KANTİTATİF FARMAKO-EEG (I) Dr. Mehmet Kemal ARIKAN

m
pr
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992
KANTİTATİF
FARMAKO-EEG
Dr. M ehm et
ÖZET
Bu yazıda psikiyatri bilim inin e lind e b u lu n a n ve g lo b a l
d e n g e teorilerinin etkinliğine p a ra le l b ir şekilde ö n e m i gün
g e ç tik ç e a rta n b ir klinik ve araştırm a m etodolojisi olara k Bil­
gisayarla EEG ve o n a bağlı olara k K a n tita tif Farm ako EEG
(Q u a n tita tiv e Pharm aco-EEG : QPEEG) konu edilm ektedir.
Ve şu hususlar üzerinde d u ru lm a kta d ır :
1. İnsan n o rm a l ve a n o rm a l davranışları be yin fonksiyon­
ları ve b u fonksiyonlarda m e y d a n a ge le n değişm elerle izah
edilebilir.
2. EEG insan be yin fonksiyonlarının sürekli ve spo ntan bir
şekilde a n a liz e d ile b lim e si için ku lla n ıla b ile ce k ö n e m li b ir
vasıtadır.
3. İnsan psikopatolojisi üzerinde etkisi o lan b ü tü n ila çla r
EEG d e anlam lı değişiklere s eb ep olurlar.
4. EEG değişiklikğinin şekli ile psikotropik ilacın terap ötik
spektrum u arasında yakın b ir ilişki vardır.
5. Tek d o zd a n sonra m e y d a n a ge le n EEG değişiklikleri ile
m ultipl do zd a n sonra o lan lar birbirine ç o k benzerler.
6. K onvansiyonel EEG d e h e rh a n g ib ir psikiyatrik fe n o ­
m e n e spesifik p a te rn tesp it e d ile m e z a m a EEGnin kantifikasyonu b ö yle b ir imkanı sağlar.
Kemal ARIKAN*
era b le in flue nce o f the g lo b a l b a la n c e theories a b o u t u n ­
derstanding the subtle aspects o f n o rm al a n d a b n o rm a l hu­
m an behavior.
In this study, follow ing points will b e h ig h lig h te d ;
7.
H um an b e h a v io r a n d its devia tions a re re la te d to hu­
m an brain function a n d its changes.
2. EEG is an im p o rta n t m e th o d fo r re c o rd in g s p o n ta n e ­
ous a n d continous brain function.
3. A ll drugs e ffe c tiv e in h u m a n p s c h o p a th o lo g y p ro ­
d u c e significant alterations in s c a lp -re c o rd e d EEG.
4. There a re close correlations b e tw e e n th e ty p e o f EEG
c h a n g e s a n d th e th e ra p e u tic s p e c tru m o f p s y c h o tro p ic
drugs.
5. R e m arkab le smiiarities exist in th e q u a lity o f EEG a l­
terations in d u c e d b y th e adm inistration o f single a n d m ulti­
ple drug dosages.
6. No p a th o g n o m o n ic c o n v e n tio n a l EEG findings h a v e
b e e n esta blished fo r c e rta in p s y c h o p a th o lo g ic a l states.
But, b a s e d on system atic studies using c o m p u te r a n a lyze d
EEG, this c o u ld b e crea te d.
Key Words : EEG, Computerized EEG, Quantita­
tive Pharmaco-EEG, Psychopharmacology.
Bull. Clin. Psychopharm 2 : 3 ( 18-21 ), 1992
Anahtar Kelimeler : EEG, Komputerize EEG,
Kantitatif Farmako-EEG, Psikofarmakoloji.
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 2: 3 (18-21), 1992
SUMMARY
Quantitative Pharmaco-EEG-I
This a rtic le is c o n c e r n e d w ith the c o m p u te riz e d EEG
a n d Q u a n tita tiv e P h a rm a c o EEG m e th o d o lo g ie s co n sid ­
e re d as diagnostik a n d research tools in the field o f psychia­
try. They h a v e a g ro w in g interest in p a ra lle l with the consid­
TARİHÇE
Meşhur ilaçların pekçoğu şans eseri olarak
keşfedilmişlerdir. Daha sonra bunların farmakolojik
profilleri hayvan modelleri üzerinde yapılan deney­
lerle açığa çıkarılmaya çalışılmıştır. Hayvanlar
üzerinde benzer etkilere sahip olan ilaçlar belli gru­
plara ayrılmış, ve insan üzerinde de aynı etki
oluşacağı varsayılarak ileri klinik deneylere
geçilmiştir.
Bu modelin, anlaşılacağı üzere sayısız zayıf nokta­
ları bulunmaktadır. Herşeyden evvel, hayvandan
* Psikiyatri Uzmanı, İ.Ü. Cerrahpaşa tıp Fakültesi A.B.D. İSTANBUL
18
(I)
Kantitatif Farmako-EEG/ARIKAN
elde edilen farmakolojik profillere dayanarak
ilaçların insan üzerindeki psikoaktif etkilerini önceden
kestirmek güvenilirlik ve geçerlilik bakımında soru
işaretleriyle dolu bir çabadır. Ayrıca bu model
değişik terapötik özellikleri olan alışılmadık ve yeni
psikoaktif ilaçlar hakkında bilgi vermekte yetersiz
kalmaktadır.
Şu çok iyi bilinmektedir k i; psikiyatrik hastalıkların
sebebe yönelik tedavileri, altta yatan sebep açıkça
bilinmedikçe (ani ve rahatsız edici hayat olayları gibi
psişik travmalara bağlı veya deliryum, demens vb. or­
ganik etyolojiye dayanan psikiyatrik sendromlar vs.
hariç) mümkün değildir. Ancak, gerek biyolojik ve
gerekse psikolojik teorilere dayanan sayısız araştırma
neticelerine göre, etyolojisi açıkça bilinmeyen dav­
ranış bozukluktan kökenini beyinde yer alan biyokimsasal ve/veya psikolojik denge sistemlerindeki pato­
lojik değişmelerden almaktadır. Dolayısıyla davranış
bozuklukları ve tedavisini anlam aya yönelik
araştıramalarda insan beyin fonksiyonları üzerinde
çalışma yapmak gerçekçi bir çıkış noktasıdır.
Bu sahada çalışan bütün bilim adamlar tarafından
çok iyi bilindiği üzere, EEG, insan beyin fonksiyon­
larının araştırılmasında kullanılanlar içinde devamlılık
arzeden, en güvenilir, en geçerli, en kolay, noninvaziv ve en ekonomik bir metodolojik vasıtadır.
Yeni keşfedildiği sıralarda, 1936'dan itibaren
şizofrenik ve şizofrenik olmayan insanların beyin fonk­
siyonlarındaki farklılıklar EEG vasıtasıyla müşahade
edilmiştir (1,2,3,4). Ancak dönemin sayısız teknik pro­
blemleri nedeniyle, bu gözlemler teyit edilememişti.
Aradan seneler geçtikten sonra 1977'de, bir Türk bilimadamı olan, Mithat Turan İTİL, EEG paternlerini bil­
gisayarla analiz ederek yetişkin şizofrenler, şizofrenik
çocuklar, şizofren insanların çocukları (şizofreni için
yüksek risk populasyonu) ile sağlıklı insanlar arasındaki
farkları sistemli bir şekilde ortaya koymayı başarmıştır
(5). Bu gelişme açıkça, bütün dünya bilim çevrelerinin
kabul ettiği üzere, klinik elektrofizyolojide bir dönüm
noktasıdır. Daha sonra, anksiyete ve depresyonda
kantitatif EEG paternlerinin sağlıklı kontrol grubuna
gvre istatistik olarak anlamlı farklılıklar gösterdiği or­
taya konmuştur (6). Bu sahadaki en büyük proje ise
bugünlerde Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO) tarafından
organize edilmektedir. Bu proje WHO/Mental Health
Division tarihinin en büyük ve geniş kapsamlı projesi
olarak bilinmektedir. Bu çalışmada dünyanın yaklaşık
35 ülkesinde birer elektrofizyoloji ünitesi kurulmak­
tadır. Buralarda toplanan kantitatif EEG paternleri
analiz edilmektedir. Sonuçta 4 majör psikiyatrik feno­
mende (şizofreni, depresyon, anksiyete, demans)
beyin fonksiyonlarında ortaya çıkan spesifik deviasyonlar araştırılmaktadır.
Kalitatif EEG Paternleri ile İlaçların
Sınıflandırılması
Davranışlar üzerinde etkisi olan ilaçların EEG de
değişiklikğe sebep olduğu ilk defa 1937 senesinde
Berger tarafından müşahade edilmiştir. Ardından
buna benzer gözlemler diğer araştırmacılar ta ­
rafından da rapor edilmiştir, bunların çoğu insülin, ve
anestezik etkisiyle hasıl olan EEG değişikliklerine dair
çalışmalardır (7, 8). Elektrokonvulsif tedavi etkisi ile or­
taya çıkan anlamlı EEG değişmeleri (9) ve davranış
bozukluklarındaki düzelmelere paralel olarak seyr­
eden EEG paternleri (10) bu arada sayılması gereken
önemli bilimsel gelişmelerdir.
İlk klasik psikotropik ilaç olarak kabul edilen klorpromazinin keşfi ile farmakolojide EEG çalışmaları sis­
tematik bir hale gelir. Klorpromazinin EEG üzerindeki
etkisi ilk kez 1954 senesinde Bente ve İtil tarafından
rapor edilmiştir (11). Hızlı aktivitede azalma, yavaş
alfa ritmi dahil tom yavaş aktivitelerde artm a
şeklinde tarif edilen bu pateme klorpromazin tipi re­
aksiyon adı verilmiştir, buna ilave olarak antipsikotik
etki bakımından klorpromazine oranla daha potent
olduğu bilinen piperazin grubu fenotiazinlerin EEG
üzerinde yaptığı etkinin kalite olarak klorpromazine
benzediği ancak oluşturduğu değişikliklerin kantitesinin ondan daha fazla olduğu gösterilmiştir (12). Bu
müşahedeye göre, bir antipsikotik, EEG alfa oranında
ne kadar artışa yol açarsa o kadar fazla bir potense
sahiptir. Fenotiazin grubu psikotropik ilaçlar için İtil ta­
rafından EEG de meydana getirdikleri değişiklikler
dikkate alınarak bir klasifikasyon yapılması
öngörülmüştür (13). Bununla, dokuz yıl sonra, 1970 tari­
hinde, ilaçların klinik etkileri dikkate alınarak yapılan
klasifikasyon (14) arasındaki benzerlik gerçekten çok
dikkat çekicidir.
1964 senesinde İtil ve ekibi bi-ve tri-siklik antidepresanlar ile yaptıkları çalışmalarda EEG paternlerine dayanan klasifikasyonlarını daha da genişlettiler
(15). Antidepresanların oluşturduğu karakteristik EEG
değişikliklerinin alfa azalması ve hızlı ve yavaş frekan­
sların artması şeklinde tezahür ettiğini gösterdiler. Bu­
nun arkasından, 1968 senesinde aynı ekip tarafından
anksiyolitik klasifikasyonu yapıldı (16).
Bütün bu kalitatif sınıflamaların klinik sınıflamalarla
ve farklı ekipler tarafından yapılanların kendi ara­
larında uyum göstermelerine rağmen yine de bilimsel
olarak çok mühim bazı zayıf noktaları vardı. Birincisi
herkes verileri aynı spesifik bir yoldan toplamıyordu.
İkincisi bulguların tekrarlanabilir olması ve istatistik
metotlarla değrelendirilebilmeleri için gereken kan­
titatif veriler yoktu.
EEG'nin Kantitatif Analizi
1937 senesinde ilk kez analog frekans analizer ile
EEG traseleri kantifiye edilmeye çalışılmıştır. 1963 sen­
esinden itibaren Fink ve Ulette psikotropik ilaçların
EEG üzerindeki etkisini araştırmak gayesiyle "analog
power spectrum" metodunu uygulamışlardır. Aynı
sene başka bir ekip, Goldstein ve arkadaşları EEG
kantifikasyonu için amplitüd integrasyon metodunu
19
Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2 :3 ,1992
denemişlerdir. Bütün bu gelişmelerden sonra 1967
senesinde ilk defa Fink, Shapiro ve İtil EEG kantifikasyonunda dijital kompüter metotlarını başarıyla kul­
lanmışlardır. Günümüzde power spectrum ve period
analizi ayrı birer m etot olarak rutinde kullanılarak
toplanan verilere dayanmaktadır. Bu programa göre
bir EEG de şu veriler analiz edilmektedir;
1. Ortalama absolüt amplitüd,
2. Amplitüd variabilitesi (Drohocki),
3. Ortalama absolüt frekans,
4. Absolüt frekans deviasyonu,
5. Sekiz primer dalga için, ayrı ayrı, sarfedilen za­
man yüzdesi,
6. Primer dalga ortalaması,
7. Primer dalgadan elde edilen sekiz ilk derivasyon için, ayrı ayn, sarfedilen zaman yüzdesi,
8. İlk derivasyon ortalaması
Kompüter bu verileri 10-20 saniyelik örnekler ha­
linde almakta ve yukarıda anlatılan 22 rakamı analiz
etmektedir. Herbir örnek için 'sampling rate’ i 312
points/sec olarak ayarlanmaktadır. Bu şekilde predrug ve postdrug değerler elde edilmekte ve herbir
denek ve total populasyon bu iki zaman içinde elde
e d ile n ra k a m la r ku lla n ıla ra k İstatistiksel
değerlendirmelere tabi tutulmaktadır. Aynı analizler
reaksiyon zamanı ölçülerek yürütülen CEEG dataları
kullanılmak suretiyle tekrarlanmaktadır, ilaç profilleri
ise predrug (veya plasebo) ve postdrug (veya plasebo) değerlerinin t-istatistikleri yapılarak elde edil­
mektedir.
Kantitatif farmako-EEG (Quantitative Pharmaco
EEG; QPEEG)
Birtek minimal oral dozdan sonra açığa çıkan EEG
değişikliklerinin bilgisayarla kantifiye edilebilir hale
gelmesi kuşkusuz EEG kullanılarak yapılan psikotropik
ilaç çalışmalarında en mühim dönüm noktasıdır. Bu
gelişmeye sebep olan hadise bir tek doz diazepam
ve amitriptilinin oral yolla verilmesinden üç saat sonra
EEG de meydana getirdiği istatistik olarak anlamlı
değişikliklerin kantifikasyonunun başarılmasıdır. Bu
müşahede yeni bir metodun gelişmesine yol açmıştır
(17): Kantitatif Farmako-EEG (Quantitative Pharmaco-EEG) QPEEG.
Son yirmi yıl içerisinde bu m etot klinikte kullanılan
hemen bütün ilaçların (250 den fazla) psikotropik
özelliklerinin anlaşılmasında bir vasıta olarak kul­
lanılmaktadır. Bu şekilde ;
1. İlaçların insan beyin fonksiyonları üzerindeki
kantitatif etkileri, bu etkilerin doz-zaman ilişkisi ile plasebodan farkı ve
2. Bir ilacın psikotropik etkinliğinin önceden kesti­
rilmesi mümkün olmaktadır (Bu am aca, çalışılan
ilaçtan elde edilen CEEG profilinin bilinen ilaç profil­
leri ile mukayese edilmesiyle ulaşılmaktadır).
20
QPEEG metodolojisinde kullanılan elektroensefalografi aleti ve o sırada elde edilen kağıt üzerindeki
çizgiler her ne kadar tipik bir EEG yi andırır ise de bu
işi klinikte teşhis amcaylı kullanan bir teknisyen ya da
hekim kantifiye edilen 22 veriye analiz edemez. Bu
verilere, mesela 20 Hz den fazla frekanslar ve am­
plitüd variabilitesi dahildir ki konvansiyonel yani gözle
yapılan değerlendirmelerde tespiti dahi imkansızdır.
Bu metodoloji de dikkat edilmesi gereken birkaç
önemli husus şunlardır;
1. Doz: Ancak tek terapötik dozdan sonra anlamlı
bir EEG değişikliği beklenir. Eğer bir değişiklik yok ise
bu iki anlama gelebilir. Ya ilaç o dozda etkili değildir
ya da o ilacınm psikotropik bioavailiabilitesi yoktur
(18, 19). Tecrübelere göre bir ilacın sebep olduğu
periferik yan etkiler o ilaca bağlı olarak gelişen EEG
değişikliklerinden önce vuku buluyor ise muhtemelen
o ilaç terapötik değere sahip olmayacaktır.
2. Vak'a: Genel olarak MSS üzerinde etkili olan
ilaçlara verilen cevap ile yaş, kilo ve boy arasında bir
ters orantı vardır. Kadınlar erkeklere göre daha fazla
duyarlıdır. Gelişmekte olan ülke populasyonu gelişmiş
ülke grubuna göre aynı dozda verilen ilaca daha
fazla bir EEG değişiklikği ile cevap vermektedir. Kro­
nik şizofrenlerde, kronik alkoliklerde ve psikoaktif
drug bağımlılarında, bir anksiyolitik ya da antipsikotik
ilacın EEG değişikliğine yol açabilmesi için normalin
bir hayli üstünde bir dozda tatbik edilmesi gerekmek­
tedir.
3. EEG incelemesinin süresi: Oral single doz ank­
siyolitik ve antidepresif uygulamasını takiben 1 ila 6
saat arasında EEG değişiklikleri gözlenir. Kronik anti­
psikotik uygulaması ise maksimum etkinliğini (Maksi­
mum yavaşlam a ) ilk bir haftanın sonunda
göstermektedir. Altıncı veya sekizinci haftanın sonun­
da ise yavaşlamanın azaldığı ve alfa oranının arttığı
tespit edilir. Anksiyolitikler birinci haftada bazan belir­
gin bir yavaşlamaya yol açabilir, ancak daha sonra
karakteristik olarak hızlı ve ritmik bir aktivite ortaya
çıkar.
4. Minimum Teknik Ortam : Yine tecrübeye göre
ilaçları pekçoğu 16 cps dan daha yüksek EEG fre­
kanslarına yaptıkları tesirle birbirinden ayrılırlar. Bilin­
diği gibi klinik amaçlı EEG makinalarında yüksek fre­
kanslar filtre edilmektedir. Dolayısıyla ilaç etkisinin
değerlendirilebilmesi ancak yüksek frekansların filtre
edilmediği ortamlarda mümkündür.
EEG değişiklikleri ile davranış bozuklukları
arasında yakın bir ilişki vardır. Mesela, yüksek voltaj
yavaş dalga oranındaki bir artış şuur bozukluğuna
işaret edebilir. Yine , yavaş aktivitelerde meydana
gelen bir artma, hızlı frekansta bir azalma ve yavaş
alfa ritminin artması kronik şizofrenide bir global yıkım
işaretidir. Buna bir başka örnek, 20-40 cps ritmik beta
aktivitesindeki artış ile anksiyetedeki iyileşme
arasında yakın bir korelasyon vardır. Ancak bütün
bunlar sübjektif ve tecrübeye dayanan gözlemlerdir.
Dolayısıyla EEG nin diagnostik am açla kullanılabilir
Kantitatif Farmako-EEG/ARIKAN
hale gelmesi ancak onun kantifikasyonu ve hasta
populasyonun normal kontrol grubuyla istatistiksel
metotlara dayanan mukayeseleri ve elde edilecek
t-profillerinin analiziyle mümkündür. Bu suretle CEEG,
psikiyatride kullanılabilecek tek objektif vasıtası ol­
maya adaydır (20).
KAYNAKLAR
1. Berger H. On the electroencephalogram of
man, Twelfth report. Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankeiten 106 : 165-87,1937.
2. Lemere F. The significance of individual differ­
ences in the Berger rhythm. Brain 59 :366-375,1936.
3. Davis PA. Evaluation of the electroencephalo­
grams of schizophrenic patients. Amer. J. Psych 96
:851-60, 1940.
4. Gibbs FA. Cortical frequency spectra of schizo­
phrenic, epileptic and normal individuals. Trans Amer.
Neurol. Assoc. 65 :141-144,1939.
5. İtil TM. Qualitative and quantitative EEG findings
in schizophrenia. Schizoprenia Bulletin. 3 :61-79,1977.
6. İtil TM, Arıkan MK. Clinical CEEG/DBM Findings
with a New Antidepressant: Dothiepin. Accepted to
be published in the issue of Volume 8, # of the Journal
of Integrative Psychiatry, 1992.
7. Hoagland H., Cameron DF., Rubin MA, The delta
index of the EEG in relation to insulin treatment of
schizophrenia. Psychol. Res. 1 :196,1937.
8. Roth M. Changes in the EEG under barbiturate
anaesthasia produced by electro-convulsive treat­
ment and their significance for the theory of ECTaction. Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 3 : 261,
1951.
9. Fink M. Unified theory of action of physiodynamic therapies. J. Hillside Hosp. 6:197,1957.
10. Fink M. Unified theory of action of physiodynamic therapies. J. Hillside Hosp. 6:197,1957.
11. Bente D, İtil TM. Zur wirkung des phenothiazinkörpers Megaphen auf das menschliche hirnstrombild. Arzneimittel-Forschung. 4 :418-423,1954.
12. İtil TM. Les modifications electroencephalographiques pendant le traitement chronique par les
differents derives de la phenothiazine. Rev. Lyon
Med. 74:171,1960.
13. Itil TM. Elektroencephalographische Befunde
zur klassifikation neuro und thymoleptischer Medikaments Med. Exp. 5:347-363,1961.
14. Arnold OH, Coliard J, Deniker P, Ginestet D,
Hippius H, İtil TM. Labhardt F. Feeds A. Montanini R,
morozov G, simon P, Villeneuve A. Definition and
classification of neuroleptics. The Neuroleptics, Mod­
ern Problems of Pharmacopsychiatry Vol. 5. Basel/
Munich, Paris/New York, Karger, pp. 141-147,1970.
15. Itil TM. Elektroencephalographische studien
bei psychosen und psychotropen medikamenten.
Ahmet Sait Matbaası, İstanbul, 1964.
16. Itil TM. Electroencephalography and pharma­
copsychiatry. In Clinical Psychopharmacology. Mod­
ern Problems of Pharmacopsychiatry Vol 1. Freyhan
FA, Petrilowitsch N, and Pichot P (eds). Basel-Karger,
New York : pp. 163-194., 1968.
17. Itil TM. Quantitative Pharmaco-Electroencephalography. In Psycotropic Drugs and the Human
EEG, modem Problems of Pharmacopsychiatry. Vol. 8
Itil TM (ed.).. New York : basel-karger, pp. 43-75,1974.
18. Itil TM. The discovery of pschotropic drugs by
computer-analyzed cerebral bioelectrical poten­
tials (CEEG). Drug Development Reseach 1:373-407,
1981.
19. Itil TM, Cabana B, Punch E, Songar A, Eralp E. Es­
tablishing bioavailability following single doses of two
generic products of diazepam relative to valium us­
ing both standard plasma levels and computer ana­
lyzed electroencephalography measurements. IntegratPsy. 3:25-41,1985.
20. İtil TM, Mucci A. Eraip E., Dynamic Brain Map­
ping Methodolgy and Application. Int. J. Physiology.
10:281-91,1991.