APL`de Güncel Tedavi Yaklaşımları

APL’de Güncel
Tedavi Yaklaşımları
Dr. Martin S.Tallman
Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi
OLGU SUNUMU
Halsizlik ve vücudunda kolay morarma nedeniyle
Öykü
başvuran 39 yaşında bir avukat
Muayenede konjuktival kanama olduğu,
Fiziki Muayene
karaciğer veya dalakta büyüme olmadığı,
gövde, kol ve bacaklarda birden fazla ekimoz
olduğu saptandı.
OLGU SUNUMU
OLGU SUNUMU
CBC
WBC 30,000/uL, Hgb 9.7 g/dL ve trombosit sayısı 28,000/uL. Nötr %6, lenfo
%3, blastlar %30, promiyelo %50, miyelo %2, meta %1, band %1
Koagülasyon Çalışmaları
Fibrinojen 65 mg/dL, PT 19.8 sn. PTT 33.7 sn, Dimer 3,579 ng/ml
OLGU SUNUMU
Yanıt vermeye hazır mısınız?
İlk Yaklaşımınız Nedir?
A) Kemik iliğinin morfolojisi APL olduğunu düşündürüyorsa, kriyoterapi ve
ATRA + idarubisin başlamak
B) Kriyoterapi ve ATRA başlamak
C) Kemik iliğinin morfolojisi APL olduğunu düşündürüyorsa ve sitogenetik
APL’yi teyit derse, kriyoterapi + idarubisine başlamak
D) Kemik iliği morfolojisi APL’yi düşündürürse, yüksek dozda ATRA ve
idarubisin + sitarabin başlamak
E) Kriyoterapi ve ATRA + Arsenik Trioksit (ATO) başlamak
Yanıt vermeye hazır mısınız?
Remisyon Sonrasında Önerdiğiniz Strateji Nedir?
A) Antrasiklin-bazlı kemoterapi + ATRA, sonrasında idame
B) Antrasiklin-bazlı kemoterapi + ATRA, konsolidasyonda orta-doz ara-C,
sonrasında idame
C) Arsenik Trioksit, sonra antrasiklin-bazlı kemoterapi, konsolidasyonda
orta doz ara-C, sonrasında idame
D) 25 gün süreyle ATRA ve arsenik, sonrasında idame
E) Antrasiklin-bazlı kemoterapi, yüksek-doz Antrasiklin, sonrasında idame
AML WHO SINIFLAMASI
•
Sitogenetik translokasyonlarla birlikte olan akut myeloid lösemiler
–
t(8;21) (q22;q22), [ AML1(CBF )/ETO ]
–
–
Anormal kemik iliği eozinofilli AML [inv(16)(p13q22) veya t(16;16)(q13;q11); CBF /MYH11]
11q23 anomalili (MLL) AML
– Akut promyelositik lösemi [t(15;17)(q22;q1112) ve varyant, PML/RAR ]
•
Multilineage displazili AML
•
Tedaviyle ilişkili AML veya MDS
•
–
–
Önceden MDS hikayesi olan
Önceden MDS hikayesi olmayan
–
–
–
Alkilleyici ajanlarla ilgili
Epipodofilotoksinlerle ilişkili (Topoizomeraz II inhibitörleri ile ilişkili)
Diğer tipler
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Minimal diferansiye AML (minimal farklılaşma gösteren AML)
Matürasyon göstermeyen AML (olgunlaşma göstermeyen AML)
Matürasyon gösteren AML
Akut myelomonositik lösemi
Akut monoblastik ve monositer lösemi
Akut eritroid lösemi
Akut megakaryositik lösemi
Akut bazofilik lösemi
Akut myelofibrozis ile panmyeloz lösemi
Granülositik olgunlaşma gösteren akut myeloblastik lösemi
RARA rearranjmanı göstermeyen APL
Myeloid sarkom
Diğer şekillerde kategorize edilmeyenler
AKUT PROMİYELOSİTİK LÖSEMİ
•
Erişkin AML’nin %10-15, Genç hastalarda daha sık
•
Sitopeniler sık; %85’inde lökopeni
•
Koagülopati
•
t(15;17) kromozom translokasyonu
•
Antrasiklinlere duyarlılık
•
PML-RARα füzyon transkriptini Retinoik asit ile ayrıştırma
•
Arsenik Trioksit ile apoptoz
AML-M3= Promyelositik lösemi
•
Morfoloji:
– **Blast >%20
•
– ***Kİ’de %30’un üzerinde promyelosit
– **Stoplazmada yoğun dens granüller ve belirgin,
– Fazla miktarda-küme şeklinde auer rod’lar = “fagot hücre” görülebilir
İmmunhistokimya:
– **MPO veya SBB ile kuvvetli boyanma vardır
•
•
– Naftol-ASD- kloroasetat esteraz boyası pozitif (spesifik esteraz)
İmmunfenotiplendirme:
– CD13 ve **33 (+)
– ***CD34 (-), ***HLA-DR (-) ve TdT (-)
Sitogenetik:
– 15. Kr. PML geni (15q22) ve 17. Kr. RARA geni (17q21) arasındaki translokasyon sonucu t
(15:17); PML/RARA füzyon proteini oluşur
– ATRA; PML-RARA füzyon proteinine bağlanarak füzyon proteinin diferansiasyon inhibitör
etkisini bloke edebilmektedir
hypergranular promyelocytes
TANIDA PROVOKATİF DÜŞÜNCELER
• Sitogenetiğin periferik yayma
incelemesiyle bilindiği AML
• Tanı veya prognoz için kemik
iliğinin gerekmediği AML
• Prognoz ve tedavinin WBC
ve yaşla belirlendiği AML
APL prognostik faktörler
• Yaş
• Kanama diatezi
• Başlangıç lökosit sayısı
GIMEMA & PETHEMA ÇALIŞMASI
Sağkalım
1
n=
53
n=
115
0.8
n = 49
Olasılık
0.6
P <0.0001
0.4
0.2
Düşük
WBC ≤10,000/µL ve Trombosit >40,000/µL
Orta
WBC≤10,000/µL ve Trombosit ≤40,000/µL
Yüksek
WBC >10,000/µL
0
0
20
40
Aylar
60
80
Sanz et al. Blood, 2000
FLT3-ITD-Pozitif Hastalarda FLT3-ITD-Negatif Hastalara Kıyasla
Genel Sağkalım ve Olaysız Sağkalım
1.0
1.0
FLT3-ITD wt (n=100)
FLT3-ITD wt (n=100)
0.8
0.8
Sağkalım
0.6
Olaysız
Genel Sağkalım
FLT3-ITD (n=47)
0.4
0.2
FLT3-ITD (n=47)
0.6
0.4
0.2
0
0
•1
•2
•3
Yıllar
•4
•5
1
2
3
4
Yıllar
Schnittger et al. Haematologica, 2011
5
İndüksiyonda Farklı Özellikler
•
Ek bir sitogenetik anormallik, FLT3 mutasyonu, CD56, PML izoform
veya morfolojisine (M3V) dayalı tedavi değişiklik yok,
•
Kemik iliği aplazisi zorlaması yok
•
14.Günde kemik iliği önerilmez
- Yanlış yönlendirici olabilir, sıklıkla prognostik değeri olmadan
hala molekül pozitif
•
TR’da kemik iliği gerekmeyebilir
- Primer direnç yok
- TR1’e ilk olarak indüksiyonun sonunda ulaşıldığında sito/moleküler
genetiğin prognostik önemi
Tanıdan Ölüme Kadar Geçen Süre
9
8
7
Hasta sayısı
6
5
4
3
2
1
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30
Gün
Lehmann et al. Leukemia, 2010
APL’de Erken Ölüm Oranı
İleriye Dönük Çalışmalar
Çalışma
N
İndüksiyon
PETHEMA
732
ATRA + Ida
91
7
69
86
JALSG
283
ATRA/ida/ara-C
94
5
69
69
GAMLCG
142
ATRA/TAD/HAM
92
8
64
82
TR %
EÖ %
Kanama
DFS %
nedeniyle EÖ %
Sanz et al. Blood, 2008; Asou et al. Blood, 2007; Lengfelder et al. Leukemia, 2009
APL’de Erken Ölüm
Popülasyon Tabanlı Çalışmalar
Çalışma
N
EÖ
Jeddi
41
%16
Lehmann
99
%31
Alizadeh
137
%14
1,400
%18
Park
Jeddi et al. Hematology, 2008; Lehmann et al. Leukemia, 2010; Alizadeh et al. ASH, 2009; Park et al. Blood, 2011
APL’de Erken Ölüm Oranı
• Klinik çalışmalarda bildirilenlerden daha yüksek
• APL’den ilk şüphe edildiğinde EÖ’lerde ATRA verilirse azaltılabilir
• Çok sayıda değişik alandan doktorun eğitilmesi öncelik taşımalıdır
APL’de Erken Ölümün Önlenmesi
• İlk şüphe edildiğinde ATRA (klinik öykü ve periferik yaymaya dayalı),
KEMİK İLİĞİNDEN ÖNCE, TANI TEYİT EDİLMEDEN ÖNCE
• > 50,000/µL olacak şekilde sık trombosit transfüzyonu
• Fibrinojeni >150 mg/dL’de tutmak için kriyoterapi
• Rutin heparin yok
• Rutin antifibrinolitik yok
Rodeghiero et al. Blood, 1990; Tallman et al. Leukemia Res, 2004; Sanz et al. Blood, 2008
All-transretionik asit (ATRA)
• ATRA tedavisi morfolojik olarak APL düşünüldüğünde başlanır.
• Sitogenetik sonucunu beklemeye gerek yok.
• Eğer t(15;17) negatif gelirse ATRA kesilir ve standart AML tedavisi
başlanır.
• WBC sayısı <10.000 ise indüksiyon tedavisinden 2 gün önce ATRA
başlanır (bu şekilde DIK gelişimi önlenir; Direkt ATRA ile DIK ihtimali
daha düşük)
• ATRA diğer KT ajanlar gibi hızlı hücre yıkımına yol açmadığı hatta
tedavinin başlangıcından itibaren 5-8.günlerde koagülopatide
düzelmeler sağlayabilir.
• AML-M3‘de erken ölüm eşlik eden koagülopatinin
bir sonucu olarak kanamadan kaynaklanır
– TDP/KRYO, trombosit ile tedaviyi gerektirir.
Koagülopati tedavisi
• ATRA tedavisi ile tümör litik etkiden daha belirgin olarak
prokoagülan etki görülebilir.
– Pıhtılaşma bozukluğunu düzeltici bazı etkilere sahiptir.
– Anneksin II RNA aşırı ekspresyonu ATRA tedavisinden sonra kaybolur.
• Lösemik hücrelerde anneksin II’nin yüksek düzeyde ekspresyonu plazmin üretimini artırır.
• Anneksin II‘nin aşırı ekspresyonu hemorajik komplikasyonların bir mekanizması olabilir.
• Paradoksik olarak da; hiperkoagülabl bir pıhtılaşma eğilimi ATRA
tedavisinin ilk aylarında görülebilir.
ATRA etki mekanizması
• ATRA selektif olarak PML-RARbağlanıp diferansiasyonu suprese
eden protein kompleksinin RARA’dan
ayrılmasını sağlayarak etkisini inhibe
eder.
• ATRA; PML-RARA füzyon proteinine
bağlanınca nükleer transkripsiyonel
represör
kompleksi
(NCoR+mSin3A+HD) ayrılır ve
–
–
–
–
Histon asetilasyonu artar
Kromatin yapımı artar
Transkripsiyonel aktivite yeniden artar
Sonuçta transkripsiyonel supresyonun
ortadan
kalkması
ile
hücre
diferansiasyonu, apoptozis ve hemostazı
sağlanır
APL tedavi: KT, ATRA veya Kombine
• Tek başına Antrasiklin tabanlı KT (+ARA-C) ile TR= %70-80
– Uzun süre sağkalım= %35-45
– Tek başına KT koagülopatiyi tetikler; KT sonrası olguların %10-15’inde öldürücü kanamalar
• Tek başına ATRA (45 mg/m2/gün) oral uygulaması TR= %75-95
– Hematolojik TR genelde 5-6 hafta arasında sağlanır
– ATRA’nın sağladığı TR geçici olup; tek başına kullanılırsa 3-12 ay içinde nüks gelişir
– Kronik oral ATRA kullanımı; plazma konsantrasyonunda aşamalı bir azalmaya ve sonuçta nüks
gelişir.
• ATRA ile KT Kombinasyonu
– Uzun süreli remisyon için (ATRA‘nın uyardığı TR‘nun yoğun KT rejimleri ile konsolidasyonu)
– ATRA direnci önlemek için (retinoik asit bağlayan bir protein)
– Uzun süreli yaşam beklentisi %80’lerin üzerindedir
ATRA Ne kadar süre?
• ATRA süresi konusunda görüş birliği yok
– 2-6 ay süre kullanılmasını önerenler var
– *30 günden önce kesilmemeli
– 30.gün yapılan Kİ incelemesinde lösemik blastlar ortadan
kalktıysa ATRA sonlandırılabilir
– Aksi durumda ilaç 90 gün kullanılmalıdır
ATRA tedavisi izlemi
• Tedavinin ilk 2 haftasında WBC yükselir.
• Serum SGPT ve trigliserid düzeyi artar.
• Promyelositler 2-4 hafta içinde periferik kanda kaybolur ve normal
bir kemik iliği 4-10 haftalarda izlenir.
• Anemi düzelir.
• ATRA ile 2. konsolidasyon tedavisinden sonra hastaların çoğunda
PML-RAR- PCR ile negatif olur.
APL Farklılaşma Sendromu
• Ateş, nefes darlığı, sıklıkla WBC artışı, hipoksemi,
plevral/perikardiyal efüzyonlara karşı tetikte olun
• Günde iki kez 10 mg Dxm, İLK SEMPTOM VEYA BELİRTİ GÖRÜLÜR
GÖRÜLMEZ, TANI KONMADAN ÖNCE
• Hipoksemi şiddetli ise ATRA veya ATO’yu kesin;
semptomlar/belirtiler steroidlerle çözümlendiğinde geri dönün
• Profilaktik steroidin faydası olduğuna dair bulgu yok, ancak
pulmoner toksisite daha az, bu nedenle 3-5 gün dxm verip,
yüksek risk grubundaki hastalarda 14 güne kadar giderek azaltın
Wiley et al. Leukemia, 1995; Sanz et al. Blood, 2004; Tallman and Altman Blood, 2009
Terapide İlk Göz Önünde Bulundurulması Gerekenler
• Yüksek-riskli (WBC> 10,000) hastalar
–Antrasiklinleri tolere edebilir
• Kuzey Amerika Intergrup C9710, PETHEMA, GIMEMA
– Antrasiklinleri tolere edemez
• ATRA + ATO
• Düşük riskli (WBC</=10,000)
– Antrasiklinleri tolere edebilir
• Amerika Intergrup C9710, PETHEMA low-risk,
GIMEMA low-risk veya ATRA + ATO (GIMEMA)
– Antrasiklinleri tolere edemez
• ATRA + ATO (toplam 4 kür)
YÜKSEK-RİSK PROTOKOLLERİ
TEDAVİ PROGRAMI
Amerika C9710
İNDÜKSİYON
KONSOLİDASYON
ATRA/D/Ara-C
C1: ATRA/ATO x 2
İDAME
ATRA/6-MP/MTX
C2: ATRA/D x 2
PETHEMA LPA2005
ATRA/Ida
C1: ATRA/Ida/IDAC
ATRA/6-MP/MTX
C2: ATRA/Mitox
C3: ATRA/Ida/SD Ara-C
GIMEMA AIDA2000
ATRA/Ida
C1: ATRA/Ida/IDAC
ATRA/6-MP/MTX
C2: ATRA/MTX/VP16
C3: ATRA/Ara-C/6-TG
European APL2000
ATRA/D/Ara-C
•
«Karıştırıp eşleştirmeyin»
•
•
Çoçuklarda ve ergenlerde düşük
doz ATRA kullanın
Profilaktik Deks
D/Ara-C, sonra D/IDAC
•
ATRA/6-MP/MTX
İndüksiyondan sonra konsolidasyondan önce LP
Protokole göre Hastalıksız Sağkalım
Yüksek-risk
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
AIDA
20002000
AIDA
AIDAAIDA
04930493
P<0.0001
p<0.0001
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14
15 16 17
DFS (yıl)
Lo Coco et al. Blood, 2010
DÜŞÜK-RİSK PROTOKOLLERİ
TEDAVİ PROGRAMI
Amerika C9710
İNDÜKSİYON
ATRA/D/Ara-C
KONSOLİDASYON
C1: ATRA/ATO x 2
İDAME
ATRA/6-MP/MTX
C2: ATRA/D x 2
PETHEMA low-risk
ATRA
C1: ATRA/Ida
ATRA/6-MP/MTX
C2; ATRA/Mitox
C3: ATRA/Ida
GIMEMA APL0406
ATRA/ATO
C1: ATRA/ATO
Yok
C2: ATRA/ATO
European APL2000
ATRA/D/Ara-C
WBC>10,000 ise
dxm ekle
D/Ara-C sonra D/IDAC
ATRA/6-MP/MTX
Her konsolidasyon öncesinde kardiyak
fonksiyonu değerlendir.
MRD TAKİBİ
• Konsolidasyon sonrasında kemik iliğinden moleküler TR belgeleyin
• Düşük-risk: 5 yılda %1 Genel Sağkalım faydası
• Yüksek-risk: 5 yılda %10 Genel Sağkalım faydası
• Aşağıdaki durumlarda Periferden her 3 ayda bir 2 yıl süreyle MRH takip
edin
o yüksek-risk
o hastalar > 60 yaş
o Kesinti uygulanan ya da idameyi tolere edemeyen hastalar
• Düşük-risk: gerekli olmayabilir
• PCR pozitifse, 2-4 haftada tekrarlayın; pozitifse, relaps gibi tedaviyi uygulayın
Grimwade et al. J Clin Oncol, 2009; Grimwade and Tallman Leukemia Res, 2010
APL yanıt değerlendirme
• Klasik AML tedavisi sonrası önerilen 14 günde Kİ yanıtının değerlendirilmesidir
– Bu yaklaşım APL için önerilmez
– 14. gün Kİ’de promyelositler hala devam edebilir, temizlenmesi 4-6 haftayı alabilir
• İndüksiyon tedavisinden 4-6 hafta sonra Kİ yeterli sellülaritenin ve normal
maturasyonunun saptanması, blast oranının <%5, auer rod içeren hücrelerin kayıp
olması, periferik kanda nötrofil sayısının >1.500/uL olması, PLT>100.000/uL olması
ve bu tablonun en az 4 hafta devamlılığı hematolojik TAM REMİSYON olarak kabul
edilir
• Hematolojik TR elde edilen olguların %50-90’nında moleküler remisyon elde edilir
ARSENİK TRİOKSİT
• Mitokondrial/intrinsik yada ekstrinsik apoptoza neden olmakta
– Yüksek konsantrasyonda hücrelerde apoptozisi ve
– Düşük konsantrasyonda maturasyonu uyarabilir
• Hematolojik toksisitesi nisbeten az
– Hücrenin G1 evresinde durmasıyla açıklanabilir
– Hücreler için G1 siklus bloku, G2/M hücre siklusu blokuna göre daha az toksik
ve geri dönebilir bir durum
APL 0406 ÇALIŞMASI: TEDAVİ
İNDÜKSİYON
ATO
ATO
ATO
grubu
KONSOLİDASYON
ATO
ATRA
2 hafta tedavi / 2 hafta ara
Estey et al, Blood 2006
İNDÜKSİYON
IDA
Kemo
grubu
ATO
4 hafta tedavi/ 4 hafta ara
TR’a kadar
R
ATO
ATRA
TR’a kadar
İDAME
KONSOLİDASYON
IDA
ATRA
MTX
ATRA
3 aylık kürler
IDA
ATRA
MTX + 6MP
ATRA
2 yıl
Lo Coco et al. NEJM, 2013
APL 0406 Çalışması (GIMEMA/SAL)
Dahil Edilme Kriterleri
• Yeni tanı APL
• 18 - 70 yaşları arası
• WBC ≤10 x 109/L
• WHO performans durumu ≤ 2
o Çalışma grup oranları arasında %5’lik bir eşdeğerlik marjinini ölçecek
şekilde tasarlanmıştır
Lo Coco et al. NEJM, 2013
APL 0406:
İndüksiyon Sonucu
ATRA + ATO
Hasta sayısı
TR
75
75 (%100)
ATRA + KT
79
75 (%95)
İndüksiyon ölüm
0
4*
Dirençli hastalık
0
0
•*Farklılaşma sendromu (2), iskemik CVA (1) ve pnömoni (1)
Lo Coco et al. NEJM, 2013
APL 0406: Hematolojik Toksisite
• Derece 3-4 trombositopeni > 15 gün
• Derece 3-4 nötropeni > 15 gün
APL 0406: Diğer Toksisiteler
Toksisite
ATRA+ATO
ATRA+KT
P değeri
%13
0
0.0005
KcToksisite1(Derece 3-4), %
%57
%5
<0.0001
Lökositoz2(>10x109/L), %
%47
QTc
uzaması1,%
%24
0.007
1.ATO’nun geçici olarak kesilmesi ve doz modifikasyonuyla tedavi edilir
2.Hidroksiüre 500 mg x3/gün (WBC < 50.000) ve 1 g x3/gün (>50.000)
Lo Coco et al. NEJM, 2013
APL 0406 ÇALIŞMASI
OLAYSIZ SAĞKALIM
HASTALIKSIZ SAĞKALIM
%97.1
%97.1
100
100
%85.6
50
25
ATRA+ATO
ATRA+Kemoterapi
p=0.02
0
0
12
24
36
48
60
Relaps
TR’da ölüm
50
25
ATRA+ATO
ATRA+Kemoterapi
p=0.14
0
0
12
24
36
48
CR’dan sonraki aylar
Tanıdan sonraki aylar
Olay tipi
%90.3
75
Hastalıksız sağkalım olasılığı
Olaysız sağkalım olasılığı
75
ATRA+ATO
2
1
ATRA+Kemoterapi
5
3
Lo Coco et al. NEJM, 2013
60
APL 0406 ÇALIŞMASI: GENEL SAĞKALIM
%98.7
100
%91.1
Genel sağkalım olasılığı
75
50
25
ATRA+ATO
ATRA+Kemoterapi
p=0.02
0
0
12
24
36
48
60
Tanıdan sonraki aylar
Lo Coco et al. NEJM,2013
İNDÜKSİYON
• Varsa klinik çalışma
• ATRA + Ida (veya dauno + ara-C)
• ATRA + ATO (yüksek riskte + ida)
• Yüksek riskte SSS profilaksisi (her konsolidasyonla IT x 6 veya iki kez)
Tallman and Altman Blood, 2009; Lo Coco et al. NEJM, 2013; Iland et al. Blood 2012
KONSOLİDASYON
• 2-3 kür antrasiklin-tabanlı KT (%95’inde moleküler TR’e yol açar)
Geçmişte yapılan ardışık seri karşılaştırmalarına dayanarak her
• döngüde 1-2 hafta süreyle ATRA
• Yüksek risk grubundaki hastalara
– konsolidasyonda IDAC veya
– konsolidasyonda ATO
Mandelli et al. Blood, 1997; Diverio et al. Blood, 1999; Sanz et al. Blood, 2009; Powell et al. Blood, 2010
KÜMÜLATİF RELAPS İNSİDANSI
Kümülatif Relaps
İnsidansı
1
ATRA, tek başına
İdame yok
ATRA + Kemoterapi
Kemoterapi, tek başına
0.8
0.6
İdame yok
0.4
0.2
ATRA+KT
0
0
50
100
150
Randomizasyondan sonraki aylar
Ades et al. Blood, 2010
Konsolidasyon: ATRA
• TR elde edilen olgularda remisyonlar kalıcı olmamaktadır; bir süre sonra relaps
gelişmekte
• Diferansiasyon yapıcı ajanla sağlanan remisyon konvansiyonel tedavi ajanlarıyla
da konsolide edilmeli
– Tek başına kullanıldığında nüks kaçınılmaz
• İndüksiyon sonrası konsolidasyon tedavisinin ne olması gerektiği henüz kesin
tanımlanmamış
• ATRA ve takiben antrasiklin (+ARA-C gibi) kombine KT uygulanabilir
– Hematolojik TR= %85-95 TR,
– moleküler yanıt=%50 (sadece ATRA kullanımı sonucu %10-20)
• PCR ile t(15;17) negatifliği 3 kez elde edilene kadar da idame tedaviye
geçilmemeli
İntergrup C9710: ATO konsolidasyon çalışması
• North american intergroup protokol C9710; 5 grup; CALGB, ECOG,
SWOG, COG,NCIC-CTG, Randomize Faz-III çalışma
• Amaç:
• Yeni tanı APL olgularında ilk post-remisyon tedavisi olarak İki 25 günlük (5
gün/hafta, 5 hafta) arsenik trioksit kürünün fayda ve toksisitelerinin
değerlendirilmesi
Powell BL et al. Effect of consolidation with arsenictrioxide on EFS and OS among pts with newly diagnosed APL: North american intergroup protocol C9710; ASCO 2007,LBA2
İntergrup C9710: ATO konsolidasyon çalışması
Metot:
• Erişkin hastalar remisyon indüksiyon tedavisi sonrası (ATRA 45 mg/m2/gün,oral,
Daunorubisin 50 mg/m2, IV, 4 gün ve ARA-C 200 mg/m2 sürekli IV inf, 7 gün)
remisyon elde edildiyse
– ilk konsolidasyon tedavisi olarak 2 kür ATO (0.15 mg/kg/gün, 5 gün/her hafta,
5 hafta boyunca) veya ATO verilmeyen grup olarak randomizasyon
• Konsolidasyonda her iki kolda da; 2 kür ATRA (ATRA 45 mg/m2/gün, 7 gün) +
Daunorubisin (50 mg/m2, IV, 3 gün) verilmiş
• Daha sonra TR’da olan hastalar 1 yıl ATRA idame tedavisi (2 haftada bir 7 gün) + 6MP (günlük) + MTX (haftalık)
Powell BL et al. Effect of consolidation with arsenictrioxide on EFS and OS among pts with newly diagnosed APL: North american intergroup protocol C9710; ASCO 2007,LBA2
İntergrup C9710: ATO konsolidasyon çalışması
•
N= 518, Yaş= 15-79 yaş, Median takip= 29 ay
•
TR=
– TR oranı %89 olup her 2 kolda fark yok
•
Ölüm=
– İlk 60 günde %8 ölüm (n=41)
– Toplam olarak hastaların %84’ü canlı
•
EFS= (%20 fark var)
– ATO kolunda 3-yıllık EFS = %77
– Standart kolda 3-yıllık EFS = %59 (p=0.0013)
•
OS= (%10 fark var)
– Arsenik kolunda 3-yıllık OS = %86
– Standart kolda 3-yıllık OS = %77 (p=0.029)
•
Sonuç:
– Remisyon indüksiyonu takiben 2 kür arsenik trioksit konsolidasyonunun eklenmesi erişkinlerde
EFS ve OS düzeltmekte
Powell BL et al. Effect of consolidation with arsenictrioxide on EFS and OS among pts with newly diagnosed APL: North american intergroup protocol C9710; ASCO 2007,LBA2
İdame Tedavi
• Konsolidasyondan idameye geçiş için ardışık 2 ay PCR ile t(15;17) negatif olmalı
– Hastalar 3 aylık dönemler halinde PCR ile t(15;17) yönünden araştırılmalı
• İdame tedavi randomize çalışmalarda test edilmemiştir.
• İdame tedavi alan çalışmalarda remisyon süresi daha uzun gözükmekte
• İdame tedavide ATRA ile birlikte oral kullanılabilen ajanlar Mtx ve 6-MP/6TG 2-3
yıl süre ile kullanılmaktadır.
• ATRA idame tedavisi alan hastaların %70‘inde 2.5 yıl süren remisyon görülmekte
– ATRA almayan hastalarda ise bu oran %20
İDAME
Amerika I0129: idame tedavi alan ile almayan karşılaştırması; idame
• faydalı,
C9710: ATRA + 6-MP/MTX’e karşı sadece ATRA ile idame (DAUNO)
• JALSG97 ve AIDA0493: PCR negatif (IDA) ise idame tedavisine gerek
yok
• Uzun-süreli takip APL93: ATRA + KT > ATRA’dan fayda (özellikle
yüksek risk grubunda), 6-MP/MTX > idame yok (DAUNO)
Tallman et al N Engl J Med, 1997; Avvisati et al. Blood, 2003 (abstr); Asou et al. Blood, 2007; Powell et al. Blood, 2010; Ades et al. Blood, 2010
TEDAVİ ŞEMASI
S0521
İndüksiyon
Konsolidasyon
idame
HASTALIKSIZ SAĞKALIM VE GENEL SAĞKALIM
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
ATRA, n = 41, başarısızlık sayısı= 1
Gözlem, n = 27, başarısızlık sayısı= 0
12
24
36
Randomizasyondan sonraki aylar
Coutre et al. (submitted)
İDAME
• İdamenin indüksiyon ve konsolidasyonun yoğunluğuna bağlı
olması olasıdır
• Şu an için, idameyi kullanılan protokole göre verin;
• ATRA+ATO ilk tedavi olarak verildiği takdirde idame
verilmeyebilir, ancak açık değildir (APL0406 sadece 2 yıllık
takiple yayınlanmıştır)
Relasp APL
• Relaps sonrası Konvansiyonel KT rejimleri etkili
– ATRA ve KT tekrar kullanılabilir
• Arsenik ve gemtuzumab ozogamisin (CD33-directed immünkonjugat) çok etkili
– >%80 remisyon oranları
– Konsolidasyonu takiben aynı oranlarda RT-PCR negatifliği bildirilmekte
• Bu durum Oto-KHT kapısını açmakta
• Oto-KHT; PCR negatif hastalarda yapılabilir
• PCR pozitif hastalarda Allo-KHT yapılabilir
RELAPS APL
• Morfolojik (veya moleküler) relaps
o ATO +/- ATRA x 2 (TR %85)’nin ardından OKHN (DFS %70-80)
o Mutlaka SSS profilaksisi uygulamayı düşünün
o TR2 yoksa, klinik çalışma veya allogeneik transplant
• İzole SSS relapsı= optimal tedavisi bilinmiyor
o ATO serum seviyelerinin %30-50 SSS geçer
o ATO, IT MTX/ara-C, OKHN
Lo Coco Blood 1999 and 2004; Esteve Leukemia 2007, Estey Blood, 2002; Raffoux J Clin Oncol, 2003; Meloni Blood 1997; de Botton J Clin Oncol, 2005;
Thomas Haematologica 2006; Kohno Int J Kem 2008, Kharfan- Dabaja BBMT, 2007; Au J Clin Oncol 2000; Knipp Leuk Res, 2007; Sanz Blood 2009
Arsenik trioksid
• Trisenoz 10 mg/mL ampul (100-250 cc %5dekstroz veya SF ile sulandırılır)
• 1-2 saat IV infüze edilir (vazomotor reaksiyon gözlenirse 4 saate uzatılır)
• Dilusyondan sonra buzdolabında 48 saat (oda ısısında 24 saat) saklanabilir.
• 0.15 mg/kg/gün IV Kİ remisyona girene kadar devam edilir. Total doz 60 dozu
aşmamalıdır (2 ay)
• Konsolidasyon tedavisi indüksiyon tedavisi tamamlandıktan 3-6 hafta sonra
başlanmalı ve 0.15 mg/kg/gün, 25 doz (5gün/hafta, 5 hafta üzerinde) verilmeli
TR2’de APL’de KHN
Hasta No.
TRM
RFS (7-yıl)
OS (7-yıl)
Allo KHN
23
%39
%92
%52*
Oto KHN
50
%6
%79
%60*
KHN Yok
48
%38
%40
1.0
0.8
0.6
0.4
AutoSCT
AlloSCT
HSCT Yok
0.2
P = .0051
0
0
2
4
6
De Botton et al. J Clin Oncol, 2005
*p=.04
APL’DE DESTEKLEYİCİ BAKIM
• Agresif trombosit transfüzyonu (>50,000/uL) ve fibrinojen replasmanı
(>150 mg/dL)
• Santral venöz kateter yerleştirilmemelidir
• Lökaferez genellikle önerilmez
• APL farklılaşma sendromu: yüksek-risk grubunda veya ilk semptom
veya belirti görüldüğünde dxm
• ATO izlemi: QTc’de EKG, ‘lytes’lere devam
• Miyeloid GF’leri önerilmez
GİDİLEN YÖN
• Erken ölümü azaltmak
• Yüksek-risk grubundaki hastalarda tedaviyi en uygun hale
getirmek/detaylandırmak
• Kemoterapiyi minimuma indirgemek veya kaldırmak
o Aktif ajanları birlikte vermek: ATRA,
ATO
o ATRA + kemoterapi ile ATRA+ATO karşılaştırmaları (yaşlılarda)
• Yeni stratejiler
o Oral arsenik
o Yeni retinoidler - Tamibaroten
Lu et al. Blood, 2006; Au et al. Blood, 2008 (abstr); Takeuchi et al, Leuk Lymph, 1998
NCCN AML Kılavuzu Paneli
Robeo1 H L..-ie C
HunblNln Coneor ,,.IIMe
e' "'" Unlftrw ty of Ullih
... ..., DIIIet ramily
• C~1IIw
C_
.. Cen1er
•
cane_ Center
Ul'IIV..... ty
IwI.....
0' HOf'thwe,"'n
• Untwrtny 01Mlchlg;>n
Co_t'oan"'...
UNMC Epple) Cenc.r
C..neor C.... ,or
Cen'. a' The tI~_fWI •
IIMdlc.olCento,
The Ohto IS....
C~"'"
C.'_" Cent.·
Unlvor1lty
J_ Con
ptlOlland
• St.ntOfd C.. nc.r 1M! h,'"
Unl...... 'yof CoIO-.do
c."".r c.m.,
H~
aBertIft-,WNlsh
,
S < lemMI Cenc.rC4ntow
end w."'r>gton
SeI!ooi
0' M~'"
Oana-F_~1I"d
Women.. c..nc.r
~
o.n.<'IIl Hol9iU'
Cen1er
c:-Cotlt.
•
.,..,.... Ro_ch In,",",o
Uni ..... ty
St. J'- Chkt .....
"-ell Hoec>rIalI •
The UnIv_altyof T.. _._
H..... Sc*K. ConI.,
yanclertlilt·lng...,.
C...... C... , ..
u.w-..ty
of_me
01 ...........
",
C~ehensi're
Cane« Center
• "OJ! a,.""" C_
Cotl,cw
•n. Sidney Klmmel
Comp<eh_lve CAne.....
Cent .... Johns HopkIns