Radyobiyolojinin R`leri ve Moleküler Kanser Biyolojisi ile Etkileşimi

Radyobiyolojinin R’leri
ve
Moleküler Kanser Biyolojisi ile Etkileşimi
Klinik Radyobiyoloji Kursu
19-20 Şubat 2010 Ankara
Dr. Beste M. Atasoy
[email protected]
RADYOBİYOLOJİNİN R’LERİ
• HR Withers 1975 (4R)
Repair/Recovery
• GG Steel 1989 (4+1R)
(Intrinsic) Radiosensitivity
Redistribution
Reoxygenation
Repopulation
• W. Dörr 2009 (5+1R)
IrRadiated volume
REDİSTRİBÜSYON –YENİDEN DAĞILIM• Geç G2-M: en duyarlı
Tüm kontrol noktaları
geçilmiş ve hücre mitoza
girmiş ya da girmek
üzeredir.
• S (geç S): en dirençli
DNA’da oluşan bir kırığı
tamir etmek mümkündür.
REDİSTRİBÜSYON
REDİSTRİBÜSYON
HAFTA
PZTS
GEÇ G2-M
SALI
ÇRŞ
GEÇ G2-M
GEÇ G2-M
PERŞ
CUMA
GEÇ G2-M
GEÇ G2-M
CMTS
PAZAR
REPOPULASYON
REPOPULASYONUN 3A’SI
• Asimetri kaybı ile
doz kompansasyonu
• Akselere bölünme ile
kompansasyonun hız ayarı
• Abortif kök hücre bölünmesi ile
hücre kaybı kompansasyonu
Toplam doz
DOKU RADYOSENSİTİVİTESİ
6 Gy
Thames & Whithers IJROBP 1982
2 Gy
0.8 Gy
RADYOSENSİTİVİTE
Kök hücre = fonksiyonel hücre
Akciğer, Böbrek, SSS
Reaksiyonlar subakut-geç dönemde görülür
Şiddeti fraksiyon dozu ve doz hızı ile orantılı
Kök hücre –ara hücre –diferansiye hücre
Kemik iliği, GIS epiteli, Deri
Ortaya çıkış süresi dozdan bağımsız
Reaksiyonlar akut dönemde görülür
Şiddet ve iyileşme hızı: Doz ve süre ile orantılı
IŞINLANAN DOKU HACMİ (IrRadiated volume)
PARALEL ORGANLAR
AKCİĞER
KARACİĞER
BÖBREK
FONKSİYONEL HASAR İÇİN EŞİK
HACİM GEREKLİ
• TOTAL DOZ
• HOT SPOT DEĞİL HOT VOLUME
•
•
•
•
SERİ ORGANLAR
•
•
•
•
•
MEDULLA SPİNALİS
ÖZEFAGUS
İNTESTİNAL SİSTEM
HOT SPOT !
BİR KAYIP = TAM KAYIP
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
K HARRINGTON, CLIN ONCOL 2007
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
SELF SUFFICIENCY IN GROWTH FACTORS
• Otokrin stimülasyon ile reseptörlerin aktive
edilmesi
• Reseptörlerin sayı ve fonksiyonlarının
değiştirilmesi
SELF SUFFICIENCY IN GROWTH FACTORS
GROWT FACTOR RECEPTOR - GFR)
K HARRINGTON, CLIN ONCOL, 2007
İDEAL BİR HEDEFE YÖNELİK TEDAVİNİN
ÖZELLİKLERİ
RT İLE BİRLİKTE KULLANIMINA BİR ENGEL OLMAMALI
TÜMÖRDE YÜKSEK ORANDA EKSPRESE EDİLMELİ
NORMAL DOKUDA OLMAMALI
RT’NİN TEK BAŞINA LK’DE BAŞARISIZ OLDUĞU BİR
KONUDA OLMALI
• TÜMÖR DİRENCİ İLE İLGİLİ BİR RADYOBİYOLOJİK
MEKANIZMAYI AŞMAYA YARDIMCI OLMALI
• IN VITRO VE IN VIVO PREKLİNİK ÇALIŞMALARI OLMALI
• EGFR
•
•
•
•
M KRAUSE, YEŞİL DERGİ 2006
EGFR-1
erbB reseptör ailesi – HER
HER1 (erbB1), HER2 (erbB2),
HER3 (erb3), HER4 (erbB4)
170-kDa transmembran glycoprotein
erbB geni 7p12’da lokalize
EGF VE TGF-α ile uyarılır.
EGFR
Preklinik çalışmalar
IR düşük dozlarda (1 - 5Gy) EGFR ekspresyonu yapıyor.
Schmidt-Ulrich 1997 (AG1478)
Akimoto 1999 (EGFR-radioresistance)
Huang 1999 (C225-augmented rad.-induced apop)
Milas 2000 (C225-TGDA-necrosis-inh.angiogenesis)
Solomon 2003 ZK1839
Baumann (BIBX1382BS TCD50)
EGFR; Bonner, NEJM, 2006
RT (%)
N=213
RT + CETUXIMAB
(%) N=211
p
LK (3 YIL)
34
47
<0.01
PSK (3 YIL)
31
42
0.04
SK (3 YIL)
45
55
0.05
MUKOZİT
52
56
0.44
DİSFAJİ
30
26
0.45
DERMATİT (IR)
18
23
0.27
AKN. DÖKÜNTÜ
1
17
<0.001
Anti-tümör etkinlik
Yan Etki
CHART çalışması
CHART
KONVANSİYONEL
________________________________________________________
Total doz
Faz 1 alan dozu
Boost dozu
Fraksiyon dozu
Fraksiyonlar arası süre
Günlük fraksiyon sayısı
Toplam fraksiyon sayısı
Tedavi süresi
54 Gy
37.5 Gy
16.5 Gy
1.5 Gy
6h
3
36
12 gün
66 Gy
44 Gy
22 Gy
2 Gy
24 h
1
33
6.5 hafta
LOKAL KONTROL
SAĞKALIM
LOKAL KONTROL
EGFR EKSPRESYONU CUT OFF ALTI
EGFR EKSPRESYONU CUT OFF ÜSTÜ
BENTZEN, JCO, 2005
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
SUSTAINED ANGIOGENESIS
KONERDING, AM J PATHOL 1998
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
ANTI GROWTH SIGNAL EVASION
K HARRINGTON, CLIN ONCOL 2007
5R VE MOLEKÜLER KANSER BİYOLOJİSİ
HANAHAN & WEINBERG,CELL 2000
IMMORTALISATION BY REACTIVATION OF
TELOMERASE
• Normal hücrede Hayflick limiti (replikatif limit)
• Kanser hücresinde telomer uzunluğu, telomeraz
aktivitesinin artışıyla ya da diğer yollarla korunur.
• Radyasyonla birlikte çalışılması zor.
• Telomeraz aktivitesinin inhibe edilmesi zaman alıyor
ve süreklilik gerektiriyor.
HEDEFE YÖNELİK TEDAVİLER VE 5R İLE
KOMBİNASYONUNA ÖNERİLER