genç yaşta miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda klasik ve
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK İHTİSAS EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ Klinik Şefi : Doç.Dr.Mehmet ÖZKAN GENÇ YAŞTA MİYOKARD ENFARKTÜSÜ GEÇİREN HASTALARDA KLASİK VE PSİKOSOSYAL RİSK FAKTÖRLERİNİN KARŞILAŞTIRMALI OLARAK İNCELENMESİ KARDİYOLOJİ UZMANLIK TEZİ DR.CİHAN ŞENGÜL İstanbul 2006 KISALTMALAR.............................................................................................................................. 2 ÖZET.......................................................................................................................................... 3 I. GENEL BİLGİLER....................................................................................................................... 6 1. ATEROSKLEROZ VE KORONER KALP HASTALIĞI........................................................... 6 2. ARTER DUVARININ ANATOMİSİ VE BİLEŞENLERİ.......................................................... 7 3. HİSTOPATOLOJİ.......................................................................................................................... 9 4. ATEROSKLEROZUN PATOGENEZİ...................................................................................... 11 5. ATEROSKLEROTİK KALP HASTALIĞININ EPİDEMİYOLOJİSİ VE RİSK FAKTÖRLERİ...................................................................................................................................14 6. SABİT (MODİFİYE EDİLEMEYEN) FAKTÖRLER................................................................ 15 7. MAJÖR MODİFİYE EDİLEBİLİR RİSK FAKTÖRLERİ......................................................... 16 8. PSİKOSOSYAL FAKTÖRLER VE KORONER ARTER HASTALIĞI.................................. 22 9. AKUT MİYOKARD ENFARKTÜSÜ........................................................................................ 30 10. GENÇ ERİŞKİNLERDE KORONER ARTER HASTALIĞI................................................. 32 11. YAŞLILARDA KORONER ARTER HASTALIĞI................................................................. 35 II. AMAÇ, MATERYAL ve METOT.................................................................................................. 38 1. AMAÇ........................................................................................................................................... 38 2. MATERYAL METOT.................................................................................................................. 38 3. VERİ ANALİZİ............................................................................................................................ 41 III. BULGULAR........................................................................................................................... 42 IV. TARTIŞMA............................................................................................................................ 53 KAYNAKLAR............................................................................................................................... 57 2 KISALTMALAR NO Nitrik Oksit LDL Düşük Dansiteli Lipoprotein PDGF Trombosit Kaynaklı Büyüme Faktörü VCAM Vasküler Hücre Adezyon Molekülü M-CSF Monosit Koloni Uyarcı Faktör ScR Okside Kolesterol Temizleyici Reseptör b-FGF Temel Fibroblast Büyüme Faktörü KKH Koroner Kalp Hastalığı KAH Koroner Arter Hastalığı HDL Yüksek Dansiteli Lipoprotein VLDL Çok Düşük Dansiteli Lipoprotein IDL Orta Dansiteli Lipoprotein Lp(a) Lipoprotein-a Apo-B Apoprotein-B USG Ultrasonografi EF Ejeksiyon Fraksiyonu EKG Elektrokardiyografi CK Kreatin kinaz CK-MB Kreatin kinaz-miyokardiyal band BKİ Beden Kitle İndeksi CRP C-reaktif protein DASS Depresyon Anksiyete Stres Skalası DM Diyabetis Mellitus MI Miyokard Enfarktüsü 3 ÖZET Çalışmamızda hastanemize akut miyokard enfarktüsü ile başvuran 40 yaş ve altı genç hastalarda klasik ateroskleroz risk faktörlerinin yanı sıra enfarktüs öncesi dönemde akut stres oluşturucu etkenlerin ve subakut dönemde hastaların stres, depresyon ve anksiyete düzeylerinin enfarktüs oluşumundaki potansiyel önemlerini 40 yaş üstü yaşlı hastalarda karşılaştırmalı olarak ortaya koymak amaçlanmaktadır. Genç hastalarda akut stres faktörünün ve stres düzeyinin öneminin araştırılması öncelikli hedefimizdir. Çalışma 100 genç ve 100 yaşlı olmak üzere 200 akut miyokard enfarktüslü hasta üzerinde yapılmıştır. Hastalara enfarktüs sonrası erken dönemde yüz yüze görüşme şeklinde DASS 21 skalası uygulanmış ayrıca göğüs ağrısı öncesi 2 saatlik dönem içerisinde duygusal, fiziksel bir stres oluşturucuya maruz kalıp kalınmadığı sorularak tetikleyici etken tarifi istenmiştir. Klasik risk faktörlerinin sorgusu yapılarak tüm hastaların koroner anjigramlarına başvurulmuştur. Çalışmamıza katılan hastaların yaşları 23 ile 75 arasında değişmekte olup ortalama yaş 45 +/12’dir. Genç grubun %92’si erkek iken sigara kullanma oranı %95, hipertansiyon görülme oranı %24, diyabet görülme oranı %8, dislipidemi görülme oranı %19, aile öyküsü pozitifliği oranı %56’dır.Yaşlı grubun %93’ü erkek iken sigara kullanma oranı %85, hipertansiyon görülme oranı %37, diyabet görülme oranı %20, dislipidemi görülme oranı %45 ve aile öyküsü pozitifliği oranı %36’dır. Genç grupta akut stres faktörü görülme oranı %52 iken bu oran yaşlı grupta %20’dir. Genç grupta stres puanı ortalaması 25.8 depresyon puanı ortalaması 13.7 ve anksiyete puanı ortalaması 13.5 iken bu ortalamalar yaşlı grupta sırasıyla 15.0, 9.1, 8.3 olarak bulundu. 4 Genç grupta sigara kullanımı, aile öyküsü pozitifliği yaşlı gruba göre anlamlı düzeyde yüksek(p<0.05); akut stres faktörü varlığı, stres-depresyon-anksiyete puanları yaşlı gruba göre ileri anlamlı düzeyde yüksek bulunurken(p<0.01) yaşlı grupta hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi varlığı anlamlı düzeyde yüksek oranda bulundu(p<0.05). Genç olgularda normal koroner arterleri ve tek damar hastalığı olan hastalar çoğunlukta bulunurken yaşlı olgularda çoklu damar hastalığı oranları anlamlı yüksek bulundu(p<0.01). NSTEMI yaşlı grupta anlamlı düzeyde yüksek oranda bulunurken anterior MI genç grupta anlamlı düzeyde yüksek oranda bulundu(p<0.05). Genç grupta akut stres faktörü varlığı ile damar lezyonlarının dağılım arasında fark izlenmezken(p>0.05) stres puanları ile damar lezyonlarının dağılımı arasında ileri düzeyde anlamlı farklılık saptandı(p<0.01). Normal koroner arterleri olan hastaların stres puanları tek veya çoklu damar hastalığı olan hasta grubuna göre anlamlı düzeyde düşük bulundu(p<0.01). Çok damar hastalığı olan olguların depresyon puanları tek damar hastalığı olan veya normal koroner arterlere sahip olan hastalara göre anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur(p<0.01). Yaşlı grupta ise damar lezyon dağılımı ile stres puanları arasında anlamlı fark izlenmezken çoklu damar hastalığı olan olguların depresyon puanları tek damar hastalığı olan olgularına göre anlamlı düzeyde yüksek bulundu(p<0.01). Anksiyete puanları anlamında genç ve yaşlı grupta damar lezyonları açısından anlamlı farklılık izlenmemiştir. Genç grup üzerinde yaşlı grubun lojistik regresyon analizi yapıldığında genç grupta akut stres faktörünün varlığının (3.1 kat), aile öyküsünün (2.8 kat), stres puanının (1,15 kat) ve anksiyete puanının (1,1 kat) risk arttırıcı etkisi saptandı. 5 Sonuç olarak çalışmamız genç yaşta miyokard enfarktüsü geçiren hastalarda sigara kullanımının, aile öyküsü varlığının, akut stres oluşturucu faktörlerin ve genel anlamda psikososyal etmenlerin önemine vurgu yapmaktadır. 6 I. GENEL BİLGİLER 1. ATEROSKLEROZ VE KORONER KALP HASTALIĞI Ateroskleroz batı dünyasında en sık görülen ölüm nedenidir ve ciddi morbiditeye neden olur. Dünya Sağlık Örgütü aterosklerozun yakın gelecekte tüm dünyada da mortalitenin birinci nedeni olacağını bildirmiştir[1]. Ateroskleroz büyük ve orta boy arterlerin iç tabakasının fokal bir hastalığıdır. Bu hastalık süreci primer olarak arter duvarının intima tabakasına sınırlıdır. Bu tabaka lipitler ve enflamatuar hücreler tarafından inflitre olur ve değişik derecelerde fibrozis gelişir[2]. Bu gözlem aterosklerozun kısmen damar tamiri ile ilgili yanıtların aktivasyonuna bağlı olduğu düşüncesine neden olmuştur. Travmaya vasküler yanıt ve ateroskleroz arasındaki benzerliklerin ışığında, Ross ve Glomset 1976 ‘da, ateroskleroz patogenezi için ‘’hasara yanıt’’ hipotezini öne sürmüşlerdir[3]. Lipoprotein kaynaklı ve özellikle oksidatif olarak modifiye olmuş lipitlerin intimada birikmesinin arteri hasara uğrattığına ve düz kas hücresine bağımlı tamir sürecini başlattığına inanılmaktadır[4].Bu durum diğer iyileşme reaksiyonlarında görülen skar dokusuna benzeyen intimal plakların oluşmasına yol açar. İyileşme reaksiyonları sürekli travma ile engellendiği zaman skar dokusu çoğunlukla hipertrofiye uğrar. Bu durum aterosklerotik plakların gerilemek yerine neden büyümeye devam ettiklerini açıklayabilir. Aterosklerotik süreç belirgin olarak intimada lokalize olmasına rağmen arter duvarının diğer tabakaları da hastalıktan etkilenir. Plakların arkasındaki medya tabakasında çoğunlukla düz kas hücresi kaybı ile birlikte atrofi görülür. Mediyal atrofinin sonucu olarak arter dilate olur. Ancak son evreye kadar media tabakasında remodeling olur ve plakla uyum sağlamak için damar genişler. Böylece lümenin boyutları korunmuş olur. Sonuç olarak arter, ciddi ateroskleroz gelişmiş olmasına rağmen anjiografik değerlendirmelerde oldukça normal görünebilir. 7 Ateroskleroz arterleri düzenli bir şekilde tutmaz ve fokal bir hastalıktır. Hastalığın fokal olma özelliği hiperlipidemi, hipertansiyon, sigara ve diyabet gibi çoğu risk faktörünün sistemik olması ve arter sistemin tüm bölümlerini benzer şekilde etkileyebilme olasılığı ile ters düşmektedir. Bu durum sistemik risk faktörlerinin yerel faktörlerle uyum içerisinde etki etmesi gerektiğini göstermektedir. Bu yerel faktörlerden biri kan akımı tarafından oluşturulan shear strestir. Plaklar daha çok düşük shear stresi bulunan dallanma bölgelerine yakın yerlerde yerleşmektedirler. Bunun nedeni kandaki partiküllerle endotelin etkileşim süresinin bu bölgelerde daha fazla olmasıdır[5]. Son zamanlarda dikkatler mikroorganizmaların aterosklerozdaki rolü üzerinde toplanmıştır. Bazı epidemiyolojik çalışmalar Clamydia Pneumoniae infeksiyonu ve kardiyovasküler hastalık arasında bir ilişkiyi ortaya koymuştur. Operasyon esnasında alınan vasküler örneklerin incelenmesi tüm aterosklerotik plakların %50-75 ‘inde Clamydia pneumoniae varlığını göstermektedir. Bu mikroorganizmanın lokal etkisinin plak gelişimine katkıda bulunabilmesi ve hastalığın fokal özelliğinin bir açıklamasını oluşturması olasıdır[6]. 2. ARTER DUVARININ ANATOMİSİ VE BİLEŞENLERİ Arter duvarı 3 tabakadan oluşur. Arter duvarı ile dolaşan kan arasında bariyer oluşturan tunika intima; kalın kas tabakası olan tunike media; bağ dokusu karakterinde olup çevre dokulara uzanan tunika adventisya bu 3 tabakayı oluşturur. Tunika media arter duvarının en geniş tabakasıdır ve vasküler düz kas hücrelerinden oluşmuştur. Bu hücreler arter hücre kitlesinin büyük bir kısmını ve media tabakasının eksraselüler matriks bileşenlerini oluşturur. Bu hücreler çok miktarda elastik lif oluştururlar ve bu lifler kas hücre tabakası içerisinde lameller oluşturur. En dıştaki elastik lamel kalın bir elastil membran olan lamina elastika eksternayı oluşturur ve bu membran media-adventisya arasındaki sınırı belirler. Benzer şekilde en içteki elastik lamel olan lamina elastika interna media-intima arasındaki sınırı oluşturur. Adventisya çevredeki bağ dokusu stroması içine devam eden bir bağ dokusudur. İç kısmı fibrözdür ve ön planda kollejen ve elastinden oluşur. Media tabakasında uzaklaştıkça gevşek bağ dokusu halini alır. Adventisya liflere ek olarak fibroblastlar, mast hücreleri, adipositler ve sempatik sinir uçlarını içerir. Ayrıca media tabakasının 1/3 dış kısmına penetre olan kan ve lenf 8 damarlarını da taşır. Normal arterde medianın iç kısmı ve tüm intima avaskülerdir. Ancak ateroskleroz gibi patolojik durumlarda anjiojenik faktörler intimaya kadar yayılan neovaskülerizasyonu uyarırlar. İntima endotel denen sürekli tek hücre tabakası, bunun bazal membranı ve az miktarda pirimitif hücrelerle birlikte olan bir bağ dokusu tabakasında oluşur. Endotel hücresi bariyer oluşturmak ve kan-arter permeabilitesini kontrol etmek üzere özelleşmiş ince uzun bir epitel hücresidir. Endotelyumun üç önemli fonksiyonu vardır. Bunlar kan-doku permiabilitesini sağlamak, damar tonusunu kontrol etmek, hemostaz ve enflamasyona göre damar yüzeyinin özelliklerini düzenlemektir. Transendotelyal permeabilite hassas bir şekilde kontrol edilir. Moleküllerin büyüklüğü ve fizikokimyasal özelliklerine bağlıdır. Oksijen gibi küçük ve elektriksel yük taşımayan gaz molekülleri bir konsantrasyon gradiyenti boyunca kolayca difüze olurken glükoz gibi diğer birçok küçük moleküllerin endotelyumdan serbest difüzyonu az miktarda sınırlanmıştır. Arter ve venlerde oksijen ve besin desteği büyük ölçüde transendotelyal difüzyon yoluyla gerçekleşir. Bunun tersine makromoleküller büyüklüklerine bağımlı olarak endotelyum içerisine sınırlı bir düzeyde penetre olurlar. Küçük proteinler endotelyal yarıklardan geçebilirken büyük proteinler ve partiküller endositik veziküller yoluyla subendotelyal aralığa ulaşabilirler. Damar tonusu arterin düz kas hücrelerinin kontraksiyon derecesi ile belirlenir. Ancak endotelyum bu kontraktiliteyi parakrin vazoaktif mediyatörler salğılayarak kontrol eder. Bu aracılarda en tanınmış olanı da nitrik oksittir(NO). Endotel hücresi içerisinde kalsiyum düzeyi arttığı zaman asetilkolin, bradikinin ve bazı diğer dolaşan mediatörlerin etkisiyle üretimi artar. Nitrik oksit düz kas hücresi içerisindeki enzimatik bir kaskatı aktive ederek düz kasın gevşemesine ve damar tonusunun azalmasına neden olur. Diğer vazoaktif endotelyal faktörler bu etkinin tersine çalışır. Bunlar yine endotelden salınan endotelin-1 ve endotelde anjiotensin-II’ye dönüştürülen anjiotensin-I’dir. Endotelyum hemostaza ve enflamasyona bağlı olarak fonksiyonlar gösterir. Endotelyum yüzeyi trombosit adhezyonu, pıhtılaşma ve fibrinolizisi regüle eden faktörler içerir. Bu faktörler; pıhtılaşma faktörü 8 kompleksinin bir elemanı olan von Willebrand faktörü, Pselektin, E-selektin, trombosit aktive edici faktör, trombomodülin, heparan sülfat, doku plazminojen aktivatörü(t-PA), urokinaz-PA, plazminojen aktivatör inhibitörüdür(PAI-1). 9 3. HİSTOPATOLOJİ Uzun yıllar boyunca patologlar tarafından yapılmış olan morfolojik incelemeler ışığında üç tip aterosklerotik plak tarif edilmiştir. Bunlar yağlı çizgilenmeler, fibröz plaklar ve komplike plaklardır. Yağlı çizgilenmeler çok sayıda lipid damlacıkları ile dolu makrofajların intimada birikmesiyle oluşurlar(köpük hücreleri). Lipid damlacıkları spesifik bir temizleyici reseptör ailesi tarafından alınan okside olmuş veya toplanmış LDL’den kaynaklanan kolesterol esterlerinden oluşur. Makroskopik incelemede kan akımı yönünü takip eden sarı çizgiler şeklinde görülür. Yağlı çizgilenmeler kan akımını etkilemezler. Fibröz plaklarda lipidler hem makrofaj köpük hücrelerinde hem de ekstraselüler matriks içerisinde bulunurler. İntima düz kas hücreleri ve ekstraselüler matriks proteinlerinin birikmesine bağlı olarak kalınlaşmıştır. Lipidler ve makrofajlar T lenfosit, bazen B lenfosit ve mast hücreleriyle beraber çekirdek kısmında bulunurken düz kas hücreleri ve matriks subendotelyal bölgede bulunarak diğer hücreleri saran fibröz bir şapka oluştururlar. Fibröz plakların damar lümenini önemli derecede daraltacak kadar büyüseler bile sağlam kaldıkları sürece major klinik olaylara neden olmadıklarına inanılır. İnce fibröz şapkası, lipid ve enflamatuar hücrelerden zengin çekirdeği olan plakların yırtılma riski yüksektir. Bu riskin plağın büyüklüğüne bağlı olmadığı düşünülmektedir. Komplike lezyonlar lipid, enflamatuar hücreler ve fibröz dokuya ek olarak hematom, kanama veya trombotik depozitler de içeren plaklardır. Koroner ateroskleroza bağlı morbidite ve mortalite esas olarak bu lezyonlara bağlıdır. Daha yaşlı kişilerde bu lezyonlar kalsiyum depozitleri de içerir. Amerikan Kalp Birliği Damar Lezyonları Komitesi lezyonun ilerleme sürecini 8 değişik safhaya ayıran yeni bir sınıflandırma ortaya koymuştur[7]. 10 Tip 1 lezyon en erken lezyondur ve minör lipid birikimleri ve seyrek makrofaj köpük hücreleri ile karakterizedir. Doğumdan hemen sonra bebeklerin %45’inde Tip 1 lezyon vardır. Bu lezyon çocukluğun ilk yıllarında azalır ama 10 yaş civarında tekrar artmaya başlar. Tip 2 lezyonlarda makrofaj köpük hücreleri daha fazla sayıdadır ve klasik olarak yağlı çizgilenmeler şeklinde organize olmuştur. Tip 2 lezyonlarda az miktarda T-lenfosit hücreleri, mast hücreleri ve lipitle dolu düz kas hücreleri de vardır. Tip 3 lezyon klasik patoloji tarafından aterosklerotik plak veya aterom olara tanımlayan ilk safhayı yansıtır. Tip 2 lezyona göre en önemli ayırt edici özelliği küçük ekstraselüler lipid depozitlerinin varlığıdır. Tip 3 lezyonun varlığının gelecekteki klinik hastalığın göstergesi olduğuna inanılmaktadır. Tip 4 lezyonlar ekstraselüler lipid miktarı artmış ve hücreden yoksun bir kolesterol havuzu oluşmuştur. Lezyon genellikle yarım ay şeklindedir ve damar duvarının kalınlığını arttırır. Bu safhada orijinal lümen hacmini korumak için arterde yeniden yapılanma oluşur. Damarın dış kontürü oval şeklini alır ve bu nedenle anjiografik görüntülenmeleri çok zordur. Yeni yapılmış anjiogramda normal görünen bir koroner arterin bir bölümünde tıkanıklık veya önemli derecede stenoz geliştiği zaman yırtılmış Tip 4 lezyonlarda trombus oluşumu en muhtemel açıklamadır. Tip 5 lezyonlar lipid çekirdeği kaplayan fibröz dokuda artış ile karakterizedir. Kollajen çoğu zaman bu lezyonun önde gelen özelliği olup plak hacminin çoğundan sorumludur. Kapillerin plak içerisine ilerlemesi de Tip 5 lezyonda görülen bir özelliktir. Tip 5 lezyonlar çoğunlukla büyüktür ve bu nedenle arterde remodeling ile kompensasyon gerçekleşmez. Sonuçta lümen daralır. Düz kontürlü olan bu daralma genellikle anjiografi ile saptanabilir. Tip 5 lezyonlar Tip 4 lezyonlara göre daha fazla fibröz doku içermelerine rağmen yırtılmaların çoğu bu lezyonda görülür. Bunun nedeni olarak tipik olarak plakla normal intima arasındaki sınır bölgesinde ince bir fibröz doku tabakasının bulunması ve lezyonun lümeni daraltıp laminar kan akımlarına daha fazla maruz kalması düşünülmektedir. 11 Tip 6 lezyonlar trombotik depozitler ve kanama içeren plaklardır. Bu lezyonun gelişmesinin temel nedeni plak yırtılmasıdır. Ayrıca subendotelyal dokuda fissürler, erozyonlar ve ülserasyonlar da sık olarak gözlenir. Akut miyokardial enfarktüs ve kararsız anjina pektoris gibi klinik olaylar çoğunlukla Tip 6 lezyona bağlıdır. Yırtılmış bir plağın üzerinde oluşan trombusün çoğu fibrinolitik sistem tarafından elimine edilir. Ancak materyalin bir kısmı plağın içine girebilir. Bu süreç anjiografi ile birlikte görülebilen hızlı plak ilerleyişi vakalarının çoğundan sorumludur. Trombotik materyal yavaş yavaş düz kas hücreleri tarafından kolonize olur ve bu hücreler trombotik materyali fibröz doku haline dönüştürürler. Bu iyileşme sürecinin sonucu olarak lezyon Tip 5 morfolojisine geri döner. Tip 7 ve Tip 8 lezyonlar lipid içermeyen veya az miktarda lipid içeren, ön planda kalsiyum depositleri(Tip 7 lezyon) ve kollejenden (Tip 8 lezyon) oluşan ilerlemiş lezyonlardır. Plak kalsifikasyonunun kinlik önemi belirgin değildir fakat lezyonları daha az elastik ve gerilim kuvvetlerine daha duyarlı hale getirdikleri düşünülmektedir. Tip 8 lezyonlar Tip 5 ve Tip 6 lezyonlara göre daha stabildir. Tip 5 ve 6 lezyonlar Tip 8 lezyona dönüştürülebilirse klinik açıdan büyük kazanç sağlanabilir. 4. ATEROSKLEROZUN PATOGENEZİ Alman patolog Rudolf Virchow 1856’da aterosklerozun, plazma komponentlerinin arter duvarında enflamatuar bir yanıt ortaya çıkardığı zaman geliştiğini öne sürmüştü. Moleküler tıbbın gelişmesi ile ateroskleroz patogenezi için daha spesifik hipotezler belitmek olası hale gelmiştir. Ross ve arkadaşları 1974’de arteryal zararın trombositlerden veya diğer hücrelerden lokal PDGF salınımına neden olduğunu öne sürmüştür[8]. Bu durum düz kas popülasyonunda proliferatif bir yanıtı başlatabilir ve ateroskleroza yol açabilirdi. Brown ve Goldstein ‘nın LDL reseptörlerini ve kolesterol metabolizmasını keşfetmesi ‘’kolesterol hipotezi’’nin etkin farmakolojik ve genetik araçlarla test edilmesine olanak sağlamıştır. Deneysel modellerde ve insanlarda serum kolesterolü (özellikle LDL kolesterol) ve aterosklerozun derecesi arasında doğrudan bir ilgileşim olduğu açık bir şekilde gösterilmiştir. 12 Günümüzde kabul gören ateroskleroz indüksiyon hipotezi şöyledir. Hiperkolesterolemi gibi proaterojenik uyarılara maruz kalan deney hayvanlarında ilk saptanan değişiklikler subendotelyal intimada kan kaynaklı lipidlerin ve endotelyum yüzeyinde lökosit adezyon moleküllerinin görülmesidir. Plazama LDL düzeyleri yükseldiği zaman çok miktarda LDL endotelde geçerek intimaya girer. Transendotelyal permeabilitenin arttığı arteryal ağacın dallanma bölgelerinde bu süreç hızlanır. LDL’nin intimadan eliminasyonu bu bölgedeki mikradamarların eksikliğine bağlı olarak sınırlıdır. Matriks proteoglikanlarının LDL’ye afinitesi dolayısıyla LDL matrikse bağlanır ve LDL havuzu oluşur. LDL intimada agregasyon, oksidasyon ve degradasyon içeren bir seri modifikasyona uğrar. Kanda LDL’yi oksidasyondan koruyan antioksidanların intimada aynı süreci neden önleyemediği bilinmemektedir. LDL’nin oksidasyonu lizofosfatidilkolin gibi modifiye lipidlerin salınımına yol açar. Bu lipid türlerinin bazıları endotel hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak rol aynar. Bu durum vasküler hücre adhezyon molekülü olan VCAM-1’in ekspresyonuna yol açar. VCAM-1 monosit ve T lenfositler için bir reseptördür. VLA-4 adında karşı reseptör taşıyan bu hücrelerin VCAM-1’e bağlanması monosit ve T lenfositlerin lipid birikim ve modifikasyon bölgelerinde endotel yüzeyine yapışmasına neden olur. Makrofaj, endotel hücreleri ve düz kas hücreleri tarafından üretilen kemokinler lipid birikimi ve oksidasyonu ile ilişkilidir. Ayrıca okside kolesterol agregatları kopleman aktivasyonu yoluyla kemotaktik sinyallerin oluşmasına neden olur. Her iki uyarı mononükleer hücrelerin endotel tabakasının interselüler yarıklarından subendotelyal intimaya göçünü başlatır. Bunun dışında hücre hasarı esnasında ortaya çıkan ısı şok proteinlerinin de endotelyumu aktive ederek monosit ve T lenfositlerin girişini başlattığı gösterilmiştir. İntimada monositler makrofajlara dönüşür. Bu süreç aktive olmuş damar hücreleri tarafından üretilen M-CSF (monosit koloni uyarıcı faktör) tarafından başlatılır. Makrofaj aterosklerotik lezyonun oluşmasında çok önemli bir rol oynar. Okside lipoproteinleri içine alma kapasitesinden dolayı kolesterolü biriktirir ve lipid dolu köpük hücresine dönüşür. Köpük hücresi aterosklerozun ilk örnek hücresidir. Makrofajlar okside LDL’yi temizleyici reseptörler (ScR) vasıtasıyla alırlar. Okside LDL’nin makrofajlar tarfından alınımı bunun parçalarının antijen spesifik T hücrelerine sunulmasına yol açar. Bu durum proenflamatuar sitokinlerin üretimine yol açan bir immün reaksiyonu başlatır. Bu sitokinler interferon-gama, tümör nekroz edici faktör-alfa ve interlökin-1’dir.Bunlar endotelyum hücreleri üzerinde etki ederek adhezyon moleküllerinin ekspresyonunu ve 13 prokoagulan aktiviteyi uyarır. Makrofajlar üzerine etki ederek proteazları, endositozu, nitrik oksidi(NO) ve sitokinleri aktive eder. Son olarak düz kas hücreleri üzerine etki ederek NO üretimini uyarır ve büyümeyi, kollojen-aktin ekspresyonunu baskılar. İnsanda T hücrelerinin plaktan izole edilmesi ve klonlanması bunların önemli bir bölümünün okside LDL’yi tanıdığını göstermiştir. LDL oksidasyonla otoantijene dönüşen bie endojen partikül olarak kabul edilir. Ateroskleroz için okside LDL’ye ek olarak ek olarak diğer bazı aday antijenler öne sürülmüştür. Bunlar ısı şok protein60, Chlamydia pneumoniae, Sitomegalovirüs(CMV) ve Herpes simpleks tip 1’dir. Yağlı çizgilenme esas olarak sağlam endotelde köpük hücrelerinin az sayıda T hücresi ve ekstraselüler kolesterolle birlikte birlikte birikmesidir. Klinik önemi yoktur. Ancak bazı yağlı çizgilenmeler gerçek aterosklerotik, fibrin ve yağ içeren plaklara dönüşür. Bu durum tipik olarak hemodinamik zorlanma bölgelerinde olur. Düz kas hücreleri subendotelyal aralığa göç ederek bölünürler ve ekstraselüler matriksi sentezlerler. Sonuç olarak lezyonun lipid dolu çekirdeğini endotelyal yüzeyden ayıran fibröz bir şapka oluşur. Bu şapka çevresine kendi matriksinin kalın tabakaları bulunan uzun düz kas hücrelerinden oluşur. Fibröz şapka oluşumunu başlatan uyarılar muhtemelen düz kas aktivasyonunu uyararak etki ederler. Arter duvarındaki lokal faktörlerin düz kas hücresini aktive etmesi olasıdır. Büyüme faktörlerinden temel fibroblast büyüme faktörü (bFGF) ve PDGF bu uyarıyı yapabildikleri gösterilen ikisidir. Ayrıca PDGF düz kas hücreleri için kemotaktik bir faktör olarak rol oynar. Aynı zamanda shear streste kan akımına bağlı olarak değişiklik görüldüğünde endotel hücrelerinde PDGF üretiminin arttığı görülmüştür[9].Hematopoetik hücreler ve özellikle trombosit ve makrofajlar da PDGF üretebilirler. Bu nedenle yağlı çizgilenmeden fibröz plağa dönüşüm ile ilgili akla yakın bir senaryo, hemodinamik stresin ve enflamatuar aktivasyonun trombositler ve makrofajlardan PDGF salınımına neden olmasıdır. Bu durum düz kas hücrelerinin göç etmesini, bölünmesini ve fibröz şapkayı oluşturmasını uyarır. Lipid çekirdek fiziksel olarak endotelyal yüzeyden ayrılmış ve plak stabilize olmuştur. Bunun bedeli ise lümenin daralmasıdır. 14 Lümen hacminin ilerleyici bir şekilde azalması efor anjinası ve klodikasyon gibi klinik olaylara yol açabilir ama çok büyük plakların bile asemptomatik olabilmesi ilginç bir durumdur. Akut klinik komplikasyonların gelişmesi genellikle ek bir patogenetik olayın gerçekleşmesini gerektirir (plak üzerinde trombus oluşumu).Suçlu lezyonlar olarak da adlandırılan üzerinde mural trombusün bulunduğu lezyonlarda hemen her zaman yüzey hasarı bulgusu vardır. Lezyonların yaklaşık %80’ninde endotelden geçerek plağa giden küçük fissürler vardır. Buna karşılık %20’sinde endotelyal deskuamasyon bölgeleri bulunur. Plakların neden yırtıldığının en önemli ipucu aktive makrofaj, T lenfosit ve mast hücrelerinin yırtılma bölgesi civarında bol miktarda bulunduğunun gözlemlenmesidir[10]. Bu durum yırtılmayı başlatan olayın enflamatuar bir mekanizma olduğuna işaret eder. Bu karasız anjina gibi akut koroner sendromlu hastalarda dolaşımda sitokinlerin ve aktive T lenfositlerin saptanması ile desteklenmiştir[11]. Eldeki bulgular ışığında plak aktivasyon teorisine göre koroner plaklarda enflamatuar aktivasyon lipidler, sitokinler, antijen veya mikroorganizmalar tarafında indüklenebilir. Aktive makrofajlar plak şapkasının kollajen liflerini sindiren matriks metalloproteinazlarını salgılar. Aktive T hücreleri şapkadaki düz kas hücreleri yoluyla proliferasyonu ve kollajen sekresyonunu baskılayan sitokinleri üretir. Aktive mast hücreleri şapka yapılarını da degrade edebilen şimaz gibi proteazları salgılar. Tüm bu faktörler fibröz şapkayı zayıflatır ve sonuçta plağın yüzeyinde fissürler oluşur. Subendotelyal adhezif ve prokoagülan yapıların ortaya çıkması ve enflamasyonun etkisiyle doku faktörünün ekspresyonunun indüklenmesi ile bu fissürler trombus oluşan bölgeler haline gelir. Trombüsler lümeni tıkayabilir ve sonuçta miyokard enfarktüsü gelişir. 5. ATEROSKLEROTİK KALP HASTALIĞININ EPİDEMİYOLOJİSİ VE RİSK FAKTÖRLERİ Ateroskleroz dünya genelinde insanlarda en önde gelen ölüm nedenidir[12]. Geleneksel olarak gelişmiş ülkelerin bir problemi olarak kabul edilmesine rağmen ülkemizde de erişkinlerde en önde gelen morbidite ve mortalite sebebidir[13]. Ülkemizde koroner kalp hastalığının prevalansı hakkındaki bilgiler TEKHARF çalışmasının 1990 kesit taramasında, insidansı da 1998 yılına kadar geçen izlemde araştırılmıştır. 1990 yılındaki taramada sağlanan veriler ülkemizde 1.050.000 koroner kalp hastasının bulunduğunu ortaya çıkarmıştır[14]. 15 Yine aynı çalışmadan elde edilen verilere göre yıllık insidans erkeklerde yüzbinde 840, kadınlarda 620 olarak bulunmuştur. TEKHARF verilerine göre ülke genelinde tüm nedenlere bağlı ölümlerin %42’si KKH’na bağlıdır. KKH yıllık mortalitesi erişkin erkeklerde yüzbinde 510, kadınlarda 530 bulunmuştur[15]. Bu, yılda (85 bini erkek) 135-140 bin kişinin koroner nedenle kaybedildiği anlamına gelmektedir. 6. SABİT (MODİFİYE EDİLEMEYEN) FAKTÖRLER Bu faktörler yaş, cinsiyet, aile öyküsü, etnik grup ve vasküler hastalık öyküsüdür. Akut miyokard enfarktüsü, felç ve periferik arter hastalığının insidansları güçlü bir şekilde yaşa bağımlıdır. Erkeklerde yaşın 45 ve üzeri, kadınlarda ise 55 ve üzeri veya erken menapoz olması koroner kalp hastalığı için risk oluşturmaktadır. Her iki cinste majör kardiyovasküler risk faktörlerinin aynı olmasına karşı KAH erkeklerde kadınlarda 10–15 yıl daha erken başlamaktadır. Amerika’da 60 yaşına dek 17 kadından sadece birinin; erkeklerin ise 5’inden birinin başına koroner vasküler olay gelmektedir.60 yaşından sonra gerek erkek gerekse kadınlarda ölümün önde gelen nedeni KAH olmakta ve erkeklerin sayısı kadar kadın da hastalıktan ölmektedir[16]. Diyabet kadınlarda kadın olmanın kazandırdığı koruma faktörünü yok edecek düzeyde güçlü bir risk faktörüdür. Cinsiyetin KAH riski üzerindeki çarpıcı etkisi kolesterole bağımlıdır. Total kolesterol 150mg/dl’nin üzerinde değilse ne erkeklerde ne de kadınlarda KAH gelişmemektedir. Düzey ne kadar yüksekse olay riski daha yüksektir ve cinsiyetten bağımsız olarak olay daha erken ortaya çıkmaktadır[17]. Prematür menapoz (45 yaş öncesi) veya ooferektominin KAH riskinde artışa yol açtığı bilinmektedir. Ancak overlerin korunduğu basit histerektomilerden sonra da riskin artması menstürasyon kaybına bağlanmıştır[18]. Ailede erken başlangıçlı KAH öyküsünün bir sonraki nesilde yüksek riskle ilişkili olduğu iyi bilinmektedir. Bu riskin yaşamın erken döneminde paylaşılan ortamı veya ortak genleri ne 16 derecede yansıttığı bilinmemektedir. En sık görülen kalıtsal dislipoproteinemilerden biri bile pozitif aile öyküsünün etkisini açıklayamayacak kadar nadir görülür. KAH’a bağlı mortalitede belirgin ve farklı coğrafi varyasyonlar ilk bakışta önemli ırksal farklılıklar olduğınu işaret eder. Ancak değişik risk modellerine sahip bir toplumdan diğer bir topluma göç edenlerde insidansda hızla belirginleşen büyük değişiklikler, yaşam tarzı ve davranışlardaki farklılıkların coğrafi heterojenitenin önemli bir bölümünü açıklayabileceğini göstermektedir[19]. Bir arteryel alanda vasküler hastalık olması diğer alanlarda hastalık gelişmesi açısından önemli bir risk faktörüdür. Serebrovasküler olayları takiben aspirin tedavisi ile ilgili analizlerde KAH’a bağlı olarak felce bağlı olandan daha çok sayıda hasta öldüğü gözlenmiştir[20]. Benzer şekilde intermitan klodikasyon felç için bir risk faktörüdür[21]. 7. MAJÖR MODİFİYE EDİLEBİLİR RİSK FAKTÖRLERİ LİPOPROTEİNLER: Yüksek serum total ve LDL kolesterol ile düşük serum HDL kolesterol KAH için bağımsız majör risk faktörleridir. Total ve LDL kolesterol düzeyi ne kadar yüksekse aterosklerotik olay görülme riski o kadar yüksektir. Ortalama kolesterol düzeylerinin göreceli olarak yüksek olduğu toplumlarda düşük HDL kolesterol KAH’ı öngören güçlü bir parametredir. Ancak ortalama serum total (ve LDL) kolesterol düzeylerinin düşük olduğu toplumlarda bir öngördürücü olmayabilir[22]. Bu bağlamda düşük HDL kolesterol diğer majör risk faktörlerine (sigara, hipertansiyon, diyabet) benzer. Yani aterosklerozu yüksek LDL düzeyleri söz konusu olduğunda uyarır. Lipoproteinlerin ateroskleroza yol açma kapasitelerinin kimsen büyüklüklerine bağlı olması arter duvarında geçemeyecek kadar büyük olan VLDL ve şilomikronların aterojenik olmamasını açıklar. Trigliseritlerin ateroskleroz ile bağlantısı tartışma konusu olmuştur. Trigliseritten zengin lipoproteinlerin hepsi aterojenik değildir. Küçük VLDL ve IDL’lere bağlı daha az şiddetli hipertrigliserideminin aksine şilomikronlara ve büyük VLDL formlarına bağlı 17 hipertrigliseridemi aterojenik değildir. Obezite ve kilo fazlalığı, fizik aktivite azlığı, aşırı alkol alımı, aşırı karbonhidratlı beslenme, diyabet, kronik böbrek yetersizliği, nefrotik sendrom gibi hastalıklar, kortikosteroidler, östrojenler, retinoidler, yüksek doz beta-bloker gibi ilaçlar ve ailevi kombine hiperlipidemi, ailevi hipertrigliseridemi, ailevi disbetalipoproteinemi gibi genetik bozukluklar trigliserit yüksekliğine neden olurlar[27]. Yüksek plazma lipoprotein(a) konsantrasyonları iskemik kalp hastalığı riski yüksek olan bireyleri tanımlar. Lp(a)’nın kesin kontrol mekanizması bilinmemesine rağmen plasminojene yapısal olarak benzerliği yüzünden onun trombolitik aktivitesini inhibe ettiği veya LDL kolesterolün plağa gelmesini etkilediği düşünülmektedir. Plak içeriği açısından son ani koroner ölüm çalışmaları erkeklerde ve menapoz sonrası kadınlarda yüksek total kolesterol ve düşük HDL kolesterolün; ve özellikle yüksek total/HDL kolesterol oranının hassas, yırtılmaya yatkın, tromboz eklenme riski yüksek plak oluşma riskini arttırdığı belirtilmektedir[23]. HDL-k düşüklüğü ülkemiz için çok önemli bir risk faktörüdür. HDL-k düşüklüğünün (çoğu insülin direnciyle ilgili) trigliserit yüksekliği, şişmanlık, fizik aktivite azlığı, tip 2 diyabet, sigara kullanımı, aşırı karbonhidrat alımı ve bazı ilaçlar gibi sebepleri vardır(27). SİGARA: Hem yüksek riskli hem de düşük riskli toplumlarda aterosklerozla ilişkili klinik olaylarda majör ve değiştirilebilen tek risk faktörüdür. Birleşik Devletler’de KAH’na bağlı ölümlerin %30’u sigaraya bağlanmaktadır. Çok yönlü analizle yapılan istatistiksel değerlendirmede sigara diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak KAH riskini arttırır. Ancak bu, sigara KAH’nın bağımsız bir nedeni demek değildir. Sigara içme patogenetik olarak kolesterole bağlı bir risk faktörüdür ve diğer risk faktörleriyle sinerjistik yönde etki ederek KAH riskini arttırır. Sigara içen sağlıklı genç erişkinlerde endotel bağımlı vazodilatasyonda doza bağlı ve geriye dönebilen bir bozulma saptanmıştır[24]. Sigara koroner arter spazmına da katkıda bulunur[25]. Sigara stabil anjina için değil ama miyokard enfarktüsü için güçlü bir prediktördür. Bu sigaranın ateroskleroza yol açmadığı ama belli bir ateroskleroz düzeyine ulaşan kişilerde trombotik olay riskini arttırdığı anlamına gelebilir. Mevcut bilgiler sigaranın doku faktör ekspresyonunu arttırarak plağın trombojenitesini arttırabileceğini düşündürmektedir. Miyokard enfarktüsü oluşumunda hiperkolesterolemi ile sigara arasında güçlü bir sinejistik etkileşim bulunmaktadır. İlki koroner aterosklerozu diğeri ise miyokard enfarktüsünü tetiklemektedir. Sigaranın miyokard enfarktüsünü tetiklediği spesifik 18 mekanizmalar bilinmemekle birlikte büyük ihtimalle lokal (plak trombojenitesi) veya sigaraya bağlı sistemik faktörlerin meydana getirdiği koroner plaktaki tromboza bağlıdır[26]. Sigaranın aterojen değil de trombojen olduğuna dair bazı kanıtlar şunlardır: 1-Sigara trombüsün aracılık ettiği olaylarda (MI gibi) güçlü bir risk faktörü olmasına karşın aterosklerozun yalnız semptomlarının neden olduğu durumlarda (anjina pektoris gibi) güçlü bir risk faktörü değildir. 2-Anjiografik olarak sigara yavaş plak progresyonundan ziyade koronerlerde hızlı tıkanmayla ilişkilidir. 3-Miyokard enfarktüsünde tromboliz sonrası sigara içenlerde içmeyenlere göre damarda daha az residü duvar hastalığı kalmaktadır. 4-Sigara sistemik hipertrombotik durumlarla ilişkilidir.(sistemik trombin üretimi, aktive plateletler, yüksek fibrinojen düzeyi) 5-Patoanatomik olarak sigara ile koroner tromboz arasında güçlü bir ilişki varken altta yatan ateroskleroz ile ilişki zayıftır. 6-Sigaranın bırakılmasıyla enfarktüs riskinin hızla ve ciddi ölçüde azalmasıdır. HİPERTANSİYON: Erişkinde sistolik kan basıncının 140 mmHg ve üzeri olması, diyastolik basıncın 90 mmHg ve üzeri olması hipertansiyon olarak kabul edilir. Yüksek normal kan basıncı 130-139/85-89 mmHg olarak kabul edilir. Sistolik kan basıncının 140 mmHg ve üzeri olması fakat diyastolik kan basıncının 90 mmHg ‘nın altında olması izole sistolik hipertansiyon varlığını ifade eder. Hipertansiyon bütün aterosklerotik kardiyovasküler olayların %35’inden sorumludur. Koroner kalp hastalığı hipertansiflerde normotansiflere göre 2-3 kat daha fazladır[28]. Hipertansiyon kadın ve erkeklerde akut miyokard enfarktüs riskini 2-3 misli arttırmaktadır. Diyastolik kan basıncında 15 mmHg veya sistolik kan basıncında 25 mmHg’lık yükselme yenileyen enfarktüs riskini sırasıyla %40 ve %37 arttırmaktadır[29]. Bu 19 durum diğer risk faktörlerinden bağımsızdır. Hipertansiyonu olan ve akut miyokard enfarktüsü geçirenlerde angina pektoris, sessiz iskemi, atriyal fibrilasyon, ventrikül taşikardisi, ventrikül fibrilasyonu, kardiyojenik şok normotansiflere göre daha fazladır. Koroner arter hastalığı olan veya koroner damar operasyonu yapılan hipertansiflerde 5 yıllık mortalite normotansiflere göre daha fazladır[30]. Hipertansiyonda koroner kalp hastalığı oluşturan mekanizmalar arasında sistolik ve diyastolik kan basıncının yüksekliği yanında endotel disfonksiyonu, anjiotensin II aktivitesinin artışı, lipoprotein(a) yüksekliği vardır. Yüksek-normal kan basıncı olanlarda da risk yükselmiştir[31]. Hipertansiyonda koroner kalp hastalığı riskini arttığını gösteren etkenler nabız basıncında artış(63 mmH ve üzeri olması), mikroalbuminüri(günde 30-300 mg), hiperürisemi, sol ventrikül hipertrofisi, dislipidemi, diyabet, obezitenin varlığı ve C-reaktif protein yüksekliğidir[32]. DİYABET: Toplumumuzda prevalansı kaygı verici biçimde artma eğiliminde olan bir risk faktörüdür. Diyabetik olgularda ateroskleroz daha sık ve erken yaşta görülmektedir. Diyabet özellikle kadınlarda yaş ve menapozdan bağımız olarak koroner arter hastalığı riskini arttırmaktadır. KAH sıklığı diyabetik erkeklerde 2, kadınlarda 4 kat fazladır. Miyokard enfarktüsü geçirmiş diyabetik olgularda hastane içi mortalitenin diyabeti olmayanlara göre %50 daha fazla ve 2 yıllık mortalitenin 2 kat sık olduğu saptanmıştır[33]. Diyabetik olgulardaki kardiovasküler mortalite ve morbidite artışında KAH’ın yaygınlığı, koagulasyon ve fibrinoliz bozuklukları, trombosit fonksiyon bozuklukları rol oynamaktadır. Ayrıca hiperglisemi glikozilasyon son ürünlerinin damar duvarında birikimini arttırarak doğrudan toksik etki göstermekte ve endotel disfonksiyonuna yol açmaktadır. Amerikan Diyabet Derneği’nin kriterlerine göre açlık kan şekerinin >126 mg/dl olması diyabet, 110-126 mg/dl bozulmuş açlık glukozu olarak tanımlanmaktadır[34]. Bozulmuş açlık glukozu olan hastaların çoğunda oral glukoz tolerans testi 2. saat değeri <200 mg/dl ‘dir ve bu durum artmış koroner arter hastalığı riski ile yakın ilişkilidir. Diyabetik olgularda vasküler komplikasyonların gelişiminde hipertansiyon önemli bir risk faktörüdür ve diyabeti olmayanlara göre hipertansiyon 2 kat daha sıktır. Hem makrovasküler hem de mikrovasküler komplikasyonları azaltmada kan basıncının kontrolünün önemi açık olarak gösterilmiştir[35]. Bu olgularda hipertansiyon erken ve sıkı bir şekilde tedavi edilmeli, hedef kan basıncı <130/80 mmHg olmalıdır. İyi kontrol altında olmayan diyabette tipik olarak trigliserit 20 yüksekliği ve HDL düşüklüğü bulunur. Trigliserit yüksekliği LDL kolesterol metabolizmasını etkileyerek aterojenik olan daha küçük ve yoğun LDL partiküllerinin oluşmasına yol açar. Diyabetik dislipidemide insülin direnci rol oynar. OBEZİTE: Morbidite ve mortalite artışı ile ilişkili olan obezite artık bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Obezitenin ilk aşamalarında metabolik ve nöroendokrin değişiklikler söz konusudur. Tedavi edilmediğinde asemptomatik metabolik değişiklikler hipertansiyon, dislipidemi ve diyabet gibi klinik tablolarla karşımıza çıkmaktadır. Obezite ölçütü olarak kullanılan beden kitle indeksi (BKİ) ölçütüyle Dünya Sağlık Örgütü tarafından yapılan sınıflamada 18.8-24.9 normal, 25-29.9 kilo fazlalığı, >30 obezite, >40 ileri derecede obezite olarak tanımlanmaktadır[36]. BKİ’deki bir birimlik artış koroner kalp hastalığının mortalitesinde %4-5 artışa neden olmaktadır. Obezite genel mortalitede de artışa yol açmaktadır. Tip 2 diyabeti olan olguların %67’sinde BKİ’nin kilo fazlalığı, yarısında ise obezite sınırlarında olduğu saptanmıştır. Eşlik eden metabolik anormallikler obezitenin derecesi ve süresi ile artmaktadır. Obez bireylerde CRP ve lipoprotein(a) düzeylerinin de yüksek olduğu gösterilmiştir[37].Karın içi yağ kitlesinin artması ile karakterize abdominal obezite kardiyovasküler riski özellikle arttıran bir alt grubu oluşturmaktadır. Obez kişilerde tip 2 diyabet gelişme riski 2 kat fazla iken bu risk abdominal obezitesi olanlarda 10 kat fazladır. Bel çevresinin kadınlarda >88 cm, erkeklerde >102 cm olması durumunda abdominal obezite tanısı konur. Abdominal obezite sıklıkla metabolik sendromun bir unsuru olup insülin direnci, bozulmuş açlık glukozu, hipertansiyon, trigliserit yüksekliği ve HDL kolesterol düşüklüğü ile birliktedir. Obezite toplumumuzda sıklığı giderek artan bir risk faktörüdür. Gerek çocukluk gerekse erişkin yaşlarda fazla kilo alımının önlenmesi önemli bir hedef olmalıdır. FİZİKSEL İNAKTİVİTE: Fiziksel aktivite azlığı (sedanter yaşam tarzı) koroner kalp hastalığı için önemli, bağımsız bir risk faktörüdür[38]. Egzersiz eksikliğinde harcanan kalori azlığından dolayı şişmanlık gelişmekte, bunun yanı sıra insülin direnci, kan lipid bozuklukları, hipertansiyon gibi risk faktörleri ortaya çıkmakta ve kardiyovasküler fonksiyonel kapasite azalmaktadır. Düzenli fiziksel aktivite ile kilo azalmakta, LDL-K ve trigliserit düzeyleri düşmekte, HDL-K düzeyleri yükselmekte, insüline duyarlılık artmakta, 21 kan basıncı düşmekte, endotele bağlı vazodilatasyon ve fibrinolitik aktivite artmaktadır. Bu olumlu etkiler koroner kalp hastalığı riskini azaltmaktadır. DİĞER RİSK FAKTÖRLERİ: Koroner arter hastalığı ailesinde erken KAH öyküsü olanlarda endotel fonksiyonlarının bozulmasıyla başlamaktadır. Endotel disfonksiyonu öncelikle erken ateroskleroz gelişen tip 2 DM’lu hastalar ve birinci derece yakın akrabaları ile KAH aile öyküsü olan bireylerde daha sık görülmüştür. Endotel disfonksiyonunun en önemli iki bulgusu damarlarda otonom fonksiyon bozukluğu ve sinir uyarı iletiminin değişmesidir[39]. Endotel disfonksiyonuna neden olan en önemli 2 faktör okside LDL ve sigaradır. Lipoprotein(a) sıklıkla ailevi hiperlipidemide, trigliserit yüksekliği ve HDL düşüklüğü ile birlikte veya kombine hiperlipidemide bulunmaktadır. Lp(a) yüksekliğini tanımlamak için özellikle erken KAH aile öyküsü olan bireylerin standart laboratuar incelemelerine Lp(a) ve apo B ölçümü ilave edilmelidir. Erken KAH gelişenlerin lipid taramalarının %25’inde Lp(a) yüksekliğine rastlanmaktadır. Lp(a) LDL’nin değişik bağlarla modifiye olmuş bir formudur. Lp(a) plasminojen bağlayan molekül ve hücrelerle yarışarak fibrinolizisi değiştirir. Lp(a) reseptörleri ile makrofajlara bağlanarak köpük hücre oluşumuna ve aterosklerotik plakta kolesterol depolanmasına yol açar. PROCAM çalışmasında 35-65 yaşları arasında 788 erkek koroner olay sıklığı açısında 10 yıl izlendiğinde Lp(a) seviyesi 20 mg/dl olanlarda koroner olay daha düşük olanlara göre 2.7 kat daha sık görülmüştür. En fazla risk artışı LDL seviyesi 158 mg/dl, HDL seviyesi <35 mg/dl ve hipertansiyonu olan erkeklerde görülmüştür[40]. Homosistein sisteinin metionine dönüşümü sırasında oluşan intermediyer bir amino asittir.Kandaki normal homosistein seviyesi 5-15 mmol/L’dir. Hafif 15-30, orta 30-100 ve ağır >100 mmol/L olarak tanımlanmaktadır. Toplumun %5-7’sinde görülen homosisteinemia hafif yükseklik olan formdur. Orta derecede homosisteinemia’nın ateroskleroz için bağımsız risk faktörü olduğu ileri sürülmektedir[41]. Homosisteinemia, inflamatuvar etkiyle ve tromboz riskini arttırarak KAH riskini arttırmaktadır. Kanda homosistein düzeyinin yükselmesi genetik enzim defektleri, böbrek yetersizliği, karaciğer hastalığı, vitamin eksikliği (özellikle B12) ile oluşabilmektedir. 22 KAH risk faktörlerinden en önemlilerinden biri olan kolesterol hastaların hepsinde yüksek bulunmamaktadır. Framingham’da %50 hastada, Veterans çalışmasında 8500 hastanın %60’ında, Euroaspire çalışmasında %56 hastada kolesterol düzeyleri normal bulunmuştur[42]. Bu nedenle inflamasyon göstergeleri özellikle C-reaktif proteinin koroner arter hastalığının oluşması, akut ve kronik KAH sonuçlarını belirleme yönünde diğer risk faktörlerinden bağımsız önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Kanda CRP artışının LDL’nin makrofajlara girişini arttırarak köpük hücresi oluşumunu arttırdığı, inflamatuvar ve prokoagülan etkisiyle plakların stabilizasyonunu bozduğu düşünülmektedir. 8. PSİKOSOSYAL FAKTÖRLER VE KORONER ARTER HASTALIĞI Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve Tedavi Klavuzu 2002 ‘de psikososyal etkenler başlığı altında “ruhi depresyon, kaygı durumu, düşmanlık duygusu ve sosyal yalnızlık gibi psikososyal etkenler sigara içme gibi riskli davranışlara eşlik etmesi yanında sempatik sinir sitemini aktive etmeyi de içeren doğrudan fizyopatolojik mekanizmalar yoluyla koroner kalp hastalığı riskini arttırırlar” denmektedir. Psikososyal faktörler koroner arter hastalığına sebep olabilir veya var olan hastalarda sağkalımı etkileyebilirler mi sorusuna verilebilecek cevap şöyledir: Koroner arter hastalığının gelişimi ve ilerlemesinde psikososyal faktörlerin önemi uzun zamandır tartışılmakla birlikte geniş bir literatür bilgisi psikososyal faktörlerin koroner arter hastalığı patogenezine çok önemli katkılar yaptığını ortaya koymaktadır[43]. Aşağıda başlıklar halinde psikososyal faktörler anlatılacaktır. 1-DEPRESYON VE İLİŞKİLİ SENDROMLAR: Depresyon önemli fonksiyonel bozukluk ve somatik şikayetlerin eşlik ettiği 2 hafta veya daha uzun süre devam eden ağır derecede deprese duygudurumu ve/veya anhedoni (yaşamdan zevk alamama) ile karakterize psikolojik bir hastalıktır. Koroner arter hastalığı olan kişilere major depresyon veya depresif 23 semptomların prevelansı 3 kat fazladır. Sağlıklı veya koroner arter hastalığı bulunan popülasyonlarda KAH ve depresyon arasındaki ilişkiyi değerlendiren geçmiş epidemiyolojik çalışmalarda major depresyon epizodları varlığı ile kardiyak olay insidansı arasında güçlü, prospektif bir ilişki olduğu gözlenmiştir[44,45]. Major depresyon yokluğunda yalnızca depresif semptomların bulunmasının da artmış kardiyak risk ile ilişkili olduğu gözlenmiştir[46]. Depresyonun bir alt grubu olan ümitsizlik özellikle dikkat çekicidir. Ümitsizlik içerisindeki erkeklerde zaman içinde daha ciddi karotis aterosklerozu geliştiği gösterilmiştir[47]. Depresyonlu bireylerde sigara, alkol gibi sağlıksız alışkanlılar ve düşük hasta kompliyansı sık olarak görülür. Bu indirekt etkiler dışında depresyonun direkt patofizyolojik etkileri 3 yolla olur. Hiperkortizolemi, trombosit fonksiyonlarında yapısal bozulmalar, bozulmuş vagal tonusazalmış kalp hız değişkenliği bu üç farklı mekanizmalardır. Hiperkortizolemi ve artmış trombosit reaktivitesi depresyonun proaterojenik etkileri için teorik temel oluştururlar. 2-ANKSİYETE: 3 tane geniş ölçekli ve toplum bazlı çalışmada anksiyete bozuklukları ile kardiyak ölümler arasındaki ilişki araştırılmıştır[48, 49, 50]. Bu sonuçlara göre fobi ve ani kardiyak ölümler arasında güçlü bir ilişki vardır. Aynı ilişkinin miyokard enfarktüsü ile gösterilememiş olması alta yatan mekanizmanın ventriküler aritmi olabileceğini düşündürmektedir. Bu hipoteze destek olarak anksiyete bozukluğu olan kişilerde kalp hızı değişkenliğinde azalma gösterilmiştir[51]. 3-KİŞİLİK VE KARAKTER ÖZELLİKLERİ: A tipi kişilik bozukluğu sabırsız, yarışmacı, düşmanca davranışlar için potansiyeli bulunan kişileri tarif etmek için kullanılan bir terimdir. Framingham Çalışmasınının erken bulguları[52] ve Western Collaborative Group’s çalımasının 8 yıllık takiplerinin ışığında[53] Ulusal Sağlık Enstitüsü A tipi kişilik bozukluğunu koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul etmişti. Fakat negatif bulguların yayınlanmasıyla A tipi kişilik bozukluğunun daha spesifik bir komponeneti olan düşmanlık duygusunun etyolojik önemi olabileceği ortaya atılmıştır. Düşmanlık duygusu yüksek seviyede olan KAH hastalarının anjioplasti sonrası daha yüksek restenoz oranlarına sahip oldukları gösterilmiştir[54]. Ayrıca bu hastalarda seri karotis 24 USG’sinde daha hızlı ateroskleroz progresyonu[55]ve stres testi sırasında daha fazla iskemi olduğu[56] gösterilmiştir. Düşmanlık duygusunun sigara, sağlıksız diyet, obezite, alkolizm gibi alışkanlıklarıyla beraberliği sıktır. Ayrıca bu tip insanlar psikolojik uyaranlara karşı normale göre daha yüksek nabız ve kan basıncı cevabı verirler. Gün içinde ambulatuar kan basınç seviyeleri yüksektir. Dolaşımda katekolamin ve kortizol düzeyleri yükselmiştir. Bu mekanizmalar yoluyla aterogenezi indüklemeleri mümkün görülmektedir. 4-SOSYAL İZOLASYON VE SOSYAL DESTEK EKSİKLİĞİ: Aile ilişkilerinin varlığı, arkadaş sayısı, çeşitli grup veya organizasyon üyelikleri bir kişinin sosyal ağını ifade eder. Orth-Gomer K ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmaya göre zayıf sosyal ağa sahip kişilerde koroner arter hastalığı insidansı 2-3 kat fazla fazla bulunmuştur[57]. Berkman ve arkadaşları düşük seviyede duygusal destek alan post-MI hastaların kardiyak olaylara yaklaşık 3 kat fazla maruz kaldıklarını göstermişlerdir[58]. Sosyal faktörlerin aterogenez patogenezindeki rolleri çeşitli hayvan deneylerinde de araştırılmıştır. Ratcliffe ve Cronin memeli ve kuşlarla yaptıkları bir çalışmada kalabalık ve sosyal karmaşaya maruz bıraktıkları hayvanlarda diğerlerine göre aterosklerotik lezyonlarda 10 kat artış rapor etmişlerdir[59]. Ratcliffe ve arkadaşları sosyal desteği, domuzları değişik gruplar halinde tutarak(yalnız, çift veya grup ) incelemişlerdir. Postmortem çalışma sonuçlarına göre koroner ateroskleroz yalnız dişilerde en fazla iken yalnız erkeklerde orta düzeyde, grup halindeki hayvanlarda ise en az düzeyde saptanmıştır[60]. Diğer bir otopsi çalışmasında 39 sinomolgus dişi maymunu 2 gruba ayrılmıştır. 15 tanesi her biri ayrı kafeslerde tutulurken diğer 24 tanesi grup olarak tek bir kafeste tutulmuştur. Her iki grup arasında plazma lipid düzeyleri açısından anlamlı bir fark olmadığı halde yalnız tutulan maymunlarda grup maymunlarına göre aterosklerozun boyutu 4 kat fazla bulunmuştur[61]. Yukarıdaki bulgular ışığında grup ve izolasyonla alakalı sosyal faktörlerin aterosklerozu başlatabileceği söylenebilir. 25 Kişinin sosyoekonomik durumunun düşük seviyede olması diğer psikososyal risk faktörleri ve sağlıksız yaşam alışkanlıkları ile sık birliktelik gösterir. Bu faktörlerin bir araya gelmesiyle kardiyak olay riskinde artma beklenebilir. Sosyal faktörler sağlıksız yaşam alışkanlıkları (sigara, alkol vb.) ve direkt mekanizmalar (hiperkortizolemi) ile etki edebilmektedirler. İnsan çalışmalarında sosyal destek seviyesi ve istirahat kalp hızı arasında ters ilişki gösterilmiştir[62]. Sosyal faktörler aterogenezi otonomik sinir sistemi aktivasyonu yoluyla başlatıyor olabilir. 5-KRONİK VE SUBAKUT YAŞAM STRESİ: Koroner kalp hastalığı ile bağlantılı olarak en sık çalışılmış olan kronik stres kaynağı iş stresidir. İş stresinin birçok yönü araştırılmış olmasına karşın “iş gerilimi” unsuru özellikle dikkat çekicidir. Karasek ve arkadaşları tarafından tanımlanan iş gerilim modelinde tarif edilen, yüksek beklentilere rağmen karar verme esnekliği zayıf olan bir iş yapısıdır[63]. Bu yapıya sahip işlerde çalışanlarda koroner arter hastalığı riskinin arttığı birçok çalışmada gösterilmiş olmasına rağmen [64, 65, 66] sadece 2 çalışmada [67, 68] negatif bulgular ortaya konmuştur. Sonraki çalışmalar diğer bir iş modeli olan “beklenti-ödül”e odaklanmıştır. Beklentilerin çok ödüllerin az olduğu bu iş modeli ile yapılan çalışmalar hem gelecek kardiyak olayları tahmin etme hem de karotis aterosklerozunun progresyonuyla korele olma açısından anlamlı bulunmuşlardır[68, 69, 70]. Yukarıdaki bulgular ışığında denilebilir ki, iş stresi ile aterosklerozun gelişimi arasında güçlü bir nedensel ilişki söz konusudur. Subakut yaşam stresi, birkaç ay boyunca stres dolu hayat deneyimlerinin toplamı olarak tarif edilmektedir. Holmes ve Rahe[71] tarafından geliştirilen geçmiş yaşam değişimleri skorlaması (recent life change score)’nın kullanıldığı bir çalışmada, testin yapılmasını takiben 26 geçen 6 aylık periyodta miyokard enfarktüsü ve ani kardiyak ölüm vakalarının çoğunda test skorunun anlamlı olarak yüksek çıktığı saptanmıştır[72]. Diğer psikososyal faktörler gibi kronik stresin de kan basıncı ve nörohümoral aktivite artışı gibi dorudan patofizyolojik yolaklarla etkin olduğu düşünülmektedir. Subakut stres ile ilgili durumlarda da nörohümoral aktivite artışı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir[73,74]. Psikososyal faktörlerin her birisi ayrı antiteler olarak yukarıda anlatılmasına rağmen genelde bu stres kaynakları bir arada olma karakterindedir. Bu kümelenme riski daha da arttırmaktadır. Ayrıca birlikte bulundukları klasik major risk faktörlerinin etkilerini de arttırmaktadırlar. Örneğin sigara içen depresyonlu hastalar sigara içmeyen depresyonlu hastalara göre artmış kardiyak riskle karşı karşıyadırlar[46]. İş gerilimi yaşayan kişilerde yaşamayanlara göre daha fazla oranda depresyon görülmektedir[75]. Sinomolgus maymunları (Macaca fascicularis) psikososyal faktörlerin ateroskleroz patogenezindeki rollerini test etmek için uygun yaratıklardır. Bu hayvanlarda da insanlar gibi aterojenik diyetle beslendiklerinde koroner ateroskleroz gelişir. Bu maymunlar toplumsal organizasyon oluşturma ve sosyal alışkanlıklarını gösterme bakımından insanlara benzerlik gösteririler. Ayrıca benzer yüz ifadeleri ve vücut dilleri vardır. Bu davranışsal benzerliklerden dolayı kızgınlık, öfke ve düşmanlık duygularını araştırmada uygun modellerdir. Kaplan ve arkadaşları tarafından yayınlanan bir çalışmada[76] 30 erkek maymun 5 üyeli sosyal gruplara ve 2 ayrı sosyal ortama konulup aterojenik diyetle beslenmişlerdir. Stabil sosyal ortamdaki maymunların yeri değiştirilmezken stabil olmayan sosyal ortamdaki dominant erkeklerin yeri periyodik aralıklarla değiştirilmiştir.22 aylık periyod boyunca dominant erkekler dominanslarını ve ilişkilerini yeniden sağlamak zorunda kalmışlardır. Çalışma sonunda bu hayvanların koroner arterlerinin incelenmesi sonucu aterosklerozun en fazla stabil olmayan ortamda yaşayan dominant erkeklerde oluştuğu gözlenmiştir. İlginç olarak bu sonuçlar serum lipid konsantrasyonlarından ve kan basıncından bağımsız olarak gerçekleşmiştir. 27 Bir başka çalışmada[77] stabil olmayan ortamda yaşayan ve aterojenik diyetle beslenen maymunların yarısına beta-bloker verilirken diğer yarısına ilaç verilmemiştir. 26 hafta sonunda beta-bloker kullanılan grupta ateroskleroz düzeyinin anlamlı olarak az olduğu gözlenmiştir. Bu bulgu kronik psikososyal stresin aterojenik etkisinin sempatik aktivasyona bağlı olduğunu göstermektedir. Endojen östrojen miktarının azalmasına neden olan overyan anormallikler veya yetersizlik premenopozal kadınlarda aterogenezi hızlandırabilir. Yapılan çalışmalarda dominant dişi maymunlarla karşılaştırıldığında subdominant dişilerin östradiöl konsantrasyonları belirgin derecede düşük bulunmuştur. Bu subdominant, overyan yetersizliği olan dişilerde koroner reaktivite anormallikleri ve aterosklerozun, dominant maymunlarla karşılaştırıldığında anlamlı olarak fazla olduğu görülmüştür[78, 79, 80]. 6-AKUT YAŞAM STRESİ: Kardiyak olaylarda artış ile ilişkili akut stres kaynaklarından birisi yakın kişilerin vefatlarıdır. 95647 kişinin 4-5 sene takip edildiği bir çalışmada en yüksek rölatif mortalite hızı ölümlerden hemen sonra görülmüştür. 1 ay sonra mortalite hızı normal popülasyon seviyesine gerilemiştir[81]. Depremler ve terör olaylarından sonra da kardiyak olay hızında artışlar olduğu gözlenmiştir[82, 83]. Ani kızgınlık ve öfkenin miyokard enfarktüsünde akut bir tetikleyici olup olmadığını araştıran bir çalışmada[84] 1623 post-MI hastasına retrospektif bir anket uygulanmıştır. Çalışma sonucunda, öfke nöbeti sonrasında enfarktüs rölatif riskinin 2 kattan fazla artmış olduğu gözlenmiştir. Akut psikolojik stresin miyokardiyal iskemi indükleyebilme kapasitesi laboratuarlarda değişik stres modelleri (mental, aritmetik ve sözel) ile araştırılmıştır. Değişik tekniklerle yapılan analizler sonucunda egzersiz ile indüklenebilir iskemisi olan hastaların yaklaşık yarısında mental stres ile de iskeminin indüklendiği gösterilmiştir[85]. İskeminin mekanizmasının mental stres ile indüklenen koroner vazokonstriksiyon olduğu ve ayrıca mental stres esnasında koroner mikrosirkülasyonun dilate olamadığı da gösterilmiştir[86, 87]. 28 PIMI çalışmasında koroner arter hastalarında, mental stres süresince sistemik vasküler direncin arttığı, egzersiz testi sırasında ise azaldığı gösterilmiştir[88]. Aynı çalışmada bu artışın mental stres ile indüklenen miyokard iskemisinin en önemli hemodinamik özelliği olduğu rapor edilmiştir. 40 sağlıklı erkek ve kadında yapılan bir çalışmada[89] sistemik vasküler dirençteki artışın doğrudan periferal endotel disfonksiyonunun bir sonucu olduğı gösterilmiştir. Yine hayvan modelli bir çalışmada[90] akut stresin endotel disfonksiyonundan hasar ve nekroza kadar varabilen değişik seviyelerde koroner endotelyal anormalliklere neden olduğu gösterilmiştir. Emosyonel stresin insanlarda koagulasyon anormalliklerine neden olabileceği bilinmektedir.42 hipertansif hastanın Hanshin-Awaji depremi öncesi alınmış olan kan örnekleri depremden 7 ila 14 gün sonra alınan örneklerle karşılaştırıldığında ikinci örneklerde hematokrit-fibrinojen gibi kan vizkozite belirteçlerinin ve hemostatik faktörlerinin arttığı görülmüştür. Bu parametreler ancak 4-6 ay sonra normal düzeylerine inmiştir[91]. Bu bulgular tek bir stres olayından sonra koagulasyon anormalliklerinin haftalarca sürebileceği tezini ortaya koymaktadır. Son zamanlarda sempatik sinir sistemi aşırı hassasiyeti veya kardiyovasküler reaktivite olarak adlandırılan bir antite tariflenmiştir. Bu antitede kişiler bir stres oluşturucu ile karşılaştıklarında abartılı kalp hızı ve arteryal basınç artışı yanıtı vermektedirler. Yakın zamanda bu antite, seri karotis USG’nin kullanıldığı 4 ayrı çalışmada[92, 93, 94, 95] potansiyel aterojenik etkileri açısından değerlendirilmiştir. Her bir çalışmada normal bireylerle karşılaştırıldığında karotid aterosklerozonun progresyonunun bu kişilerde daha hızlı olduğu görülmüştür. 1999’da British Medical Journal ‘da yayınlanan, olası psikososyal hipotezleri konu alan prospektif kohort çalışmalarının sistematik olarak gözden geçirildiği makalede şu sonuçlar ortaya çıkmıştır[96]. Sağlıklı populasyonda yapılan prospektif cohort çalışmalarından sonuçlarına göre A tipi kişilik/düşmanlık duygusu 14 çalışmanın 6’sında,depresyon ve anksiyete 11 çalışmanın tamamında,psikososyal iş karakteristikleri 10 çalışmanın 6’sında 29 ,sosyal destek 8 çalışmanın 5’inde koroner kalp hastalıkları için etyolojik ve prognostik faktörler olduğu ortaya konmuştur..Koroner arter hastalığı bulunan populasyonda yapılan prospektif kohort çalışmalarının sonuçlarına göre ise A tipi kişilik/düşmanlık duygusunun 5 çalışmanın hiçbirinde prognostik önemi gösterilemezken depresyon ve anksiyetenin 6 çalışmanın 6’sında,psikososyal iş karakteristiklerinin 2 çalışmanın birinde ve sosyal desteğin10 çalışmanın 9’unda prognostik rolü olduğu gösterilmiştir. Psikososyal risk faktörlerini major koroner arter hastalığı risk faktörü olarak tanımlamak şu an için tartışmalı bir konudur. Buna rağmen çok sayıda çalışma depresyon, sosyal desteğin az olması ve düşük sosyoekonomik durumun potansiyel risk faktörleri olduğunu ortaya koymuştur[97]. Dahası çok sayıda yayınlanmış araştırma psikosoyal risk faktörlerinin karotis USG ile ölçülen subklinik ateroskleroz gelişimi ve ilerleyişi ile ilgisini ortaya koymuştur. Risk oranlarının değerlendirilmesinde değişik ölçüm ve metotların kullanılması psikososyal faktörleri inceleyen çalışmaların meta-analizlerinin yapılmasını sınırlı kılmıştır. Kısa süre önce yayınlanan bir meta-analizin sonucunda depresif semptomların Framingham çalışmasındaki klasik koroner arter hastalığı risk faktörleriyle karşılaştırılabilir rölatif bir riske sahip olduğu ortaya konmuştur[98,99]. Bu bulgu yakın zamanda yayınlanan İNTERHEART vaka-kontrol çalışmasıyla desteklenmiştir. Psikolojik durumun ortaya konmasındaki limitasyona rağmen miyokard enfarktüsü için bulunan odds oranları ve popülasyona atfedilebilir risk diğer major risk faktörleri ile karşılaştırılabilir düzeyde ve anlamlı bulunmuştur[100]. 30 9. AKUT MİYOKARD ENFARKTÜSÜ ABD’de her sene yaklaşık 800 bin kişi akut miyokard enfarktüsü geçirmektedir ve bunların 213 bini ölmektedir. Ölümlerin yaklaşık yarısı hastalığın ilk 1 saatinde hastaneye gelmeden olmaktadır. Bu erken ölümlerin çoğunluğu, hastane öncesi dönemde veya hastanede koroner yoğun bakım ünitesinde uygulanabilecek defibrilasyon ile önlenmesi mümkün olan ventriküler aritmiler sonucu oluşmaktadır. Miyokard enfarktüsünün en önemli sebebi epikardiyal koroner arterlerin aterosklerotik hastalığıdır. Her ne kadar koroner iskeminin semptomlarına hemodinamik bozulma yaratacak düzeyde ciddi darlıklar sebep olsa da miyokard enfarktüslerinin çoğunluğu hemodinamik olarak önemli olmayan (<%60 darlık) lezyonların parçalanması sonucu oluşmaktadır. Arteryal intimanın yapısal bütünlüğünün bozulması lökositlerden salgılanan maddeler sonucunda matriks proteinlerinin proteolitik degredasyonuna yol açar. Kan ile trombojenik intimanın teması sonunda tıkayıcı trombus oluşur. Yerel vazospazm da tıkanmaya katkıda bulunur. Miyokardiyal enfarktüs etkilenmiş arter bölgesini içine alan bölgesel bir süreçtir. Azalmış kontraktilite kan akımının kesilmesini takiben birkaç saniye içerisinde olur. Olay genelde endokard ile başlayıp epikarda doğru devam eder. Eğer hücre ölümünden önce kan akımı sağlanabilirse uzamış kontraktilite (stunning) görülebilir. Koroner oklüzyondan önce oluşan iskemik epizotler miyokard hücrelerinin hayatta kalabilirliğini olumlu yönde etkiler. Bu fenomene iskemik ön koşullanma denir. Oklüzyon en az 15 ila 20 dakika sürdüğünde geri dönüşümsüz kardiyak hasar gelişir. Oklüzyon 4 ila 6 saat sürdüğünde kardiyak hasar maksimum düzeye ulaşır. Bu sebepten dolayı miyokardın kurtarılması ilk 4 ila 6 saatte kan akımının tekrar sağlanmasına bağlıdır. Yine de en fazla yarar ilk 1 ila 2 saatte kan akımının sağlanmasıyla elde edilir. 31 Tromboliz ile kan akımının sağlanması azalmış mortalite ile ilişkilidir. Burada alınacak fayda, normale yakın kan akımının sağlanması (açık arter hipotezi) ile doğrudan ilişkili iken semptomların başlamasıyla kan akımının sağlanmasına kadar geçen süre ile ters ilişkilidir. Nekroze olma tehlikesi taşıyan doku büyüklüğü (enfarkt büyüklüğü) kollateral dolaşıma bağlıdır. Enfarkt boyutu ne kadar fazla ise ejeksiyon fraksiyonu ve uzun dönem prognoz o kadar düşüktür. Q dalgalı enfarktüs (genelde ST segment elevasyonu ile kendini gösterir) ve non Q dalgalı enfarktüs (genelde ST segment depresyonu ile kendini gösterir) klinikleri farklı iki ayrı antitedir. Q dalgalı enfarktüs trombolitik ile tedavi edildiğinde elde edilecek fayda büyükken tedavi edilmezse hastane içi mortalitesi yüksektir. Non Q dalgalı enfarktüste ise trombolitik tedavi kliniği kötüleştirebilirken hastane içi mortalite daha düşüktür. Aspirin ve beta-blokerlerin sırasıyla trombus oluşumu ve ventriküler aritmiler üzerindeki olumlu etkileri sayesinde bu ilaçlar AMİ geçiren hastalarda sekonder korumada etkili hale gelmişledir. Aspirin ayrıca orta yaşlı erkeklerde primer korumda da orta derecede etkilidir. Lipid düşürücü tedavi ve sigaranın bırakılması miyokard enfarktüsünün hem primer hem de sekonder korunmasında etkilidir. Miyokard enfarktüsünün patogenezinin daha iyi anlaşılması ve tedavisindeki gelişmeler mortalite anlamında daha iyi sonuçlar alınmasına yol açmıştır. Modern koroner yoğun bakım üniteleri öncesi mortalite %30 düzeyinde iken hemodinamik monitörizasyon, defibrilasyon ve beta-bloker kullanımı ile beraber mortalite %15’lere kadar düşmüştür. Son yıllarda koroner girişimler, aspirin ve ACE inhibörleri kullanımı, trombolitik tedavi gibi modalitelerle ST elevasyonlu Mİ’de mortalite %6-7’ye düşmüştür. 70 yaş ve üstü hastalarda ise mortalite oranı hala %20’lerin üzerindedir. 32 10. GENÇ ERİŞKİNLERDE KORONER ARTER HASTALIĞI Miyokard enfarktüsü ve semptomatik koroner arter hastalığının genç erişkinlerdeki insidansı oldukça düşüktür. Çoğu çalışma[101] tüm koroner arter hastalığı vakalarının yaklaşık %3’ünün 40 yaş altındaki kişilerde görüldüğünü ortaya koymaktadır. Genç ve asemptomatik hastaların genellikle koroner arter hastalığını ortaya koyacak medikal tetkikleri yaptırmamaları nedeniyle hastalığın gerçek prevelansı ortaya konamamaktadır. Gerçekten de intravasküler ultrasound bazlı bir çalışmada hastalığın prevelansı >%50 olarak saptanmış ve her altı gençten birinde koroner lezyonun olduğu ortaya konmuştur[102].5127 kişinin incelendiği Framingham Kalp Çalışması’nda 10 yıllık takip boyunca miyokard enfarktüsü insidansı 30-34 yaş arası erkeklerde binde 12.9, 35-44 yaş arası kadınlarda ise binde 5.2 olarak bulunmuştur. Buna karşılık 55-64 yaş arası erkek ve kadınlardaki insidans 8 ila 9 kat fazladır[103]. Şu anda ortaya konmuştur ki bu hastaların çoğu erkektir ve bunlar çok sayıda koroner arter hastalığı risk faktörüne sahiptirler. Genç erişkinlerdeki koroner arter hastalığı ile ilişkili en önemli risk faktörü sigara içimidir. Framingham Kalp Çalışması’na katılan hasta grubundan 35 ila 44 yaş arası sigara içen kişilerin koroner arter hastalığı için rölatif riskinin aynı yaş grubunda içmeyenlere göre yaklaşık 3 kat fazla olduğu gösterilmiştir[104]. Sigaraya devamlı maruz kalma ve bunun sonucunda oluşan sık katekolamin deşarjları endotel disfonksiyonuna ve vasküler intimal hasara yol açmaktadır. Kokain tek başına konsantre bazlı olarak veya sigarayla beraber alındığında spazma, plak rüptürüne veya tromboz oluşumuna yol açabilmektedir. Altta yatan koroner arter hastalığı olmaksızın çok sayıda akut etanol intoksikasyonlarında akut miyokardiyal enfarktüs görülebilmektedir. Bu vakalardaki gerçek mekanizma bilinmemesine rağmen koroner vazomotor tonun bozulmasına sekonder gelişen vazospazmın enfaktüse neden olduğu düşünülmektedir[105]. 33 Diyabet ve hiperlipidemi de genç KAH’lı hastalarda sıklıkla görülen risk faktörleridir. Yaş ve cinsiyet açısında eşleştirilmiş kontrolleriyle karşılaştırıldığında ilk enfarktüsü ile başvuran gençlerde trigliserit ve lipoprotein(a) düzeylerinde ciddi yükseklik, HDL düzeylerinde ise ciddi düşüklük saptanmıştır. Ayrıca bu kişilerin birinci dereceden akrabalarında da lipoprotein(a) düzeylerinde yükseklik görülmüştür[106]. İnsülin bağımlı diyabetin KAH için yüksek bir risk oluşturmasına rağmen tüm KAH hastalarının yalnızca %15-20 sinde diyabet bulunmaktadır. Değişik dansiteli lipoproteinlerin aterojenik alt fraksiyonları, hiperhomosisteinemi, artmış fibrinojen ve anormal kan viskozitesi daha az araştırılmış risk faktörleridir. Bir çalışmada[107], artmış Lp(a) ve homosistein düzeylerinin genç erkeklerde KAH gelişimi için bağımsız risk faktörleri olduğu gösterilmesine rağmen bu iki faktörün genç kadınlarda sinerjistik etkileşerek riski arttırdığı düşünülmektedir. KAH bulunan genç kadınlar östrojenin koruyucu etkisi göz önüne alındığında ilginç bir grubu oluşturmakla beraber hangi faktörlerin etki ettiği tam olarak anlaşılamamıştır. Diyabetin kadınlarda erkeklere göre çok daha fazla etkili olduğunu söyleyen anektodal vakalar vardır. Sigara içen bir kadın erkeklere eşit bir düzeyde fakat sigara içmeyen bir kadına göre 5 kat daha fazla bir düzeyde riske sahiptir[108]. Oral kontraseptiflerle kombine halde sigara kullanımı kadiyak mortalite riskini 13 kat arttırmaktadır[109]. Trunkal obezite ve artmış vücut-kitle indeksinin özellikle KAH’lı genç kadınlarda potansiyel bağımsız risk faktörleri olduğu yakın zamanda ortaya konmuştur[110]. Spazma, spontan koroner diseksiyona veya travmaya bağlı da trombus oluşumu vakaları görülmektedir. Ayrıca kollejen doku hastalıkları, konnektif doku hastalıkları ve hiperkoagüle durum yaratıcı hastalığı olan kişiler de erken iskemik olaylar açısından ciddi risk ile karşı karşıyadırlar. Aile öyküsü bu tip hastalarda sıklıkla karşılaşılan bir risk faktörüdür ve genellikle genetik olarak etki eden risk faktörlerinin kombinasyonu olarak değerlendirilmektedir. Bu kombinasyonda diyabet, lipid hastalıları, trombotik bozukluklar ve sigara içimine ailesel 34 yatkınlık bulunmaktadır. Bu bağlamda bir çalışmada KAH’lı hastaların erkek çocuklarında HDL3 kolesterol ve apolipoproteinA2 düzeylerinin kontollere göre daha düşük olduğu gösterilmiştir[111]. Hipertansiyon ve egzersiz eksikliği genel anlamda KAH için kabul edilmiş risk faktörleri olmalarına rağmen bunların genç popülasyondaki etkinlikleri sınırlıdır. Bu sınırlı etkinliğin sebeplerinin ortaya konması genç hastalardaki koroner arter hastalığının patogenezinin açıklanmasına yardımcı olacaktır. Duygusal stres, öfke, ani veya aşırı egzersizin rolleri ise neredeyse tamamen belirsizdir. CARDİA çalışmasının alt grup analizlerinde öfke skorlamasında ortaya çıkan yüksek derecelerin koroner arter kalsifikasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur[112]. Literatürdeki sınırlı sayıdaki küçük çaplı çalışmalarda ise genç yaşta enfarktüs geçiren hastalarda psikososyal faktörlerin önemi ortaya koyulmaya çalışılmıştır. Akut miyokard enfarktüsü ile başvuran 21 genç erkek hastada standart risk faktörleri ile psikososyal faktörler çalışılmış ve tüm hastaların ailesel, çevresel veya iş kaynaklı problemler nedeniyle uzun süreli strese mağruz kaldıkları psikolojik ölçütlerce belirlenmiştir[113]. 23-40 yaşları arasında olan ve akut enfarktüs tanısı alan 102 erkek hastada the Jenkins Activity Survey questionnaire ile yapılan kişilik araştırması sonucunda hastaların çoğunluğunun tip A kişilik bozukluğu gösterdiği ve total kolesterol, trigliserit, ürik asit seviyelerinin tip A kişilik bozukluğu grubunda diğer kişilik gruplarına göre daha düşük seviyede olduğu saptanmıştır[114]. 109 akut koroner sendromlu orta yaşlı Japon erkeği ve 80 kişilik kontrol grubuyla yapılan bir çalışmada tip A kişilik bozukluğu ve yüksek iş beklentilerinin iskemik kalp hastalığının psikolojik risk faktörleri olduğu sonucuna varılmıştır[115]. Bir başka çalışmada ise 25 ila 40 yaş arası 142 akut miyokard enfarktüsü hastasının %75’inin enfarktüs öncesinde tip A kişiliğinden kaynaklanan duygusal strese maruz kaldığı gösterilmiştir[116]. 15-45 yaş arası 193 akut enfarktüs hastası ve 193 kontrolle yapılan diğer bir çalışmada ise düşük gelir düzeyi, akraba evliliği sonucu doğma ve düşük eğitim düzeyinin gençlerin akut miyokard enfarktüsü geçirmesinde bağımsız risk faktörleri olduğu sonucuna varılmıştır[117]. Yine bu bağlamda koroner risk faktörlerini ortaya koymak amacıyla yapılan ve 27 ile 39 yaş arası 45 hastanın 35 incelendiği bir araştırmada stresin %40’lık oranla sigara ve hiperlipidemiden sonra üçüncü sırada yer aldığı görülmüştür[118]. Aynı şekilde inflamasyonun rolü de tam anlaşılamamıştır. Birçok çalışmada gençlerde KAH tanısı sonrası prognozun çok iyi olduğu gösterilmiştir. MI sonrası koroner anjiografi yapılan genç hastalarda yaşlılara göre daha sınırlı hastalık, daha yüksek ejeksiyon fraksiyonları gösterilmiştir. Gençler daha çok akut enfarktüs ile başvurmakta, daha az komorbibitelere sahip olmaktadırlar. Olay sonrası daha az kalp yetersizliği ve anjina görülmektedir[119]. Genç enfarktüsler genelde iki alt grupta değerlendirilmektedir. Bunlarda ilki, tek damarda tek stenozun görüldüğü, enfarktüsün akut plak rüptürüne bağlı olduğu, uzun dönem prognozun çok iyi olduğu gruptur. Genç enfarktüslü hastaların büyük bir kısmı bu grupta yer almaktadır. Sistolik fonksiyonların nispeten korunmuş olması iyi prognozun en önemli sebebidir. İkincisi ise yaygın ve genelde üç damar hastalığının bulunduğu, aterosklerozun ilerleyişinin önlemlere rağmen yavaşlatılamadığı, uzun dönem prognozun kötü olduğu gruptur. Neyse ki genç hastaların yalnızca küçük bir kısmı bu grupta yer almaktadır. Birçok küçük çaplı araştırmada yaşlılarla karşılaştırıldığında gençlerin genelde tek damar hastalığı olduğu, aktif sigara içimi oranının daha yüksek olduğu, normal koroner anjiogram veya %70’in altında stenoz gibi koroner anjiografi sonuçlarının daha sık olduğu, hastane içi ve erken dönem prognozun mükemmel olduğu gibi sonuçlara varılmıştır[120,121]. Bu bulguların genel kabul görmesine rağmen, genç erişkinlerdeki koroner hastalık uzun dönem prognoz açısından kötü sonuçlar verebilir. Önceden enfarktüs geçirilmesi, aktif sigara içimi ve düşük EF gibi faktörler gençlerde uzun dönemde mortalitenin yükselmesine yol açmakta ve bu mortalite oranları %30’lara ulaşabilmektedir[122]. 11. YAŞLILARDA KORONER ARTER HASTALIĞI Yaşla beraber klinik aterosklerotik kalp hastalığının yıllık insidansı ve prevelansı artmaktadır. Muhtemelen risk faktörlerine uzun süre maruz kalmanın bir sonucu olarak koroner 36 tıkanıklığın difüz dağılımı ve ciddiyeti de artmaktadır. Aynı zamanda erkeklerin kadınlardan daha erken yaşlarda KAH geliştirmeleri şaşırtıcı bir cinsiyet farkını da ortaya koymaktadır. 65-74 yaş arasında erkeklerin %37 sinde KAH bulunurken aynı dönemde kadınların %22 sinde hastalık görünmektedir.75-84 yaş arsında bu oran erkekler için %44 kadınlar için ise %28 iken 85-94 yaş arasında erkekler için oran %48 kadınlar için ise %43 oranında olmaktadır[123]. Aynı zamanda yaşla beraber KAH mortalitesi de artmaktadır. KAH sonucu ölen hastaların neredeyse %85’i 65 yaş ve üstü olmaktadır. Genel olarak yaşlı erkeklerde mortalite kadınlara göre 2 kat fazladır. Hipertansiyon, diyabet ve sol ventrikül hipertrofisi gibi birçok risk faktörünün etkisi yaşla beraber daha belirgin olmaktadır. Risk faktörlerinin modifikasyonu ve özellikle hipertansiyonun kontrol altında tutulması diğer yaş gruplarında olduğu gibi yaşlılarda da mortalite ve morbidite açısından önem taşımaktadır. Gençlerle karşılaştırıldığında yaşlılarda KAH’ı daha fazla damar tutulumu ve daha düşük ejeksiyon fraksiyonu ile beraberdir[124]. Genellikle anjina pektoris ilk semptom olmasına rağmen yaşlılarda azalmış fiziksel aktivite dolayısıyla akut koroner sendromlar sık başlangıç prezentasyonunu oluştururlar[124]. Aktivite sırasında artan halsizlik ve nefes darlığı anjinanı en sık belirteçleridir. Ani pulmoner ödem, sessiz iskemi, senkop, felç ve konfüzyon gençlerle karşılaştırıldığında yaşlı miyokard enfarktüslerinin belirgin özellikleridir. Q dalgasız enfarktüs de yaşlılarda daha sık görülür. Yaşlılarda miyokard enfarktüsü gençlere kıyasla daha fazla mortaliteye neden olur. 19751995 yılları arasında yapılan popülasyon bazlı bir çalışmanın sonuçlarına göre 55-64 yaş arası hastaların enfarktüs sonucu ölme riski 55 yaş ve altı hastalara göre 2.2 kat fazla bulunmuştur. Bu mortalite riski 65-74 yaş, 75-84 yaş ve 85 ve üstü yaşlar için sırasıyla 4.2, 7.8 ve 10.2 kat olarak ortaya konulmuştur[125]. Yaş tek başına mortaliteyi arttıracak değişiklikler yol açabilir. Diyastolik disfonksiyonun artması, baroreseptör ve beta adrenerjik reseptör cevap verilebilirliğindeki değişiklikler, renal ve pulmoner fonksiyonlardaki yaşa bağlı azalmalar 37 komplikasyonları arttırabilir sebeplerdir. Konjestif kalp yetersizliği, atriyal aritmiler, kardiyojenik şok ve kardiyak rüptür gibi komplikasyonlar da yaşlılarda daha sık görülmektedir. 38 II. AMAÇ, MATERYAL ve METOT 1. AMAÇ Çalışmamızda, hastanemize akut miyokard enfarktüsü tanısı ile başvuran 40 yaş ve altı genç hastalarda klasik aterosklerozis risk faktörlerinin yanı sıra enfarktüs öncesi akut dönemde stres oluşturucu etkenlerin ve subakut dönemde hastaların stres, depresyon, anksiyete düzeylerinin enfarktüs oluşumundaki potansiyel önemlerini 40 yaş üstü yaşlı hastalarla karşılaştırmalı olarak ortaya koymak amaçlanmaktadır. Genç kişilerde akut stres faktörlerinin ve stres düzeyinin öneminin araştırılması öncelikli hedefimizdir. 2. MATERYAL METOT HASTA GRUBU: Çalışmamızda Ocak 2004 ile Aralık 2005 tarihleri arasında hastanemize başvuran ve ilk defa akut miyokard enfarktüsü tanısını hastanemizde alan hastalar araştırılmıştır. 40 yaş ve altı 100 genç hasta ile 40 yaş üstü 100 yaşlı hasta olmak üzere 2 grupta toplam 200 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışma hastalarla yüz yüze görüşme şeklinde yapılmış olup telefon, mektup veya elektronik posta şeklindeki diğer iletişim yolları kullanılmamıştır. Klinik durumu stabilleşen hastalar mülakata alınmıştır. TANI: Akut miyokard enfarktüsü tanısı Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre tipik göğüs ağrısı, tipik EKG değişikliği ve kardiyak enzimlerde(CK, CK-MB) tipik yükseliş gibi 3 kriterden en az 2’sinin hastada bulunmasıyla konulmuştur. KLASİK RİSK FAKTÖRLERİ: Hastalarda yaş, sigara kullanımı, hipertansiyon, diyabet hastalığı, dislipidemi, aile öyküsü, obezite gibi klasik koroner arter hastalığı risk faktörlerin varlığı not edilmiştir. 39 Her türlü sigara veya benzeri ürün (pipo, nargile, puro vs.) kullanımı miktarı ne olursa olsun eğer düzenli ise hastanın sigara öyküsü pozitif kabul edilmiştir. Anti-hipertansif bir ajan kullanılsın veya kullanılmasın eğer hasta kalp krizi öncesi yaşamının herhangi bir safhasında hipertansiyonu olduğunu bildiriyorsa bu hipertansiyon öyküsü açısında pozitif kabul edilmiştir. Anti-diyabetik bir ajan (insulin veya oral anti-diyabetik tablet) kullanılması diyabet öyküsü açısından pozitif kabul edilmiştir. Ayrıca tüm hastaların açlık serum glükoz değerleri ölçülmüş olup eğer glükoz değeri 126 mg/dl ve üzerinde ise bu kişilerin diyabet öyküsü pozitif kabul edilmişlerdir. Diyabet tanısı için kullandığımız eşik değer Amerikan Diyabet Derneği’nin kriterlerine göre belirlenmiştir[126]. Tüm hastalara kolesterol yüksekliği bulunup bulunmadığı sorulmuştur. Evet cevabı verip bu nedenle herhangi bir ajan kullan hastaların dislipidemi öyküsü pozitif kabul edilmiştir. Ayrıca tüm hastalara 12 saatlik açlık sonrası biyokimyasal analiz yapılmıştır. Bu analiz sonucu total kolesterol düzeyi 200 mg/dl ve üzeri olan, LDL düzeyi 130 mg/dl ve üzeri olan veya HDL düzeyi 40 mg/dl altında olması durumunda dislipidemi öyküsü pozitif kabul edilmiştir. Dislipidemi tanısı için kullandığımız eşik değerler Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve Tedavi Klavuzu 2002 ‘ye göre belirlenmiştir. Çalışmaya katılan her hastanın boyu ve kilosu ölçülüp beden kitle indeksi ağırlık(kilo)/boy(metre)’un karesi ölçütüyle hesaplanmıştır. Beden kitle indeksi 30 ve üzeri olan hastaların obezite öyküsü pozitif kabul edilmiştir. Obezite tanısı için kullanılan eşik değer Dünya Sağlık Örgütü tarafında yapılan sınıflandırmaya göre yapılmıştır[127]. Çalışmaya katılan tüm hastalara birinci derecede akrabalarında erkeklerde 55 kadınlarda 65 yaşından önce koroner arter hastalığı bulunup bulunmadığı sorulmuş ve bu kritere göre aile öyküsü pozitifliği ortaya konmuştur. 40 AKUT STRES FAKTÖRÜ: Çalışmaya katılan tüm hastalara miyokard enfarktüsü öncesi 2 saatlik süreç boyunca aşırı efor gerektiren bir sportif aktivitede bulunup bulunmadığı(futbol, basketbol, koşu vs.), ani ve şiddetli bir duygusal stres yaşayıp yaşamadığı(öfke nöbeti, tartışma, kavga, ani haber vs.) sorulmuştur. Ayrıca hastaya enfarktüs öncesi son 1 aylık periyod boyunca ani bir yaşam değişikliğine(sevilen bir kişinin kaybı, boşanma, deprem ve benzeri doğal afetlere maruz kalma, işten çıkarılma, terörist saldırılara maruz kalma vs.) uğrayıp uğramadığı ayrıntılı bir şekilde sorulmuştur. Yukarıda belirtilen parametrelerin herhangi birine olumlu yanıt (evet) vermesi durumunda hastanın akut stres faktörü öyküsü pozitif kabul edilmiştir. SUBAKUT STRES, DEPRESYON, ANKSİYETE DÜZEYİ: Tüm hastalara kalp krizi öncesindeki psikolojik durumlarını ortaya koymak amacıyla DASS 21 skalası uygulanmıştır. DASS 21(depresyon-anksiyete-stres skalası) belirtilen negatif duygusal durumları düzeyini ölçmede kullanılan bir skaladır. Lovibond S.H. ve Lovibond P.F.[128] tarafından geliştirilen ve Avusturalya Psikoloji Derneği tarafından önerilen bu skala 3 başlık altında depresyon, anksiyete ve stresi inceleyen toplam 21 tümceden oluşmaktadır. Depresyon skalası kişisel duygularda olumsuzluk, bir işe başlamada isteksizlik ve yavaşlık, moral bozukluğu ve keder, insani değersizlik, zevk almama ve isteksizlik, gelecek hakkında olumsuz hissetmek, hayatın anlamsızlığı gibi duyguları değerlendirmektedir. Anksiyete skalası otonomik cevapları, iskelet kası cevaplarını, durumsal endişeleri değerlendirirken stres skalası gevşemekte zorlanma, öfke nöbetleri, kolay öfkelenme ve kızgınlık, sabırsızlık ve tölerans eksikliği gibi durumları incelemektedir. Kişiler son bir hafta içerisine nasıl hissettilerse her tümcenin karşısında bulunan 4 ayrı puan türünü yani 0, 1, 2 ve3’ü hislerinin ciddiyet ve sıklığına göre işaretlemeleri istenmektedir. Eğer verilen tümce kişiye hiç uymadıysa 0’ı, bir dereceye kadar uyduysa 1’i, önemli bir 41 derecede uyduysa 2’yi, birebir uyduysa 3’ü işaretlemesi istenmektedir. Daha sonra her bir skala için puanlar toplanmakta ve depresyon, stres ve anksiyete puanları bulunmaktadır. DASS skalasının psikometrik özellikleri ve diğer testlerle uygunluğu çeşitli araştırmalarla ortaya konulmuştur[129]. Ayrıca skala birçok kardiyovasküler çalışmada[130,131] duygu durumu ortaya koymada kullanılarak kardiyoliji alanında da kullanılabileceği gösterilmiştir. Tüm hastalara miyokard enfarktüsü öncesinde eforla ilişkili veya ilişkisiz tipik göğüs ağrıları olup olmadığı sorularak enfarktüs öncesi anjina öyküleri ortaya konulmuştur. Tüm hastaların hastaneye başvuruş anındaki ve takiplerindeki elektrokardiyografileri incelenerek geçirmiş oldukları enfarktüsün tipi ortaya konulmuştur. Çalışmaya dahil edilen tüm hastalar acil veya elektif şartlarda koroner anjiografileri yapılan vakalardan oluşturulmuştur. Koroner anjiografi sonuçlarının ışığında hastalar; damar lezyonlarına göre normal koroner arterler, tek damar hastalığı olan arterler, iki damar hastalığı olan arterler ve üç damar hastalığı olan arterler olmak üzere temelde 4 ayrı sınıfta tanımlanmıştır. Enfarktüs ile alakalı koroner arter dışındaki koroner arterlerde saptanan kritik olmayan darlıklar (%50’nin altında damar çapında daralmaya neden olan lezyonlar) incelemede dikkate alınmamıştır. Enfarktüs ile alakalı koroner arterdeki tüm lezyonlar incelemede dikkate alınmıştır. 3. VERİ ANALİZİ Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences Windows 10.0) programı kullanılmıştır. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotlarının (ortalama, standart sapma) yanı sıra gruplar arası karşılaştırmalarda Kruskal Wallis testi ve Mann Whitney U testi kullanılmıştır. Niteliksel verilerin araştırılmasında ise Ki-Kare testi ve Fisher’s Exact Ki-Kare testi kullanılmıştır. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p< 0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir. 42 III. BULGULAR Çalışma Ocak 2004 ile Aralık 2005 tarihleri arasında Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Servisinde 100 olgu genç ve 100 olgu yaşlı olmak üzere toplam 200 olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların yaşları 23 ile 75 arasında değişmekte olup ortalama yaş 44.43±11.82’dir. Olguların 15’i (% 7.5) kadın; 185’i (% 92.5) erkektir. Olguların demografik özelliklere göre dağılımı tablo 1’de görülmektedir. Tablo 1: Demografik özelliklerin gruplara göre değerlendirmesi Genç Grup Ort SD Yaş (yıl) Yaşlı Grup Ort SD 34,97 4,40 53,89 8,99 n 8 92 % 8,0 92,0 n 7 93 % 7,0 93,0 Sigara kullanımı 95 95,0 85 85,0 Hipertansiyon varlığı 24 24,0 37 37,0 Diyabet varlığı 8 8,0 20 20,0 Dislipidemi varlığı 19 19,0 45 45,0 Aile öyküsü 56 56,0 36 36,0 Obezite 3 3,0 5 5,0 Cinsiyet Kadın Erkek Z: Mann Whitney U test * p<0,05 anlamlı Test değ, p Z: 12,231 p:0,001** χ2: 0,072; p:0,788 χ2: 5,556; p:0,018* χ2: 3,986; p:0,046 χ2: 5,980; p:0,014* χ2: 15,533; p:0,001** χ2: 8,052; p:0,005** F.χ2:0,521; p:0,721 χ2: Ki kare test F.χ2: Fisher’s Exact test ** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı Grupların yaş ortalamaları ileri düzeyde anlamlı farklılık göstermiştir (p<0.01). Sınıflamayı yaşlara göre yaptığımızdan dolayı bu beklenen bir sonuçtur. 43 55 52,5 50 47,5 45 42,5 40 37,5 35 32,5 30 27,5 25 22,5 20 17,5 15 12,5 Şekil 1: Grupların ortalama yaş dağılımları 10 7,5 • Cinsiyet dağılımları gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). 5 2,5 • Genç grupta sigara kullanma oranı yaşlı olgulara göre anlamlı düzeyde yüksek 0 Genç Grup bulunmuştur (p<0.05). • Yaşlı Grup Yaşlı grupta hipertansiyon görülme oranı genç olgulara göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0.05). • Yaşlı grupta diyabet görülme oranı genç olgulara göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0.05). • Yaşlı grupta dislipidemi varlığı da anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0.05). • Genç grubunun aile öyküsü varlığı yaşlı gruba göre ileri derecede anlamlı düzeyde yüksek oranda görülmektedir (p<0.01). • Obezite varlığı gruplara göre anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0.05). 44 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 57,5 55 52,5 50 47,5 45 42,5 40 Şekil 2: Sigara kullanımı ve hipertansiyon görülme oranlarının gruplara göre dağılımı Satır 7 Satır 8 Genç Grup Yaşlı Grup 35 30 25 20 15 10 5 0 Şekil 3: Diyabet varlığı, dislipidemi varlığı ve aile öyküsünün gruplara göre dağılımı Satır 9 Satır 10 Satır 11 Genç Grup Yaşlı Grup 45 Tablo 2: Akut stres, stres puanı, depresyon puanı ve anksiyete puanlarının gruplara göre değerlendirmesi Genç Grup n % Yaşlı Grup n % 52 52,0 20 20,0 Ort SD Ort SD Stres puanı 25,80 11,59 15,04 10,59 Depresyon puanı 13,70 8,73 9,06 8,04 Anksiyete puanı 13,54 10,10 8,28 7,06 Akut stres varlığı χ2: Ki kare test • Test değ, p χ2: 22,222; p:0,001** Z: 6,312; p:0,001** Z:4,024; p:0,001** Z: 3,796; p:0,001** ** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı Akut stres varlığı genç grupta yaşlı gruba göre ileri derecede anlamlı düzeyde yüksek oranda görülmektedir (p<0.01). • Stres puanı genç grupta ileri düzeyde anlamlı yüksek bulunmuştur (p<0,01); depresyon puanı ve anksiyete puanları da genç grupta ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0.01). 52,5 50 47,5 45 42,5 40 37,5 35 32,5 30 27,5 25 22,5 20 17,5 15 12,5 10 7,5 5 2,5 0 Akut Stres Varlığı Şekil 4: Akut stres varlığına göre grupların dağılımı 46 Genç Grup Yaşlı Grup 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Şekil 5: Stres puanı, depresyon puanı ve anksiyete puanlarının gruplara göre dağılımı Stres puanı Depresyon puanı Tablo 3: Damar lezyonu, MI tipi ve MI öncesi anjina parametrelerinin gruplara Anksiyete puanı göre değerlendirmesi Normal 1 damar 2 damar 3 damar İnferior NSTEMI Anterior MI tipi Yüksek lateral Posterior MI öncesi anjina varlığı Damar lezyonu χ2: Ki kare test *p<0,05 anlamlı • Genç Grup n % 16 16,0 69 69,0 8 8,0 7 7,0 36 36,0 12 12,0 48 48,0 Yaşlı Grup Test değ, p n % Genç2 Grup Yaşlı 2,0 Grup 9 9,0 χ2: 117,54; 10 10,0 p:0,001** 79 79,0 29 29,0 28 28,0 36 36,0 χ2: 13,01; p:0,011* 3 3,0 4 4,0 - - 4 4,0 11 11,0 38 38,0 χ2: 19,705; p:0,001** ** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı Damar lezyonu dağılımına göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık vardır (p<0.01). Genç olgularda damar lezyonu normal ve damar 47 lezyonu 1 olanlar çoğunluktayken; yaşlı olgularda 2 damar ve 3 damar lezyonu oranları anlamlı yüksektir. Damar Lezyonu 100,00% 95,00% 90,00% 85,00% 80,00% 75,00% 70,00% 65,00% 60,00% 55,00% 50,00% 45,00% 40,00% Şekil 6: Damar lezyonlarının gruplara göre dağılımı 35,00% •30,00% MI tiplerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık vardır (p<0.05). 25,00% NSTEMI 20,00% olguları yaşlı grupta anlamlı düzeyde yüksek oranda; ANT MI olguları ise 15,00% genç grupta anlamlı düzeyde yüksek orandadır. INF MI, YÜKSEK 10,00% MI Tipi 5,00% POSTERİOR MI gruplara göre anlamlı farklılık göstermemiştir. LATERAL MI ve 0,00% Genç Grup 100,00% 95,00% 90,00% 85,00% 80,00% 75,00% 70,00% 65,00% 60,00% 55,00% 50,00% 45,00% 40,00% 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% • Yaşlı Grup Şekil 7: MI tipine göre grupların dağılımı Genç Grup MI öncesi anjina varlığı yaşlı grupta anlamlı düzeyde yüksek oranda görülmektedir Yaşlı Grup (p<0,01). İnf Nonq Ant Hl post 48 MI Öncesi Anjina Varlığı 40 37,5 35 32,5 30 27,5 25 22,5 20 17,5 15 12,5 10 Şekil 8: MI öncesi anjina durumuna göre grupların dağılımı 7,5 5 Tablo 4:2,5 Gruplarda ayrı ayrı damar lezyonu ile akut stres varlığı değerlendirmesi 0 Damar Lezyonu Genç Grup Grup Genç Grup Yaşlı Grup Akut Stres Tek damar Çoklu Yaşlıdamar Grup Test değ, p n % n % n % Var 8 50,0 37 53,6 7 46,7 χ2: 0,269; Yok 8 50,0 32 46,2 8 53,3 p:0,874 Var 2 100 - - 18 20,2 χ2: 10,253; Yok - - 9 100 71 79,8 p:0,006** χ2: Ki kare test • Normal ** p<0,01 ileri düzeyde anlamlı Genç grubunda; akut stres varlığına göre damar lezyonları dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemektedir (p>0.05). • Yaşlı grubunda ise; akut stres varlığına göre damar lezyonları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmektedir (p<0.01). Normal damar lezyonu olan iki olgunun ikisinde de akut stres varlığı görülmektedir; çoklu damar lezyonu görülen 49 hastalarında %20,2’sinde akut stres varlığı mevcuttur. Tekli damar lezyonu görülen dokuz olguda ise akut stres yoktur. Damar Lezyonuna Göre Akut Stres Varlığı 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 Şekil 9: 0 Gruplara göre damar lezyonu ile akut stres varlığı değerlendirmesi Genç Grup Yaşlı Grup Normal Tek Damar Çoklu Damar 50 Tablo 5: Gruplarda damar lezyon durumuna göre stres puanı, depresyon puanı ve anksiyete puanlarının değerlendirmesi Damar Lezyonu Grup Genç Grup Yaşlı Grup Normal Tek damar Ort SD Çoklu damar Ort SD Ort SD Stres Puanı 16,12 8,14 27,10 11,17 30,13 11,69 Depresyon puanı 13,00 4,73 15,53 9,22 6,00 4,65 Anksiyete puanı 7,00 6,11 16,17 9,55 8,40 11,31 Stres Puanı 12,00 0,00 14,44 8,53 15,16 10,93 Depresyon puanı 10,0 0,00 4,88 9,64 9,46 7,89 Anksiyete puanı 3,00 1,41 6,22 2,72 8,61 7,36 Test değ, p KW:16,16; p: 0,001** KW:16,10; p: 0,001** KW:20,83; p: 0,001** Z:0,012; p:0,990 Z:2,248 p:0,015* Z: 0,218 p:0,828 (Yaşlı grupta normal olan olgu sayısı 2 kişi olduğunda değerlendirme dışı bırakılmıştır; yaşlı grupta tek damar ve çoklu damar karşılaştırmaları yapılmıştır) KW: Kruskal Wallis test Z: Mann Whitney U test *p<0,05 anlamlı **p<0,01 ileri düzeyde anlamlı Genç grupta; damar tiplerine göre stres puanı dağılımları arasında ileri düzeyde anlamlı farklılık vardır (p<0.01). Normal olguların stres puanları 1 damar ve çoklu damar olgularının stres puanlarından anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (p<0.01). 1 damar ve çoklu damar olgularının stres puanları arasında ise anlamlı farklılık yoktur (p>0.05). Damar tiplerine göre depresyon puanı dağılımları arasında ileri düzeyde anlamlı farklılık vardır (p<0.01). Çok damar olgularının depresyon puanları normal olgulara ve 1 damar olgularına göre anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (p<0.01). Normal ve 1 damar olgularının depresyon puanları arasında ise anlamlı farklılık yoktur (p>0.05). Damar tiplerine göre anksiyete puanı dağılımları arasında ileri düzeyde anlamlı farklılık vardır (p<0.01). Tek damar olgularının anksiyete puanları normal olgulara ve çok damar olgularına göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0.01). Normal ve çok damar olgularının anksiyete puanları arasında ise anlamlı farklılık yoktur (p>0.05). 51 Genç Grup 32,5 30 27,5 25 22,5 20 17,5 15 12,5 10 7,5 5 2,5 Şekil 10: Genç grupta stres, depresyon ve anksiyete puanlarının damar tiplerine göre dağılımı 0 Yaşlı grupta; damar tiplerine göre stres puanı dağılımları istatistiksel olarak anlamlı farklılık Stres Puanı Depresyon puanı göstermemektedir (p>0.05). Çok damar olgularının depresyon puanları 1 damar olgularına Anksiyete puanı göre anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur (p<0.05). Damar tiplerine göre anksiyete puanları da istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05). Normal Tek damar Çoklu damar Yaşlı Grup 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 Şekil 11: Yaşlı grupta stres, depresyon ve anksiyete puanlarının damar tiplerine göre dağılımı 1 0 Stres Puanı Depresyon puanı Anksiyete puanı 52 Tablo 6: Genç grup üzerine yaşlı grubun Lojistik regresyon değerlendirmesi Step a 4 AILE(1) AKUT(1) STRES DEP ANKS Constant B 1,057 1,154 ,136 -,059 ,093 -2,792 S.E. ,389 ,438 ,026 ,031 ,031 ,482 Sig. ,007 ,008 ,000 ,056 ,002 ,000 Exp(B) 2,878 3,170 1,146 ,943 1,097 ,061 95,0% C.I.for EXP(B) Lower Upper 1,341 6,174 1,345 7,473 1,088 1,207 ,888 1,002 1,033 1,166 a. Variable(s) entered on step 1: SIGARA, HT, DM, DL, AILE, AKUT, STRES, DEP, ANKS. Genç grupta kalp krizi geçirilmesinde yaşlı gruba göre sigara kullanımı (paket/yıl), hipertansiyon, diyabet, dislipidemi, aile öyküsü, akut stres varlığı, stres puanı, depresyon puanı ve anksiyete parametrelerinin etkilerini Backward stepwise lojistik regresyon analizi ile değerlendirdiğimizde; modelin ileri düzeyde anlamlı (p<0.001) bulunduğu ve Negelkerke R square değerinin 0.532 olarak saptandığı, modelin açıklayıcılık katsayısının (% 77,0) iyi düzeyde olduğu görüldü. Modele aile öyküsünün, akut stres varlığının, stres puanının, depresyon puanının ve anksiyete puanının etkileri istatistiksel olarak önemli bulunmuştur (p<0.05). Akut stres varlığının genç olgularda yaşlılara göre 3,170 kat, aile öyküsü varlığının 2,878 kat; stres puanının 1,146 kat ve anksiyete puanının 1,097 kat arttırıcı etkisi olduğu görülmüştür. 53 IV. TARTIŞMA Kanitz ve arkadaşları tarafından yapılan ve 209 tane 40 yaş altı genç kalp enfarktüslü hastanın incelendiği bir çalışmada[133] ortalama yaş 34,8 olup hastaların %81’i erkektir. En önemli risk faktörü %81 ile sigara içimi iken bunu %40 ile aile öyküsü, %26 ile hipertansiyon ve %20 ile hiperlipidemi takip etmektedir. Yapılan koroner incelemeler sonucunda %62 hastada tek damar hastalığı, %14 hastada normal koroner arterler ve %24 hastada ise çoklu damar hastalığı saptanmıştır. Bizim çalışmamızda ise ortalama genç hasta yaşı 34,9 iken vakaların %92’si erkektir. Yüzdesel anlamda risk faktörleri sıralaması şöyle bulunmuştur; sigara(%95), aile öyküsü(%56), hipertansiyon(%24), dislipidemi(%19). Hastaların %69’u tek damar hastalığına, %16’sı normal koroner arterlere %15’i ise çoklu damar hastalığına sahip bulunmuştur. Genç erişkinlerde koroner arter hastalığı ile ilişkili en önemli risk faktörü sigara içimidir. Yaptığımız çalışmada da genç miyokard enfarktüslü hastalarda sigara kullanımı %95’lik oranla diğer konvansiyonel risk faktörlerinin arasında yüzdesel anlamda birinci sırada gelmektedir. Maity ve arkadaşları[118] tarafından yapılan ve psikolojik stresin miyokard enfarktüsü geçiren gençlerde koroner risk faktörü olarak öneminin ortaya konulmaya çalışıldığı bir araştırmada, stresin %40’lık oranla sigara ve hiperlipidemiden sonra yüzdesel anlamda üçüncü sırada geldiği ortaya konulmuştur. Bizim çalışmamızda ise stres gençlerde %64’lük oranla sigaradan sonra ikinci sırada gelmektedir. Stresi %56’lık oranla aile öyküsü pozitifliği izlemektedir. Pignalberi ve arkadaşları[132] tarafında yapılan ve 130 akut miyokard enfaktüslü veya kararsız anjinalı kardiyak hasta ile 102 travma hastasının karşılaştırıldığı bir çalışma sonunda kardiyak hastaların travma hastalarına göre daha yoğun sosyal izolasyonlara maruz kaldıkları, daha acı yaşam tecrübeleri olduğu, geçmişe yönelik kendilerini daha fazla suçladıkları 54 görülmüştür. Bu sonuçlar da bizlere bu hasta grubunun yaşamlarının stres ve depresyonla daha iç içe olduğu izlenimini vermektedir. Bizim çalışmamızda hastalarımızın kalp enfarktüsü öncesi döneme ait psikososyal durumlarını ortaya koymak amacıyla uyguladığımız DASS skalası sonucunda genç enfarktüslü hastaların %85’inin herhangi bir düzeyde strese maruz kaldığı, %64’ünün anksiyetesi olduğu, %64’ünün de anlamlı olmak şartıyla bir düzeyde depresif semptomlar gösterdiği bulunmuştur. Bu oranlar yaşlı grupta sırasıyla %30, %48 ve %44 olarak ortaya çıkmıştır. Genç grup üzerine yaşlı grubun lojistik regresyon değerlendirmesi, akut stres varlığının 3,17 kat, aile öyküsünün 2,88 kat, stres düzeyinin ise 1,14 kat arttırıcı etkisini ortaya çıkarmıştır. Bu bulgular da stresi genç kalp krizlerindeki etkin rolünü desteklemektedir. Zimmerman ve arkadaşlarının yaptığı gibi birçok çalışmada [120,121] yaşlılarla karşılaştırıldığında genç miyokard enfarktüslü hastalarda aktif sigara içimi oranın fazla olduğu, yapılan koroner anjiografi sonuçlarına göre normal koroner arterler, tek damarda kritik olmayan darlıklar ve tek damar hastalığı gibi sonuçların daha fazla görüldüğü bildirilmiştir. Yaptığımız çalışmada da benzer sonuçlar alınmıştır. Sigara kullanımı gençlerde %95 iken yaşlılarda %85 oranında görülmektedir. Genç olgularda damar lezyonu olmayan veya tek damar hastalığı bulunanların oranı %85 iken bu oran yaşlı grupta yanlızca %10 olarak saptanmıştır. Mittleman ve arkadaşları tarafında 1995’te yayınlanan bir makalede[84] öfke nöbeti sonrası miyokard enfarktüsü geçirme rölatif riski 2 kat artmış bulunmuştur. Yine akut psikolojik ve mental stresin miyokard iskemisini indükleyebildiği çeşitli deneysel çalışmalarda[85] izlenmiştir. Duygusal stresin insanlarda koagulasyon anormalliklerine yol açabileceği bilinmektedir[91]. Bizim çalışmamızda akut stres varlığı genç grupta yaşlı gruba göre ileri derecede anlamlı düzeyde fazla görülmüştür. Yüzdesel anlamda %52 gibi yüksek bir oranda gençlerde izlenmesi, akut stres oluşturucu faktörlerin genç kalp krizlerindeki potansiyel etkilerini ortaya koyma açısından önemli görünmektedir. Akut miyokard enfarktüsü geçiren 849 hastanın incelendiği MILIS çalışmasının sonucunda hastaların %48’lik oranının enfarktüs öncesinde bir ya da daha fazla sayıda tetikleyici 55 mekanizmalar tarifledikleri izlenmiştir[134]. Aynı çalışmada gençlerde yaşlılara göre daha fazla oranda tetikleyici mekanizma görülmüştür. Bizim yaptığımız çalışmada genç grubun %52’si enfarktüs öncesinde akut stres oluşturan tetikleyici bir mekanizma tariflerken bu oran yaşlı grupta %20 oranında kalmıştır. Çalışmamızda genç grupta damar lezyonu açısından bakıldığında normal koroner arterleri olan hastaların stres düzeyinin damar hastalığı olan hastalara göre anlamlı düzeyde düşük olduğu görülmüştür. Bu sonuç bize strese maruziyet arttıkça aterosklerozun yaygınlaştığını ve daha fazla koroner arterin bu süreçten etkilendiğini düşündürmektedir. Bu anlamda çalışmamız stresin ateroskleroz sürecine katkıda bulunabileceği tezini desteklemektedir. Daha önce de belirtildiği gibi duygusal stres insanlarda koagulasyon bozukluklarına sebep olabilmektedir. Bu bağlamda belki de stresin olmadığı durumlarda intrensek fibrinolitik mekanizmalar trombus yükü fazla lezyonlara etki edince ortaya kritik olmayan darlıklar veya normal koroner arterler çıkabilirken psikososyal strese maruz kalınan durumlarda fibrinolitik aktiviteler sekteye uğramakta ve sonuçta yaygın, tıkayıcı lezyonlar görülmektedir. Bu açıdan bakıldığında çalışma sonuçlarımız bu hipoteze destek vermektedir. Çalışmamızın sonuçlarına göre genç grupta depresyon düzeyindeki yükseklik tek damar hastalığı ve normal koroner arterler ile anlamlı bir ilişki göstermektedir. Bu sonuç bize depresyonun duyarlı kişilerde enfarktüs öncesi tetikleyici bir mekanizma gibi etkin olabileceğini düşündürmektedir. Fakat yine çalışmamızda görüldüğü gibi akut stres varlığı ile damar lezyonları arasında ilişki kurulamaması bu konuda geniş çaplı araştırma ihtiyacını ortaya koymaktadır. Aksine yaşlı grupta depresyon düzeyinin yüksekliğinin çoklu damar hastalığı ile ilişkili bulunması depresyonun ateroskleroz patogenezindeki etkilerini destekler görünümdedir. Çalışmamızda bazı kısıtlamalar bulunmaktadır. Bunlar sırasıyla şöyledir: • Yaşlı grubun seçiminde bias sözkonusu olabilir çünkü bu hastalar stres düzeyleri düşük olduğu için zaten genç yaşta enfarktüs geçirmemişledir ve aralarında stres düzeyi farklılığı normaldir. Fakat unutulmamalıdır ki kalp krizlerinin yazlınca %3’ü 56 40 yaş ve altında görülmektedir ve yaşlı grubun daha genç yaşta kriz geçirmesi stres olsun olmasın düşük bir olasılıktır. • DASS skalası hastalara enfarktüs sonrası erken dönemde uygulanmıştır. Miyokard enfarktüsü gibi ciddi bir hastalık geçirmeleri, hayatları ve gelecekleri ile ilgili endişeleri olması ve yapılan tedavilerin verdiği olumsuz duygulanımlar nedeniyle hastalar ankete cevap verirken tam objektif olamamış ve hatırlama biası göstermiş olabilirler. Bu nedenle stres, depresyon ve anksiyete düzeyleri olduğundan fazla ölçülmüş olabilir. • Daha objektif ölçüm metotları ve daha geniş serilerle yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır. 57 KAYNAKLAR 1-Murray CJ , Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study.Lancet 1997 ;349:1436-42 2-Ross R.Atherosclerosis-an inflammatory disease . N Engl J Med 1999;340:115-26 3-Ross R,Glomset ,JA.The pathogenesis of atherosclerosis.N Engl J Med 1976;295:420-5 4-Steinberg D,Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL.Beyond cholesterol.Modification of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity.N Engl J Med 1989 ;320:915-20 5-Schwenke DC,Carew TE.Initiation of atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbits. Arteriosclerosis 1989;9:908-18 6-Saikku P.Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis –an update. Scand J İnfect Dis Suppl 1997;104:53-6 7-Stary HC,Chandler A,Dinsmore R,et al.A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and histological classification of atherosclerosis .A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis ,American Heart Association .Circulation 1995 ;92:1355-13 8-Ross R,Glomset JA,Kariya B,Harker LA.A platelet dependent serum factor that stimulates the proliferation of arterial smooth muscle cells in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1974;71:1207-11 9-Gimbrone MA,Nagel,Topper,JN.Biomechanical activation:an emerging paradigm in endothelial adhesion biology.J Clin Inves 1997 ;100:s61-5 58 10-Kovanen PT,Kaartinen M,PaavonenT.Infiltrates of activated mast cells at the site of coronary atheromatous erosion or rupture in myocardial infarction. Circulation 1995 ;92:1084-8 11-Maseri A.Inflamation ,atherosclerosis and ischemic events –exploring the hidden side of the moon.N Engl J Med 1997 ;336:1014-6 12-World Health Organization .The world health report 1999:Making a difference.Geneva:WHO,1999. 13-Koroner kalp hastalığından korunma ve tedaviye ilişkin ulusal klavuz.1999 Türk Kardiyoloji Derneği 14-Aterotromboz Epidemiyolojisi ve Kardiyovasküler Devamlılık Kavramı.Türk Kardiyoloji Seminerleri 2004 Nisan Cilt 4 Sayı 2 183-184. 15-Onat A.Erişkinlerimizde kalp hastalıkları prevalansı , yeni koroner olaylar ve kalpten ölüm sıklığı.Onat A,TEKHARF,Ohan matbaacılık,İstanbul,TR,2000;16-23 16-Grundy SM,Balady GL,Criqui MH,et al.Primary prevention of coronary heart diesease:Guidance from Framingham—A statement for healthcare professionals from the AHA Task Force on Risk Reduction,American Heart Association .Circulation 1998;97:18761887 17-Roberts WC.Preventing and arresting coronary atherosclerosis.Am Heart J 1995;130:580600 18-Ornstein DL,Zacharski LR.Coronary artey disease in men and women.N Engl J Med 1999;341:1933-1934 59 19-Steinhouse NS,McCall MG.Differential mortality from cardiovascular disease in migrants from England and Wales,Scotland and Italy,and native-born Australians.J Chron Dis 1970;23:423-31 20-Antiplatelet Trialist’s Collaboration.Collaborative overwiev of randomised trial of antiplatelet therapy-1:Prevention of death,myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients.BMJ 1994;308:81-106 21-Jamrozik K,Broadhurst RJ,Anderson CS,Stewart-Wynne EG.The role of lifestyle factors in the aetiology stroke:A population-based case-control study in Perth ,Western Australia.Stroke 1994;25:51-9 22-Grundy SM ,Wilhelmsen L,Rose G,et al.Coronary heart disease in high-risk populations:Lessons from Finland. Eur Heart J 1990;11:462-471 23-Burke AP,Farb A,Malcom GT,et al.Effect of risk factors on the mechanism of acute thrombosis and sudden coronary death in women. Circulation 1998;97:2110-2116 24-Celermajer DS,Sorensen KE,Geogakopoulos D,et al.Cigarette smoking is associated with dose-related and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults.Circulation 1993;88:2149-2155 25-Yoshimura M,Yasue H,Nakayama M,et al.Genetic risk factors for coronary artey spasm:Significance of endothelial nitric oxide synthase gene T786-C and Glu298-Asp variants (abstr) Circulation 1999;100(suppl I):I-819 26-Bottcher M,Falk E.Pathology of the coronary arteries in smokers and nonsmokers J Cardiovasc Risk 1999;6:299-302 27-Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve Tedavi Klavuzu 2002 www.tkd.org.tr/ulusal klavuzlar 60 28-Kannel WP:Blood pressure as a cardiovascular risk factor:prevention and treatment . JAMA 1996;275:1571-76 29-Wong ND,Cupples LA,Ostfeld AM,Levy D, Kannel WB:Risk factors for long-term coronary prognosis after initial myocardial infarction:Framingham Study .Am J Epidemiol 1989;130:469-80 30-Herlitz J,Brandrup-Wognsen G,Karlson BW,Sjoland H,Karlsson T,Caidahl K,Hartford M,Haglid M:Mortality,risk indicators,mode and place of death and symptoms of angina pectoris in the five years after coronary artery bypass grafting in patients with an without a history of hypertension. Blood Pres,1999;8:200-6 31-Vasan RS, Larson MG ,Leip EG ,Evans JC,o’Donnell CJ, Kannel WB ,Levy D :Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001;345:1291-7 32-Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve Tedavi Klavuzu 2002 33-Kannel WB : Lipids,diabetes and coronary heart disease :insight from the Framingham Study . Am Heart J 1985;110:1100-7 34-The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus .Diabetes Care 1999;22(suppl I):S5-19 35-UK Prospective Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complication in type 2 diabetes.UKPDS 38. Br Med J 1998;317:703-13 36-National Institutes of Health.Clinical guidelines on the identification ,evaluation nad the treatment of overweight and obesity in adults:the evidence report.Obes Res 1998;6(supp2):s51-209 61 37-Rao SV,Donahue M,Pi-Sunyer X,Fuster V:Obesity as arisk factor in coronary artery disease.Am Heart J 2001;142:1102-7 38-Lee IM,Hsieh CC,Paffenbarger RS Jr:Exercise intensity and longevity in man :the Harvard Alumni Health Study . JAMA 1995;273:1179-84 39-Makimattila S,Mantysaari M,Groop PH,et al. Hyperreactivity to nitrovasodilators in forearm vasculature is related to autonomic dysfunction in insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation 1997;95:618. 40-Von Eckardstein A,Schulte H,Cullen P,Assmann G .Lipoprotein(a) further increases the risk of coronary events in men with high global cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2001;37:434 41-Thambyrajah J,Townend JN.Homocysteine and atherothrombosis-mechanisms for injury. Eur Heart J 200;21:967 42-EUROASPİRE Study Group .A European Society of Cardiology survey of secondary prevention of coronary heart disease: principal results . Eur Heart J 1997;18:1569-82 43-Rozanski A, Blumenthal JA,Kaplan J.Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implication for therapy.Circulation 1999;99:2192-217 44-Pratt LA,Ford DE,Crum RM,Armenian HK,Gallo JJ,Eaton WW.Deprssion,psychotropic medication,and risk of myocardial infarction:prospective data from the Baltimore ECA follow-up.Circulation 1996;94:3123-312 45-Barefoot JC,Helms MJ,Mark DB.Depression and long-term mortality risk in patients with coronary artery disease.Am J Cardiol 1996;78:613-617 62 46-Anda R,Williamson D,Jones D,Macera C,Eaker E,Glasman A,Marks J.Depressed affect,hopelessness and the risk of ischemic heart disease ina cohort of U.S. adults.Epidemiology 1993;4:285-294 47-Everson SA,Kaplan GA,Goldberg DE,Salonen R,Salonen JT.Hopelessness and 4 year progression of carotid atherosclerosis:the Kuopio ischemic heart disease risk factor study .Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1490-1495 48-Haines AP,Imeson JD,Meade TW.Phobic anxiety and ischemic heart disease .BMJ 1987;295:297-299 49-Kawachi I,Colditz GA,Ascherio A,Rimm EB,Giovannucci E,Stampfer MJ,Willert WC.Prospective study of phobic anxiety and risk of coronary heart disease in men.Circulation 1994;89:1992-1997 50-Kawachi I,Sparrow D,Vokonas PS,Weiss ST.Symptoms of anxiety and risk of coronary heart disease:the Normative Aging Study.Circulation 1994;90:2225-2229 51-Kawachi I,Sparrow D,Vokonas PS,Weiss ST.Decreased heart rate variability in men with phobic anxiety(data from the Normative Aging Study ) Am J Cardiol 1995;75:882-885 52-Haynes SG,Feinleib M,Kannel WB.The relationship of psychosocial factors to coronary heart disease in the Framingham study:3.Eight year incidence of coronary heart disease.Am J Epidemiol 1980;111:37-58 53-Rosenman RH,Brand RJ,Sholtz RI,Friedman M.Multivariate prediction of coronary heart disease during 8.5 year follow-up in Western Collaborative Group Study .Am J Cardiol 1976;37:903-909 54-Goodman M,Quigley J,Moran G,Meilman H,Sherman M.Hostility predicts restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty.Mayo Clin Proc. 1996;71:729-734 63 55-Julkunen J,Salonen R,Kaplan GA,Chesney MA,Salonen JT.Hostility and the progression of carotid atherosclerosis.Psychosom Med.1994;56:519-525 56-Helmers KF,Krantz DS,Howell RH,Klein J,Bairey N,Rozanski A.Hostility and myocardial ischemia in coronary artery disease patients:evaluation by gender and ischemic index.Psychosom Med 1993;55:29-36 57-Orth-Gomer K,Johnson JV.Social network interaction and mortality:a six year follow-up study of a random sample of the Swedish population.J Chronic Dis.1987;40:949-957 58-Berkman LF,Leo-Summers L,Horwitz RI.Emotional support and survival after myocardial infarction:a prospective ,population-based study of the elderly.Ann Intern Med.1992;117:1003-1009 59-Ratcliffe HL,Cronin NT.Changing frequency of atherosclerosis in mamals and birds at the Philadelphia Zoological Garden.Circulation 1958;18:41-52 60-Ratcliffe HL,Lughibuhl H,Schnarr WR,Chacko K.Coronary atherosclerosis in swine:evidence of a relation to behavior. J Comp Physiol Psych.1969;68:385-392 61-Shively CA ,Clarkson TB, Kaplan JR,Social deprivation and coronary artery atherosclerosis in female cynomolgus monkeys.Atherosclerosis 1989;77:69-76 62-Unden AL,Orth-Gomer K,Elofsson S.Cardiovascular effects of social support in the work place:twenty-four hour ECG monitoring of men and women.Psychosom Med. 1991;53:53-60 63-Karasek RA,Baker D,Marxer F,Ahlbom A,Theorell T.Job decision latitude,job demands,and cardiovascular disease:a prospective study of Swedish men. Am J Public Health 1981;71:694-705 64-Schnall PL,Landsbegis PA,Baker D.Job strain and cardiovascular disease.Ann Rev Public Hlth 1994;15:381-411 64 65-Karasek RA,Theorell T,Schwartz JE,Schnall PL,Pieper CF,Michela JL.Job characteristics in relation to the prevalence of myocardial infarction in the US Health Examination Survey (HES) and The Health and Nutrition Examination Survey (HANES). Am J Public Health .1988;78:910-918 66-Theorell T,Tsutsumi A,Hallqist J,Reuterwall C,Hogstedt C,Fredlund P,Emlund N,Johnson JV,and the SHEEP Study Group.Decision latitude,job strain and myocardial infarction.a study of working men in Stockholm.Am J Public Health.1998;88:382-388 67-Hlatky MA,Lam LC,Lee KL,Clap-Channing NE,Williams RB,Pryor DB,Califf RM,Mark DB.Job strain and the prevalence and outcome of coronary artery disease.Circulation 1995;92:327-333 68-Bosma H,Peter R,Siegrist J,Marmot M.Two alternative job stres models and the risk of coronary heart disease.Am J Public Health.1998;88:68-74 69-Siegrist J,Peter R,Junge A,Cremer P,Seidel D.Low status,high effort at work and ischemic heart disease:prospective evidence from blue-collar men.Soc Sci Med.1990;31:1127-1134 70-Lynch J,Krause N,Kaplan GA,Salonen A,Salonen JT.Work place demands,economic reward,and progression of carotid atherosclerosis.Circulation 1997;96:302-307 71-Holmes T,Rahe R.The social readjustment rating scale.J Psychosom Res.1967;11:213-218 72-Rahe RH,Romo M,Bennett L,Siltanen P.Recent life changes,myocardial infarction,and abrupt coronary death.Arch Intern Med.1974;133:221-228 73-Freeman LJ, Nixon PGF, Sallabank P, Reaveley D. Psychological stress and silent myocardial ischemia. Am Heart J. 1987;114:477–482 65 74-Cobb S. Physiologic changes in men whose jobs were abolished. J Psychosom Res. 1974;18:245–258 75-Mausner-Dorsch H,Eaton WW.Psychosocial work environment and depression:epidemiolgic assessment of the demand-control model.Am J Public Health 2000;90:1765-70 76-Kaplan JR,Manuck SB,Clarkson TB,Lusso FM,Taub DM.Social status,environment,and atherosclerosis in cynomolgus monkeys.Arteriosclerosis 1982;2:359-368 77- Kaplan JR, Manuck SB, Adams MR, Weingand KW, Clarkson TB. Inhibition of coronary atherosclerosis by propranolol in behaviorally predisposed monkeys fed an atherogenic diet. Circulation. 1987;76:1365–1372. 78-Adams MR, Kaplan JR, Koritnik DR. Psychosocial influences on ovarian endocrine and ovulatory function in Macaca fascicularis. Physiol Behav. 1985;35:935–940 79-Williams JK, Shively CA, Clarkson TB. Determinants of coronary artery reactivity in premenopausal female cynomolgus monkeys with diet-induced atherosclerosis. Circulation. 1994;90:983–987 80-Kaplan JR, Adams MR, Clarkson TB, Koritnik DR. Psychosocial influences on female "protection" among cynomolgus macaques. Atherosclerosis. 1984;53:283–295 81-Kaprio J, Koskenvuo M, Rita H. Mortality after bereavement: a prospective study of 95,647 persons. Am J Public Health. 1987;77:283–287 82- Leor J, Poole WK, Kloner RA. Sudden cardiac death triggered by an earthquake. N Engl J Med. 1996;334:413–419 83-Meisel SR, Kutz I, Dayan KI, Pauzner H, Chetboun I, Arbel Y, David D. Effects of Iraqi missile war on incidence of acute myocardial infarction and sudden death in Israeli civilians. Lancet. 1991;338:660–661 66 84-Mittleman MA, Maclure M, Sherwood JB, Mulry RP, Tofler GH, Jacobs SC, Friedman R, Benson H, Muller JE, for the Determinants Of Myocardial Infarction Onset Study Investigators. Triggering of acute myocardial infarction onset by episodes of anger. Circulation. 1995;92:1720–1725 85- Rozanski A, Bairey CN, Krantz DS, Friedman J, Resser KJ, Morell M, Hilton-Chalfen S, Hestrin L, Bietendorf J, Berman DS. Mental stress and the induction of silent myocardial ischemia in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 1988;318:1005–1012 86-Yeung AC, Vekshtein VI, Krantz DS, Vita JA, Ryan TJ, Ganz P, Selwyn AP. The effect of atherosclerosis on the vasomotor response of the coronary arteries to mental stress. N Engl J Med. 1991;325:1551–1556 87- Dakak N, Quyyumi AA, Eisenhofer G, Goldstein DS, Cannon RO III. Sympathetically mediated effects of mental stress on the cardiac microcirculation of patients with coronary artery disease. Am J Cardiol. 1995;76:125–130 88-Goldberg AD, Becker LC, Bonsall R, Cohen JD, Ketterer MW, Kaufman PG, Krantz DS, Light KC, McMahon RP, Noreuil T, Pepine CJ, Raczynski J, Stone PH, Strother D, Taylor H, Sheps DS. Ischemic, hemodynamic, and neurohormonal responses to mental and exercise stress: experience from the psychophysiological investigations of myocardial ischemia study (PIMI). Circulation. 1996;94:2402–2409 89-Sherwood A, Johnson K, Blumenthal JA, Hinderliter AL. Endothelial function and hemodynamic responses during mental stress. Psychosom Med. 90- Fuchs LC, Landas SK, Johnson AK. Behavioral stress alters coronary vascular reactivity in borderline hypertensive rats. J Hypertens. 1997;15:301–307 67 91-Levine SP, Towell BL, Suarez AM, Knieriem LK, Harris MM, George JN. Platelet activation and secretion associated with emotional stress. Circulation. 1985;71:1129–1134 92-Kamrack TW, Everson SA, Kaplan GA, Manuck SB, Jennings JR, Salonen R, Salonen JT. Exaggerated blood pressure responses during mental stress are associated with enhanced carotid atherosclerosis in middle-aged Finnish men. Circulation. 1997;96:3842–3848 93-Barnett PA, Spence JD, Manuck SB, Jennings JR. Psychological stress and the progression of carotid artery disease. J Hypertens. 1997;15:49–55 94-Lynch W, Everson SA, Kaplan GA, Salonen R, Salonen JT. Does low socioeconomic status potentiate the effects of heightened cardiovascular responses to stress on the progression of carotid atherosclerosis? Am J Public Health. 1998;88:389–394 95-Matthews KA, Owens JF, Kuller LH, Sutton-Tyrrell K, Lassila HC, Wolfson SK. Stressinduced pulse pressure change predicts women's carotid atherosclerosis. Stroke. 1998;29:1525–1530 96-Hemingway H,Marmot M.Psychosocial factors in the aetiology and prognosis of coronary heart disease:systematic review of prospective cohort studies BMJ 1999;318:1460-1467 97-Rozanski A,James A Blumenthal,Karina W.Davidson,Partice G.Saab,Laura Kubzansky.The epidemiology,pathophysiology and management of psychosocial risk factors in cardiac pratice. J Am Coll Cardiol 2005;45:637-51 98-Rugulies R.Depression as apredictor for coronary heart disease.a rewiev and metaanalysis. Am J Prev Med 2002;23:51-61 99-Wilson PW,D’Agostino RB,Levy D,Belanger AM,Silbershatz H,Kannel WB.Prediction of coronary heart disease using risk factor categories .Circulation 1998;97:1837-47 100-Yusuf S,Hawkin S,Ounpuu S,et al.Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries(the İNTERHEART study):case-controlstudy. Lancet 2004;364:937-52 68 101-Jalowiel DA,Hill JA.Myocardial infarction in the young and in women.Cardiovasc Clin 1989;20:197-206 102-Tuzcu ME,Kapadia SR,Tutar E,et al.High prevalence coronary atherosclerosis in asymptomatic teenagers and young adults:evidence from intravascular ultrasound.Circulation 2001;103:2705-10 103-Kannel WB,Abbott RD.Incidence and prognosis of unrecognized myocardial infarction.An update on the Framingham study. N Engl J Med 1984;311:1144 104-Kannel W,McGee D,Castelli W.Latest perspectives on cigarette smoking and cardiovascular disease:the Framingham Study .J Card Rehabil 1984;4:267-77 105-Williams MJ,Restieaux NJ,Low CJ.Myocardial infarction in young patients with normal coronary arteries.Heart 1998;79:191-4 106-Isser HS,Puri VK,Narain VS,Saran RK,Dwivedi SK,Singh S.Lipoprotein(a) and lipid levels in young patients with myocardial infarction and their first-degree relatives.Indian Heart J 2001;53:463-6 107-Foody JM,Milberg JA,Robinson K,Pearce GL,Jacobsen DW,Sprecher DL.Homocysteine and lipoprotein (a) interact to increase CAD risk in young men and women.Arteriosclerosis Thromb Vasc Biol 2000;20:493-9 108-Willett WC,Green A,Stampfer MJ,et al.Relative and absolute risks of coronary heart disease among women who smoke cigarette. N Engl J Med 1987;317:1303-9 109-Hennekens C,Evans D,Peto R.Oral contraceptive use,cigarette smoking and myocardial infarction.Br J Fam Plann 1989;5:66-7 69 110-Mahoney LT,Burns TL,Stanford W,et al.Usefulness of the Framingham risk score and body mass index to predict early coronary artery calcium in young adults (Muscatine study). Am J Cardiol 2001;88:509-15 111-Uiterwaal CS,Witteman JC, van Stiphout WA,et al.Lipoproteins and apolipoproteins in the young and familial risk of coronary atherosclerosis.Atherosclerosis 1996;122:235-44 112-Iribarren C,Sidney S,Bild DE,et al.Association of hostility with coronary artery calcification in young adults:the CARDIA study.Coronary Artery Risk Development in Young Adults. JAMA 2000;283:2546-51 113-Bloch A,Girad M,Bersier AL,Beurret L,Marc F,Maeder JP,Coulet B,Ecklin G.Risk factors and psycho-social factors in myocardial infarct of the young man.Schweiz Med Wochenschr 1979 Dec 22;109(49):1963-6 114-Babiarz M,Elikowski W,Przybyl L.Type of behavior pattern and risk factors in young men after myocardial infarction.Pol Tyg Lek 1993 Jan 18-25;48(3-4):71-3 115-Kayaba K,Yazawa Y,Natsuma T,Yaginuma T,Hasaka T,Hosoda S,Tamada T.The relevance of psychosocial factor in acute ischemic heart disease.a case-control study of a Japanese population.Jpn Circ J 1990 Apr;54(4):464-71 116-Badui E,Rangel A,Valdespino A,Graef A,Plaza A,Chavez E,Ramos MA,Lepe L,Cruz H,Enciso R.Acute myocardial infarct in young adults.A report of 142 cases.Arch Inst Cardiol Mex 1993 Nov-Dec;63(6):529-37 117-Ismail J,Jafar TH,Jafary FH,Faruqui AM,Chaturvedi N.Risk factors for non-fatal myocardial infarction in South Asian adults. Heart 2004 Mar;90(3):259-63 118-Maity AK,Das MK,Chatterjee SS,Dutta S,Guha S.Prognostic significance of risk factors in acute myocardial infarction in young.Indian Heart J 1989 Sep-Oct;41(5):288-91 70 119-Klein LW,Agarwal JB,Herlich MB,Leary TM,Helfant RH.Prognosis of symptomatic coronary artery disease in young adults aged 40 years or less. Am J Cardiol 1987;60:1269-72 120-Zimmerman FH,Cameron A,Fisher LD,Ng G.Myocardial infarction in young adults:angiographic characterization ,risk factors,and prognosis(Coronary Artery Surgery Study Registry).J Am Coll Cardiol. 1995 Sep;26(3):654-61 121-Fournier JA,Sanchez A,Quero J,Fernandez-Cortacero JA,Gonzales-Barrero A.Myocardial infarction in men aged 40 years or less:a prospective clinical-angiographic study.Clin Cardiol.1996 Aug;19(8):631-6 122-Cole JH,Miller III JI,Sperling LS,Weintraub WS.Long-term follow-up of coronary artery disease presenting in young adults.J Am Coll Cardiol 2003;41:521-8 123-Kannel WB,Vokonas PS :Demographics of the prevalence,incidence,and managment of coronary heart disease in the elderly and in women.Ann Epidemiol 2:5-14,1992. 124-Reynen K,Bachmann K: Coronary arteriography in elderly patients:Risk,therapeutic consequences and long-term folow-up.Coron Artery Dis 8:657-666,1997. 125-Goldberg RJ,McCormick D,Gurwitz JH,et al:Age-related trends in short and long-term survival after acute myocardial infarction :A 20-year population-based perspective (19751995). Am J Cardiol 82:1311-1317,1998. 126-The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Report of the Expert Committee on the Diognosis and Classification of Diabetes Mellitus.Diabetes Care 1999;22(suppl I):S5-19 127-National Institutes of Health.Clinical guidelines on the identification,evaluation,and treatment of overweight and obesity in adults :the evidence report.Obes Res 1998;6(suppl 2):s51-209 71 128-Lovibond,S.H. Lovibond,P.F. (1995).Manual for the Depression Anxiety Stres Scales.(sekond edition) Sydney:Psychology Foundation. 129-Brown, T.A.,Korotitsch, W.,Chorpita, B.F. and Barlow,D.H.(1997). Psychometric properties of the Depression Anxiety Stres Scales (DASS) in clinical samples .Behaviour Research and Theraphy ,35,79-89. 130-Andrew MJ,Baker RA,Kneebone AC, et al.Mood state as a predictor of neuropsychological deficits follwing cardiac surgery. J Psychosom Res Jun 2000 48 (6):537546 131-Baker RA,Andrew MJ,Schrader G,et al.Preoperative depression and mortality in coronary artery bypass surgery:Preliminary findings Aust Nz J Surg Mar 2001 71(3):139-142 132-Pignalberi C,Patti G,Chimenti C et al.Role of different determinants of psychological distress in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 1998;32:613. 133-Kanitz MG,Giovannucci SJ,Jones JS,Mott M.Myocardial infarction in young adults :risk factors and clinical features.J Emerg Med.1996 Mar-Apr;14(2):139-145. 134-Tofler GH,Stone PH,Maclure M,et al.Analysis of possible triggers of acute myocardial infarction(the MILIS study).Am J Cardiol 1990;66:22. 72
