T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK İHTİSAS

advertisement
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK İHTİSAS
EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
Kardiyoloji Kliniği
Mitral Darlığı Hastalarında Efora Pulmoner Basınç
Yanıtına Anjiyotensin II Reseptör Blokerlerinin
Etkisinin Hemodinamik, Biyokimyasal ve
Ekokardiyografik Parametrelerle Değerlendirilmesi
Uzmanlık Tezi
Dr. Hekim Karapınar
Tez danışmanı
Doç. Dr. Ali Metin Esen
Klinik şefi
Doç. Dr. Cevat Kırma
Aralık 2007
1
İçindekiler
ÖZET ............................................................................................................... 4
1. GİRİŞ VE AMAÇ.............................................................................................. 5
2. GENEL BİLGİLER ........................................................................................... 6
2.1 MİTRAL KAPAĞIN YAPISI VE MİTRAL DARLIĞI ................................................................. 6
2.2 ETİYOLOJİ-ROMATİZMAL KARDİT .................................................................................. 7
2.3 MİTRAL DARLIĞININ DOĞAL SEYRİ................................................................................ 8
Tablo 1. Önemli MD’de doğal seyir ............................................................................... 9
2.4 MİTRAL DARLIĞININ TANISI VE DEĞERLENDİRİLMESİ ........................................................ 9
2.4.A Fizik Muayene Bulguları ...................................................................................... 9
2.4.B Elektrokardiyografi, Konvansiyonel Tele kardiyogram ve Laboratuar Bulguları............. 10
2.4.C Transtorasik Ekokardiyografi, Transözefajiyal Ekokardiyografi Bulguları ve Diğer
Ekokardiyografik Yöntem Bulguları.................................................................................... 10
2.4.D Efor Testi ve Stres Doppler Ekokardiyografi........................................................... 11
2.4.E Yeni Tetkikler................................................................................................... 12
2.5 MİTRAL DARLIĞININ TEDAVİSİ ................................................................................... 12
2.5.A Tıbbi Tedavi .................................................................................................... 12
2.5.B Girişimsel ve Cerrahi Tedavi............................................................................... 14
2.6 MİTRAL DARLIĞI, PULMONER HİPERTANSİYON VE RAS İLİŞKİSİ ......................................... 15
Tablo 2. Pulmoner Hipertansiyonun Tanısal sınıflaması.................................................... 17
Şekil 1. PHT gelişiminin şematik özeti .......................................................................... 18
Şekil 2. Pulmoner vasküler remodelling’i engelleyen ilaçların etki yerleri ............................. 18
2.7 MİTRAL DARLIĞI VE PULMONER HİPERTANSİYON TAKİBİNDE KULLANILAN LABORATUAR
BELİRTEÇLERİ ................................................................................................................... 19
2.8 MİTRAL DARLIĞI VE PULMONER HİPERTANSİYONDA KULLANILAN KONVANSİYONEL VE YENİ
EKOKARDİYOGRAFİK PARAMETRELER ..................................................................................... 21
3. YÖNTEM .................................................................................................... 22
3.1 ÖRNEKLEM SEÇİMİ ................................................................................................... 22
Tablo 3. Dışlama kriterleri ......................................................................................... 22
Tablo 4: hasta alım diyagramı..................................................................................... 23
3.2 EKOKARDİYOGRAFİK İNCELEME VE VERİLERİN ANALİZİ ................................................... 23
3.3 EFOR KAPASİTESİ DEĞERLENDİRMESİ ........................................................................... 23
3.4 STRES EKO VE DOPPLER PARAMETRELERİNİN ELDE EDİLMESİ VE ANALİZİ ............................ 24
3.5 KAN ÖRNEKLERİNİN ELDE EDİLMESİ, SAKLANMASI VE ÇALIŞILMASI ................................... 24
3.6 TEDAVİ TAKİP VE DEĞERLENDİRİLMESİ ........................................................................ 25
3.7 VERİLERİN İSTATİKSEL DEĞERLENDİRİLMESİ ................................................................. 26
4. BULGULAR .................................................................................................. 27
4.1 HASTALARIN KLİNİK VE DEMOGRAFİK ÖZELLİKLERİ, TAKİP SONUÇLARI .............................. 27
Tablo 5a: Hastaların demografik ve tedavi öncesi ekokardiyografik özellikleri ...................... 27
Tablo 5b: Hastaların demografik ve tedavi öncesi ekokardiyografik özellikleri ...................... 28
Tablo 6: örneklemin genel özellikleri ............................................................................ 29
4.2 EKOKARDİYOGRAFİ, DOPPLER VE STRES DOPPLER SONUÇLARI........................................... 29
Şekil 3.................................................................................................................... 29
Şekil 4.................................................................................................................... 29
Şekil 5 ................................................................................................................... 30
Şekil 6.................................................................................................................... 30
Şekil 7.................................................................................................................... 31
Şekil 8.................................................................................................................... 31
Şekil 9.................................................................................................................... 32
2
4.3 EFOR TESTİ SONUÇLARI ............................................................................................ 32
Şekil 10 .................................................................................................................. 33
Tablo 7. Efor testi sonuçları........................................................................................ 33
4.4 BİYOKİMYA SONUÇLARI ............................................................................................ 34
Şekil 11 .................................................................................................................. 34
Tablo 8................................................................................................................... 35
Şekil 12 .................................................................................................................. 35
Şekil 13 .................................................................................................................. 36
5. TARTIŞMA................................................................................................... 36
6. SONUÇ ........................................................................................................ 39
7.KAYNAKLAR ................................................................................................ 39
KISALTMALAR:
1. MD- Mitral darlığı
2. PHT- Pulmoner hipertansiyon
3. ARA- Akut romatizmal ateş
4. RAS- Renin-anjiyotensin sistemi
5. ARB- Anjiyotensin reseptör blokeri
6. ACEİ- Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri
7. TTE- Transtorasik ekokardiyografi
8. TÖE- Transözefajiyal ekokardiyografi
9. DD- Doku Doppler incelemesi
10. PMBV- Perkütan mitral balon valvüloplasti
11. MKD- Mitral kapak değişimi
12. MKA(BYZ) i.- Mitral kapak alan indeksi(Basınç yarılanma zamanı ile
ölçülmüş)
13. MKA(Plan.) i.- Mitral kapak alan indeksi(Planimetrik)
14. Maks.Gr.- Mitral maksimum gradyent
15. Ort.Gr.- Mitral ortalama gradyent
16. PAB- Pulmoner arter basıncı, s-sistolik
17. SoA i.- Sol Atriyum indeksi
18. SoVSSÇ- Sol ventrikül sistol sonu çapı
19. SoVDSÇ- Sol ventrikül diyastol sonu çapı
20. MY- Mitral yetersizliği
21. TY- Triküspit yetersizliği
22. AY- Aort yetersizliği
23. SaA- Sağ Atriyum
3
24. SaV- Sağ Ventrikül
ÖZET
Giriş: Mitral darlığı morbidite ve mortalitesi yüksek bir hastalıktır. Pulmoner
hipertansiyon gelişimi hastalığın morbiditesini artıran önemli bir komplikasyondur.
Pulmoner hipertansiyon gelişiminde mitral kapak seviyesinde olan yapısal darlık
sebebiyle oluşan pasif göllenme bir etkenken, buna eklenen aktif pulmoner
vazokonstriksiyon ve vasküler yapısal değişiklikler diğer etkenlerdir. Vasküler
seviyede sonradan gelişen bu darlığın giderilmesi pulmoner hipertansiyon gelişimi ve
ilişkili komplikasyonların oluşmasını engelleyebilir.
Amaç: Anjiyotensin II reseptör blokeri olan Valsartan’ın mitral darlıklı hastalarda
eforla gelişen pulmoner basınç artışına etkisi ve bu etkiyi belirleyen değişkenlerin
tespit edilmesidir.
Yöntem: Hafif-orta, orta derecede mitral darlığı (kapak alanı 1,0-2,0 cm²) olan 22
hasta çalışmaya alındı. Önemli ek kapak hastalığı, ileri mitral yetersizliği, koroner arter
hastalığı, hipertansiyonu, diyabeti, akciğer hastalığı, bağ doku hastalığı, sol-sağ şantı
olan hastalar çalışmaya alınmadı.
Tüm hastalara standart ekokardiyografik inceleme, semptom sınırlı egzersiz testi
yapıldı. Bisiklet ergometri ile stres Doppler incelemesi yapıldı. Hem dinlenme hem de
mitral ve triküspit lateral anulusundan atım Doppler ile doku Doppler kayıtları alındı.
Dinlenme sırasında ve efor testi bitiminde periferik venöz kan alındı, NT-proBNP,
MMP-2 ve MMP-9 çalışılmak üzere serumu ayrılarak -80º derecede saklandı. Ondört
hafta, günde bir kez 160 miligram Valsartan peroral verildi. Tedavi süreci bitiminde
dinlenme ve stres ekokardiyografik incelemesi, semptom sınırlı egzersiz testi tekrar
yapıldı. Doku Doppler ölçümleri belirtildiği şekilde tekrar elde edildi. Dinlenme ve
efor sonrası kanları tekrar alındı.
Ölçümlerin ortalamaları, standart sapmaları ve minimum-maksimum değerleri verildi.
Tedavi öncesi ve sonrası dinlenme değerleri kendi aralarında, efor değerleri kendi
aralarında tekrarlı ölçümler varyans analizi ile karşılaştırıldı. Sonuçlar p<0,05
anlamlılık düzeyine göre değerlendirildi.
4
Sonuçlar: Bir hastada takipte Ankilozan Spondilit tespit edilmesiyle çalışmadan
dışlandı. Üç hasta sebep bildirmeksizin takipten çıktı. Onsekiz hasta çalışmayı
tamamladı. Hiçbir hastada komplikasyon izlenmedi. Hastaların dinlenme pulmoner
arter basınçlarında anlamlı değişiklik olmazken (39 mmHg’dan 36 mmHg’ya p=0,48),
efor pulmoner arter basınçları anlamlı azaldı (73 mmHg’dan 56 mmHg’ya p<0,001).
Doku Doppler hızlarında anlamlılık düzeyine ulaşan bir değişiklik izlenmedi. Efor
süresi tedaviyle anlamlı arttı (786 saniyeden 846 saniyeye, p=0,044). NT-proBNP
seviyeleri başlangıçta sol atriyumu büyük olanlarda anlamlı olarak daha yüksekken bu
farklılık tedaviyle kayboldu (tedavi öncesi dinlenme p=0,034, tedavi sonrası p=0,53).
MMP-9 seviyelerinde anlamlı değişiklik izlenmedi. MMP-2 seviyeleri hastaların
çoğunda ölçülemeyecek kadar düşük bulunduğu için değerlendirlemedi.
Sonuç: Valsartan tedavisi eforla pulmoner basınç artışını anlamlı olarak azaltmıştır.
Efor süresi anlamlı olarak artmıştır. Ancak bu azalma tüm hastalarda aynı seviyede
olmamıştır. Mitral darlığının hemodinamik önemini gösteren sol atriyum büyüklüğüne
göre ayarlanmış NT-proBNP seviyelerinin başlangıçta anlamlı farklı iken tedaviyle
farkın kaybolması, özellikle hemodinamik sonucu olan mitral darlığı hastalarının
tedaviden daha fazla yarar gördüğünü düşündürmektedir. Ancak hasta sayısının sınırlı
olması sonuçların başka çalışmalarla desteklenmesini gerektirmektedir.
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Mitral darlığı hemen her zaman romatizmal kardit sonrası gelişen önemli
hemodinamik, tromboembolik, aritmik sonuçları olan çok boyutlu bir hastalıktır.
Geçtiğimiz yüzyıl boyunca sıklığı azalsa da halen kardiyoloji pratiğinde sıkça
karşılaştığımız bir patolojidir. Asemptomatik hastada rutin fizik muayenede diyastolik
üfürüm duyulması ile tanı konulabildiği gibi, çoğu zaman eforla gelen nefes darlığı,
çarpıntı gibi şikâyetlerle, daha az olarak da akut akciğer ödemi, hemoptizi, serebrovasküler
olay, periferik emboli, birden ölüm gibi dramatik belirti ve bulgularla kendini belli
edebilmektedir. Tıbbi tedavisi daha çok normal sinüs ritminin korunması, trombüs
oluşumunun engellenmesi, hız kontrolü ile diyastol süresinin uzatılması üzerine
yoğunlaşmaktadır. İleri olgularda cerrahi veya girişimsel yöntemlerle darlığın giderilmesi
tedavinin esasını oluşturmaktadır. Primer korunmada Grup A Streptokok sebepli
enfeksiyonların erken ve etkin tedavisi, sekonder korunmada ise profilaktik antibiyotik
kullanımı kabul edilmiş yöntemlerdir.
5
Romatizmal ateş ve romatizmal mitral darlığı iyi tanımlanmış olmasına rağmen mevcut
tıbbi tedavi araçları ile hastalığın kontrolü sınırlıdır ve pek çok hasta tam da üretken
çağlarında
bu
hastalığın
komplikasyonları
ile
karşı
karşıya
kalmaktadır.
Bu
komplikasyonlar supraventriküler ritim bozuklukları, sol atriyal trombüs formasyonu gibi
mitral darlığının doğasından kaynaklananları olduğu gibi, hastalığın güncel tedavisi olan
mitral kapak değişimi (MKD) ilişkili mekanik kapak trombüsü, enfeksiyonu ve
antikoagülan tedaviyle ilişkili olanları da içermektedir.
Önemli mitral darlığı kardiyak debiyi kısıtlamasının yanında pulmoner vasküler
yatakta göllenmeye sebep olarak önce pasif, ileri ki evrelerde ise farklı nöröhormonal
mekanizmaların tetiklenmesiyle aktif vazokonstiksiyon olarak pulmoner hipertansiyon
gelişimine yol açmaktadır. Zamanla vasküler yatakta yapısal değişiklikler meydana
gelmektedir. Bu evreden sonra mitral darlığı giderilse dahi pulmoner hipertansiyonun
gerilemesi sınırlı kalmakta, hasta pulmoner hipertansiyonun bilinen sonuçlarından kalıcı
olarak etkilenebilmektedir. Bu yüzden MD’de istirahatta veya eforla gelen pulmoner
hipertansiyon gelişimi, cerrahi veya girişimsel tedavi için endikasyon olarak kabul
edilmiştir. Bu komplikasyonun gelişiminde kapak alanı, ortalama gradiyent ve yaşın etkili
olduğu bilinmesine rağmen yine de kişisel farklılıklar izlenmekte, farlılıkları açıklamakta
bilinen faktörler yetersiz kalmaktadırlar. PHT gelişimini işaretleyen değişkenlerin tespiti
ve PHT gelişimini geciktirmek için ne yapılabileceği halen araştırmaların odak noktasıdır.
Son yıllarda hastalıkların oluşumu ve değişik tedavilere yanıtlarındaki kişisel
farklılığının temelini araştıran birçok genetik araştırma yapılmış ancak çoğunda klinik
uygulamada faydalılık sağlayacak noktaya gelinememiştir. Buna bağlı olarak halen
hastanın farklı tedavi alternatiflerine vereceği yanıt kestirilememekte, ancak deneyip
görerek sonuca varılabilmektedir.
Tez çalışmamın amacı pulmoner vasküler yatakta da etkin olan renin anjiyotensin
sisteminin (RAS) kontrol altında tutulmasının PHT gelişimi üzerine etkisini ve etkiyi
öngördüren-işaretleyen değişkenlerin tespitidir. Bunun için sol kalp yetersizliği, koroner
arter hastalığı ve sistemik hipertansiyon tedavisinde yaygın kullanımı ile etkinliği ve
güvenilirliği tespit edilmiş olan olan, Valsartan etken maddesi kullanılmıştır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1 Mitral Kapağın Yapısı ve Mitral Darlığı
6
Mitral kapak ön ve arka yapraklar, kapakları kalbin fibröz iskeletine bağlayan anulus,
kapakların uçlarından papiller kaslara uzanan korda tendinealar ve papiller kas
yapılarından oluşur. Kapaklar makroskopik olarak ince, yarı saydam, düzgün ve parlak
görünümlüdür. Aynı özelliklere sahip kordalar ile anterolateral ve posteromedyal papiller
kaslara tutunurlar. Mikroskobik olarak fibröz yapı üzeri endokard ile kaplıdır.
Mitral kapak normalde sistol sırasında ventrikül içi basınç artışı ile tam koapte olarak sol
atriyuma kanın geri kaçmasını engeller. Diyastol sırasında da ventrikül içerisine doğru
serbestçe salınarak 4-6 cm² ‘lik geçiş alanı oluşturur. Böylece ventrikül doluşuna, bir
kısıtlama olmaksızın, izin verir. MD’de ise kapak hareketleri kısıtlanmıştır ve atriyum ile
ventrikül arasında diyastolik basınç farkı oluşumuna yol açar. Basınç farkını kapak alanı,
atriyal ventriküller kompliyans, kalp hızı, eşlik eden mitral yetersizliği belirler. Darlık bazı
başka az görülen sebeplere bağlı gelişebilse de klinik uygulamada daha çok karşılaşılan
romatizmal olanıdır. Romatizmal MD de tutulumun şiddetiyle ilişkili olarak, uçlardan
anulusa doğru şiddeti azalarak, kapaklar kalın, kalsifik, hareketleri kısıtlı, subvalvüler
yapılar olarak adlandırılan kordalar kalın, kısa ve birbirlerine yapışık izlenir. Kapaklar
birbirlerine komissürlerinden yapışıktır ve tipik “balık ağzı” görünümünü oluşturur.
Diyastol sırasında kapak hareketleri kısıtlandığı için en dar yerini çoğu zaman kapak
uçlarının, daha az olarak da kalınlaşıp kısalmış kordaların oluşturduğu, tabanını ise
anulusun oluşturduğu bir huni şekli izlenir. Kapağı oluşturan bu yapıların her birinin ne
derece etkilendiği; hastalığın morbiditesinde ve tedavi yönteminin seçiminde belirleyici
olduğu için ayrıca önemlidir.
2.2 Etiyoloji-Romatizmal Kardit
Akut romatizmal ateş (ARA) bağ doku hastalığı veya kollajen vasküler hastalık olarak
sınıflandırılan, edinilmiş kalp hastalığının çocuk ve gençlerde en sık sebebi olan bir
patolojidir. Gelişmekte olan ülkelerde 100.000 de 100, gelişmiş ülkelerde 100.000 de 2
gibi bir sıklıkta görülür. 5 yaşından önce görülmesi nadirken, en sık 5-18 yaşlarında
görülür. Grup A streptokok enfeksiyonundan (tonsillofarenjit ya da kızıl şeklinde) 3 hafta
sonra ortaya çıkar. Ateş, halsizlik, kilo kaybı gibi yapısal şikâyetlerle başlar. Deri, santral
sinir sistemi, eklem ve kalp bağ dokusunu tutarak eksudatif ve proliferatif enflamasyona
yol açar. Kalp dışındaki dokularda kalıcı bir hasar oluşmazken, özellikle mitral ve aort
kapakta kalıcı hasara yol açabilmektedir. Kapak tutulumu ile akut fazda kapaklar
kalınlaşır, şişer. Kapak uçlarında, koaptasyon bölgesinde verrü olarak adlandırılan 1 mm
çaplarında inci tanesi gibi çıkıntılar oluşur. Uzun dönemde ise kapaklar kalınlaşır,
7
komissürlerden birbirlerine yapışır, hareketleri kısıtlanır. Kordalar aynı şekilde kalınlaşır,
kısalır, birbirlerine yapışırlar. Zamanla kapak yapılarında distrofik kalsifikasyon meydana
gelerek kapak hareketleri iyice kısıtlanır. Bu değişiklikler akut dönemde kapaklarda
yetersizlik yapabilir. Akut hastalık sırasında kapak yetersizliği veya myokardite bağlı akut
kalp yetersizliği gelişebilmektedir. Eğer bu akut evre atlatılırsa uzun dönemde hem
yetersizlik hem de darlık gelişebilmektedir. Klinik hastalığın oluşması genellikle yıllar
sonra olmakta ve hastaların yarısından ARA öyküsü alınamamaktadır. Tonsillofarenjit’in
erken ve etkin tedavisi ile ARA gelişiminin önlenebileceği, antibiyotik proflaksisi ile de
tekrar atak gelişiminden korunulabileceği gösterilmiş ve uygulanması önerilen
yöntemlerdir. (1,2,3)
2.3 Mitral Darlığının Doğal Seyri
MD de klinik tablo çok farklı şekillerde ortaya çıkabilir. Doğal seyrinde kardiyak
debinin sınırlanması ve kanın sol atriyumda birikmesiyle ilişkili olarak oluşur. Orta-ileri
derece darlıklarda eforla kardiyak debinin artırılamaması ile çabuk yorulma şikâyetine yol
açarken, ileri darlıkta istirahat sırasında halsizlik şikâyetinden sorumludur.
Diğer bir tablo akut atriyal fibrilasyonla birden ortaya çıkan nefes darlığı, bazı ileri
olgularda hemoptizi ile seyreden daha dramatik olanıdır. Kanın sol atriyumda(SoA)
birikmesiyle basınç artar, basıncı azaltmak için SoA hacminde artış olur. Bu değişiklikler
AF gelişimine yatkınlıkla sonuçlanır. Akut AF klinik bozulmanın en yaygın sebebidir.
Hızlı ventrikül yanıtı sebebiyle pulmoner venöz basınçta hızlı artışla akciğer ödemine,
kapiller yırtılmalarla hemoptiziye yol açabilir.
MD-AF birlikteliği sistemik emboli gelişimi için en yüksek risk grubunu oluşturur.
Antikoagülan tedavi almayan hastalarda %13-26 'sında sistemik emboli bildirilmiştir(4-6).
Böylece akut periferik nabız kaybı, myokard enfarktüsü, geçici iskemik atak veya
serebrovasküler olay nedeni olarak karşımıza çıkabilmektedir. Ayrıca pulmoner emboli
gelişme riski de artmıştır.
SoA içinde biriken kanın miktarı arttıkça hacim ve basınç yükü pulmoner vasküler
yatağa doğru iletilir. Akut evrede akciğer ödemi, hemoptizi şeklinde, kronik dönemde
vasküler yapıdaki değişiklikler ile PHT, en sonunda da sağ kalp yetersizliği kliniği ile
karşımıza çıkabilmektedir.
ARA geçirildikten sonra, semptomatik MD gelişiminden önce 16 ile 40 yıl süren sessiz
bir dönem vardır(1). Kapakta bir kez darlık oluşunca, kapak üzerinde meydan gelen
fiziksel etkiyle kapak daha fazla travmatize olur ve darlık ilerler. Normalde 4-6 cm² MKA,
8
2,5 cm² ‘ye düşene kadar anlamlı gradiyent oluşturmaz. Önemli kişisel farklılıklarla
birlikte MKA’nın yılda ortalama 0,1 cm² azaldığı bildirilmiştir(7-8). Hafif semptomatik
birinin ileri semptomatik olması için ortalama 9,2±4,3 yıl geçtiği bildirilmiştir(1). Ancak
bir kez semptomlar başladıktan sonra hastanın prognozu belirgin olarak bozulur ve 7- 10
yıl içinde semptomlar belirgin artar(1,2). NYHA sınıfı ilerledikçe hastaların sağkalımı
belirgin olarak düşer. 271 hastanın takip edildiği bir çalışmada 10 yıllık sağkalım NYHA
sınıf I den III e doğru sırasıyla %80, %69, %33 bulunmuş, sınıf IV hastaların ise tamamı
ölmüştür. 20 yıllık takipte ise sınıf II 'lerin sadece %49 u sağkalmış, sınıf III 'lerin ise
tamamı ölmüştür. Atriyal fibrilasyon morbidite ve mortalitenin bağımsız göstergesi olarak
tespit edilmiştir(9). İleri PHT olması yine mortalitenin bağımsız göstergesidir(10). MD
hastalarında mortalitenin %60 'ından sağ kalp yetersizliği ve AC ödemi sorumlu
bulunmuştur(5-6). Mortalitenin ikinci en önemli nedeni embolilerdir(11). Önemli MD de
gebelik de mortalite ve morbiditeyi artıran bir etkendir.
Tablo 1. Önemli MD’de doğal seyir *
Önemli MD’de hastalığın doğal seyri ve prognozu
Semptomlar
10 yıllık sağkalım(%)
84
34-42
40
0
42
10
NYHA sınıf I
NYHA sınıf II
NYHA sınıf II-III
NYHA sınıf IV
1 yıllık
5 yıllık
*(kaynak 12)
2.4 Mitral Darlığının Tanısı ve Değerlendirilmesi
2.4.A Fizik Muayene Bulguları
Hastaların genel görünüşünde özellik nadiren görülür. Malar kızarıklık ile peri oral
morluk bildirilmiştir, ancak güncel uygulamada pek karşılaşılmaz. Bu bulgu düşük debi ve
periferik
vazokonstrüksiyonla
oluşur.
NSR
varlığında
nabız
özellikli
değildir.
Prekordiyumun inspeksiyon ve palpasyonu genellikle önemli bir bulgu vermez. Ancak sol
dekubit pozisyonda apikal diyastolik tril hissedilebilir. S1 serttir, ancak kapak hareketleri
çok kısıtlıysa hafif duyulabilir. Diyastolik rulman MD için karakteristiktir(ancak
patognomonik değil), ancak önemli MD varlığında, özellikle de sol dekubit pozisyonunda
duyulabilir. MD derecesi arttıkça üfürüm başlangıcı S2 ye yaklaşır, süresi uzar. Üfürüm en
iyi apekste duyulur, koltuk altına yayılır ve şiddeti nefes alıp vermekle değişmez. AF
9
varlığında şiddeti vurudan vuruya değişebilir. Açılma sesi sternum sol kenarı ortasında
veya apekste duyulabilir. Eşlik eden kaçak, ek kapak hastalığı varsa onlara ait üfürümler
duyulabilir. Şiddetli MD 'nin iki önemli bulgusu S2- açılma sesi süresinin kısa olması ve
holodiyastolik rulman duyulmasıdır. Kronik dönemde PHT gelişimi ile P2 de sertleşme,
fonksiyonel TY ye bağlı sistolik üfürüm duyulabilir. (1-2)
Juguler venöz basınç yüksek olabilir. AC muayenesinde peribronşiyal staza bağlı
ekspiryumda uzama, ileri ki evrelerde alveolar ödeme bağlı yaş raller duyulabilir. Özellikle
hızlı ventrikül yanıtlı AF, sinüs taşikardisi gibi diyastolik doluş süresini bozan durumlarda
AC ödemi, hemoptizi izlenebilir. Zamanla sağ kalp yetersizliği bulguları; asit, periferik
ödem, karaciğer büyümesi, subkostal hassasiyet izlenebilir. (1-2)
AF sık görülür. Ayrıca tromboemboliye sebep olarak periferik nabız kaybı, geçici veya
kalıcı iskemik serebrovasküler olay, akut batına yol açabildiği bu hastalarda da MD akla
getirilmelidir.(1-2)
2.4.B Elektrokardiyografi, Konvansiyonel Tele kardiyogram ve Laboratuar
Bulguları
Konvansiyonel tele kardiyogramda sol atriyal büyümesine ait bulgular, AC alanlarında
göllenme bulguları izlenebilir. Göllenme SoA basıncıyla uyumludur; 18 mmHg’da
konjesyon, 25 mmHg’da interstisyel ödem, 35 mmHg’da alveolar ödem bulguları
izlenebilir. Eşlik eden bir patoloji olmadığında kalp-toraks oranı normaldir.
EKG’de sol atriyum büyüme bulgusu olan D II’ de çentikli p dalgası görülebilir. İleri PHT
gelişen hastalarda SaV hipertrofi bulguları, inkomplet sağ dal bloğu izlenebilir. Ancak en
sık görülen bulgu AF’dir.
Rutin biyokimyasal testlerde özellik izlenmez. Bu hastalarda araştırılmış-araştırılmakta
olan birçok biyokimyasal parametre vardır, ancak hiçbiri tanı ve tedavi takibinde rutin
olarak kullanılmamaktadır. Hemogramda ancak yoğun hemoptizi ve kanama diyatezi
gelişmesi halinde ilişkili olarak hemoglobin ve hematokrit değerlerinde düşüklük
izlenebilir. Koagülasyon parametrelerinde ancak ileri PHT gelişmesi halinde karaciğer
stazına bağlı bozulma olur. Bu durumda karaciğer enzimlerinde artış izlenebilir.(1-3)
2.4.C Transtorasik Ekokardiyografi, Transözefajiyal Ekokardiyografi Bulguları ve Diğer
Ekokardiyografik Yöntem Bulguları
Ekokardiyografi MD tanı ve takibinde en önemli araçtır. 2B EKO ile kapakların
kalınlığı, kalsifikasyonu, subvalvüler yapıların durumu, hareketlerinde kısıtlılık semi
kantitatif olarak değerlendirilebilir. SoA, SoV ve sağ kalp boyut ve fonksiyonları
10
değerlendirilebilir. Eşlik eden kapak patolojileri değerlendirilebilir. Kalp boşlukları
içerisinde, özellikle de SoA içinde trombüs varlığı, büyüklüğü, yerleşim yeri vb. özellikleri
kolaylıkla değerlendirilebilir. Renkli Doppler ile MY ve diğer kapak kaçakları,
intrakardiyak şantlar, darlığın oluşturduğu türbülan akımlar ve PİSA değerlendirilebilir.
Özellikle yetersizlik akımlarının uzunluğu, alanı, süresi, oluşturduğu türbülansın
değerlendirilmesi kaçak miktarının belirlenmesinde önemlidir. MD’de CW ve PW
Doppler'in kullanımı da özellikle önemlidir. Zirve ve ortalama basınç farkları, basınç
yarılanma zamanı(BYZ) ve devamlılık eşitliği ile MKA invaziv yöntemlerle ölçülen
değerlere çok yakın olarak elde edilebilmektedir. Ayrıca bu tekniklerin ortak kullanımı ile
sistolik pulmoner arter basıncı(PAB), ortalama PAB, diyastolik PAB, pulmoner ve
sistemik
vasküler
rezistans,
kardiyak
debi,
SoV
ve
SaV
dolum
basınçları
hesaplanabilmektedir. Doku Doppler(DD), Strain ve Strain Rate(SR) görüntülemenin de
SoV ve SaV sistolik ve diyastolik fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılabileceğini
gösteren pek çok çalışma vardır. Görece yeni olan bu tekniklerin önemi halen yaygın
olarak araştırılmaktadır. Son zamanlarda teknik gelişmelerle birlikte 3B ve 4B Eko’nun da
özellikle mitral kapak yapısını değerlendirmede etkin olduğuna dair yazılar çıkmaktadır.
Ancak halen yaygın kullanılmamaktadır. TTE’nin yetersiz kaldığı sol atriyal trombüs
değerlendirilmesi ve kapak yapısının PMBV’ye uygunluk değerlendirilmesinde TÖE etkin
olarak kullanılabilir. TÖE, TTE görüntüsünün yetersiz olduğu her durumda kullanılabilir.
Modern TÖE problarında renkli Doppler, CW-PW Doppler, DD imkânı bulunmaktadır.
Böylece TTE sırasında yapılan incelemelerin aynısını TÖE’de de yapabiliriz.
İntrakardiyak EKO da TÖE kalitesinde mitral kapak inceleme imkânı vermesine rağmen
invaziv bir yöntem olması nedeniyle yaygın kullanılmamaktadır. (1-2, 13)
2.4.D Efor Testi ve Stres Doppler Ekokardiyografi
MD hastalarında semptomlar genellikle efor sırasında görülmektedir. Bu yüzden
dinlenme sırasında alınan Eko ve Doppler ölçümlerinin hastalığın ciddiyetini göstermedeki
değerleri sınırlıdır. Efor kapasitesi girişimsel veya cerrahi tedavi kararı verirken esas
ölçüdür ve objektif olarak belirlenmesi çok önemlidir. Efor kapasitesi değerlendirmesi için
hastanın fonksiyonel kapasitesine göre farklı protokol ve yöntemler tanımlanmıştır. İskemi
değerlendirilmesinde en sık kullanılan Bruce protokolü ile koşubandının, basamaklar
arasındaki keskin geçiş nedeniyle, efor kapasitesinin değerlendirilmesindeki değeri
sınırlıdır. Naugton protokolü ile koşubandı veya altı dakika yürüme testi ise belirgin
semptomatik olan hastalarda kısıtlılığın derecesini belirlemede kullanılmaktadır ve şüpheli
11
semptomatik hastaların değerlendirilmesi için gerekli iş yüküne ulaşmakta yetersiz
kalmaktadır. Modifiye Bruce protokolünde basamaklar arası geçiş keskin değildir ve hafiforta derecede efor kısıtlaması olan hastaların değerlendirilmesinde daha başarılıdır.
MD’de egzersiz sırasında PAB’ın 60 mmHg’nın üzerine çıkması girişim ve ya cerrahi
endikasyonu olarak kabul edilmiştir (2006 ACC/AHA kılavuzuna göre sınıf IIA
endikasyon)Önemli darlığı olan ancak asemptomatik olan veya semptomları ile dinlenme
ölçümleri uyumsuz olan hastalarda stres Doppler çalışması gerekli görülmüştür(sınıf I
endikasyon) . Egzersizle ortalama gradyentin 15 mmHg, sistolik PAB’ın 60 mmHg üzerine
çıkması girişimden fayda görecek hastayı işaretler. Gradyentte belirgin artma olmadan
PAB artmışsa PHT’ye sebep olabilecek diğer hastalıkların araştırılması önerilmiştir.
Birkaç farklı yöntem bildirilmiştir. İlki koşubandı ile maksimum egzersiz yapıldıktan
sonraki 3 dakika içinde hastanın yatırılıp ölçümlerinin yapılmasıdır. Bu teknik
uygulamasında
ölçümlerde
gecikmeye
bağlı
efor
PAB’ı
olduğundan
düşük
ölçülebilmektedir. Diğer bir yöntem dobutamin stres ekodur. Hasta pozisyonu sabit olduğu
için test boyunca ölçüme izin vermektedir. Ancak dobutaminin pulmoner vasküler yatak
üzerindeki vazodilatatör etkisi sebebiyle fizyolojik eforla aynı hemodinamik sonucu
oluşturamayabilir. Bir diğer yöntem olan ve MD’de stres Doppler eko için en çok tercih
edilen yöntem bisiklet ergometridir. Supin veya başyukarı (head up) pozisyonda
yapılabilir. Hemodinamik olarak fizyolojik efora daha çok benzemesi ve test boyunca
kayıt almaya uygun olması tercih sebebidir. (1-3, 14-17)
2.4.E Yeni Tetkikler
Kardiyak MR görüntüleme ve çok kesitli BT’nin kapak değerlendirilmesinde, sistolik
fonksiyonların değerlendirilmesinde kullanılabileceğine dair yayınlar olsa da yüksek
maliyet ve ulaşılabilirliğin kısıtlı olması nedeniyle yaygın kullanım alanı bulamamışlardır.
Ayrıca MD’li hastalarda koagülasyon sistemi, fibrinolitik sistem ve trombositlerin
daha aktif olduğu, endotel disfonksiyonu izlendiği bildirilmiştir. MD’nin giderilmesiyle
ilgili parametrelerde düzelme olduğu bildirilmiştir.(18-19)
2.5 Mitral Darlığının Tedavisi
2.5.A Tıbbi Tedavi
MD’de tıbbi tedavinin birkaç yönü vardır. İlki sinüs ritminin(SR) korunmasını
amaçlar. SR MD’de kardiyak debinin sağlanmasında kritik öneme sahiptir. SR’nin kaybı
genellikle semptomların başlangıcını oluşturur. Hem atriyal kasılmanın kaybı hem de çoğu
12
zaman görülen hızlı ventrikül yanıtı nedeniyle diyastol süresinin kısalması hemodinamiyi
bozarak, akut AC ödemi, hemoptizi gibi dramatik tablolara yol açar. Bu yüzden SR’nin
korunması, kaybı halinde mümkünse döndürülmesi esas olarak kabul edilmiştir.
Korunması için uzun etkili beta blokerler (metoprolol süksinat, bisoprolol, atenolol, vb.)
ilk basamak olarak verilebilir. Gerekli olması durumunda Amiodorone da düşünülebilir.
SR’ye döndürmek için intravenöz beta blokerler, Amiodorone kullanılabilir. Kalsiyum
kanal blokerleri AF’li hastalarda hız kontrolü için sıkça kullanılmaktadır, ancak SR’ye
döndürmek için önerilmemişlerdir. Diğer antiaritmiklerin SR koruyucu etkisi sınırlıdır
veya MD’de kontrendikedir.
ACE inhibitörleri, ARB’ler ve statinlerin değişik hasta
gruplarında AF gelişimini azalttığını gösteren istatiksel veriler olsa da bu konudaki
etkinlikleri ispatlanmamıştır.
Hız kontrolü özellikle AF varlığında semptomların kontrolünde önemli bir faktördür.
Diyastol süresini uzatarak ventrikülün yeterince dolmasına imkân sağlar. SR olan
hastalarda etkindir ve semptomatik hastalarda başlangıç tedavisinde önerilir. SR olan
hastalarda beta bloker ilaçlar tercih edilirken, AF’li hastalarda KKB’leri daha iyi hız
kontrolü sağlayabilir. Digoksin’in hız kontrolü sağlayıcı etkisinin eforda yetersiz kaldığı
bildirilmiştir. Kontrolde güçlük çekilen hastalarda tek başına veya diğer antiaritmiklerle
beraber Amiodarone’da verilebilir.
MD’de tıbbi tedavinin diğer bir amacı da tromboemboliden korunmaktır. MD’de SoA
içinde bir göllenme vardır. Göllenme zamanla basınç artışına, SoA’da büyümeye,
fonksiyonlarında bozulmaya yol açar. Bu değişiklikler AF gelişimine yatkınlık oluşturur.
AF gelişmesi bu değişiklikleri artırır, böylece bir kısır döngü oluşur. MD ve AF varlığı
SoA trombüs oluşumu için en yüksek risk grubunu oluşturur. Yıllık emboli sıklığı %7-15
olarak bildirilmiştir. Akut AF’de Heparin’le, kronik tedavide ise Coumadin’le etkin
antikoagülasyon mutlaka yapılmalıdır. AF gelişmemiş daha hafif MD olgularında Aspirin
ile antitrombotik tedavi yeterli olabilir. Antikoagülasyon için düşük molekül ağırlıklı
heparin
de
kullanılabilir.
AF
gelişmiş
hastalarda
pulmoner
emboli
riski
de
unutulmamalıdır. (1-3, 20-23)
MD’nin önemli bir komplikasyonu olan pulmoner veya sistemik konjesyon tedavisi
için diüretik tedavi gerekli olabilir. Akut pulmoner ödem tablolarında parenteral loop
diüretikler tercih edilirken, kronik olgularda Tiazidler, potasyum tutucu veya oral loop
diüretikler kullanılabilir. Tercihte belirleyici olan volüm yükünün miktarı, gelişme hızı,
kan elektrolit seviyeleri ve diğer hastalıkların varlığıdır. Bu amaçla ACEİ’lerde
13
verilebilmektedir. MD’de ACEİ veya ARB kullanımının güvenliğini araştıran çalışmalarda
yapılmış, ileri MD’de bile ACEİ kullanımının güvenli olduğu gösterilmiştir(24-26).
MD’nin en önemli morbidite sebeplerinden olan PHT gelişimi için halen klinikte
ispatlanmış etkin bir tıbbi tedavi yoktur. Yakın zamana kadar primer olanı da dahil
PHT’nin etkin, güvenilir bir tedavisi yoktu. Ancak son yıllarda prostoglandin analogları,
fosfodiesteraz-5 inhibitörleri ve endotelin-1 reseptör antagonistleri ile önemli bir açılım
sağlanmıştır. Bu grup ilaçlar pulmoner arteryel hipertansiyon ve Eisenmenger sendromu
gelişmiş NYHA sınıf III-IV hastalarda endikasyon almıştır. Diğer hastalıklara, özellikle
sol kalp hastalıklarına sekonder gelişen PHT tedavisindeki yerleri kesin değildir ve halen
araştırılmaktadır. (27-32)
2.5.B Girişimsel ve Cerrahi Tedavi
MD ilerleyici bir hastalıktır ve genelde kapak alanı 1,5 cm2 altına düşünce fiziksel
kısıtlamaya yola açar. MKA 1,0 cm2 altında olan tüm hastalarda, 1.0-1.5 cm2 arasında
olan hastalarda ise fiziksel kısıtlılık, AF gelişimi, PHT gelişimi veya girişim gerektiren ek
kardiyak patoloji varlığında girişimsel tedavi düşünülmelidir.
Kapak yapısı uygun, önemli MY’si ve sol atriyal trombüsü olmayan izole MD’li
hastalarda ilk tercih edilecek girişimsel yöntem PMBV’dir. Günümüzde kullanılan Innou
tekniği ile tecrübeli merkezlerde güvenle yapılabilmektedir. İşlem başarısı %95, hastaneiçi
mortalite % 0,3-1,9, hastaneiçi operasyon (kapak değişimi) %3,3 olarak bildirilmiştir. Kısa
dönemde %89 hastada iyi sonuçlar elde edilmiştir. Bir seride 7 yıllık takipte hiç ölüm
izlenmezken tekrar işlem veya operasyon gerekliliği %10 olarak bildirilmiştir. (33) başka
bir seride ise ortalama 4,2+/-3,7 yıllık takipte(0,5-15 yıl) %13 mortalite, %27,7 kapak
değişimi, %6,4 tekrar PMBV bildirilmiştir(34). %10 hastada interatriyal septumda defekt
geliştiği ancak çoğunun girişim gerektirmeksizin uzun yıllar takip edilebildiği
bildirilmiştir. SoA fonksiyonlarını düzelttiği, supraventriküler aritmi sıklığını azalttığı,
PAB’ı akut fazda kısmen ve kronik dönemde ise daha belirgin düşürdüğü gösterilmiştir.
Cerrahi tedavide kapalı komüssirotomi, açık komüssirotomi ve kapak değişimi(MKD)
alternatifleri
vardır.
Kapalı
komüssirotomi,
ilk
uygulanan
cerrahi
tekniktir.
Kardiyopulmoner bypass teknik ve imkânlarının gelişmesi ile artık yapılmamaktadır. Açık
komüssirotomi PMBV’ye uygun ancak PMBV’nin kontrendike olduğu olgularda tercih
edilen yöntemdir. SoV fonksiyonları üzerine olumsuz etkileri kapak değişimine göre daha
azdır ve hemodinamik sonuçları daha iyidir. Ek bir endikasyon yoksa antikoagülasyon
gerektirmez. Ancak sonuçları cerrahi tecrübeyle çok yakından ilgilidir. Peroperatif TÖE ile
14
başarının değerlendirilmesi, orta dereceden fazla MY gelişmesi halinde MKD’ye
dönülmesi önerilmiştir.
MKD, teknik olarak daha kolay ancak uzun dönemde morbiditesi ve mortalitesi daha
yüksek bir yöntemdir. Operasyon mortalitesi %2-7, protez ilişkili yıllık mortalite %2-3,
morbidite %2-6 olarak bildirilmiştir. SoV fonksiyonlarında bozulmaya yol açabildikleri
için, özellikle düşük EF’li hastalarda dikkat gerektirir. MKD’ de biyoprotez ve mekanik
kapak alternatifleri vardır. Biyoprotezlerin %60’ının 10 yılda dejenere olduğu
bildirilmiştir.(3, 35-36) Bu nedenle sadece; gebelik planlayan kadın hastalarda,
antikoagülan tedavi riski yüksek hastalarda veya 70 yaş üstü hastalarda önerilmektedir.
Biyoprotez MKD’ de tromboemboliye karşı ilk üç ayda antikoagülasyon sonrasında
antitrombotik tedavinin yeterli olacağı bildirilmiştir. Ancak SoV fonksiyonlarında azalma,
dev SoA veya antitrombotik tedavi altında geçirilmiş emboli öyküsü varsa sürekli
antikoagülasyon gereklidir. Mekanik kapaklar daha uzun süre dayanırlar. Ancak bunlarda
sürekli antikoagülasyon gereklidir. Tüm MKD’ ler infektif endokardit için yüksek risk
grubuna girer ve bakteriyemiye yol açan girişimlerde proflaksi endikasyonu vardır.
Proflaksiye rağmen, infektif endokardit MKD’yle ilişkili mortalite ve morbiditenin önde
gelen sebeplerinden biridir. Ayrıca sistemik emboliye bağlı serebrovasküler olaylar,
mikotik anevrizma, renal infarkt, myokard enfarktüsü görülebilmekte, immün reaksiyonla
akut glomerülonefrit gelişebilmektedir. Mekanik kapak trombozu morbidite ve
mortalitenin
bir
diğer
önemli
sebebidir.
İE’dekine
benzer
sistemik
emboli
komplikasyonlarının yanında darlık oluşturan trombozlarda AC ödemi, düşük debi kliniği
gelişebilmekte, mortalite yüksek seyretmektedir. Bu ve ifade etmediğimiz daha az görülen
komplikasyonlarla birlikte MKD ayrı bir hastalık olarak karşımıza çıkmakta, halen en son
tercih edilmesi gereken yöntem olarak kabul edilmektedir.
2.6 Mitral Darlığı, Pulmoner Hipertansiyon ve RAS İlişkisi
Pulmoner arter basıncını belirleyen faktörler Ohm kanuna göre akım ve dirençtir.
Basınç değişimi = akım x direnç
PABo - PVB = Q x PVD
PABo = (Q x PVD) + PVB (PABo: ortalama PAB, PVBo: ortalama pulmoner venöz
basınç, PVD: pulmoner vasküler direnç, Q:kardiyak debi)
PVBo kapiller kama basıncı ile tahmin edilebilir.
PABo = (Q x PVD) + kapiller kama basıncı
15
Bu formülden PABo’nun sağ kalp debisi ve pulmoner vasküler rezistans ve ortalama
pulmoner venöz basınç tarafından belirlendiği anlaşılır. Değişik hastalıklarda bu
değişkenler özerinden PHT gelişimi meydana gelir.
Pulmoner hipertansiyon değişik etiyolojilere bağlı gelişebilen morbiditesi ve
mortalitesi yüksek bir hastalıktır. Daha önceden primer ve sekonder olarak
sınıflandırılırken 2003 yılında Dünya Sağlık Örgütü tarafından etiyolojiye göre 5 sınıfa
ayrılmıştır (Tablo 2). PHT çok farklı patolojilerin ortak sonucu olmakla birlikte en sık sol
kalp hastalıklarına sekonder olarak gelişir. PHT gelişiminde rol alan mekanizmalar
başlangıçta farklı olabilse de, ortak mekanizmalar aracılığı ile son noktaya ilerler. Şüphesiz
bu mekanizmalar birden fazladır ve henüz hepsi açıklığa kavuşmamıştır (Şekil 1). Şekilde
görüldüğü gibi genetik yatkınlık varlığında trombositler, endotel, düz kas hücreleri,
makrofaj ve T lenfositlerin aracılığı ile pulmoner arter yatağında vazokonstriksiyon,
intima-medya tabakalarında hücre çoğalması ve interstisyel kollajen birikimi ile duvarlarda
kalınlaşma meydana gelir. Vazokonstriksiyon tetikleyen etkenin ortadan kaldırılmasıyla
veya vazodilatatör ajanlarla geriletilebilir. Daha ileri aşama olan intima medya
kalınlaşması, hücre çoğalması ve bağ doku birikimiyle daha uzun süreçte gelişir. Yapısal
değişiklikler daha yavaş gelişmesine rağmen aktif bir süreçtir ve sürekli yapım-yıkımlarla
devam eder.(37)
Aktif
vazokonstriksiyon
ve
yeniden
şekillenme
evrelerinde
rol
oynayan
mekanizmalardan biri de ‘RAS’dır. RAS vücudda yaygın olan, vasküler kompartmanda
başlıca sıvı ve elektrolit dengesinden sorumlu, ancak doku düzeyinde de yaygın ve etkin
olan bir sistemdir. Esansiyel hipertansiyon, renovasküler hipertansiyon, kalp yetersizliği,
ateroskleroz ve kardiyak ‘remodelling’ de kritik öneme sahip olduğu gösterilmiştir. Bu
hastalıkların tedavisinde RAS’a etkili ilaçlar olan ACEİ’lerin ve ARB’lerin etkinliği ve
güvenilirliği ispatlanmıştır ve yaygın olarak kullanılmaktadır(38-41).RAS üzerine etki
eden ilaçlar güncel kardiyoloji uygulamasının köşe taşları olarak ifade edilebilir.
Kapak hastalıkları da dahil tüm sol kalp kaynaklı PHT’de ilk aşama pulmoner ven
basıncında yükselmedir. Buna cevap olarak pulmoner ven endotel hücreleri bazal
membranı kalınlaştırarak cevap verirler. Basınç yükünün devam etmesiyle interstisyel
ödem, zamanla da alveol çevresindeki fibröz dokuda kalınlaşma olur. Basınç artışı daha
fazla olursa bazal mebran yırtılır ve eritrositler alveollere geçer. Vazokonstriksiyon ve
fibröz dokuda daha fazla artışla vasküler direnç artırılır. Böylece pulmoner kapiller yatağa
gelen kan miktarı azaltılarak basınç düşürülmeye çalışılır. Bazı hastalarda vasküler
tonüsdeki artış daha belirgindir ve vazodilatatör tedaviye cevap vermeye meyillidir.
16
Tablo 2. Pulmoner Hipertansiyonun Tanısal sınıflaması.*
1-Pulmoner arteryel hipertansiyon
İdyopatik
Ailesel
Aşağıdaki hastalıklarla ilişkili olarak
Kollajen vasküler hastalık
Konjenital sol-sağ şant
Portal hipertansiyon
HİV enfeksiyonu
İlaç ve toksinler
Diğer durumlar†
Var olan venöz veya kapiller hastalıkla ilişkili
Pulmoner venöz tıkayıcı hastalık
Pulmoner kapiller hemanjiyomatöz
Yeni doğanın kalıcı pulmoner hipertansiyonu
2-Sol kalp hastalığı ile ilişkili pulmoner hipertansiyon
Sol atriyal veya ventriküler hastalık
Sol kalp kapak hastalığı
3-Akciğer hastalığı ve/veya hipoksemi ile ilişkili Pulmoner hipertansiyon
KOAH
İntertisyel akciğer hastalığı
Uyku apne-hipopne(Sleep-disordered breathing)
Alveolar hipoventilasyon bozuklukları
Sürekli yüksek rakıma maruziyet
Gelişimsel anomaliler
4-Kronik tromboz ve/veya emboliye bağlı pulmoner hipertansiyon
Proksimal pulmoner arterlerin tromboembolik tıkanıklığı
Distal pulmoner arterlerin tromboembolik tıkanıklığı
Trombotik olmayan pulmoner embolilere bağlı(tümör, parazit, yabancı cisim)
5-Diğer sebepler
Sarkoidoz, pulmoner Langerhans hücreli histiyositoz, lenfanjiyomatöz, pulmoner arterlere
dışarıdan bası(adenopati, tümör ve fibröz medyastinit)
†tiroit hastalıkları, tip 1 glikojen depo hastalığı, Gaucher hastalığı, herediter myeloproliferatif bozukluklar,
hemoglobinopatiler, splenektomi *kaynak 42 den düzenlenerek alıntı yapılmıştır
17
ACEİ’ler Anjiyotensin I’in Anjiyotensin II’ye dönüşümünü engelleyerek, ARB’ler ise
Anjiyotensin II’nin reseptörlerine bağlanmasını engelleyerek etkinlik gösterirler.
Anjiyotensin II reseptörlerinin iki alt grubu vardır; AT1 ve AT2 reseptörleri. Mevcut
ARB’ler selektif olarak AT1 reseptörünü bloke ederler. AT1 birçok dokuda yaygın olarak
bulunur ve hemodinamik etkilerin çoğundan sorumludur. AT2 intrauterin hayatta hücre
çoğalmasında görevli olduğu bildirilmiştir. Ancak yetişkinde ki fonksiyonları tam
bilinmemektedir. Pulmoner vasküler yatakta anjiyotensin II reseptörlerinin varlığı, bu
reseptörlerin aktivasyonunun PHT gelişiminde etkin olduğu bilinmektedir(44-46, şekil 2)
Ancak PHT gelişiminde etkin olduğu gösterilmiş başka nöröhormonal mekanizmalarında
olduğu gösterilmiştir(endotelin, büyüme faktörleri, sitokinler, serotonin gibi).
Şekil 1. PHT gelişiminin şematik özeti *
*kaynak 43 den alıntı yapılmıştır
Şekil 2. Pulmoner vasküler remodelling’i engelleyen ilaçların etki yerleri
(kaynak 47 den alıntı yapılmıştır)
18
Endotelin (ET) antagonistleri ve ECE inhibitörleri
1-ACE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonistleri, 2-Nitrozoksit (NO) ve Fosfodiesteraz5 inhibitörleri, 3-Prostasiklin, 4-Ca+2 kanal antagonistleri, 5-Heparin, 6-Serin elastaz inhibitörleri,
7-Mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitörleri, 8- 5-HT reseptör antagonistleri,
9-İnterlökin reseptör antagonistleri
Bu bilgiyle PHT gelişimini engellemek için ve tedavi amacıyla ACEİ ve ARB’lerle
yapılmış birçok hayvan deneyi mevcuttur. Bu çalışmaların sonuçları genellikle olumlu
olmakla birlikte tedaviye beklenen cevap sınırlıdır ve tüm deneklerde aynı değildir. Klinikte
ise ACEİ’lerin ilk örneği olan Kaptopril’in etkinliği denenmiş ancak çelişkili sonuçlar elde
edilmiştir(48,49). Doku seviyesinde aktivitesi yüksek yeni ACEİ’ler ve ARB’ler ile
yapılmış çalışmalar sınırlıdır. Çoğunluğu hayvan deneyleridir ve çalışma popülasyonları
sınırlıdır(50-58).
PHT’nin birçok hastalıkta olduğu gibi genetik yatkınlık varlığında tetikleyici çevresel
faktörlerin etkisiyle oluştuğunu işaret eden birçok bulgu elde edilmiştir. BMPR2, Kv ve %HT gen mutasyonunun idyopatik ve ailesel PHT gelişimindeki rolü tespit edilmiştir(42,5961). Hipoksi, sol ventrikül sistolik ve/veya diyastolik disfonksiyonu, bağ doku hastalıkları,
mitral darlığı ve/veya yetersizliği PHT gelişimine yol açtığı iyi bilinen hastalıklardır.
Sol kalp bozukluğuna bağlı PHT gelişimi: Sırasıyla pasif pulmoner venöz konjesyon,
kapiller konjesyon, alveolar konjesyon gelişir. Hipoksi ve konjesyona tepki olarak
pulmoner arteryel yatakta vazokonstriksiyon gelişir. Bunda endotelden ve trombositlerden
salınan vazoaktif peptidler, RAS aktivasyonu rol oynar. Zamanla arterde intima-medya
tabakasında kalınlaşma olur. interstisyel alanda bağ doku arıştı olur.
Ancak ne bilinen gen mutasyonlarının varlığı tek başına PHT’a yol açmaktadır, ne de
PHT’a yol açtığı bilinen yukarıdaki hastalıkları bulunan benzer klinik özelliklerdeki
hastalarda aynı derecede PHT gelişmektedir(60). Bu kişisel farklılıklar tedaviye cevap
noktasında da görülmektedir. Bu farklılıkların nedeni halen araştırma konusudur. MD’nin
klinik seyrinde PHT gelişimi önemli bir problemdir ve derecesi cerrahi veya perkütan
girişim zamanını belirlemede önemli bir parametredir. Bu hastalarda da PHT gelişimi
hastadan hastaya belirgin farklılık gösterir. Aynı kapak alanına sahip MD olan hastalarda
değişik derecelerde PHT gelişimini belirleyen klinik ve biyokimyasal parametreler halen
kesin değildir ve araştırılmaya devam etmektedir(42).
2.7 Mitral Darlığı ve Pulmoner Hipertansiyon Takibinde Kullanılan
Laboratuar Belirteçleri
19
Atriyal natriüretik peptid (ANP),brain natriüretik peptid (BNP) ve C-tip natriüretik
peptid (CNP) atriyumlar, ventriküller ve vasküler endotelyal hücrelerden salınan bir hormon
grubudur. Üç tip reseptörü tanımlanmıştır: tip A ANP ve BNP için spesifik, tip B CNP ve
ANP için spesifik ve temizleme reseptörleri(clearance receptor). Matür BNP daha çok
ventriküller tarafından salgılanır ve yüksek molekül ağırlıklı öncüsü olan proBNP’den
oluşturulur. BNP insan kalp dokusunda daha çok BNP-32 olarak, daha az da proBNP olarak
depo edilir. Dolaşımdaki BNP ise BNP-32(tam tanımlanamamıştır), BNP fragment ve
amino-terminal proBNP(NT-proBNP) olarak bulunur. BNP’nin, ANP’ye benzer, diüretik,
natriüretik ve hipotansif etkileri vardır. Natriüretik peptidler, RAS, vazopressin ve sempatik
aktiviteyle birlikte sıvı ve elektrolit dengesinde görev alırlar. NT-proBNP salınımı mekanik
gerilim ile başlatılmaktadır ve en az iki yolakla devam etmektedir. Birincisi AT II ve
endotelin aracılıklı otokrin-parakrin yol, ikincisi ise hücrede direk strain ile tetiklenen gen
ekspresyon artışına bağlı olanıdır (62). BNP seviyelerinin AT II ve adrenerjik uyarı ile
yükseldiği, RAS inhibisyonu ve β-bloker tedaviyle seviyelerinin düştüğü ve prognozun
iyileştiği gösterilmiştir (63). PHT’de BNP değerlerinin ortalama PAB, PVR, SaA basınç,
SaV diyastol sonu basıncı ve SaV kitlesi ile doğru orantılı, SaV EF’si ve kardiyak debi ille
ters orantılı olarak yükseldiği gösterilmiştir (64). PHT’de hastalığın ciddiyeti ile orantılı
değiştiği, seri takibinin tedaviyi düzenlemede yardımcı olabileceği gösterilmiştir (65).
MD’de seviyelerinin arttığı başarılı PMBV ile azaldığı bildirilmiştir(66). Saf MD’de SoV
diyastol sonu basınçları normaldir. MD’de olan BNP artışları muhtemelen SaV kaynaklıdır
ve SaV ardyükünün azaltılması ile düşmesi beklenebilir. NT-proBNP’in çeşitli sebeplere
bağlı gelişen PHT’de önemini işaret eden çalışmalar vardır(67-69). Ancak halen hafif-orta
PHT’de klinik gidişi değerlendirmek için kullanılan bir biyokimyasal parametre
bulunmamaktadır. PHT’a yatkınlığı belirlemek için hem genetik farklılıkların hem de daha
kolay tetkik edilebilir diğer laboratuar parametrelerinin araştırılması gerekmektedir.
Matriks Metalloproteinazlar, ekstrasellüler matriks proteinlerini yıkan çinko-bağımlı
bir endopeptidaz ailesidir. MMP’ler birçok biyolojik aktiviteyle ilişkilidirler. Organ
gelişimi ve patolojik süreçlerde rol oynamaktadırlar. MMP’ler grup olarak, fibriler ve nonfibriler kollajenlesin, fibronektin, laminin, bazal membran ve interstisyel stroma
glikoproteinlerinin
de
içinde
bulunduğu
ekstrasellüler
matriks
proteinlerinin
metabolizmasında kilit enzimdirler. Yara iyileşmesi, gebelik ve anjiyogenez gibi fizyolojik
olaylarda doku yeniden şekillenmesi sırasında matriks proteinlerinin yıkılmasında görev
alırlar.
20
MMP-9, 92 kDa ağırlığında, matriks yeniden şekillenmesinde, enzim modülasyonunda
ve sitokin-büyüme faktörü aktivasyonunda görevli bir glikoproteindir. Jelâtini yıkabilmesi
nedeniyle Jelatinaz B olarak da isimlendirilir. Kollajenlere (IV, V, VII, X ve XIV);
jelatine; entaktine; agrekana; elastine; fibronektine; osteonektin; plasminojene; MBP’e; IL1beta’ya etkilidir.
Matriks Metalloproteinaz-2 (MMP-2 Jelatinaz A, Jelatinaz Tip IV Kollajenaz) ve
Matriks Metalloproteinaz-9 (MMP-9) seviyelerinin primer PHT’de yükseldiği, özellikle
interstisyel alandaki yapısal değişikliklerde rollerinin olduğu bildirilmiştir. MD‘yle ilişkili
PHT’deki yerleri, tedaviye yanıtta işaretleyici rollerinin olup olmadığını bildiren bir
kaynak yoktur.
2.8 Mitral Darlığı ve Pulmoner Hipertansiyonda Kullanılan Konvansiyonel ve
Yeni Ekokardiyografik Parametreler
Ayrıca halen güncel uygulamada kullandığımız ekokardiyografi ve Doppler ölçümleri
(MKA, PAB, PVR, Kapak Rezistansı, AV kompliyans) bu cevabı öngörmede yetersizdir.
Kolay, tekrarlanabilir ekokardiyografi ve Doppler parametrelerine ihtiyaç vardır. Bu amaçla
konvansiyonel parametreler yanında, önyükten ve ardyükten daha az etkilendiği gösterilen
doku Doppler parametreleri incelendi.
Bu çalışmalar ışığında ACEİ’i ve benzer hemodinamik etki gösteren ARB’lerin MD ile
ilişkili hafif-orta PHT’de etkinliğini çalışmayı planladık.
PHT, MD’ye çoğu zaman MD’nin düzeyine bağlı olarak ama bazen de MD düzeyi ile
uyumlu olmaksızın eşlik etmektedir. Orta ve ileri düzeyde MD’ye istirahatte 50 mmHg ve
üzerinde pulmoner arter basıncı (PAB)’nın eşlik etmesi fonksiyonel kapasiteden bağımsız
bir şekilde girişimsel tedaviler için önemli bir endikasyon oluşturmaktadır. Pulmoner
hipertansiyon mitral darlığında pasif pulmoner venöz hipertansiyon olarak başlamakta
daha sonra lokal ve sistemik nöröhormonal faktörlerin etkinleştiği ve bronkovasküler
kompartmanda reaktif yanıtlarla seyreden bir süreç olarak gelişmektedir. Özellikle
egzersizle belirgin hale gelen pulmoner hipertansiyon hafif mitral darlıklı hastalarda bile
egzersiz dispnesi olarak kendini göstermektedir. PHT gelişiminin geciktirilmesi veya
geriletilebilmesini sağlayacak tedavi araçlarına gereksinim vardır. Pulmoner vasküler
yatakta oluştuğu gösterilmiş olan anjiyotensin II yine pulmoner vasküler yatakta bulunan
anjiyotensin II reseptörleri aracılığıyla etkinlik göstermektedir. Dolayısıyla anjiyotensin II
oluşumunun önlenmesi veya reseptör düzeyinde bloke edilmesinin teorik olarak pulmoner
hipertansiyon oluşumunu önlemede veya gelişmiş olan pulmoner hipertansiyonu
21
geriletmede etkili olabileceği düşünülmektedir. Bu amaçla anjiyotensin II reseptör
antagonisti olan Valsartan'ın pulmoner hipertansiyon üzerine etkisini incelemeyi
amaçladık.
3. YÖNTEM
3.1 Örneklem Seçimi
Hastanemiz Ekokardiyografi laboratuarına Ağustos 2006-Nisan 2007 arasında
başvuran, hafi-orta derecede(kapak alanı 1,0-2,0 cm2) mitral darlığı olan, normal sinüs
ritminde olan, ardışık 26 hasta çalışmaya alındı. Tablo 3’de belirtilen dışlama
kriterlerinden herhangi birisine sahip olan hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Bir hasta gebelikten etkin korunamayacağı için, 1 hastada yeterli triküspit kaçak jeti
olmaması, 2 hasta da eforla triküspit kaçak jetinin kaybolması nedeniyle çalışmaya
alınmadı. Tüm aday hastalar anemi, hipertirodi, hipotiroidi, aktif enfeksiyon, elektrolit
dengesizliği, kronik ek hastalık yönünden değerlendirildi. EKG’leri ritim ve ileti
bozukluğu yönünden değerlendirildi. Tele kardiyogramları incelendi. Ekokardiyografi ile
rutin incelemenin yanında, olası şant önemli ek kapak hastalığı, segmenter hareket kusuru,
perikardiyal efüzyon ve yeterli triküspit kapak kaçak jeti için özellikle değerlendirildi.
Tablo 3. Dışlama kriterleri
Dışlama kriterleri:
1- Girişim endikasyonu olan mitral darlığı
2- Normal sinüs dışı ritimler
3- Orta-ileri mitral yetersizliği
4- Orta-ileri aort yetersizliği
5- Aort akım hızı 2 metre/saniyeyi geçen
6- Ejeksiyon fraksiyonu %50 den az olan
7- Koroner arter hastalığı
8- Sol-sağ şant(intrakardiyak-ekstrakardiyak)
9- Diabetes mellitus
10- Hipertansiyon
11- Hipertrofik/restriktif kardiyomyopati
12- Obstrüktif/restriktif/parankimal akciğer hastalığı
13- Bağ dokusu hastalığı-vaskülit
22
14- Yetersiz ekokardiyografik görüntü, yetersiz triküspit kaçak jeti
15- 18 yaşından küçük, 50 yaşından büyük olanlar
16- Gebelikten etkin korunamayacak hastalar
17- Aydınlatılmış onam vermeyenler
Hasta alımı tablo 4’de gösterildiği gibi gerçekleşti.
Tablo 4: hasta alım diyagramı
-1 hasta gebelikten korunamayacağı,
-1 hastada TY jetinin yeterli olmaması,
-2 hastada TY jetinin eforla kaybolması
nedeniyle çalışmaya alınmadı
-1 hastada takipte Ankilozan Spondilit
tespit edilmesi,
-3 hasta ise sebep bildirmeksizin kendi
istekleriyle takipten ayrıldı
3.2 Ekokardiyografik İnceleme ve Verilerin Analizi
Tüm ekokardiyografik(Eko) incelemeler GE Vingmed system 5 (Horten, Norway) ile
yapıldı. Tüm Eko incelemeleri EKG monitörizasyonu eşliğinde yapıldı. Dinlenme
ekokardiyografik incelemesi sol dekubit pozisyonda ilgili kılavuzlara uygun olarak yapıldı
(kılavuz). Tüm hastaların parasternal uzun ve kısa eksen, apikal dört boşluk, apikal iki
boşluk ve apikal üç boşluk pencerelerinden iki boyutlu Eko, renkli Doppler incelemeleri
yapıldı. Akım hızları uygun olanından seçilerek atım(pulse) veya sürekli(continue) dalga
Doppler ile incelendi. Apikal dört boşluk penceresinden görüntü elde edildikten sonra açı,
kazanım(gain) ve derinlik olabildiğince azaltılarak; mitral lateral anulus ve triküspit lateral
anulustan atım dalga doku Doppler(DD) kaydı alındı. DD’de sistolik(S), erken
diyastolik(e') ve geç diyastolik dalga(a') hızları ölçüldü. Yapılan incelemeler dijital olarak
kayıt edildi. Analizler Echopac 6.5 (Echopac Mac, GE) ile dinlenme incelemesi için işlem
sırasında yapıldı.
3.3 Efor Kapasitesi Değerlendirmesi
23
Efor kapasitesi değerlendirmesi Quinton treadmill egzersiz cihazı ile Modifiye Bruce
protokolüne göre yapıldı. Test sırasında sistemik arteryel tansiyon brakiyal yoldan ölçüldü.
Egzersiz semptom gelişmesi veya öngörülen maksimum kalp hızına ulaşılması ile
sonlandırıldı.
3.4 Stres Eko ve Doppler Parametrelerinin Elde Edilmesi ve Analizi
Stres Doppler incelemesinde supin bisiklet ergometri cihazı kullanıldı. İşlem sırasında
hasta supin pozisyonda yaklaşık %45º olacak şekilde hazırlandı. Bisiklet çevirme
denemesi yapıldıktan sonra sırasıyla 3 dakikada bir basamak artırarak 25, 50 ve 75 watt
işyükü verecek şekilde hastanın cinsiyet, yaş ve ağırlına göre cihaz ayarı yapıldı. Egzersiz
sırasında sürekli triküspit kaçak jet hızı ve mitral kapak giriş akım hızı görüntülemesi
yapıldı. Sınırı en düzgün belirlenen jetlerden dijital kayıt alındı. Ayrıca maksimum
egzersiz sırasında mitral ve triküspit lateral anuluslarından atım dalga DD kayıtları alındı.
Egzersize hasta yorulana kadar veya kalp hızı 140/dakika üzerine ulaşana kadar devam
edildi. Yapılan incelemeler dijital olarak kayıt edildi. Analizler Echopac 6.5 (Echopac
Mac, GE) ile işlemden hemen sonra(off-line) yapıldı.
3.5 Kan Örneklerinin Elde Edilmesi, Saklanması ve Çalışılması
Hastalardan antekubital venden dinlenme halinde ve efordan sonraki 15 dakika
içerisinde alınan kan örnekleri jelsiz kuru tüpe konuldu, 3000 devirde 10 dakika çevrildi.
Elde edilen serumlar pipetle alındıktan sonra 3 ayrı porsiyona ayrıldı. Çalışılacağı zamana
kadar saklanmak üzere, alındıktan sonraki 1 saat içerisinde -80ºC derin dondurucuya
konuldu. Serumların tekrar tekrar eriyip dondurulmasından sakınıldı.
Projede kullanılan tüm biyokimyasal parametrelerin çalışılması Okmeydanı Eğitim ve
Araştırma Hastanesi Biyokimya laboratuarında Doç. Dr. Sembol Türkmen ve Uz. Dr.
Serkan Doğan tarafından yapıldı. Serumlar inceleneceği gün oda ısısında eritildi. Üretici
firmanın tarifine göre aşağıdaki şekilde çalışıldı.
Çalışmamızda N-terminal pro-BNP değerlendirilmesi için “BI-20852 BNP Fragment
EIA” (Enzyme Immunoassay For The Quantitative Determination of Fragment in
Biological Fluids, Biomedica, www.bmgrp.com/fileadmin/countries/bmgrp.com/pdfs/BI20852_BNP_Fragment_PI.pdf) kiti kullanılmıştır. Ayıraçlar oda ısına getirildi. Ayıraçlar
ve örnekler tarif edilen şekilde hazırlandı. Plaka üzerindeki boş olarak işaretlenmiş
çukurcuklara ASYBUF(ayıraç sıvısı) eklendi. Boş olarak işaretlenenler hariç çukurcuklara
standart/dilüe edilmiş örnekler/kontrol eklendi. Boş olarak işaretlenenler hariç kojugat
24
eklendi, hafifçe karıştırıldı. 4ºC de karanlık ortamda 24 saat inkübe edildi. Seyreltilmiş
WASHBUF(yıkama sıvısı) ile çukurcuklar 5 kez yıkandı. Çukurcuklar kağıt havlu ile
kurulandı. SUB(substrat) eklendi. Oda ısısında, karanlık bir ortamda 20 dakika bekletildi.
STOP(durdurma solüsyonu) eklendi. Renk yoğunluğu 450 nm’de ölçüldü. Sonuçlar
fmol/ml olarak verildi.
Çalışmamızda matriks metalloproteinaz -9 değerlendirilmesi için “The RayBio®
Human
MMP-9
ELISA”
(Enzyme-Linked
Immunosorbent
Assay)
kiti
kullanılmıştır(www.raybiotech.com/manual/ELISA/ELH-MMP9-001.pdf). Kit MMP-9’un
pro ve aktif formlarını serum, plazma, hücre kültür süpernatantlarında ve idrarda in vitro
olarak kantitatif ölçmek için hazırlanmıştır. Kitte bulunan insan MMP-9’u için özel
hazırlanmış antikor kaplı 96 çukurcuk içeren plakaya standartlar ve örnekler pipetle
konuldu. Standart ve örnek içeriğindeki MMP-9 çukurcuklara sabitlenmiş antikorlara
bağlandı. Çukurcuklar yıkandıktan sonra, biotinilize anti-Human MMP-9 antikorları
eklendi. Tekrara yıkanarak bağlanmamış biotinilize antikorlar uzaklaştırıldıktan sonra
HRP-conjugated streptavidin çukurcuklara eklendi. Çukurcuklar tekrar yıkandı, TMB
substratlı solüsyon eklendi. Böylece bağlı MMP-9 miktarına göre renk meydana geldi.
Solüsyon eklenmesi renk maviden sarıya dönünce sonlandırıldı. Renk yoğunluğu 450
nm’de ölçüldü. Sonuçlar pg/ml olarak verildi.
Çalışmamızda matriks metalloproteinaz-2 değerlendirilmesi için “The RayBio®
Human MMP-2 ELISA” (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) kiti kullanılmıştır
(www.raybiotech.com). Kit MMP-2’nin serum, plazma, hücre kültür süpernatantlarında ve
idrarda in vitro olarak kantitatif ölçmek için hazırlanmıştır. Kitte bulunan insan MMP-2
için özel hazırlanmış antikor kaplı 96 çukurcuk içeren plakaya standartlar ve örnekler
pipetle konuldu. Standart ve örnek içeriğindeki MMP-2 çukurcuklara sabitlenmiş
antikorlara bağlandı. Çukurcuklar yıkandıktan sonra, biotinilize anti-Human MMP-2
antikorları eklendi. Tekrara yıkanarak bağlanmamış biotinilize antikorlar uzaklaştırıldıktan
sonra HRP-conjugated streptavidin çukurcuklara eklendi. Çukurcuklar tekrar yıkandı,
TMB substratlı solüsyon eklendi. Böylece bağlı MMP-2 miktarına göre renk meydana
geldi. Solüsyon eklenmesi renk maviden sarıya dönünce sonlandırıldı. Renk yoğunluğu
450 nm’de ölçüldü. Sonuçlar pg/ml olarak verildi.
3.6 Tedavi Takip ve Değerlendirilmesi
Çalışmaya Ekim 2006’da başlandı. En son hasta Nisan 2007’de alındı. Toplam 22
hastada Valsartan tedavisine başlandı. Takip sırasında 3 hasta sebep bildirmeksizin
25
çalışmadan ayrıldı. Bir hasta takipte Ankilozan Spondilit tanısı konması sebebiyle
çalışmadan çıkarıldı. Toplam 18 hasta 14 haftalık tedavi sürecini komplikasyonsuz olarak
tamamladı. Tüm hastalar günlük tek doz 160 miligram Valsartan kullandı. Hastalara olası
hipotansif etkiden dolayı ilacı ilk hafta yarım (80 mg/gün), sonra tam (160 mg/gün )
almaları söylendi. Yine aynı sebeple ilacı akşamları almaları söylendi. Tüm hastalara olası
yan etkiler ve karşılaşılabilecek sorunlarda iletişim kurmaları için mobil telefon numarası
verildi. Hastaların ilaç kullanımına uyumunu takip için 4 haftada bir kontrole çağrıldı.
3.7 Verilerin İstatiksel Değerlendirilmesi
Sürekli değişkenler ortalama±standart sapma, minimum ve maksimum değerler olarak
verildi. Tedavi öncesi ve sonrası ölçümleri karşılaştırmak için tekrarlı ölçümlerin iki yönlü
varyans analizi yapıldı.
26
4. BULGULAR
4.1 Hastaların Klinik ve Demografik Özellikleri, Takip Sonuçları
Tedavi başlanan 22 hastanın biri takipte Ankilozan Spondilit tanısı konmasıyla
çalışmadan çıkarıldı. 3 hasta sebep bildirmeksizin takipten ayrıldı. Toplam 18 hasta 14
haftalık
tedavi
sürecini
komplikasyonsuz
tamamladı.
Tedavi
sürecinde
ilaçla
ilişkilendirilebilecek bir şikayet bildirilmedi. 18 hastanın 15’i kadın 3’ü erkekti. Ortalama
yaşları 38,7(±7,33, 23 ile 50 yaş arası)’ydi. 6 hasta NYHA sınıf II, diğer hastalar sınıf I idi.
Hastaların tek tek başlangıç bulguları tablo 5’de, örneklem ortalamaları tablo 6’da
verilmiştir.
Tablo 5a: Hastaların demografik ve tedavi öncesi ekokardiyografik özellikleri
Hasta Cins Yaş KH
TA
NYHA MKA(BYZ) i. MKA(Plan.) i. Maks. Gr. Ort. Gr.
1
K
29
99
110/65
2
0,72
0,72
21,58
14,97
2
K
42
80
120/80
1
0,80
0,95
11,20
7,80
3
K
44
98
115/75
2
0,83
0,77
18,90
10,48
4
K
34
74
120/75
1
0,65
0,88
14,38
7,65
5
E
42
60
120/83
1
0,78
0,83
12,89
5,91
6
K
39
75
117/78
2
0,84
0,70
21,13
12,69
7
E
50
75
128/83
1
0,63
0,63
15,20
7,21
8
K
46
76
125/80
2
0,82
0,86
13,55
7,04
9
K
28
67
110/70
1
0,94
0,94
18,00
7,00
10
K
34
75
115/75
1
1,30
1,29
8,91
4,93
11
K
43
68
120/80
2
0,70
0,70
31,00
17,00
27
12
K
38
72
113/76
1
0,80
0,80
11,00
6,00
13
K
35
76
110/70
1
0,98
1,04
13,80
6,96
14
K
48
65
128/85
1
0,84
0,83
9,31
4,51
15
K
45
66
130/85
2
1,14
1,14
10,00
5,00
16
K
23
70
110/70
1
0,81
0,84
15,80
6,00
17
K
42
90
115/75
1
1,15
1,12
15,70
8,90
18
E
35
74
115/76
1
0,53
0,53
17,00
10,00
Tablo 5b: Hastaların demografik ve tedavi öncesi ekokardiyografik özellikleri
Hasta
PABs
SoA i.
SoVSSÇ
SoVDSÇ
MY
TY
Aort hızı
AY
1
43,82
2,84
2,90
4,54
Eser
2
1,10
1
2
25,00
2,80
3,66
5,47
Yok
Eser
0,96
Eser
3
38,09
2,68
2,23
3,82
Yok
Eser
1,13
1
4
34,52
2,80
3,30
4,90
Eser
Eser
1,40
Eser
5
33,40
2,34
3,20
4,80
1
Eser
1,40
Eser
6
42,64
3,10
3,05
4,26
1
1
1,30
Eser
7
37,61
2,57
3,54
5,34
2
1
1,95
1-2
8
46,31
2,71
2,91
4,57
2
2
1,50
2
9
52,65
2,59
2,94
4,90
Eser
1
1,39
Eser
10
34,94
2,37
2,90
4,30
2
Eser
1,70
2
11
43,00
2,00
2,50
4,00
Yok
Eser
1,20
Yok
12
30,18
2,28
3,31
4,92
Yok
Eser
1,50
Eser
13
45,80
1,96
2,96
4,73
Eser
Eser
1,94
Eser
14
43,96
2,53
3,06
4,62
2
1
1,20
1
15
31,79
1,97
2,65
4,36
Eser
Eser
1,60
Eser
16
33,40
2,23
2,70
3,82
Eser
Eser
1,30
1
17
37,10
2,44
2,75
4,26
Eser
Eser
1,91
2
18
30,00
2,42
3,50
5,02
Eser
Eser
1,48
1
28
Tablo 6: örneklemin genel özellikleri
Ortalama
Yaş (yıl)
Kalp hızı
Tansiyon arteryel (mmHg)
MKA(BYZ) indeksi (cm2/m2)
MKA(Plan) indeksi (cm2/m2)
Dinlenme ortalama gradyent (mmHg)
Efor ortalama gradiyent (mmHg)
Dinlenme sistolik PAB (mmHg)
Efor sistolik PAB (mmHg)
SoA indeksi (cm/m2)
Kapak rezistansı(dyne.sn.cm-5)
Atım hacmi(ml/dk)
NT-proBNP (fmol/ml)
MMP-9 (pg/ml)
38,72
76,11
117,8 / 76,7
0,849
0,866
8,34
18,09
38,01
70,64
2,479
52,22
70,85
56,65
34363,6
Standart
sapma
7,33
11,91
6,5 / 5,6
0,194
0,191
3,49
4,02
7,10
11,03
0,319
26,26
21,31
27,76
3341,2
Minimum
Maksimum
23
59
110 / 65
0,53
0,53
4,5
4,5
25,0
51,2
1,9
27,5
34,6
28
26910
50
100
130 / 85
1,30
1,29
17,0
27,0
52,6
87,3
3,1
128,1
106,3
104
38750
4.2 Ekokardiyografi, Doppler ve Stres Doppler Sonuçları
Hastaların ortalama planimetrik mitral kapak alan indeksi 0,866 cm2/m2, basınç
yarılanma zamanı ile hesaplanan MKA indeksi ise 0,849 cm2/m2’ydi. Dinlenme sırasında
ve efor sırasında ortalama mitral kapak gradyenti, sırasıyla, 8,3 mmHg ve 18,1 mmHg
olarak gerçekleşti. Tedavi sonrasında ise sırasıyla dinlenme ve efor ortalama gradyentler
8,3 mmHg ve 17 mmHg olarak gerçekleşti. Öncesine göre tedavi sonrası gradyentleri ne
dinlenmede ne de eforda anlamlı farklı değildi (şekil 3).
Şekil 3
Dinlenme sırasında ölçülen sistolik PAB tedavi öncesi-sonrasında anlamlı farklı
değilken, efor sırasında ölçülen PABs anlamlı farklıydı (şekil 4).
Şekil 4
29
Hesaplanan kapak rezistansı tedavi sonrasında anlamlı artarken, atım hacmi(strok
volüm) anlamlı azaldı (şekil 5)
Şekil 5
DD ile hem sol ventrikülden hem de sağ ventrikülden dinlenme ve efor sırasında
ölçülen sistolik(S), erken diyastolik(e') ve geç diyastolik(a') dalga hızları kendi aralarında
anlamlı korele olabilirken (r 0,02 ile 0,85 arasında), tedavi öncesi sonrasında anlamlı farklı
değildi(two tailed p>0,05).
Şekil 6
30
Şekil 7
Şekil 8
31
Şekil 9
4.3 Efor Testi Sonuçları
32
Tedavi öncesi ve sonrası efor süresi, işyükü(METS olarak), maksimum kalp hızı ve
hedef kalp hızına ulaşma oranları tablo 7’de verildi. Tedavi öncesi- sonrası değerleri
arasında efor süresi açısından anlamlı fark bulundu (şekil 10).
Şekil 10
Tablo 7. Efor testi sonuçları
tedavi öncesi
Hasta
tedavi sonrası
1
efor süresi
(saniye)
909
MET
S
10,10
maks.
KH
200
yüzde
KH
105
efor
süresi
790
MET
S
10,10
maks.
KH
182
yüzde
KH
95
2
986
12,80
169
92
987
12,80
169
95,4
3
662
7,00
158
85
730
7,00
142
81
4
737
7,00
164
89
788
10,10
166
96
5
868
10,10
153
86
938
10,10
149
84
6
751
7,00
185
102
660
7,00
179
99
7
855
10,10
163
102
907
10,10
155
97
8
551
4,60
149
87
569
4,60
145
84
9
768
10,10
178
93
778
10,10
174
91
10
832
10,10
175
94
848
10,10
170
92
11
750
10,10
151
85
751
10,10
150
85
12
714
10,10
173
94
785
10,10
169
93
13
845
10,10
176
94
885
10,10
175
94
14
621
7,00
146
86
820
9,90
157
92
33
15
619
7,00
150
85
825
9,90
159
90
16
833
9,90
188
95
921
10,10
182
92
17
785
10,10
197
110
939
10,10
171
97
18
885
10,10
173
94
913
10,10
178
96
785,6
9,1
170,7
94,2
846,4
9,5
164,2
91,7
4.4 Biyokimya Sonuçları
Tedavi öncesi dinlenmede alınan biyokimyasal parametre sonuçları tablo 8’de
gösterildiği gibi gerçekleşti. Bir hastanın kan örnekleri hemolize olduğu için
değerlendirilemedi. NT-proBNP ve MMP-9 sonuçları bir aralıkta dağılırken MMP-2
değerleri çoğu hastada ölçülemeyecek kadar düşük bulundu.
NT-proBNP seviyeleri hem tedavi öncesinde hem de tedavi sonrasında eforla
azalmasına karşın bu anlamlı bulunmadı. Tedavi ile dinlenme ve efor NT-proBNP
değerlerinde anlamlı değişiklik olmadı (şekil 11).
Ancak SoA çapına göre hastaları SoA’u büyük ve küçük olarak (parasternal uzun
eksenden ön-arka çap 40 milimetreden küçük ya da büyük)iki gruba ayrıldığında tedavi
öncesinde NT-proBNP seviyeleri SoA çapı büyük olanlardan anlamlı olarak daha fazlaydı.
Bu anlamlı farkın tedavi sonrası kaybolduğu izlendi (şekil 12).
Şekil 11
34
Tablo 8
Hasta NT-proBNP (fmol/ml) MMP-9 (pg/ml) MMP-2 (pg/ml)
104
35461
23539
1
104
29660
22336
2
100
30378
23023
3
58
33727
313
4
52
38750
0
5
45
37315
0
6
37
26910
0
7
hemolize
hemolize
hemolize
8
46
38272
0
9
30
38331
0
10
30
32232
0
11
32
35581
0
12
32
35401
0
13
33
32830
0
14
75
34983
0
15
28
33787
0
16
79
37793
0
17
78
32770
0
18
Şekil 12
35
MMP-9 seviyeleri hem dinlenmede hem de eforda artma eğilimi gösterse de anlamlı
değişiklik gözlenmedi(şekil 13).
Şekil 13
5. TARTIŞMA
Post kapiller PHT sık karşılaşılan bir problemdir. Birçok sol kalp hastalığına eşlik
ederek hastalığın morbiditesini artırmaktadır. MD’de sık görülen tedavi gerekliliğini ve
36
şeklini belirleyen bir durumdur. Pasif göllenmeyle başlar ve aktif vazokonstriksiyon ile
devam eder. Zamanla yapısal değişiklikler gelişerek geri dönmesi zorlaşmakta, gecikmekte
ve bazense tam olamamaktadır. Esasında bu üç süreç aynı zamanda başlayıp devam
etmekte, ancak sonuçlarının ortaya çıkması üç süreç için farklı olduğu için böyle bir
görece sıralama yapılmaktadır. PHT gelişiminde farklı mekanizma süreçlerinin
sonuçlarının ortaya çıkmasında zamansal farklılık olduğu gibi tedaviye cevapta da aynı
farklılık beklenir. Yani MD’nin giderilmesiyle göllenmede ani bir çözülme olurken aktif
vazokonstriksiyonda bu süre daha uzundur. Yapısal değişikliklerin geri dönmesi ise aylaryıllar içinde olmakta bazense tam olamamaktadır.
Vazokonstriksiyon özellikle egzersizle hem sistemik, hem de pulmoner vasküler
yatakta tetiklenmektedir. RAS’ın hem aktif vazokonstriksiyonda hem de yeniden
yapılanmada etkili olduğu gösterilmiştir. Vazokonstriksiyon üzerine olan etkilerinin
sonuçları kısa sürede ortaya çıkarken yapısal değişiklikler üzerine olan etkilerinin
sonuçlarının ortaya çıkması daha uzun sürelere gereksinim duymaktadır. Çalışmada
kullanılan Valsartan, ATII reseptörlerini bloke ederek bir kısım RAS etkilerini
engellemektedir. Çalışmada dinlenme PAB’ı tedavi öncesi ve sonrasında anlamlı farklılık
göstermezken, egzersiz PAB’ının anlamlı azaldığı gözlendi (p<0,001). Bu bulgu MD’de
Valsartan kullanımının pulmoner vasküler yatakta meydana gelen aktif vazokonstriksiyonu
engellediği şeklinde yorumlanabilir. Dinlenme PAB’ının belirgin değişmemesi ise daha
çok pasif göllenme ve yapısal değişikliklere bağlı geliştiğinin bir göstergesi olarak
değerlendirildi. Yıllar içinde gelişen yapısal değişikliklerin 14 haftalık tedavi ile tam
olarak düzelmemesi makul bir sonuçtur. Ayrıca yapısal değişiklikler üzerine etkili tek
mekanizma RAS değildir ve Valsartan da yalnızca ATII reseptörleri üzerine etkilidir.
Akım bağımlı bir formülle hesaplanan mitral kapak direncinin artmış olması, pulmoner
vasküler yatakta direncin azalması ile akım önündeki engelin mitral kapağa kadar
ötelenmesinin bir bulgusu olarak değerlendirilebilir. Atım hacmi ise tedavi ile azalmıştır.
Bu sabit bir darlık olan MD’nin değişmemesine karşın toplam kan hacminin azalmasına
bağlı gelişmiş olabileceği kabul edildi. Ancak hastalardan hiçbirinde halsizlik-yorgunluk
gibi bir şikayete sebep olmadı.
DD ile elde edilen doku hızlarından hiçbirisi tedaviyle anlamlı değişiklik göstermedi.
Bu SoV ve SaV’den, dinlenme ve eforda elde edilen değerlerin tümünde izlendi. Eforla
elde edilen doku hızlarında tedaviye cevabı iyi olan hastalarda belirgin farklılık
izlenmesine rağmen, bu değişiklik tüm hastalar beraber değerlendirildiğinde istatiksel
olarak gözlenmedi.
37
Efor süresi tedaviyle ortalama 59,85 saniye arttı. Bu artış istatiksel olarak anlamlı
bulundu.
Tedavinin
hemodinamik
faydalılığını
destekleyen
bir
bulgu
olarak
değerlendirildi.
BNP seviyeleri diyastol sonu basınç ile doğru orantılı olarak artmaktadır. MD’de BNP
seviyelerinin arttığı gösterilmiştir ve bu artış daha çok SaV diyastol sonu basıncının
artışıyla ilişkilendirilmiştir. MD’de eforla BNP değişimine dair bilgi sınırlıdır. NTproBNP içinde benzer sonuçlar bildirilmiştir. Çalışmada SoA’u büyük olanlarla
olmayanların ayrıca değerlendirildiği bir alt grup analizde tedavi öncesi SoA’u büyük
olanlarda NT-proBNP seviyelerinin anlamlı olarak yüksek olduğu saptandı. Bu durum
SoA’da hemodinamik etkilenmenin fazla olduğu durumlarda NT-proBNP düzeylerinin
yüksek olduğu anlamına gelmektedir. Dahası 14 haftalık Valsartan tedavisi sonrası bu
anlamlı farkın ortadan kalktığı hem istirahatte hem de egzersiz sırasında gösterildi. MD’de
SoA’daki dilatasyon derecesinin klinik olaylar, fonksiyonel kapasite ve AF ile ilişkisi
anımsanacak olursa Valsartan tedavisi ile elde edilen NT-proBNP azalmasının uzun
dönemde atriyal yeniden şekillenme üzerine olumlu etki yapacağının da bir işareti olarak
kabul edilebilir. Bir çalışmada Valsartan tedavisinin AF’nin sinüs ritmine döndürülmesi ve
sinüs ritminin korunmasında olumlu etkilerinin gösterilmiş olması benzer bir etkinin
MD’deki hastalarda da sağlanabileceği şeklinde yorumlanabilir. Hasta grubumuzun KAH,
HT, sol ventrikül sistolik disfonksiyonu gibi sol ventrikül diyastol sonu basıncını,
dolayısıyla da ortalama SoA basıncını artırıcı ek patolojilere sahip olmaması SoA
büyüklüğü değişkeni dışlandığında(yani SoA’u büyük olanlarda) tedavi öncesi ve sonrası
NT-proBNP düzeylerinde anlamlı değişme olmamasının sebebi olarak kabul edildi.
MMP-9 seviyesinde tedavi öncesinde ve sonrasında eforla anlamlı değişiklik olmadı.
Aynı şekilde tedaviyle ne dinlenme ne de efor MMP-9 seviyelerinde anlamlı değişiklik
izlenmedi.
Prekapiller PHT’de arttığı bildirilen MMP-2 seviyesi çalışma hastalarının çoğunda
tespit edilemeyecek kadar düşük bulundu. “Post kapiller PHT’de MMP-2’nin rolü sınırlı
mıdır?” sorusunu akıla getirse de ölçülebilen değer sayısı sınırlı olduğu için çalışma
verileriyle bunu değerlendirmek mümkün değildir.
38
6. SONUÇ
Tez çalışmasında eforla PAB’daki artışa Valsartan tedavisinin etkisi farklı yöntemlerle
araştırıldı. Bu araştırmada değişik ekokardiyografik yöntemler kullanıldı. Hastaların
fonksiyonel kapasiteleri koşubandı egzersiz metoduyla karşılaştırıldı. Ayrıca NT-proBNP,
MMP-2 ve MMP-9 biyokimyasal belirteçleri incelendi. Valsartan’ın eforla PAB’da
meydana gelen artışı anlamlı olarak azalttığı bisiklet ergometrisi kullanılan stres
ekokardiyografi testiyle saptandı. Pulmoner arter sistolik basıncında Valsartan tedavisinin
olumlu etkisini gösteren ilk çalışma olması nedeniyle preliminer özellik gösteren bu
çalışmanın farklı çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. İkinci olarak Valsartan
tedavisinin hastaların egzersiz sürelerini anlamlı olarak artırdığının tespit edilmesi
pulmoner arter basıncındaki azalma ile uyumlu bir sonuç olarak değerlendirildi. Bu olumlu
fizyolojik ve fonksiyonel düzelme biyokimyasal parametrelerle desteklenemedi, ancak
hastaların asemptomatik olması ve ekokardiyografik olarak da normal sol ventrikül
fonksiyonlarına sahip olması özellikle NT-proBNP seviyelerinde beklenen azalmanın
görülmemesinin sebebi olabileceği düşünüldü. Sol atriyum büyüklüğüne göre yapılan alt
grup analizde sol atriyumu normalden büyük olanlarla olmayanlar arasında başlangıçta
BNP düzeylerinde görülen anlamlı farkın Valsartan tedavisiyle azaldığı ve bu azalmanın
hemodinamik yük altındaki sol atriyumu büyük olan hastalarda gerçekleştiği gözlendi.
7.KAYNAKLAR
39
1. Braundwald E. Valvular heart disease. In: Braundwald E, ed. Heart Disease.
Philadelphia, Pa: W.B. Saunders; 1984:1063–1135.
2. Fuster V et all. Hurst’s The Heart. McGraw-Hill. 2002
3. Bonow, RO, Carabello, BA, Chatterjee, K, et al. ACC/AHA 2006 guidelines for
the management of patients with valvular heart disease. A report of the American
College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines (Writing committee to revise the 1998 guidelines for the management
of patients with valvular heart disease). J Am Coll Cardiol 2006; 48:e1.
4. Wood, P. An appreciation of mitral stenosis. I. Clinical features. Br Med J 1954;
4870:1051.
5. Rowe, JC, Bland, EF, Sprague, HB, White, PD. The course of mitral stenosis
without surgery: ten- and twenty-year perspectives. Ann Intern Med 1960; 52:741
6. Selzer, A, Cohn, KE. Natural history of mitral stenosis: a review. Circulation 1972;
45:878.
7. Sagie, A, Freita, N, Padial, LR, et al. Doppler echocardiographic assessment of
long-term progression of mitral stenosis in 103 patients: Valve area and right heart
disease. J Am Coll Cardiol 1996; 28:472.
8. Gordon, SP, Douglas, PS, Come, PC, Manning, WJ. Two-dimensional and Doppler
echocardiographic determinants of the natural history of mitral valve narrowing in
patients with rheumatic mitral stenosis: implications for follow-up. J Am Coll
Cardiol 1992; 19:968.
9. Rowe, JC, Bland, EF, Sprague, HB, White, PD. The course of mitral stenosis
without surgery: ten- and twenty-year perspectives. Ann Intern Med 1960; 52:741.
10. Olesen, KH. The natural history of 271 patients with mitral stenosis under medical
treatment. Br Heart J 1962; 24:349.
11. Abernathy, WS, Willis, PW III. Thromboembolic complications of rheumatic heart
disease. Cardiovasc Clin 1973; 5:131.
12. Kawanishi DT, Rahimtoola SH. Mitral Stenosis. In: Rahimtoola SH, ed. Atlas of
Heart Disease. Valvular Heart Disease. Vol XI. Philadelphia, Pa: Current
Medicine; 1997:8.1–8.24.
13. Oh JK, Seward JB, Tajik AJ, et all.The Echo Manual. Philedalphia, PA. Lipincott
Williams-Wilkins. 1999
14. Wu W, Aziz G, Sadaniantz A. The use of stress echocardiography in the
assessment of mitral valvular disease. Echocardiography 2004;21:451-8.
40
15. Voelker W, Jaksch R, Dittman H, Schmitt A, Maiuser M,Karsch K. Validation of
continuous-wave Doppler measurement of mitral valve gradients during exercise: a
simultaneous Doppler-catheter study. Eur Heart J 1989;10:737-46.
16. Aviles R, Nishimura R, Pellikka P, Andreen K, Holmes D.Utility of stress Doppler
echocardiography in patients undergoing percutaneous mitral balloon valve
valvotomy. J Am Soc Echocardiogr 2001;14:676-81.
17. Hecker S, Zabalgoitia M, Ashline P, Oneschuk L, O’Rourke R, Herrera C.
Comparison of exercise and dobutamine stres echocardiography in assessing mitral
stenosis. Am J Cardiol 1997;80:1374-7.
18. Plasma level of soluble P-selectin in patients with rheumatic mitral stenosis and
sinus rhythm undergoing percutaneous mitral balloon valvuloplasty. Topaloglu S,
Aras D, Ergun K, Geyik B, Ayaz S, Cay S, Cagirci G, Tufekcioglu O, Korkmaz S.
J Thromb Thrombolysis. 2007 Jun;23(3):199-204. Epub 2006 Nov 28.
19. Decreased platelet activation and endothelial dysfunction after percutaneous mitral
balloon valvuloplasty. Yetkin E, Erbay AR, Turhan H, Ileri M, Ayaz S, Atak R,
Senen K, Cehreli S. Int J Cardiol. 2003 Oct;91(2-3):221-5.
20. Chiang, CW, Lo, SK, Ko, YS, et al. Predictors of systemic embolism in patients
with mitral stenosis. Ann Intern Med 1998; 128:885.
21. Casella, L, Abelmann, WH, Ellis, LB. Patients with mitral stenosis and systemic
emboli; hemodynamic and clinical observations. Arch Intern Med 1964; 114:773.
22. Coulshed, N, Epstein, EJ, McKendrick, CS, et al. Systemic embolism in mitral
valve disease. Br Heart J 1970; 32:26.
23. Rowe, JC, Bland, EF, Sprague, HB, White, PD. The course of mitral stenosis
without surgery: ten- and twenty-year perspectives. Ann Intern Med 1960; 52:741.
24. Chockalingam A, Venkatesan S, Dorairajan S, Chockalingam V, Subramaniam T,
Jaganathan V, Elangovan S, Alagesan R, Gnanavelu G, Arul AS. Safety and
efficacy of enalapril in multivalvular heart disease with significant mitral stenosis-SCOPE-MS. Angiology 2005 Mar-Apr;56(2):151-8.
25. Zmudka K, Dubiel JP, Brzostek T, Horzela T. Influence of a single dose of
captopril on pulmonary haemodynamics and right ventricular function in mitral
stenosis with pulmonary hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1988;35(5):455-9.
26. Sebastian VJ, Bhattacharya S, Ray S, Jaafar SM. Beneficial effects of ACE
inhibitors in severe mitral stenosis. Med J Malaysia 1989 Dec;44(4):291-5.
41
27. Orrange S, Kawanishi D, Lopez B, et al. Severe mitral stenosis with valve area
_1.0 cm2? Eur Heart J. 1998;19(suppl):1531. Abstract.
28. Kawanishi DT, Rahimtoola SH. Mitral Stenosis. In: Rahimtoola SH, ed. Atlas of
Heart Disease. Valvular Heart Disease. Vol XI. Philadelphia, Pa: Current
Medicine; 1997:8.1–8.24.
29. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the
management of patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1231–
1265.
30. Cheng TO, Holmes DR Jr. Percutaneous balloon mitral valvuloplasty by the Inoue
balloon technique: the procedure of choice for treatment of mitral stenosis. Am J
Cardiol.1998;81:624–628.
31. Wallace AG. Pathophysiology of cardiovascular disease. In: Smith LH Jr, Thier
SO, eds. Pathophysiology: The Biological Principles of Disease. The International
Textbook of Medicine. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders; 1981:1192.
32. Kawanishi DT, Rahimtoola SH. Catheter balloon commissurotomy for mitral
stenosis: complications and results. J Am Coll Cardiol. 1992;19: 192–195.
33. Iung B, Garbarz E, Michand P, et al. Late results of percutaneous mitral
commissurotomy in a series of 1024 patients: analysis of late clinical deterioration:
frequency, anatomic findings, and predictive factors. Circulation. 1999;99:3272–
3278.
34. Palacios IF, Sanchez PL, Harrell LC, et al. Which patients benefit from
percutaneous mitral balloon valvuloplasty? Prevalvuloplasty and postvalvuloplasty
variables that predict long-term outcome. Circulation. 2002; 105:1465–1471.
35. Hammermeister K, Sethi GK, Henderson WG, et al. Outcomes 15 years after valve
replacement with a mechanical vs. bioprosthetic valve: final report of the VA
randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2000;36: 1152–1158.
36. Kirklin JW, Barratt-Boyes BG. Mitral valve disease: with or without tricuspid
valve disease. In: Rahimtoola SH, ed. Cardiac Surgery. 2nd ed. New York, NY:
Churchill Livingstone; 1999:425–489.
37. Rabinovitch M. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension. Extracellular
matrix. Clin Chest Med 2001; 22:433–449.
38. The SOLVD İnvestigators: Effect of enalapril on mortality and the development of
heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection
fractions. N Engl J Med 327:685-691, 1992.
42
39. Pfeffer JM, Pfeffer MA, Braunwald E. Hemodynamic benefits and prolonged
survival with long-term captoril therapy in rats with myocardial infarction and
heart failure. Circulation 75:1149-1155, 1987.
40. Jasmin JF, Calderone A, Leung TK, Villeneuve L, Dupuis J. Lung structural
remodeling and pulmonary hypertension after myocardial infarction: complete
reversal with irbesartan. Cardiovasc Res 2003 Jun 1;58(3):621-31.
41. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL,
Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA, for the CHARM Investigators and Committees.
Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the
CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767–771.
42. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:Suppl S: 5S-12S.
43. Humbert M, Morrel N, Archer SL, et al. Cellular and molecular pathobiology of
pulmonary arterial hypertension. J AM Coll Cardiol 2004;43:13S-24S.
44. Morrell NW, Morris, KG, Stenmark, KR. Role of angiotensin-converting enzyme
and angiotensin II in development of hypoxic pulmonary hypertension. Am J
Physiol 1995 Oct;269(4 Pt 2):H1186-94.
45. Schuster DP, Crouch EC, Parks WC, Johnson T, Botney MD. Angiotensin
converting enzyme expression in primary pulmonary hypertension. Am J Respir
Crit Care Med. 1996 Oct;154(4 Pt 1):1087-91.
46. Morrell NW, Upton PD, Higham Maet al. Angiotensin II stimulates proliferation of
human pulmonary artery smooth muscle cells via the AT1 receptor. Chest
1998;114(suppl 1):90S-91S.
47. Jeffery TK, Wanstall JC. Pulmonary vascular remodeling: a target for therapeutic
intervention in pulmonary hypertension. Pharmacology&Therapeutics 92 (2001) 120.
48. Alpert MA, Pressly TA, Mukerji V, Lambert CR, Mukerji B. Short- and long-term
hemodynamic effects of captopril in patients with pulmonary hypertension and
selected connective tissue disease. Chest 1992 Nov;102(5):1407-12.
49. Leier CV, Bambach D, Nelson S, Hermiller JB, Huss P, Magorien RD, Unverferth
DV. Captopril in primary pulmonary hypertension. Circulation 1983
Jan;67(1):155-61.
43
50. Cargill RI, Lipworth BJ. Lisinopril attenuates acute hypoxic pulmonary
vasoconstriction in humans. Chest 1996;2:424-429.
51. Kiely DG, Cargill RI, Lipworth BJ. Acute hypoxic pulmonary vasoconstriction in
man is attenuated by type 1 angiotensin II receptor blockade. Cardiovasc Res
1995;30:875-880.
52. Kiely DG, Cargill RI, Wheeldon NM, Coutie WJ, Lipworth BJ. Hemodynamic and
endocrine effects of type 1 angiotensin II receptor blockade in patients With
Hypoxaemic cor pulmonale. Cardiovasc Res 1997;33:201-208.
53. Maekawa K, Fujimoto T, Uemura S, Kanauchi M, Dohi K. Successful treatment
for pulmonary hypertension with angiotensin 1 converting enzyme inhibitor in a
patient with mixed connective tissue disease. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi
1997 Feb;20(1):79-85.
54. Nong Z, Stassen J-M, Moons L, Collen D, Janssens S. Inhibition of tissue
angiotensin-converting enzyme with quinapril reduces hypoxic pulmonary
hypertension and pulmonary vascular remodeling. Circulation 1996 Oct
15;94(8):1941-7
55. Rondelet B, Kerbaul F, Van Beneden R, Hubloue I, Huez S, Fesler P, Remmelink
M, Brimioulle S, Salmon I, Naeije R. Preventıon of pulmonary vascular
remodellıng and of decreased bmpr-2 expressıon by losartan therapy in shuntınduced pulmonary hypertensıon. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005 Jul 15;
56. Clozel JP, Saunier C, Hartemann D, Fischli W. Effects of cilazapril, a novel
angiotensin converting enzyme inhibitor, on the structure of pulmonary arteries of
rats exposed to chronic hypoxia. J Cardiovasc Pharmacol 1991 Jan;17(1):36-40.
57. Okada K, Bernstein ML, Zhang W, Schuster DP, Botney MD. Angiotensinconverting enzyme inhibition delays pulmonary vascular neointimal formation. Am
J Respir Crit Care Med 1998 158, pp. 939–950.
58. Jeffery TK, Wanstall JC. Perindopril, an angiotensin converting enzyme inhibitor,
in pulmonary hypertensive rats: comparative effects on pulmonary vascular
structure and function. Br J Pharmacol 1999 Dec;128(7):1407-18.
59. West J, Fagan K, Steudel W, et al. Pulmonary hypertension in transgenic mice
expressing a dominant-negative BMPRII gene in smooth muscle. Circ Res
2004;94:1109-1114.
60. Du L, Sullivan CC, Chu D, et al. Signaling molecules in nonfamilial pulmonary
hypertension. N Engl J Med 2003;348:500-9.
44
61. Belgi A, Yalcinkaya S, Umuttan D, Golbasi I, Kabukcu M, Sancaktar O, Tuzuner
FE. Echocardiographic predictors of hemodynamic response and significance of
dyspnea development in patients with mitral stenosis during dobutamine stress
echocardiography. J Heart Valve Dis 2003 Jul;12(4):482-7.
62. Liang F, Gardner D (1998) Autocrine/paracrine determinants of strain-activated
brain natriuretic peptide gene expression in cultured cardiac myocytes. J Biol
Chem 273:14612–14619 18. Liang F, Gardner D (1999) Mechanical strain
activates BNP gene transcription through a p38/NF-kappaB-dependent mechanism.
J Clin Invest 104:1603–1612)
63. Hartmann F, Packer M, Coats A et al (2004) Prognostic impact of plasma Nterminal pro-brain natriuretic peptide in severe chronic congestive heart failure: a
substudy of the Carvediolol Prospective Randomized Cumulative Survival
(COPERNICUS) trial. Circulation 110:1780–1786 58. Anand I, Fisher L, Chiang Y
et al (2003) Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and
mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT).
Circulation 107:1278–1283) .
64. Nagaya N; Nishikimi T; Okano Y; Uematsu M; Satoh T; Kyotani S; Kuribayashi S;
Hamada S; Kakishita M; Nakanishi N; Takamiya M; Kunieda T; Matsuo H;
Kangawa K. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the
extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll
Cardiol 1998 Jan;31(1):202-8.)
65. Leuchte HH; Holzapfel M; Baumgartner RA; Ding I; Neurohr C; Vogeser M;
Kolbe T; Schwaiblmair M; Behr J Clinical significance of brain natriuretic peptide
in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004 Mar 3;43(5):764-70.)
66. Arat-Ozkan A, Kaya A, Yigit Z et al (2005) Serum N-terminal pro-BNP levels
correlate with symptoms and echocardiographic findings in patients with mitral
stenosis. Echocardiography 22:473–478)
67. Souza R, Bogossian HB, Humbert M, Jardim C, Rabelo R, Amato MBP and
Carvalho CRR. N-terminal-pro-brain natriuretic peptide as a haemodynamic
marker in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2005; 25:509513.
68. Mukerjee D, Yap LB, Holmes AM, et al. Significance of plasma N-terminal probrain natriuretic peptide in patients with systemic sclerosis-related pulmonary
arterial hypertension. Respir Med 2003;97:1230-6.
45
69. Galiè N, Grigioni F, Bacchi-Reggiani L et al. Relation of endothelin-1 to survival
in patients with primary pulmonary hypertension. Eur J Clin Invest 1996;26:273.
70. Pfeffer JM, Pfeffer MA, Braunwald E. Hemodynamic benefits and prolonged
survival with long-term captoril therapy in rats with myocardial infarction and
heart failure. Circulation 75:1149-1155, 1987.
71. Jasmin JF, Calderone A, Leung TK, Villeneuve L, Dupuis J. Lung structural
remodeling and pulmonary hypertension after myocardial infarction: complete
reversal with irbesartan. Cardiovasc Res 2003 Jun 1;58(3):621-31.
72. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL,
Olofsson B, Yusuf S, Pfeffer MA, for the CHARM Investigators and Committees.
Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the
CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767–771.
73. Kaye AD, Nossaman BD, Smith DE, Ibrahim IN, Anwar M, Kadowitz PJ.Analysis
of responses to angiotensin I (3-10) and Leu3 angiotensin (3-8) in the pulmonary
vascular bed of the cat. Am J Ther. 1998 Sep;5(5):295-302.
46
Download
Random flashcards
Merhaba

2 Cards oauth2_google_861773e1-0890-4522-834a-6a5babb58e76

Create flashcards