355: 637-45. 61. Khand AU, Rankin AC, Kaye GC, Cleland JG. Systematic review of the management of atrial fibrillation in patients with heart failure. Eur Heart J 2000; 2: 614-12. 62. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-33. 63. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 303-10. 64. Cohn JN, Ziesche S, Smith R et al. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT I II . Vasodilator-Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation 1997; 96: 856-63. 62 65. Thackray S, Witte K, Clark AL, Cleland JG. Clinical trials update: OPTIMECHF, PRAISE-2, ALL-HAT. Eur J Heart Fail 2000; 2: 209-12. 66. Hampton JR, van Vekihuisen DJ, KJeber FX et al. for the Second Prospective Randomised Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy (PRIME II) Investigators. Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Lancet 1997; 349: 971-7. 67. Cleland JG, Cowburn PJ, Falk RH. Should all patients with atrial fibrillation receive warfarin? Evidence from randomized clinical trials. Eur Heart J 1996; 17: 674-81. 68. Steinbeck G, Andresen D, Bach P et al. A comparison of electrophysiologically guided antiarrhythmic drug therapy with betablocker therapy in patients with symptomatic, sustained ventricular tachyarrhythmias. N Engl J Med 1992; 327: 987-92. 69. Rahimtoola SH. The hibernating myocardium. Am Heart J 1989; 117: 21121. 70. Bristow MR. Ginsburg R. Minobe WA, Cubicciotti RS, Sageman WS, Lurie K, Billingham ME. Harrison DC, Stinson EB. Decreased catecholamine sensitivity and -adrenergic receptor density in failing human hearts. N Enql J Med 1982:307:205-211. 71. Bristow MR, Kantrowitz NE, Ginsburg R, Fowler MB. -adrenergic function in heart muscle disease and heart failure. J Mol Cell Cardiol I985;17(suppl 2):41-52. 72. Bristow MR. Pathophysiologic and pharmacologic rationales for clinical management of chronic heart failure with beta-blocking agents. Am J Cardiol 1993:71:12C-22C. 73. Eichhorn EJ, Bristow MR. Medical therapy can improve the biologic properties of the chronically failing heart: a new era in the treatment of heart failure.Circulation l996;94:2285-2296. 74. Fowler MB, Laser JA. Hopkins GL. Minobe W, Bristow MR. Assessment of the -adrenergic receptor pathway in the intact failing human heart: progressive receptor down-regulation and subsensitivity to agonist response. Circulation 1986:74:1290-1302. 75. White M, Yanowitz F. Gilbert EM. Larrabee P, O'Connell JB. Anderson JL. Renlund D, Mealey P, Abraham WT, Bristow MR. Role of beta-adrenergic 63 receptor downregulation in the peak exercise response of patients with heart failure due to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1995;76:127I-1276. 76. White M, Wiechmann RJ, Roden RL, Hagan MB, Wollmering MM, Port JD, Hammond E. Abraham WT, Wolfel EE. Lindenfeld J, Fullerton D, Bristow MR. Cardiac -adrenergic neuroeffector systems in acute myocardial dysfunction related to brain injury: evidence for catecholamine-mediated myocardial damage. Circulation 1995:92:2183-2189. 77. Imperato-McGinley J, Gautier T, Ehlers K. Zullo MA. Goldstein DS. Vaughan ED Jr. Reversibility of catecholamine-induced dilated cardiomyopathy in a child with a pheochromocytoma. N Engl J Med 1987:316:793-797. 78. Bristow MR, Gilbert EM. Improvement in cardiac myocyte function by biologic effects of medical therapy: a new concept in the treatment of heart failure. Eur Heart J 1995; I6(suppl F):20-3l. 79. Haber HL, Christopher LS. Gimple LW, Bergin JD, Subbiah ME, Jayaweera AR, Powers ER, Feldman MD. Why do patients with congestive heart failure tolerate the initiation of -blocker therapy? Circulation 1993:88:1610-1619. 80. Lowes BD, Minobe WA. Abraham WT, Rizeq MN, Bohlmeyer TJ. Quaife RA, Roden RL, Dutcher DL, Robertson AD, Voelkel NF. Badesch DB, Groves BM. Bristow MR. Changes in gene expression in the intact human heart: downregulation of myosin heavy chain in hypertrophied failing ventricular myocardium.J Clin Invest I997(in press). 81. Bristow MR, Ginsburg R, Fowler M. Minobe W. Rasmussen R, Zera P, Menlove R, Shah P, Stinson E. 1, and 2-adrenereic receptor subpopulations in normal and failing human ventricular myocardium: coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective 1, receptor downregulation in heart failure. Circ Res 1986:59:297-309. 82. White M, Roden R, Minobe W, Khan MF, Larrabee P. Wollmering M, Port JD, Anderson F. Campbell D, Feldman AM, Bristow MR. Age-related changes in -adrenergic neuroeffector systems in the human heart. Circulation 1994:90: 1225-1238. 64 83. Bohm M, Diet F, Feiler G, Kemkes B, Erdmann E. -Adrenoceptors and - adrenoceptor-medicated positive inotropic effects in failing human myocardium. J Cardiovasc Pharmacol 1988:12:357-364. 84. Holubarsch C, Hasenfuss G, Schmidt-Schweda S, Knorr A. Pieske B, Ruf T, Fasol R. Just H. Angiotensin I and II exert inolropic effects in atrial but not in ventricular human myocardium: an in vitro study under physiological experimental conditions. Circulation 1993:88:1228-1237. 85. Bristow MR. Changes in myocardial and vascular receptors in heart failure. J Am Coll Cardiol 1993:22(suppl A):6IA-71A. 86. Bristow MR, Minobe W, Rasmussen R, Larrabee P. Skerl L. Klein JW. Anderson FL, Murray J, Mestroni L, Karwande SV, Fowler M, Ginsburg R. -adrenergic neuroeffector abnormalities in the failing human heart are produced by local, rather than systemic mechanisms. J Clin Invest 1992:89:803-815. 87. Bristow MR. Hershberger RE, Port JD. Rasmussen R. 1, and 2 adrenergic receptor mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium. Mol Pharmacol 1989:35:295-303. 88. Bristow MR, Anderson FL, Port JD. Skerl L. Hershberger RE, Larrabee P. O'Connell JB, Renlund DG, Volkman K, Murray J, Feldman AM. Differences in -adrenergic neuroeffector mechanisms in ischemic vs idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 1991:84:1024-1039. 89. Freedinan NJ, Liggett SB, Drachman DE. Pei G, Caron MG. Lefkowitz RJ. Phosphorylation and desensitization of the human 1-adreneraic receptor. J Biol Chem 1995:270:17953-17961. 90. Roth NS, Campbell PT, Caron MG, Lefkowitz RJ. Lohse MJ. Comparative rates of desensitization of -adrenergic receptors by the -adrenergic receptor kinase and the cyclic AMP-dependent protein kinase. Proc Natl Acad Sci USA 1991:88:6201-6204. 91. Koch WJ, Inglese J, Stone WC, Lefkowitz RJ. The binding site for the 2 subunits of heterotrimeric G proteins on the -adrenergic receptor kinase. J Biol Chem 1993:268:8256-8260. 92. Chen L. Vatner DE, Vatner SF. Hittinger L, Homey CJ. Decreased Gsa mRNA levels accompany the fall in Gs, and adenylyl cyclase activities in 65 compensated left ventricular hypertrophy: in heart failure, only the impairment in adenylyl cyclase activation progresses. J Clin Invest 1991:37:293-298. 93. Waagstem F, Caidahl K, Wallentin I, Bergh CH. Hjalmarson A. Long-term blockade in dilated cardiomyopathy. Circulation 1989:80:551-563. 94. Quaife RA. Gilbert EM, Christian PE. Dalz FL. Mealey PC, Volkman K. Olsen SL. Bristow MR. Effects of carvedilol on systolic and diastolic left ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1996,78:779-734. 95. Hall SA. Cigarroa CG, Marcoux L. Risser RC. Graybum PA. Eichhorri EJ Time course ot improvement in left ventricular function, mass, and geometry in patients with congestive heart failure treated with /3-adrenergie blockade. J Am Coil Canliol 1995:5,25:ll54 -1161. 96. Lowes BD, Gill EA, Rodriguez-Larrain J. Abraham WT, Bristow MR. Gilbert EM. Carvedilol is associated with a reversal of remodeling in chronic heart failure. (Abstr) Circulation 1996;94(suppl 1):1-407. 97. Gilbert EM. Abraham WT, Olsen S. Hattler B. White M, Mealy P, Larrabee P. Bristow MR. Comparative hemodynamic, LV functional, and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol vs carvedilol in the failing heart. Circulation 1996:94:2817-2825. 98. Fowler MB, Bristow MR. Rationale for beta-adrenergic blocking drugs in cardiomyopathy. Am J Cardial 1985.55:D12O-D124. 99. Gilher. EM. Anderson JL. Deitchman D. Yanowirz FG. O'Connell JB, Renlund DG Bartholomew M, Mealev PC. Larrabee P, Bristow MR. Chronic -biocker vasodilator therapv improves cardiac function in idiopathic dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomised study of bucindolol versus placebo. Am J Med 1990;88:223-229. 100.Cleland JGF, Swedberg K (1996)Carvedilol for heart failure, with care. Lancet 347:1199-201. 101.Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al for the US carvedilol study grup (1996) The effect o carvedilol on morbidity and mortality in patinets with chronic heart failure. N Engl J Med 334:1349-55. 102. Cleland JGF, Bristow M, Erdmann E, Remme WJ, Swedberg K, Waagstein F (1996) Beta-blocking agents in heart failure. Should they be used and how? Eur Heart J 17:1629-39. 66 103.Cleland JGF, Ray SG, McMuray JJV (1994) Prevention Strategies after Myocardial Infarction. Science Press, London. 104. Australia-New Zealand Heart Failure Reseaarch Collaborative Group (1997) Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 349:375-80. 105. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K et al (1993) Beneficial effect of metoprolol in idipathic dilated cardiomyopathy. Lancet 3442: 1441-6. 106. CIBIS Investigators and Committees (1994) A randomized trial of ßblockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 90:1765-73. 107. SOLVD Investigators (1991) Effect of analapril on survival in patients with reducced left ventriular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 325:293-302. 108. Basu S, Senior R, Raval U, van der Does R, Bruckner T, Lahiri A (1997) Beneficial effects of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction: a placebo-controlled, radomized trial. Circulation 96:183-91. 109. Sackner-Bernstein J, Krum H, Gldsmih RL et al (1995) Should worsening heart failure early after initiation of beta-blocker therapy for chronic heart failure preclude longterm treatment? Circulation 92 (Suppl I): 1-395 (abstract) 110. Bristow Mr, Gilbert EM, Abraham WT et al for the MOCHA Investigators (1996) Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation 94:2807-16. 111. Cleland JGF (1995) ACE inhibitors for the prevention and treatment of heart failure. Why aren’t they ‘under-used’? J Hum Hypertens 9:435-42. 112.Waagstein F, Hjalmarson A, Warnauskas E, et al. Effect of chronic betaadrenergic receptor blockage in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975;37:1022-1036. 113.Lejemtel TH, Sonnenblick EH, Frishman WH. Diagnosis and management of heart failure. In: The heart 9th eds. Hurst pp 745, Mc-Grawhill company, NewYork, 1998. 67 114.Dunn CJ, Lea AP, Wagstaff AJ. Carvedilol: A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in congestive heart failure. Drugs 1997;54:161-185. 115.Packer M. Effects of beta adrenergic blockage on survival of patients with chronic heart failure: AMJ Cardiol 1997;4(80):46L-56L. 116.Colucci WS, Packer M, Bristow MR, et al. For the US carvedilol heart failure study group. Carvediol inhibits clinical progression in patient with mild sypmtoms of heart failure. Circulation 1996;94:2800-2806. 117.Mehra M, Nardi M, Guibbini R, et al. Effects of short and long term carvedilol administration on rest and exercise hemodynamic variables, exercise capacity and clinical condition in patient with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1994;24:1678-1687. 118.Krum H, Ninio D, Macdonald P. Baseline predictors of tolerability to carvedilol in patient with chronic heart failure. Heart 2000;84(6):615-619. 68 69 70
