L‹KLER, TEDAV‹YE KATKILARI ve MUKOZAL HOMEOSTAT‹S

25
‹NFLAMATUVAR BA⁄IRSAK
HASTALIKLARINDA YEN‹L‹KLER,
TEDAV‹YE KATKILARI ve MUKOZAL
HOMEOSTAT‹S
Dr. Hakan Ak›n
Bal›kesir Devlet Hastanesi Gastroenteroloji Klini¤i, Bal›kesir
G‹R‹fi
lseratif Kolit (ÜK) ve Crohn hastal›¤› (CH),
‹nflamatuvar Ba¤›rsak Hastal›klar›n›n (‹BH)
iki ana türüdür. Son dönemde ‹BH etyopatogenezinde birçok geliflmeler olmufltur. Fakat
hala tüm sorular yan›tlanm›flt›r demek mümkün de¤ildir.
Klinisyenler için her iki hastal›k formu da ciddi sorunlar
ve zorluklar tafl›maktad›r. Son dönemde, ÜK ve CH’n›n
iki farkl› ba¤›rsak inflamasyonu hastal›¤› oldu¤u ve
patogenezlerinin ayr› oldu¤u daha belirginleflmifltir. Yine
de her iki hastal›kta da klasik kitaplarda yerini alm›fl
olan çevresel, genetik ve konakç› faktörlerinin etkin
oldu¤u görülmektedir. Burada ‹BH patogenezinde son
dönemde olan geliflmelere de¤inece¤iz.
Ü
A) Endotel ve ‹BH;
‹BH hastalar›nda immün aktivasyon ve inflamasyon
ile birlikte vasküler yap›lar›n yo¤unlu¤unda artma
oldu¤u bilinmektedir. ‹nflamasyon ile birlite epitelyum
bariyeri ba¤›rsak mikrobiotas› taraf›ndan afl›l›p, lamina
propria ve mikrovasküler yap›larda inflamatuvar yan›ta
neden olabilirler. Bu nedenle mikrovasküler yap›larda
endotelyal hücrelerde permiabilite art›fl› oluflabilir.
Endotelyal hücreler (EH), kan ve lenfatik dolafl›mdaki
mikrovaskülaritenin esas döfleyici hücreleridirler. EH’ler
‹BH hastalar›nda sitokin ve inflamatuvar yan›t nedeni
ile bir tak›m ciddi de¤iflikliklere u¤rarlar. EH’lerin
ba¤›rsak k›sm›nda, di¤er EH’lerde olamayan özellikler
mevcuttur.
Nitrik Oksit, EH’lerinden üretilirler ve endotele
lökosit, platelet adhezyonunu, vazodilatasyon ve
permiabiliteyi düzenlerler. NO’nun inflamasyonu azalt›c›
özellikleri hayvan modellerinde gösterilmifltir.
EH’ler ba¤›rsakta TLR (Toll benzeri Reseptörler)
aç›s›ndan da farkl›l›klar göstermektedirler. Mesela insan
ba¤›rsak EH hücrelerinin tekrarlanan TLR4 maruziyeti
ve aktivasyonu, lipopolisakkarit tolerans›na neden
olmaktad›r. TLR5 mikrobiyal bir parça olan flagellin
ile iliflkilidir ve EH’de do¤al olarak bulunmaktad›r.
‹BH’da upregüle olan birçok proinflamatuvar sitokin
ayn› zamanda pro-anjiogenetiktir. Bu duruma örnek en
belirgin iki sitokin IL-17 ve TNF-alfa’d›r. TNF-alfa,
VCAM-1 ve MAdCAM-1 gibi adhezyon moleküllerini
Ak›n
26
indüklemektedir. Bunun yan› s›ra VEGF-A gibi proanjiogenik büyüme faktörlerini de tetiklemektedir.
‹BH’da inflamasyon ile birlikte endotelyal adhezyon
moleküllerinin ekspresyonunda da artma meydana
gelmektedir. Selectinlerin (P, E ve L selectin) ‹BH
hastalar›nda ekspresyonlar›nda art›fl tespit edilmifltir.
VCAM-1 ve CD31/PECAM molekülerinin deneysel
modellerde inhibisyonu, hastal›k aktivitesinde azalma
ile neticelenmifltir.
‹BH hastalar›nda lökosit agregasyonu ve koagülasyon
kaskad›nda aktivasyon, EH’de thrombojenik fenotipte
artma oldu¤unu göstermektedir. ‹BH hastalar›nda major
trombotik olaylar d›fl›nda tespit edilemeyen fakat
inflamasyonu kötülefltiren mikrovasküler seviyede
trombotik olaylar olmaktad›r. Ek olarak koagulasyon
kaskad› ile ilgili CD40, CG40L,ve çözünür CD40L
proteinlerininde ‹BH hastalar›n artt›¤› tespit edilmifltir.
‹nsan ve hayvan ‹BH çal›flmalar›nda endotelyal
bariyerde ifllev bozuklu¤u aktif hastal›k döneminde
belirgin artm›fl olarak bulunmufltur. Vasküler yatakta
yaln›zca ba¤›rsakta de¤il di¤er organ istemlerini de
etkileyen permiabilite art›fl› bildirilmifltir. IL-10 gibi
anti-inflamatuvar sitokinlerdeki azalman›n permiabilite
art›fl›nda önemli oldu¤u bildirilmifltir. Bunun d›fl›nda
lökositlerin, nötrofillerin ve monositlerin inflamasyon
s›ras›nda EH’lerine zarar verdikleri ve permiabiliteli
artt›rd›klar› gösterilmifltir.
‹BH’da anjiogenez artmaktad›r. Bu ise inflamasyona
maruz kal›nan EH say›s›n› arttr›maktad›r. Bir büyüme
faktörü ve anjiogenez tetikleyicisi olan VEGF-’n›n ‹BH
hastalar›nda normalin iki kat› kadar artt›¤› gösterilmifltir.
TGF-beta ise hücre siklusunun önemli bir düzenliyicisidir
ve apopitoz ile iliflkilidir ve ‹BH hastalar›nda artm›flt›r.
B) Sitokinler;
Son dönemde sitokinler ve sitokin bazl› tedavi
denemeleri ile ilgili büyük geliflmeler olmufltur.
Sitokinler aktive olmufl immün hücreler ile non-immün
hücreler (epitelyum ve mesenkimal hücreler) aras›ndaki
ana mediatörlerdir.
1. Proinflamatuvar Sitokinler
1.a. TNF- ve TNF benzer faktör 1A, TNFSF15;
Ba¤›rsak inflamasyonunda TNF- ana mediatör
görünümündedir. Bir çok hücre taraf›ndan sentez
edilmekle birlikte, aslen monositler ve lenfositler
a¤›rl›kl›d›r. TNF- , NF- B yola¤› ile birçok geni aktive
eder. Sonuçta birçok proinflamatuvar sitokin ve süreç
tetiklenir. TNF benzer faktör 1A, Th1 ve Th15
hücrelerini birlikte uyarmaktad›r. Bu faktör genetik
olarak TNFSF15 taraf›ndan kodlanmaktad›r. Bu gen
variyantlar›nda CH için yatk›nl›k bildirilmifltir.
1.b. IL-12, p40/IL-23, p40;
IL-12, Th1 hücreleri taraf›ndan oluflturulan
inflamatuvar yan›tta merkezi bir role sahiptir. CH’da
ba¤›rsak dokusunda bulunan antijen sunucu hücrelerce
salg›lan IL-12 bazl› inflamatuvar yan›t karakteristiktir.
IL-23, antijen sunucu hücrelerden salg›lanan ve Th17
hücrelerinin difransiyasyonu ve ifllevleri aç›s›ndan
merkezi öneme sahip di¤er bir önemli sitokindir. TH17
ve IL-23 etkileri, mikrobiyal savunma sistemleri ve
intestinal inflamasyon aras›ndaki dengeyi
düzenlemektedir. IL-12 ve IL-23, en potent TH1 ve
Th17 hücre aktive edici sitokinler olup, her ikisi de p40
isimli ortak bir alt üniteye sahiptirler. Bu özelli¤i nedeni
ile p40 antikorlar› tedavi hedefleri aras›nda önemli
gözükmektedir.
1.c. IL-6, IL-6R ve gp130;
IL-6 birçok de¤iflik hücreden salg›lanan ve kendi
resöptörüne (IL-6R) ba¤lanan bir sitokindir. IL6 ve
resöptörü birlite IL-6/IL-6R kompleksini olufltururlar
ve gp130’a ba¤lan›rlar. Sonuçta, NF- B, JAK/STAT,
tyrosin fosfotaz SHP2 yolaklar› aktive olur. IL-6 ve IL6R düzeyleri CH’da yüksek bulunmaktad›r.
1.d. IFNBu sitokin, bir tip II Interferondur. Th1 hücreler
taraf›ndan üretilen proinflamatuvar bir sitokindir.
Ba¤›rsak epitelyum hücrelerinde lipopolisakkarit yan›t›n›
düzenler. IFN- düzeyleri hem ÜK hem de CH’da
artm›flt›r.
1.e. IL-2 ve ailesi IL-21
IL-2 as›l olarak aktive T hücreleri taraf›ndan
salg›lanmaktad›r. Proinflamatuvar bir sitokindir. B
hücreleri, NK hücreler ve makrofajlar arac›l›¤› ile TNFalfa ve IL-6 sal›m›n› artt›rmaktad›r. Bir kalsinörin
inhibitörü olan siklosiporin ile IL-2 üretimi inhibe
olmakta ve ‹BH kontrolü sa¤lanabilmektedir. IL-2
ailesinde olan IL-21, CD4+ hücreler ve NK T hücreler
‹NFLAMATUVAR BA⁄IRSAK HASTALIKLARINDA YEN‹L‹KLER, TEDAV‹YE KATKILARI ve MUKOZAL HOMEOSTAT‹S
taraf›ndan eksprese edilmektedir. IL-21 eksik farelerin
deneysel kolitten kurtulduklar› ve bununda TH17
aktivasyonundaki eksikli¤e ba¤l› oldu¤u belirtilmifltir.
2. Antiinflamatuvar Sitokinler
2.a. IL-10
IL-10 bir çok hücreden salg›lanan ve B hücreleri ve
T hücreleri üzerinde farl› etkileri olan antiinflamatuvar
bir sitokindir. Farelerde yap›lan deneylerde IL-10 ve
IL-10 resöptörleri eksik ise insan benzer flekilde spontan
ba¤›rsak inflamasyonu geliflti¤i gösterilmifltir. Fakat
rekombinant IL-10 ile yap›lan insan tedavi
çal›flmalar›nda beklenen baflar› sa¤lanamam›flt›r.
2.b. IL-11
Bu antiinflamatuvar sitokin mesenkimal kaynakl›
olup, makrofajlar ve T hücreler üzerinde proinflamatuvar
sitokinlerin bask›lanmas› özelli¤ini tafl›maktad›r. Hayvan
‹BH modellerinde IL-11 tedavisinin faydal› oldu¤u
gösterilmifltir.
2.c.Tip I IFN’lar,
Tip 1 ‹nterferonlar de¤iflik isoformlardan
oluflmaktad›rlar. IFN-alfa ve IFN-beta ile immünregülatuvar tedavi ile TNF- alfa düzeyleri azalmaktad›r.
Tedavide kullan›lmak üzere son dönemde yo¤un olarak
üzerinde çal›fl›lan di¤er sitokinler ise flunlard›r; IL-27,
Il-32, Il-31. Anti-TNF-a ajanlar, tedavide en iyi çal›fl›lm›fl
k›sm› oluflturmaktad›r. ‹lerisi için en çok ümit vadeden
tedavi ise Humanize edilmifl IL- 12/23 Antikor tedavisi
gibi durmaktad›r.
C) ‹BH ve Ekstraluminal Faktörler;
‹BH hastalar›nda immün yan›t ve inflamasyon
yaln›zca ba¤›rsak dokusunda de¤ildir. Özellikle CH’da
bu özellik daha belirgin olmakla beraber son dönemde
bu konuya giderek daha önem gösterilmektedir. Bu
inflamasyon ile ilgili üç ana doku çal›flmalara yön
vermektedir. Bunlar; Mesenterik ya¤ dokusu, Lenfatikler
ve Mikrovaskülatürdür. Mesenterlerde ba¤›rsak etraf›nda
ya¤ dokusu sarmal› CH iliflkili bilenen bir durumdur.
CH’da mesenterde adiposit say›s›nda yaklafl›k dört kat
art›fl bildirilmifltir. Bu durum Lenf nodu aktivasyonu
ve enerji ihtiyaçlar› ile iliflkilendiril-miflken son dönemde
adipokinlerin önemi gündeme gelmifltir. Adipokinlerin
proinflamatuvar etkileri ve TNF-alfa aktivasyonu
yapabildikleri bildirilmifltir. Leptin, Adiponectin ile
hayvan çal›flmalar› mevcuttur. Adipositlerin bir immün
hücresi fleklinde hareket ettikleri belirlenmifltir.
Lenfatikler, ‹BH’da inflamasyonun belirginleflti¤i
di¤er bir aland›r. CH’da granülomlar›n ince duvarl›
damarlar›n etraf›ndaki lenfatikler taraf›ndan
oluflturuldu¤u gösterilmifltir. S›çan ve domuz
modellerinde sklerozan madde ile lenfatik hasar›
oluflturuldu¤unda, CH’da geliflen fistüller dahil bir çok
benzer olay oldu¤u kaydedilmifltir.
D) ‹BH ve Ba¤›rsak Mikrobiotas›;
Mikropsuz ortamda yetifltirilen hayvan deneylerinde;
infeksiyona yatk›nl›k, enterokromaffn hücre alan›, vücut
a¤›rl›¤›n› koruyabilmek için gerekli enerji al›m›n›n
artt›¤› ve mukozal hücre yenilenmesi, sindirim enzim
aktivitesi, lokal sitokin üretimi, MALT miktar›, serum
‹mmünoglobulin düzeyleri, lamina propriyadaki hücre
say›s›, vaskülarite, ba¤›rsak duvar kal›nl›¤›, intraepitelyal
lenfosit miktar› ve motilitenin azald›¤› tespit edilmifltir.
Memeli ba¤›rsa¤› ekositem yo¤un popülasyonlardand›r.
Bakteri say›s›/ insan ökaryotik hücre say›s›ndan 10 kat
daha fazlad›r. Toplam 36.000 tür, 100 milyardan fazla
mikroorganizma olup; Mikrobiyom/ insan genomu oran›
100 kat› bulmaktad›r. Son dönemde teknik geliflmeler
sayesinde Prokaryotlara ait 16s ribozomal RNA ile
filogenetik iflaretleme mümkün hale gelmifltir çünkü
16S rRNA gen say›s› bakterileri türlerinde farkl›d›r.
Moleküler 16S rRNA amplicons metodu ile insan
gaytas›nda ve alt› farkl› yerden kolon örneklemesi tespit
edilen 395 filotipten ancak %20’si bilinen türdür. 395
filus flöyledir; Firmicutes (301), Bacteroidetes (65),
Proteobacteria (16), Actinobacteria (10). Ba¤›rsak
mikrobiomunun bize metabolik, trofik ve koruyucu
faydalar› simbiozim ile aç›klanan bir durumdur.
Koruyucu ifllevler aç›s›ndan epitelyuma tutunmufl
patojen olamayan kommensal bakteriler, enteroinvasif
patojenlerin epitele tutunmas›n› engeller.Yine ortamdaki
besin için rekabet ederler. Di¤er patojen bakterilerin
engellemesi için bakteriosin salg›larlar. Ayr›ca
retikuloendotelyal sistem uyar›c›s›d›rlar. ‹BH
hastalar›nda ba¤›rsak mikrobiom içeri¤inde ve
çeflitlili¤inde de¤ifliklikler beklenmektedir. Simbiosis
yerini disbiosise b›rak›r. Sonuçta innat ve adaptif immün
mekanizmalar defektif ifllemeye bafllarlar.
27
Ak›n
28
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
Bouguen G, Chevaux JB, Peyrin-Biroulet L. Recent advances
in cytokines: Therapeutic implications for inflammatory bowel
diseases. World J Gastroenterol 2011;17:547-556.
Podolsky DK. Beyond tumor necrosis factor: next-generation
biologic therapy for inflammatory bowel disease. Dig Dis 2009;
27:366-369.
Fonseca JE, Santos MJ, Canhão H, Choy E. Interleukin-6 as a
key player in systemic inflammation and joint destruction.
Autoimmun Rev 2009;8:538-542.
Mathew CG. New links to the pathogenesis of Crohn disease
provided by genome-wide association scans. Nat Rev Genet
2008;9:9-14
5.
6.
7.
Scaldaferri F, Vetrano S, Sans M, Arena V, Straface G, Stigliano
E, Repici A, Sturm A, Malesci A, Panes J, Yla-Herttuala S,
Fiocchi C, Danese S. VEGF-A links angiogenesis and
inflammation in inflammatory bowel diseasepathogenesis.
Gastroenterology 2009;136:585-595.e5.
Vijay-Kumar M, Sanders CJ, Taylor RT, Kumar A, AitkenJD,
Sitaraman SV, Neish AS, Uematsu S, Akira S, Williams IR,
Gewirtz AT. Deletion of TLR5 results in spontaneous colitis in
mice. J Clin Invest 2007;117:3909-3921.
Tabibian JH, Roth BE. Local thrombolysis: a newer approach
to treating inflammatory bowel disease-related thromboembolism.
J Clin Gastroenterol 2009;43:391-398.