Dr. Hasan Herken Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakü Dr. Hasan

Metabolik Sendromu ve kilo artışını yordayan etmenler
Dr. Hasan Herken
Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Açıklama 2008­2010 2008
Araştırmacı: Lundbeck (Sertindol Çalışması Türkiye
Lundbeck (Sertindol Çalışması Türkiye Koordinatörü 2008­2009)
Danışman:
Konuşmacı:
Farmakogenetiği çalışılmış olan yeni antipsikotik
ilaçların yan etkileri:
Kilo alımı ve metabolik yan etkiler
Kalp-damar
damar sistemi yan etkileri
Hiperprolaktinemi
Agranülositoz
Kilo alımı ve diğer metabolik yan etkiler:
Kilo alımı ve buna bağlılı gelişen metabolik sendrom ve
diabetes mellitus antipsikotik tedavinin önemli yan
etkilerinden
Özellikle tedavinin ilk yılında ortaya çıkar. Bu yan etki ilaca
karşı uyuncu azaltıyor
Çoğu
u antipsikotik ilaç ile gözlenebilmekle birlikte klozapin ve
olanzapin kullanımının kilo alımına en çok yol açan atipik
antipsikotikler olduğu
u rapor edilmiş
Antipsikotiklere bağlılı kilo alımı ile ilişkili çok sayıda genetik
çalışma
ABD’de Yetişkinlerde Tanı Konulan Diyabetin Prevalansı, 1990 Veri yok <4% Mokdad AH, et al. JAMA 2001;286(10):1195­1200. ABD’de Yetişkinlerde Tanı Konulan Diyabetin Prevalansı, 2000 4­6% >6%
5 ³ % 7 Kilo Alm % hasta yüzdesi Diyabet çkan hasta % 20 30 15 25 20 10 15 10 5 5 0 Ris 0 Ari Zip Ris Başlangca göre glikozillenmiş hemoglobin düzeyindeki ortalama değişiklik (HBA1c) % Ser Ket Ket Klz Olz Olz
HbA1c düzeyindeki değişiklik HbA1c düzeyindeki değişiklik
Eberle­Wang K, et al 1994, Lindley C, et al 2000, Casey et al 2001 Lieberman et al CATIE 2005 6 Kilo alımı genel bilgiler
-Çalışma
Çalışma başlangıcında düşük kilolu olanların,
-tedaviye iyi yanıt verenlerin,
-beyaz
beyaz ırk dışındaki ırklardan olanların, olanların,
-tedavinin ilk haftalarında vücut ağırlığında hızlı artış görülenlerin
-genç
genç yaşta antipsikotik kullananların kilo alımı için daha fazla risk
altında oldukları biliniyor.
Wirshing et al. J Clin Psychiatry 1999 ;60: 358-363.
Basson et al. J Clin Psychiatry 2001 ;62: 231-238.
Jones et al. J Clin Psychiatry 2001; 62: 41-44.
Leptin düzeyi artışı:
Serum leptin düzeylerinin özellikle olanzapin
ve klozapin kullanımını takiben 2-8
2 hafta
sonra arttığıı gözlenmiştir.
Leptin (-2548 G/A)
/A) ve
Leptin reseptör (Q223R)
genlerinde gösterilen tek nokta mutasyonları
mutasyonları Ellingrod VL ve diğ., Psychopharmacology Bulletin. 40:57 Ellingrod VL ve diğ., Psychopharmacology Bulletin. 40:57­62 (2007) BMI değişikliği Leptin polimorfizmi & BMI: BMI:
6 hafta 3 Ay 9 Ay 3 çalışma daha bu veriye destekler niteliktedir.
3 çalışma daha bu veriye destekler niteliktedir. Templemana LA ve diğ., Pharmacogenetics and Genomics 15:195 Templemana LA ve diğ., Pharmacogenetics and Genomics 15:195–200 (2005) Serotonin sistemi:
Serotonin sisteminin beslenme alışkanlığı
alışkanlı ve kilo
alımı ile ilişkisinden dolayı bu sistem içerisinde
bulunan genetik farklılıklar ile antipsikotik
kullanımına bağlılı oluşan kilo alımı arasında
ilişkilendirme çalışmaları yapılmıştır.
Üzerinde ısrarlı pozitif bulguları bakılırsa en
dikkate değer
er sonuçlar 5HT2C reseptörüdür.
5HT2C reseptörü:
}
5-HT2C’nin
HT2C’nin kilo alımı ile ilişkili olduğu,
oldu
}
5-HT2C
HT2C agonistlerinin anorektik etkilerinin bulunduğu,
bulundu
}
5-HT2C’den
HT2C’den yoksun farelerin aşırı yediği
yedi ve bu farelerde
obezite gözlendiğii bildirilmiştir.
}
Nonogaki et al. Nat Med 1998; 4:1152-1156.
5HT2C reseptörü:
5HT2C reseptörü -759
759 C/T polimorfizminin
klozapin tedavisiyle kilo alımında C aleli taşıma
risk faktörü T aleli koruyucu gibi koruyucu Miller DD ve diğ., American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics) 133B:97 Miller DD ve diğ., American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics) 133B:97–100 (2005)
5HT2C reseptörü:
-759 C / T polimorfizminin olanzapin tedavisinde kilo
alımında bir risk faktörü olabileceği
olabilece gösterilmiş BMI değişikliği }
6 hafta 3 Ay 9 Ay Templemana LA ve diğ., Pharmacogenetics and Genomics 15:195 Templemana LA ve diğ., Pharmacogenetics and Genomics 15:195–200 (2005)
a2a­­adrenerjik
adrenerjik reseptörü:
Olanzapin ile tedavi edilen bireylerde a2a-adrenerjik
reseptörü -1291C/G
1291C/G polimorfizmi ile kilo alımı
arasında bir ilişki gösterilmiştir.
G alelini taşıyan bireylerde kilo alımı C alelini taşıyan
bireylere oranla daha fazla olmuştur. 4 çalışma daha bu veriye doğrulamıştır. Park YM ve diğ., American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics) 141B:394 Park YM ve diğ., American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics) 141B:394–397 (2006)
Sinaptozom ilişkili protein SNAP­
SNAP­25:
25:
SNAP-25
25 olarak isimlendirilen sinaptozom ilişkili protein
presinaptik veziküllerin önemli bir parçası olup
nörotransmitterlerin salıverilmesinde rol almaktadır.
SNAP-25
25 (sinaptozomlar ile ilişkili protein 25kDa) kilo
artışı ve insülin regülasyonunda ve sinaptik sinyal iletiminde
rol oynadığıı gösterilen bir proteindir. proteindir.
Müller DJ ve diğ., Neuroscience Letters 379 (2005) 81–89
S
}
Sinaptozom ilişkili protein SNAPSNAP -25
SNAP
25 TT genotipine sahip olanlar daha fazla kilo alıyor. TT genotipine sahip olanlar daha fazla kilo alıyor.
MnII kilo alımı ile ilişkisiz. MnII kilo alımı ile ilişkisiz.
Herken et al. 2008 Sinaptozom ilişkili protein SNAP­
SNAP­25
25
Bar Chart Bar Chart pretreatment BMI 40 posttreatment BMI 40 normal overweight normal overweight 30 Count Count 30 20 20 10 10 0 T/T T/C C/C SNAP­25 Ddell polymorphism 0 T/T T/C C/C SNAP­25 Ddell polymorphism Çalışmanın başlangıcında Çalışmanın sonunda
Çalışmanın sonunda PPAR­1 ve IRS­1
1 genleri ve kilo alımı
} İnsülin
nsülin direnci, diyabet
}
}
ve kilo alımı ile üzerinde en
çok araştırma yapılan genler arasında Peroxisome
Proliferator Activated Receptor (PPAR)(PPAR) ve Insulin
Receptor Substrate-1 (IRS–1)
1) genleri yer almaktadır.
PPAR steroid ve tiroid hormon reseptörleri ile aynı
aileden olan bir hücre çekirdeği
çekirde reseptörüdür. Bu
reseptörün PPAR-γ1
1 varyantı birçok dokuda bulunurken,
PPAR-γ2 özellikle yağ dokusunda bulunmakta ve yağ
ya
dokusunun farklılaşmasında rol oynamaktadır.
IRS­1 geni
}
Bu genin Gly/Gly, Gly/Ala, Ala/Ala varyantları bulunmaktadır.Tip 2
diyabet ile ilişkisi iyi araştırılmış ve özellikle Gly972 Ala varyantının
Tip 2 diyabet için artmış bir risk etkeni olduğu
oldu gösterilmiştir.
}
IRS-1
1 gen polimorfizmi ile olanzapin’ e bağlı
ba kilo alımı arasında ise
Gly ve Ala aleli taşıyan bireyler arası fark bulamadık.
}
Clausen et al. Lancet 1995; 346:397-402.
}
Imai et al. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4201-4207.
4201
Şengül ve ark. Anadolu Psikiyatri Dergisi 2010; 11:18-22
11:18
}
INSIG1 ve INSIG 2 genleri
} İnsülini indükleyen iki gendir.
}
Bu genlerin farklı varyantlarını taşıma ile MS geliştirme arasında ilişki
bulundu, fakat doğrulanmasına
rulanmasına gereksinim var.
}
Liou et al. 2010 Pharmagenomic Journal
}
Son yıllarda PPAR-γ geninin çeşitli varyantları keşfedilmiş
ve metabolik sendrom,Tip 2 diyabet, polikistik over
sendromu gibi hastalıkların patofizyolojisi üzerine etkileri
araştırılmıştır. Özellikle PPAR-γ2
PPAR
Pro alleline sahip olan
bireylerin Tip 2 diyabet ve obezite için artmış bir riske
sahip oldukları gösterilmiştir.
}
Desvergne et al. Endoc Rev 1999; 20: 649-688.
}
Tok et al.Hum Reprod 2005;20: 1590-1595.
Peroxisome Proliferator–Activated
Proliferator
Receptor­g2
Pro12Ala Polimorfizmi kilo alımı
Olanzapine tedavisine alınan 95 hasta ile yapılan çalışmada PPAR1 Geninin Pro/Ala genotip yapısına sahip olanlar daha çok kilo alıyor. 72 70 68 66 Mean 64 Preatment Weight 62 Posttreatment Weight
Pro/Pro Pro/Ala Peroxizome Proliferator­Activated Receptor Pro12 Ala genotype Estimated Marginal Means of MEASURE_1 72
Estimated Marginal Means 70
68
66
PPAR1 64
Pro/Pro 62 Pro/Ala 1 2 KILOART Her iki polimorfik yapıdaki hastalarda kilo almakla birlikte Pro/Ala genotipindeki hastalar daha fazla kilo alıyor. genotipindeki hastalar daha fazla kilo alıyor.
98 96 94 92 90 88 Mean 86 GLUCOS_1 GLUCOS_2 84 Pro/Pro Pro/Ala PPAR1 kilo alımı ile tedavi öncesi ve sonrası glukoz ortalamaları kilo alımı ile tedavi öncesi ve sonrası glukoz ortalamaları
100 80 60 40 Count 20 0 Pro/Pro Pro/Ala PPAR1 Kilo alımı için özellikle riskli grup (Pro/Ala) bizde yaklaşık %15 civarında
Kilo alımı için özellikle riskli grup (Pro/Ala) bizde yaklaşık %15 civarında (95 hastadan 12’si) Tümör nekrozis faktör a
a::
Klozapin kullanan hastalarda tümör nekrozis
faktör a (TNFa) -308
308 G/A promotor bölge
polimorfizminin bir risk olabileceği
olabilece belirtilmesine
rağmen
men istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki
bulunamamıştır.
G­­protein
G
protein alt ünitesi b
b­­3:
3:
Bir diğer
er aday gen olan ikincil ulak G-protein
G
alt
ünitesi b-3
3 C825T polimorfizmi ile korelasyon
çalışmaları
G-protein ß3 alt ünitesinin C825T polimorfizminin
antipsikotiklere bağlılı kilo alımı ile ilişkisinin araştırıldığı
araştırıldı
3 çalışmanın (2 klozapin ve 1 olanzapin) sadece birinde
TT genotipine sahip bireylerin daha fazla kilo aldığı
aldı
saptanmıştır. }
Bishop et al. Med Sci Monit 2006;12: 47-50.
50.
}
Wang et al. Pharmacogenet Genomics 2005; 15: 743-748.
743
}
Tsai et al. Neuropsychobiology 2004; 50: 37-40
37
Sitokrom enzim sistemi ve kilo alımı
}
Olanzapin kullanan hastalarda CYP2D6 PM *3 ve *4
(yavaş metabolizör) aleline sahip olanların daha çok kilo
aldığı saptanmıştır.
}
Lane ve arkadaşaları ise CYP2D6 188-C/T
188
polimorfizimi
ile risperidon’a bağlılı kilo alımı arasındaki ilişkiyi
araştırmışlar CC genotipine sahip olanların daha az kilo
aldığını bildirmişlerdir.
}
Ellingrod et al. Psychiatr Genet 2002; 12: 55-58.
58.
Schafer et al.Am J Psychiatry 2001; 158: 802-804.
804.
Lane et al. J Clin Psychopharmacol 2006; 26: 128-134.
128
}
}
Kilo alımı & genetik literatür çıkarımı:
Leptin ve reseptörü, serotonin reseptör, a2
adrenerjik reseptör polimorfizmleri ile yeni
antipsikotiklere ba
bağlı kilo alımı arasında ilişki varlığı kabul ediliyor
lığı kabul ediliyor.
Metabolizma ile ilişkili di
diğer gen polimorfizmleri
için farklı sonuçlar bulunmuştur.
Klinik çalışm aların sayısının ar tırılm ası
ası,
daha geniş hasta popülasyonlarının dahil
edilm esi gerekm ektedir.
A day gen polim orfizm lerinin sayısı
ar tırılm alı.
Metabolik yan etkiler:
metabolik yan etkiler (diabetes mellitus, ketoasidoz,
hiperglisemi, dislipidemi...) yeni antipsikotiklerde de
gözleniyor.
Klozapin ve olanzapin ile daha fazla
fazla Yeni
eni antipsikotik ilaçların birkaçı hariç
ilaçlar
benzer
bulguların gözlendiğii olgular rapor edilmiştir.
MTHPR enzimi folat ve homosistein
metabolizmasında rol alır.
}
MYHPR geninin A1298C polimorfizmi ile metabolik
sendrom gelişimi arasında ilişki saptandı.
}
CC genotipine sahip olanlar 2.4 kat fazla MS geliştirme
riskine sahipler.
}
Winkel et al. 2010 Schizoph. Res
Metabolik yan etkiler:
Antipsikotik tedaviye bağlı
ba kilo alımının
farmakogenetiğii ile ilişkili çalışmalar olmasına
rağmen diğer
er metabolik sorunlarla genetik
polimorfizmler arasındaki ilişkiyi inceleyen
çalışma sınırlıdır.
Sonuç:
Yeni antipsikotiklerin yan etkilerinin genetik
mekanizmasını aydınlatmaya yönelik yapılan
polimorfizm ilişkilendirme çalışmaları bu ilaçların
yan etkilerini öngörmek için yeterli
görülmemektedir.
Daha geniş hasta popülasyonlarında ve daha fazla
sayıda aday geni içerecek şekilde genetik
polimorfizmlerin çalışılması gerekmektedir.
Şimdi hastalarn tbbi geçmişine bakabiliyoruz. Birde tbbi geleceklerini görebildiğimiz günleri hayal edelim. Birde tbbi geleceklerini görebildiğimiz günleri hayal edelim.