Tavşanlarda erken dönem ateroskleroz modelinin sistemik

ARAÞTIRMA
Gülhane Týp Dergisi 2005; 47: 282-285
© Gülhane Askeri Týp Akademisi 2005
Tavþanlarda erken dönem ateroskleroz modelinin
sistemik hemodinamik parametreler üzerindeki etkisi
Saadet Türkseven (*), Mukadder Yasa (*)
Özet
Bu çalýþmanýn amacý, tavþan karotid artere yaka uygulamasý sonucunda oluþan intimal kalýnlaþma ile sistolik, diyastolik kan
basýncý ve kalp hýzý gibi sistemik hemodinamik parametreler arasýndaki iliþkinin
incelenmesidir. Her iki seksten tavþanlar
(2-3 kg), sol karotid artere yaka yerleþtirilen yaka grubu (n=10) ve yalancý operasyon uygulanan manipülasyon grubu (n=10)
olarak iki gruba ayrýlmýþtýr. Sistolik, diyastolik kan basýncý ve kalp hýzý, yaka yerleþtirilmeden önce ve yaka yerleþtirildikten
15 gün sonra damar izolasyonu öncesi,
merkezi kulak arterinden 30 dakika süreyle
direkt kan basýncý ölçüm programý kullanýlarak ölçülmüþtür. Veriler Wilcoxon
iþaret testi ile deðerlendirilmiþ, p<0.05
deðerleri istatistiksel olarak anlamlý kabul
edilmiþtir. Yakanýn yerleþtirilmesi intimal
alanda artýþa neden olurken (normal
0.009±0.000 mm2, yaka 0.091±0.015 mm2;
p=0.000, n=10) manipülasyon grubunda bir
deðiþiklik gözlenmemiþtir (normal 0.009±
0.001 mm2, manipülasyon 0.008±0.001
mm2, p=0.172, n=7). Yaka yerleþtirilmesi
karotid arterlerde intimal kalýnlaþma oluþ*Ege Üniversitesi Eczacýlýk Fakültesi, Farmakoloji
Anabilim Dalý
Bu çalýþma, E.Ü. Rektörlük Araþtýrma Fonu tarafýndan desteklenmiþtir (99ECZ07)
Bu çalýþma, 11th European Meeting on Hypertension ve XVI. Ulusal Farmakoloji Kongresinde poster
olarak sunulmuþtur
Ayrý basým isteði: Doç.Dr. Mukadder Yasa, Ege
Üniversitesi Eczacýlýk Fakültesi, Farmakoloji
Anabilim Dalý, Bornova-35100, Ýzmir
E-mail: [email protected]
Makalenin geliþ tarihi: 13.05.2005
Kabul edilme tarihi: 01.09.2005
282
turmasýna karþýn, sistolik, diyastolik kan
basýncýný ve kalp hýzýný deðiþtirmemiþtir.
Yalancý operasyon uygulamasý da bu parametrelerde bir deðiþiklik oluþturmamýþtýr.
Mekanizmasý henüz aydýnlatýlamayan intimal kalýnlaþma sürecinin sistemik hemodinamik parametrelerle etkileþiminin
incelendiði bu çalýþmada, yaka uygulamasýnýn sistemik hemodinamik parametreleri etkilemediði gösterilmiþtir.
Anahtar kelimeler: Kan basýncý, karotid
arter, perivasküler silikon yaka, tavþan
Summary
Effect of the model of early atherosclerosis on systemic hemodynamic parameters in rabbits
The purpose of this study was to investigate the effects of perivascular collar
application, a model that induces intimal
thickening seen in early atherosclerosis,
on systemic hemodynamic parameters of
rabbits. Rabbits were divided into two
groups. In the first group, on the 1st day
of the experiment (collared group, n=10),
a soft silicone collar was implanted
around the left carotid artery. The second group (perivascular manipulation
group, n=10), served as control, was subjected only to perivascular manipulation
on their left carotid artery without
implanting the collar. Hemodynamic
parameters of the rabbits were measured
for half an hour on the first day and the
final day (day 15) before the surgical
operation. Statistical analysis was carried
out by Wilcoxon signed rank test. A p
value of <0.05 was considered statistically significant. This study has shown that
neither collar implantation nor the perivascular manipulation affected the systemic hemodynamic parameters. In the
collared group, positioning of the collar
around the carotid artery resulted in an
increase in intimal cross sectional area as
compared to the normal arteries
(0.091±0.015 mm vs 0.009±0.000 mm2,
respectively, p=0.000, n=10). However,
perivascular manipulation did not alter
intimal cross sectional area (normal
0.009±0.001 mm2, manipulation 0.008±
0.001 mm2, p=0.172, n=7). In this model, a
significant relationship between collarinduced intimal thickening and systemic
hemodynamic parameters has not been
found. Systemic hemodynamic parameters
may not account for intimal thickening in
this model.
Key words: Blood pressure, carotid artery,
perivascular silicone collar, rabbit
Giriþ
Damarlarýn bifürkasyon bölgelerinde,
kan akýþý ve damar duvarýnda meydana
gelen basýnç deðiþikliklerine karþý geliþen
fizyolojik adaptasyon sonucu intimal
kalýnlaþma oluþtuðu bilinmektedir. Bu
adaptif intimal kalýnlaþma bölgelerinde
yýllar içerisinde baþka faktörlerin de etkisi
ile aterosklerotik lezyonlar geliþebilmektedir. Ateroskleroz patogenezinin aydýnlatýlmasý amacýyla farklý deneysel yöntemler ve modeller geliþtirilmiþtir. Bu modellerin bazýlarý aterosklerozun erken
dönemlerini temsil ederken (1,2), bazýlarý
ise ileri dönem aterosklerotik lezyonlar
oluþturulmasý amacýyla (3,4) kullanýlmaktadýr.
Tavþan karotid arter çevresine yerleþtirilen yumuþak silikon bir yaka ile
oluþturulan intimal kalýnlaþma, atero-
Cilt 47 · Sayý 4 · Gülhane TD
lümen, intima ve medya alanlarý CorelDraw (Version 4.00.A5, Corel Corporation 1993, ABD) bilgisayar yazýlýmý ile
belirlenmiþtir ve daha sonra bir diðer
yazýlým (Autocad, Release 12-cl, 1993,
Autodesk Inc., ABD) ile alan hesaplamalarý yapýlmýþtýr. Her bir segmentten
alýnan iki ayrý kesite ait alan ölçümlerinin
ortalamalarý alýnmýþtýr. Ayrýca intimal
alandaki çoðalmanýn tayini için, her bir
kesitte intimal alan/medyal alan oraný
(indeks) saptanarak ortalamasý alýnmýþtýr.
Tüm veriler, ortalama±standart hata
(O±S.H.) olarak verilmiþtir. "n" deðeri
tavþan sayýsýný ifade etmektedir. Veriler
Wilcoxon iþaret testi ile deðerlendirmeye
alýnmýþtýr. p deðerleri 0.05'den küçük
olduðunda, istatistiksel olarak anlamlý
kabul edilmiþtir.
Bulgular
Yaka grubunda morfometrik analizler:
Karotid artere silikon yaka uygulamasý,
intimal alaný istatistiksel olarak anlamlý bir
þekilde artýrmýþtýr (normal 0.009±0.000
mm2, yaka uygulanmýþ 0.091±0.015
mm2, n=10, p<0.001) (Þekil 1). Karotid
artere yaka uygulanmasý, indeks (intimal
alan/medyal alan) deðerini de istatistiksel
bakýmdan anlamlý olarak artýrmýþtýr (normal 0.024±0.002, yaka uygulanmýþ
0.224±0.036, n=10, p<0.001) (Þekil 2).
0.12
2
intimal alan (mm )
Gereç ve Yöntem
Bu çalýþmada her iki cinsten 2-3 kg
aðýrlýðýnda 20 adet tavþan kullanýlmýþtýr.
Tavþanlar, yaka (n=10) ve manipülasyon
(n=10) olmak üzere iki gruba ayrýlmýþtýr.
Deney protokolu süresince ayrý kafeslerde
barýndýrýlan tavþanlarýn, standart laboratuvar yemi ile beslenmeleri ve serbestçe
su içmeleri saðlanmýþtýr. Protokol gereði
her bir tavþanýn sistolik ve diyastolik kan
basýncý ile kalp hýzý parametreleri iki kez
ölçülmüþtür. Birinci ölçüm operasyondan
hemen önce, ikinci ölçüm ise damar izolasyonundan hemen önce (15. gün)
gerçekleþtirilmiþtir. Kan basýncý ölçümü
sýrasýnda kanýn koagülasyonuna engel
olmak için ölçümden 30 dakika önce hayvana 100 IU/kg dozda heparin verilmiþtir.
Merkezi kulak arter bölgesine xylocaine
lokal anestezik solüsyonu uygulanýp,
Abbocath 24 G'lik kateter ile girilmiþtir.
Daha sonra "Diasys" (Commat Ltd. Þti.,
Ankara) direkt kan basýncý ölçüm programý kullanýlarak bir mikro iþlemciye 30
dakika süre ile sistolik, diyastolik kan
basýnçlarý ile kalp hýzý gibi hemodinamik
parametreler kaydedilmiþtir. Yaka grubuna ait tavþanlar, baþlangýç kan basýncý
ölçümünden sonra yakanýn yerleþtirilmesi için operasyona alýnmýþtýr. Hayvanlara
30 mg/kg dozda sodyum pentobarbital, 21
G'lik bir kanül ile marjinal kulak venine
girilerek tatbik edilmiþtir. Anestezi altýndaki hayvanda her iki karotid arter cerrahi
olarak açýða çýkarýlmýþtýr. Sol karotid arter
çevresine Booth ve ark. tarafýndan tanýmlanan (9), silikondan hazýrlanmýþ 2.2 cm
uzunluðunda, oklüzif nitelik taþýmayan,
biyolojik bakýmdan inert, yumuþak ve
esnek, yaka olarak adlandýrýlan bir yapý
yerleþtirilmiþtir. Kontralateral konumdaki
sað karotid arter ise, normal arter pozisyonunda býrakýlmýþtýr. Manipülasyon
grubunu oluþturan hayvanlarda da, her iki
karotid arter cerrahi olarak iþlem görmüþtür. Ancak sol karotid artere aynen bir
yaka yerleþtirilecekmiþ gibi yalancý
operasyon uygulanmýþ, yaka yerleþtirilmeden operasyon tamamlanarak açýlan
dokular katküt ile dikilerek kapatýlmýþtýr.
Her iki grubu oluþturan tavþanlar,
deney protokolünün 15. günü kan basýncý
ölçümünden sonra yüksek doz pentobarbital enjekte edilerek öldürülmüþtür.
Manipülasyon ve yaka grubunu oluþturan
tavþanlardan alýnan sað ve sol karotid
arterler, fizyolojik tuz solüsyonu içerisinde kendilerini çevreleyen bað dokusundan temizlenerek morfometrik incelemeler için bazý iþlemlere tabi tutulmuþtur. Ýzole edilen karotid arter segmentleri
%4'lük formalin çözeltisi içine alýnarak
12-24 saat fikse edilmiþ, daha sonra
%60'lýk izopropanol içine alýnarak dehidrate edilmiþtir. Dokular toluol solüsyonundan geçirildikten sonra enine kesitlerin alýnabilmesi için parafine gömülmüþtür. Bu þekilde hazýrlanan segmentlerden enine kesitler alýnmýþ ve hematoksilin sirius kýrmýzýsý ile boyanmýþtýr.
Boyanan her bir segmentten iki enine
kesit geliþigüzel seçilerek görüntüleri ýþýk
mikroskopuna (Olympus BH-2, Japonya)
baðlý bir video kamera (JVC Colour
Video Camera baþlý Model No: TK-890E,
Japonya) ve video kaydedici (Sony Video
Cassette Recorder SL-C6E) ile kaydedilmiþtir. Görüntü kaydý yapýlan damar segmentlerinin lümen, intima ve medya
alanlarý bilgisayar kullanýlarak ölçülmüþtür. Bu amaçla video kaydedici ile
kaydedilen görüntüler bir video kartý ve
yazýlýmý (Video Blaster SE, Creative Labs,
Creative Labs. Inc., ABD) aracýlýðý ile bilgisayara aktarýlýp, her bir segmentin
*
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
Normal
Yaka
Þekil 1. Normal ve yaka uygulanan damarlarda
intimal alana ait bar grafik. Deðerler O±S.H
olarak gösterilmiþtir. *: p<0.001
indeks (intimal alan/medyal alan)
skleroz geliþiminin erken dönem olaylarýnýn incelenmesi amacý ile kullanýlan
bir deneysel ateroskleroz modelidir
(1,5,6). Oluþan lezyonlar, insandaki erken
dönem aterosklerotik lezyonlara benzerdir. Bu model ile oluþturulan intimal
kalýnlaþmanýn baþlýca nedeni, düz kas
hücre migrasyon ve/veya proliferasyonudur. Ýntimal kalýnlaþmanýn mekanizmasý henüz tam olarak aydýnlatýlamamýþtýr. Bu sürecin tetiklenmesinde rol
oynayan lokal hemodinamik deðiþiklikler,
çeþitli araþtýrmalarýn odak noktasýný oluþturmuþtur (7,8). Ancak, sistemik hemodinamik deðiþiklikler ile intimal kalýnlaþma
süreci arasýndaki iliþkiye yönelik kýsýtlý
sayýda araþtýrma vardýr. Bu nedenle, bu
çalýþmada, tavþan karotid arterine perivasküler olarak yerleþtirilen silikon bir
yakanýn ve yaka yerleþtirilmeden yapýlan
yalancý operasyonun damarda oluþturacaðý morfolojik deðiþiklikler ile sistemik
hemodinamik parametreler arasýndaki
iliþkinin incelenmesi amaçlanmýþtýr.
0.3
*
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
Normal
Yaka
Þekil 2. Normal ve yaka uygulanan damarlarda
indeks deðerlerine ait bar grafik. Deðerler
O±S.H. olarak gösterilmiþtir. *: p<0.001
Karotid artere yaka uygulanmasý,
medya alaný ve lümen alaný üzerinde istatistiksel olarak anlamlý herhangi bir
Ateroskleroz ve hemodinamik parametreler · 283
deðiþiklik oluþturmamýþtýr (Medyal alan,
normal 0.406±0.027 mm2, yaka uygulanmýþ 0.409±0.016 mm2, n=10, p=0.698;
Lümen alaný, normal 0.565±0.035 mm2,
yaka uygulanmýþ 0.691±0.050 mm2,
n=10, p=0.071).
Manipülasyon grubunda morfometrik
analizler: Yaka yerleþtirilme iþleminin tüm
aþamalarý uygulanan, ancak yaka yerleþtirilmeksizin sadece manipülasyona maruz
kalan grupta, intimal alan ve indeks (intimal alan/medyal alan) deðeri üzerinde
istatistiksel olarak anlamlý herhangi bir
deðiþiklik saptanmamýþtýr (Ýntimal alan,
normal 0.009±0.001 mm2, manipülasyon
uygulanmýþ 0.008±0.001 mm2, n=7,
p=0.172; Ýndeks, normal 0.026±0.003,
manipülasyon uygulanmýþ 0.020±0.002,
n=7, p=0.192).
Manipülasyon grubunda medyal alan
ve lümen alaný üzerinde de istatistiksel
olarak anlamlý herhangi bir etki oluþmadýðý saptanmýþtýr (Medyal alan, normal
0.366±0.021 mm2, manipülasyon uygulanmýþ 0.399±0.029 mm2, n=7,
p=0.995; Lümen alaný, normal 0.616±
0.041 mm2, manipülasyon uygulanmýþ
0.596±0.046 mm2, n=7, p=0.958).
Yaka yerleþtirilmesinin ve manipülasyonun
sistemik hemodinamik parametreler üzerindeki
etkileri: Tavþanlarda sol karotid arter
çevresine perivasküler silikon yaka uygulamasýnýn ve manipülasyonun sistolik,
diyastolik ve ortalama kan basýncý ile kalp
hýzý üzerindeki etkileri araþtýrýlmýþtýr. Bu
gruptaki tavþanlarda, yaka yerleþtirilmeden önce ve yaka yerleþtirildikten 15 gün
sonra damarlarýn çýkarýlma iþleminden
hemen önce sistolik, diyastolik kan
basýncý ve kalp hýzý ölçülmüþtür.
Perivasküler silikon yaka yerleþtirilmesi
ve manipülasyon, ölçülen bu parametreler üzerinde istatistiksel olarak anlamlý bir
deðiþiklik oluþturmamýþtýr. Sonuçlar
Tablo I'de verilmektedir.
Tartýþma
Aterosklerozun erken döneminde
görülen intimal kalýnlaþmanýn oluþum
mekanizmasýnýn aydýnlatýlmasý, ateroskleroz ve bu damar patolojisi sonucunda
geliþen kardiyovasküler komplikasyonlarýn engellenebilmesi açýsýndan önem
taþýmaktadýr. Bu çalýþma, tavþan karotid
arteri etrafýna silikon yaka yerleþtirilerek
indüklenen intimal kalýnlaþmanýn sistolik,
diyastolik kan basýncý ve kalp hýzý gibi sistemik hemodinamik parametreler üzerindeki etkisini araþtýrmak amacý ile planlanmýþtýr. Elde edilen veriler, silikon
yakaya baðlý olarak geliþen intimal kalýnlaþmanýn bu parametrelerden baðýmsýz
olarak geliþtiðini desteklemektedir.
Yaka yerleþtirilen damar bölgesinde
kan akýmýndaki lokal deðiþikliklerin
araþtýrýldýðý çalýþmalarda, kan akým hýzýnýn azaldýðýna veya arttýðýna yönelik farklý
sonuçlara ulaþýlmýþtýr. Perivasküler yumuþak silikon yaka modelini ilk kullanan
araþtýrýcýlardan olan Booth ve ark.,
yakanýn proksimal veya distal ucuna yakýn
bölgelerde lezyon daðýlýmýnda herhangi
bir asimetri olmadýðýný, bu simetrik
görünümün damar lümeninde kanýn normal laminar akým özelliklerini sürdürdüðünün bir göstergesi olduðunu ve
yakaya baðlý olarak kan akýmý yönünde bir
deðiþiklik olmadýðýný bildirmiþlerdir (9).
Bu araþtýrýcýlar, yakaya baðlý olarak oluþan
lokalize iskemik bölgede, adventisyal vasa
vazorumun týkanmasý sonucu intimal
kalýnlaþma oluþtuðunu ileri sürmüþlerdir.
Bir diðer çalýþmada da, yaka yerleþtirildikten iki gün sonra damardan kaydedilen
Doppler sinyallerine göre kan akýmýnda
herhangi bir türbülans olmadýðý, ancak
istirahat karotid kan akým hýzýnýn yaka
yerleþtirilen damarda kontrole göre istatistiksel olarak anlamlý bir þekilde daha az
olduðu gösterilmiþtir (5). Bu çalýþmada da
Tablo I. Tavþanlarda sol karotid artere silikon yaka uygulamasýnýn veya yalancý operasyon uygulamasýnýn sistemik hemodinamik parametreler üzerindeki etkisi
_______________________________________________________________________________
Perivasküler yaka grubu
Manipülasyon grubu
(n=10)*
(n=8)*
0. gün
15. gün
0. gün
15. gün
_______________________________________________________________________________
Sistolik kan basýncý (mmHg)
85±3
88±3
88±3
87±2
Diyastolik kan basýncý (mmHg)
73±3
78±3
75±3
74±3
Ortalama kan basýncý (mmHg)
78±3
81±3
85±3
87±3
Kalp hýzý (atým/dk)
229±7
230±8
220±11
218±5
_______________________________________________________________________________
*: Deðerler O±S.H olarak gösterilmiþtir
284 · Aralýk 2005 · Gülhane TD
ilerleyen günlerde intimal kalýnlaþma
geliþmiþ olmasýna raðmen, arterde hýz
kýsýtlayýcý bir stenoz saptanmamýþ ve kan
akýmýndaki bu azalmadan nitrik oksidin
(NO) vazodilatör fonksiyonundaki bozulmanýn sorumlu olduðu ileri sürülmüþtür.
Yong ve ark., 1992 yýlýnda yaka modeli ile gerçekleþtirdikleri bir çalýþma ile
yaka implantasyonundan bir gün sonra
yakanýn uç bölgelerindeki damar bölümünde bir bükülme ve yakanýn içinde
kalan bölümde %13 oranýnda oluþan
daralmaya baðlý olarak kan akým hýzýnda
artma olduðunu bildirmiþlerdir (10). Bu
araþtýrýcýlar intimal kalýnlaþma nedeni
olarak yakanýn oluþturduðu arteriyel
kývrýlma ve vazokonstrüksiyonu göstermiþlerdir. Benzer bir sonuç da, De Meyer
ve grubu tarafýndan gösterilmiþ ve kan
akýmýndaki artýþ, yaka yerleþtirdikten 6
saat sonra saptanmýþtýr (11). Ayrýca bu
çalýþmada, açýk ve kapalý olmak üzere
farklý iki tip yaka kullanýlarak intimal
kalýnlaþmanýn mekanizmasýnýn açýklanmasý hedeflenmiþtir. De Meyer ve grubu,
bizim çalýþmamýz da dahil birçok araþtýrmada kullanýlan normal silikon kapalý
yakanýn yan duvarlarýný %75 oranýnda
kesip çýkartarak "açýk yaka" tipini oluþturmuþlar ve açýk yaka uygulanmýþ damarlarda intimal kalýnlaþma oluþmadýðýný
göstermiþlerdir. Ancak, intimal kalýnlaþma oluþmamasýna karþýn, açýk yaka yerleþtirilmesinden 6 saat sonra normal
kapalý yakada olduðu gibi kan akým hýzýnda artýþ olduðunun saptanmasý, intimal
kalýnlaþmanýn olasý mekanizmasý için
artan "shear stress" gibi lokal hemodinamik deðiþikliklerin ileri sürülemeyeceðini göstermiþtir. Daha önce yapýlan
çalýþmalarda ileri sürülen olasý mekanizmalar arasýnda bulunan inflamasyona
cevap (12), medya tabakasýný besleyen
vasa vazorumun obstrüksiyonu sonucu
geliþen hipoksi (5,9), perivasküler inervasyonun kaybý (13) ve karotid arterde
oluþan kývrýlma nedeniyle geliþebilen kan
akým hýzýndaki deðiþiklikler (10), De
Meyer ve grubunun bu çalýþmasý sonunda
geçerliliðini kaybetmiþtir. Bu araþtýrmacýlar, perivasküler yumuþak silikon yaka
yerleþtirilmesi sonucu geliþen intimal
kalýnlaþmanýn, yaka yerleþtirilmesi sýrasýnda oluþan vasküler hasara ve engelTürkseven ve Yasa
lenen transmural sývý transportu nedeniyle bu bölgede bazý sitokinlerin ve/veya
toksik metabolitlerin birikmesine baðlý
olabileceðini ileri sürmüþlerdir.
Yaka yerleþtirilmesinin kan basýncý ve
kalp hýzý gibi parametreler üzerinde etkili
olmadýðý, Dusting ve ark.nýn bu modeli
kullanarak yaptýklarý bir çalýþmada gösterilmiþtir (6). Bu araþtýrmacýlar, anjiyotensin dönüþtürücü enzim inhibitörlerinin intimal kalýnlaþma üzerindeki etkilerini araþtýrdýklarý çalýþmalarýnda, kontrol grubunu oluþturan tavþanlarda, ortalama arteriyel kan basýncý ve kalp hýzý gibi
parametreler üzerinde yaka uygulanmasýna baðlý olarak herhangi bir deðiþiklik
oluþmadýðýný göstermiþlerdir. Ayrýca,
Marano ve ark. da, yumuþak silikon
yakanýn oluþturduðu intimal kalýnlaþma
üzerinde "shear stress" etkisi ve bu etkide
NO'in rolünü araþtýrdýklarý çalýþmalarýnda, normal ve yüksek "shear stress" olmak
üzere iki tip "shear stress" uygulamýþlar;
gerek yaka yerleþtirilen normal "shear
stress" altýndaki grupta ve gerekse sol
karotid artere yaka yerleþtirilen, kontralateral karotid artere ise ligasyon uygulanarak yüksek "shear stress" oluþturulan
grupta, ortalama kan basýncý, kalp hýzý,
karotid arter çapý ve ortalama kan akýþ hýzý
gibi parametrelerin deðiþmediðini göstermiþlerdir (14).
Bizim çalýþmamýzda da sistolik ve
diyastolik kan basýncý ile kalp hýzý gibi
parametreler üzerinde silikon yakanýn bir
etkisi olmadýðý gösterilmiþtir. Ayrýca yaka
yerleþtirilmesi operasyonu sýrasýnda karotid arterin izolasyonu, çevre dokulardan
ve vagustan ayrýlmasý iþleminin intimal
kalýnlaþma sürecini baþlatmýþ olabileceði
noktasýndan hareketle, manipülasyonun
intimal kalýnlaþma ve sistemik hemodinamik parametreler üzerindeki etkisi de
araþtýrýlmýþ ve manipülasyona baðlý olarak
intimal kalýnlaþma geliþmediði gibi, kan
basýncý ve kalp hýzýnýn deðiþmediði saptanmýþtýr. De Meyer ve ark.nýn yaptýðý
benzer bir çalýþmada da, yaka yerleþtirilmeyen ve sadece yalancý operasyon
uygulanan arterlerde endotel sýyrýlmasý,
endotel hücre replikasyon oranýnda artýþ
Cilt 47 · Sayý 4 · Gülhane TD
ve lokal adezyon görülmekle birlikte,
lökosit infiltrasyonunun olmadýðý, ayrýca
düz kas hücre migrasyonunun gerçekleþmemesi nedeniyle intimal kalýnlaþma
oluþmadýðý gösterilmiþtir (11).
Ýntima-medya kalýnlaþmasýnýn aterosklerozun erken dönemini temsil eden
önemli bir belirteç olmasý nedeniyle,
günümüzde insanlarda karotid arterde
intima-medya kalýnlaþmasý ve damar
duvarýnýn yapýsal deðiþiklikleri B-mode
ultrasonografi gibi invaziv olmayan
teknikler ile gösterilebilmektedir (15,16).
Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda
yapýlan bir çalýþmada, ortalama arteriyel
kan basýncý ile sol ventrikül kütle indeksi,
karotid arter çapý ve karotid arter intimamedya duvar kalýnlaþmasý arasýnda korelasyon olduðu gösterilmiþ, hipertansif
hastalardaki kardiyak anormalliklere
damarlardaki yapýsal deðiþikliklerin eþlik
ettiði bildirilmiþtir (17). Gerek bizim
çalýþmamýzda kullandýðýmýz deneysel
intimal kalýnlaþma modeli ile elde edilen
sonuçlar, gerekse insanlarda invaziv
olmayan yöntemlerle yapýlan çalýþmalardan elde edilen sonuçlar, karotid arterdeki morfolojik deðiþikliklerin ve mekanizmalarýnýn incelenmesinin yaný sýra, erken
dönem aterosklerozun geliþimini engelleyecek tedavilerin araþtýrýlmasýna da
katkýda bulunacaktýr.
Kaynaklar
1. Yasa M, Kerry Z, Yetik G, et al. Effects of
treatment with FK409, a nitric oxide donor,
on collar-induced intimal thickening and
vascular reactivity. Eur J Pharmacol 1999;
374: 33-39.
2. Jackson CL, Pettersson KS. Effects of
probucol on rat carotid artery responses to
balloon catheter injury. Atherosclerosis
2001; 154: 407-414.
3. Donetti E, Soma MR, Barberi L, et al. Dual
effets of the antioxidant agents probucol
and carvedilol on proliferative and fatty
lesions in hypercholesterolemic rabbits.
Atherosclerosis 1998; 141: 45-51.
4. Upston JM, Witting PK, Brown AJ, Stocker
R, Keaney JF Jr. Effect of vitamin E on aortic lipid oxidation and intimal proliferation
after arterial injury in cholesterol-fed rabbits. Free Radic Biol Med 2001; 31: 12451253.
5. Arthur JF, Dusting GJ, Woodman OL.
Impaired vasodilator function of nitric
oxide associated with developing neo-intima in conscious rabbits. J Vasc Res 1994;
31: 187-194.
6. Dusting GJ, Hyland R, Hickey H, Makdissi
M. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce neointimal thickening and
maintain endothelial nitric oxide function
in rabbit carotid arteries. Am J Cardiol
1995; 76: 24E-27E.
7. Kunsch C, Medford RM. Oxidative stress
as a regulator of gene expression in the vasculature. Circ Res 1999; 85: 753-766.
8. Tsao PS, Buitrago R, Chan JR, Cooke JP.
Fluid flow inhibits endothelial adhesiveness. Nitric oxide and transcriptional regulation of VCAM-1. Circulation 1996; 94:
1682-1689.
9. Booth RF, Martin JF, Honey AC, Hassal
DG, Beesley JE, Moncada S. Rapid development of atherosclerotic lesions in the
rabbit carotid artery induced by perivascular manipulation. Atherosclerosis 1989; 76:
257-268.
10. Yong AC, Townley G, Boyd GW. Haemodynamic changes in the Moncada model of
atherosclerosis. Clin Exp Pharmacol Physiol 1992; 19: 339-342.
11. De Meyer GR, Van Put DJ, Kockx MM, et
al. Possible mechanisms of collar-induced
intimal thickening. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1997; 17: 1924-1930.
12. Hirosumi J, Nomoto A, Ohkubo Y, et al.
Inflammatory responses in cuff-induced
atherosclerosis in rabbits. Atherosclerosis
1987; 64: 243-254.
13. Scott TM, Honey AC, Martin JF, Booth
RF. Perivascular innervation is lost in
experimental atherosclerosis. Cardioscience 1992; 3: 145-153.
14. Marano G, Palazzesi S, Vergari A, Ferrari
AU. Protection by shear stress from collarinduced intimal thickening: role of nitric
oxide. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;
19: 2609-2614.
15. Kobayashi K, Akishita M, Yu W, Hashimoto M, Ohni M, Toba K. Interrelationship between non-invasive measurements
of atherosclerosis: flow-mediated dilation
of brachial artery, carotid intima-media
thickness and pulse wave velocity. Atherosclerosis 2004; 173: 13-18.
16. Hashimoto M, Eto M, Akishita M, et al.
Correlation between flow-mediated vasodilatation of the brachial artery and intimamedia thickness in the carotid artery in
men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;
19: 2795-2800.
17. De Luca N, Marchegiano R, Gisonni P, et
al. Carotid vascular structural changes and
left ventricular hypertrophy. Minerva
Cardioangiol 1994; 42: 569-573.
Ateroskleroz ve hemodinamik parametreler · 285