Frajil X sendromu:

Free Copy for Web Publicatıon  K. E. Gokay M.D., Ph.D.
Frajil X sendromu:
Frajil X sendromu kalıtsal yolla geçen tüm zeka geiliği olgularının en sık
görülen sebebidir. Frajil (kırılgan) X sendromu, X kromozomuna dair bir genetik
bozukluk olduğundan, hastalığa daha sık ve daha ağır olarak erkek çocuklarda
rastlanır. Hastalığın tipik bulguları orta veya ağır derecede zeka geriliği, erkek
hastalarda makro-orşidizm (büyük testisler), geniş ve iri kulaklar, geniş çene
yapısı ve tiz bir ses olarak özetlenebilir.
Hastalığa etken olan gen X kromozomunun uzun kolu (Xq27.3) üzerindeki
Fragile Site Mental Retardation 1 (FMR 1) genidir. Ancak Frajil X sendromu,
Huntington hastalığında olduğu gibi, tekrarlayıcı bir DNA motifinin genişlemesi
sonucu oluşan bir “dinamik mutasyon” hastalığıdır. Yani Frajil X sendromunda
moleküler genetik defekt genellikle doğrudan FMR 1 geni içerisinde değil gen
kasetinin hemen önünde yer alan 5’UTR (5’ untranslated region) bölgesindeki
“CGG” tekrar motifinin replikasyon esnasında aşırı ve uygunsuz olarak çoğalarak
uzamasıdır. Bu tekrarlayıcı motifin bazı frajil X sendromu vakalarında 200 kopya
ve hatta daha fazla kopya sayılarına kadar uzadığı gösterilmiştir.
Frajil X sendromunun görüldüğü ailelerde hastalığın şiddeti ve
asemptomatik taşıyıcılık oranları değişkenlik gösterir. Bu klinik olgunun moleküler
oluş mekanizması ise 5’UTR bölgesindeki uzama sonucu gen kasetinin geni
kontrol eden ‘promoter” bölgesinden ne oranda uzaklaştığına yani CGG tekrar
sayısına bağlıdır. Zira uzaklaşma derecesi ile doğru orantılı olarak FMR 1 geninin
transkript sayısı azalmakta ve dolayısıyla gen o oranda fonksiyonunu
yitirmektedir. Ayrıca bu uzayan tekrar motifleri X geninde translokasyon için
uygun kırılgan bölgeler yaratmakta ve bu yolla bazen gen kromozom dizininde
tamamen alakasız bölgelere taşınmaktadır. (Hastalık “kırılgan X kromozomu”
adını da zaten bu sitogenetik bulgudan almaktadır.)
Frajil X sendromunda hastalığın moleküler genetik mekanizması iyi
bilinmekle bereaber FMR 1 geninin hücrede temel fonksiyonunun ne olduğu ve
nasıl bir mekanizma ile zeka geriliğine yol açtığı henüz tam olarak açıklık
kazanmamıştır. Ancak FMR 1 gen ürününün RNA’ya bağlanan bir protein olduğu
bilinmekte ve çalışmalar devam etmektedir. Ayrıca yıne Frajil X Sendromu ile
ilişkili olduğu bilinen FXR 1 ve FXR 2 gen ürünlerininde FMR 1’e bağlanan
proteinler olduğu gösterilmiştir. (Daha fazla bilgi için Gökay – BIOTECH
yayınlarına başvurunuz.)
Frajil X sendromu için tahmin edilen görülme sıklığı 1:2000 ila 1:5000
arasında olduğu kabul edilmektedir. Hastalığın tipik aile profili ise “Sherman
Paradox” olarak bilinen bir profil sergiler. Kabaca; tipik ailelerde hastalığı taşıyan
(asemptomatik) bir baba geni taşıyıcı kızına (46, XX) iletir ve zeka geriliği tipik
olarak probandın erkek torunlarında ortaya çıkar. Bu sebeple Frajil X
sendromunda taşıyıcılık taramaları ve prognostik analiz büyük önem taşır.
Frajil X sendromunda hastalarda moleküler genetik tanı amacıyla
fibroblast kültürlerinde özel şartlar altında FISH (Fluorescent in-situ
hybridization) tekniği ile sitogenetik olarak X kromozomunda FMR 1 bölgesinin
translokasyonuna bakılabileceği gibi doğrudan FMR 1 geninin 5’ UTR
bölgesindeki CGG motifinin tekrar sayısı genomik PCR ve kapiller elektroforez
yoluyla incelenebilir (NRE = Nucleotide Repeat Expansion test). Bu test
translokasyon analizine nazaran çok daha hassas olmasının yanı sıra NRE
testinin hastalara sunduğu en büyük avantaj hastalık için taşıyıcı nitelikte olan
“permutation” tipte uzamaları tesbit edebilgiğinden dolayı hem annede, hemde
babada testin yapılması ile prognostik olarak çiftin çocuklarında (veya erkek
torunlarda) hastalık için özgün risk faktörünün tesbitine imkan tanımasıdır. Bu
niteliği ile NRE testi tanı amaçlı bir test olduğu kadar, hem taşıyıcılık hemde çiftin
olası çocukları için prediktif bir test olma özelliğini taşır.