ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARDA AORTİK SERTLEŞME
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ Klinik Şefi: Dr. Refik Demirtunç ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARDA AORTİK SERTLEŞME Dr. Semiha Ayaydın Kaplan Uzmanlık Tezi İSTANBUL 2009 1 Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşan hocam ; 3. Dahiliye servisi Klinik Şefi Sn Dr. Refik DEMİRTUNÇ’a, Rotasyonlarım süresince deneyimlerinden yararlandığım Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Şefi Sn Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ’a, Biyokimya ve Klinik Biyokimya Klinik Şefi Sn Dr. Sacide ATALAY’a, Dr.Siyami Ersek Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Sn. Tanju ULUFER, Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları Hastanesi 4. Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Kliniği Şefi Sn Doç.Dr Benan ÇAĞLAYAN’ a Gastroenteroloji rotasyonum süresince deneyimlerinden yararlandığım Gastroenteroloji Kliniği Şefi Sn Doç. Dr. Ayşe Oya KURDAŞ’ a Tezimin hazırlanması sırasında yardımlarından dolayı Sn Dr. Seval MASATLIOĞLU’na, Sn.Dr. Dursun DUMAN’a, Sn Dr.Demet YETKİN’e , Sn Dr. Meryem CAN’ a, başasistanımız Dr. Mehmet Ali Tarım’ a Asistanlığım süresince beraber çalıştığım uzmanlarım ve asistan arkadaşlarıma, Servisimizin bütün hemşire ve personeline; Her zaman yanımda olan aileme teşekkürlerimi sunarım. Dr. Semiha AYAYDIN KAPLAN 2 İÇİNDEKİLER 1- GİRİŞ VE AMAÇ 2-GENEL BİLGİLER A. ROMATOİD ARTRİT Tanım ve Tarihçe Etiyoloji Patogenez Tanı Kriterleri Klinik Bulgular Laboratuvar Bulguları Radyolojik Bulgular Tedavi B. AORT ELASTİK ÖZELLİKLERİ B1.AORT ELASTİK ÖZELLİKLERİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER B2. AORTİK ELASTİK ÖZELLİK İNDEKSİ 3- MATERYAL ve METOD 4- BULGULAR 5- TARTIŞMA 6- ÖZET 7- KAYNAKLAR 3 KISALTMALAR RA; Romatoid Artrit PİF; Proksimal interfalangial MKF; Metakarpofalangeal MTF; Metatarsofalangial DİF; Distal interfalangial RF; Romatoid faktör TNF; Tümör nekrozis faktör IL; İnterlökin HLA; Human Lökosit Antijen CK; Kreatinkinaz DAS 28 : Hastalık aktivite skoru 28 VAS : Visual Analog Skala CRP; C-reaktif Protein ESR; Sedimentasyon ICAM; İntraselüler adezyon molekülü VCAM; Vasküler hücre adezyon molekülü NSAİ; Non Steroid Anti İnflamatuar HDL; Yüksek dansiteli lipoprotein LDL; Düşük dansiteli lipoprotein 4 GİRİŞ VE AMAÇ Romatoid artrit (RA); etyolojisi belli olmayan, sistemik bulgular gösteren, özellikle de kronik olarak eklemleri tutan ve deformitelerle seyreden bir hastalıktır. Eklem sinovyasında inflamasyona neden olur. Dolayısıyla primer sinovite yol açan bir hastalıktır. Hastalık zamanla sinovyada pannüs formasyonu oluşturarak kıkırdak, kemik doku ve komşu diğer dokularda yıkıma ve sonuçta da eklem deformasyonlarına yol açar (1). İnflamasyon eklem dışına yayılıp diğer organları da tutabilir. Nitekim; kardiyovasküler sistem, hematolojik sistem, karaciğer, solunum sistemi, göz, kas, böbrek ve nörolojik sistem tutulumları olabilmektedir (2,3). Kronik inflamatuar bir hastalık olan RA’de kardiyovasküler sistem tutulumu vaskülit, patolojik olarak romatoid nodüllere benzeyen lezyonlar, amiloidozis, serozit, valvülit ve fibrozis gibi mekanizmalarla gelişir (4). RA’de perikardit, miyokard disfonksiyonu, koroner arterit, iletim sistemi tutulumu, kalp kapak tutulumu, aortit ve pulmoner hipertansiyon gibi çok çeşitli şekillerde kardiyovasküler sistem tutulumu olabilmektedir (5,6). RA’de mortalite artmıştır (7) ve bu mortalite artışının en önemli nedenini kardiyovasküler nedenler oluşturur (8,9,10). Aortik sertlik fizyolojik olarak yaşla, ateroskleroz ve intravasküler gerilim basıncıyla artmaktadır. Romatoid artrit’ in damar duvarında , endotelde yapmış olduğu bir takım değişiklikler arteryel kompliyans ve arteryel sertliği değiştimektedir (165). Bir vaka kontrol çalışması olarak gerçekleştirilen bu araştırmanın amacı; RA lı hastalarda aortik sertleşmenin varlığını ve bunun RA aktivitasyonu ile ilişkisini göstermektir. 5 GENEL BİLGİLER A. ROMATOİD ARTRİT Tanım ve Tarihçe RA, birden çok eklemi aynı anda tutan, kronik seyirli, etiyolojisi bilinmeyen, inflamatuar karakterde, sistemik otoimmün bir hastalıktır. Tüm dünyada bütün ırk ve etnik gruplarda görülür(12). Değişik populasyonlarda prevelansı %0.5 ile %1 arasında değişmektedir(13). Her yaşta ortaya çıkmakta ise de, 35-60 yaş grubunda daha sık rastlanır.Kadınlarda, erkeklere oranla 2 -3 kez daha fazla görülür(14,15). Romatoid artrit tanımı ilk olarak 1859’da Garrod tarafından tarif edilmiştir. Fakat bu tanım; o dönemde sadece inflamatuar poliartriti değil, poliartiküler osteoartriti de içermekteydi(16). RA 1922’de sadece inflamatuar poliartritleri içine alacak şekilde kullanılırken; 1972 ve 1987’de psöriatik artrit vb. seronegatif artritler, bu kapsamdan çıkarılmıştır. Etiyoloji RA’in nedeni kesin olarak bilinmemektedir. Etiyolojide rol oynadığı tahmin edilen faktörler; infeksiyonlar, genetik faktörler, immün sistem bozukluğu, stress, cinsiyet, travma, endokrin ve çevre faktörleridir(1). İnfeksiyon: RA’in etiyolojisinde infeksiyöz ajanların rol oynadığına dair kesin kanıtlar yoktur.Ayrıca yeni başlayan hastalığı olan vakalarda da, hastalığın başlangıcından önce infeksiyon oranlarında herhangi bir artış saptanmamıştır(17). Bu gözlemlere rağmen, infeksiyöz ajanlar RA’in potansiyel nedeni olarak düşünülmeye devam edilmiştir. Hayvan modellerinin sonuçları, spesifik ajanların sinovyumdan izolasyonu ve infeksiyöz ajanların antijenik komponentleri ile sinovyum ve kıkırdak arasındaki benzerlik; RA etiyolojisinde, enfeksiyöz ajanların rolü olabileceğini düşündürmektedir(18). İlk yıllarda hastalığın piyojenik enfeksiyonlar ile ilgili olabileceği düşünülmüşse de bugün bu görüşten uzaklaşılmıştır . Epstein-Barr virüsü, 1975 yılından bu yana gündeme gelmiştir. RA’li olguların serumlarında, Epstein-Barr virüsü antijenlerine karşı yüksek oranda antikor titreleri tespit edilmiştir(19). Parvovirüslerin RA’deki rolleri tam belli değildir. Bir vaka-kontrol çalışmasında, RA’li kadınlarda Human Parvovirus B19’a 6 karşı yüksek oranda antikor titreleri saptanmıştır(20). Bunların dışında Proteus, Sitomegalovırus, Mikoplazma gibi enfeksiyöz ajanlarla ilgili yapılan serolojik çalışmalar net sonuçlar vermemiştir(21). Lentivirüsler, retrovirus ailesinin bir üyesi olup çok zor saptanabilen ve infekte hücrenin bulunup pek gösterilemediği virüslerdendir. Koyunlarda lentivirüs infeksiyonu sonucu deformiteye yol açan artrite rastlansa da lentivirüsleri RA’in nedeni olarak göstermek zordur. Patogenezinde infekte monositlerin sinoviyuma göç etmesi ve bunların lenfosit ve diğer hücrelerin birikimine yol açarak, artrite yol açması olasılığı üzerinde durulmaktadır(1). Isı şok proteinlerinin(HSP) de RA patogenezinde yeri olabileceği son yıllarda tartışılmaya başlanmıştır. Strese yanıt olarak hücreler tarafından salınan bu proteinler 60-90 kD ağırlığındaki aminoasit zincirlerinden oluşmaktadır. Hücreleri ısı, bakteri ve oksijen radikallerinden korurlar. Mikobakterium tüberkülozisin bazı HSP’leri ile insan HSP’leri arasında %65’e varan oranlarda benzerlik vardır. RA’li olgularda mikobakteriyel HSP’ye karşı oluşan antikor düzeyinde özellikle sinoviyal sıvıda artış saptanmıştır. Burada da moleküler benzerlik olayı gündeme gelmektedir. Ayrıca HSP’nin süperantijen gibi bir etkisi zayıf da olsa gündemdedir(1). Genetik faktörler: Daha önce yapılan çalışmalar, RA’in oluşumunda genetik faktörlerin rol oynadığını düşündürmüşse de bunun tam mekanizması yeni anlaşılmaktadır. Tek yumurta ikizlerinde hastalığın ikinci ikizde çıkma şansının, çift yumurta ikizlerine göre 5 kat daha fazla oluşu genetik faktörün önemini göstermektedir. Ancak tek yumurta ikizlerinde hastalığın iki ikizde birden çıkma olasılığının %50’nin çok altında olması, etyopatogenezinde genetik dışındaki faktörlerin de önemli olduğuna işaret etmektedir(22). RA, insan lökositlerindeki majör histokompatibilite kompleksi antijenlerinden DR4 ile kuvvetli bir ilişki göstermektedir. Beyaz ırk ile birçok dünya toplumunda relatif risk 6 civarında iken Yunan, Şili ve Kuveyt halkı için daha düşük; İsrail’li yahudiler,Yakima kızılderilileri ve Bengalliler için ise anlamsız bulunmuştur. Öte yandan İsraillilerde DR1, Bengalli ve İspanyollarda DRw10, Japonlarda Dw15 ve Yakima kızılderililerinde ise Dw16’nın relatif riskleri yüksek bulunmuştur. Bugün için, hastalığa yatkınlık ve ağırlığı saptayan faktörün DRB1 geninin DRB1 zincirinin 3. aşırı değişken bölgesinde bulunan ve romatoid epitop veya sekans motifi denen bölümü ile 7 bağlantılı olduğu kabul edilmektedir. Bu epitop DR4 ve non-DR4 genleri ile kodlanır(22). Patogenez RA’de primer inflamasyon eklem içinde sinovyumda olur. Dolayısıyla sinovite yol açan bir hastalıktır. Anatomik olarak, normal sinovya iki kısımdan oluşur. Bunlar eklem aralığına bakan 1-2 hücreden oluşan bazal membransız ince intimal tabaka ve az sayıda hücre ve daha çok damarsal yapılar içeren subintimal tabakadır. Subintimal tabakada daha çok kollajen, glikozaminoglikan ve fibronektin bulunur. İntimal tabakadaki sinovyal hücreler makrofajlara özgü davranışlara sahiptirler ve T hücrelerinin mediatörleri olarak görev yaparlar. Normal sinovya romatoid sinovyaya döndüğünde bu hücreler allojenik T hücre aktivasyonunda son derece etkili olurlar(23). Romatoid sinovyumda ilk olarak sinovyal mikrodolaşımda tıkanma, hücre şişmesi ve hücreler arası mesafede artış görülür. Önce T hücrelerinin ağırlıkta olduğu bir hücre artışı olur. Sonraları makrofaj ve dendritik hücre akını ve bunların salgıladığı sitokinlerde artış olur. Neticede inflamasyon artar, sinovyum hipertrofik bir hale gelir ve yavaş yavaş kıkırdağı aşındırmaya başlar. Oluşan romatoid sinovyal sıvının, lizozomal enzimler ile dolu olduğu ve bu enzimlerin normal tavşan eklemlerine enjekte edilmesiyle; hem enflamasyonu hem de kıkırdak hasarını alevlendirdiği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir(24). Sinovyal hücrelerde artmış inflamasyon ve bunlara bağlı olarak prolifere olmuş sinovyal oluşumlara “pannus” denir. Eklem anatomisinin bozulmasında ve hastalığın yol açtığı deformitelerin oluşmasında pannüsler önemli rol oynar. Romatoid sinovyum ve pannusun önemli bir diğer özelliği de; yeni damar oluşumudur. Burada bulunan makrofaj, fibroblast ve lenfosit gibi çeşitli hücreler anjiogenezde rol oynarlar. Tedavide kullanılan non steroid anti inflamatuar ilaçların, steroidlerin ve ikinci basamak ilaçların anjiogenezi inhibe ettikleri anlaşılmıştır(25). Tanı Kriterleri RA tanısı esas olarak klinik bulgularla konur. Amerikan Romatizma Birliği tarafından epidemiyolojik çalışmalar için bir grup kriter belirlenmiştir(Tablo 1). Bunların en sonuncusu 1988’de yayınlanmış ve 1958’de yayınlanan kriterlerin yerini almıştır(26). 8 Tablo 1. Amerikan Romatizma Birliği’nin Romatoid Artrit sınıflaması için önerdiği gözden geçirilmiş kriterleri Kriter Tanım 1.Sabah sertliği Maksimum düzelme öncesinde en az bir saat süren, eklemde veya eklem çevresindeki sabah sertliği 2.Üç veya daha En az üç eklem alanında ( sağ veya sol proksimal interfalangial(PİF), fazlabölgede artrit metakarpofalangial(MKF), el bileği, dirsek, diz, ayak bileği, metatarsofalangial(MTF) eklemlerde) aynı anda yumuşak doku şişmesi veya sıvı olması 3.El eklemlerinde El bileği, MKF veya PİF eklemlerde olmak üzere en az bir alande artrit şişme 4.Simetrik artrit Aynı eklem alanlarının bilateral tutulumu (MKF, MTF veya PİF eklemlerde bilateral tutulum varsa tam simetri şart değildir) 5.Romatoid Kemik çıkıntılar veya ekstensör yüzeyler üzerinde ya da juksta- nodüller artiküler bölgede subkütan nodüller olması 6.Radyografik Posteroanterior el veya el bileği radyografilerinde tutulan ekleme değişiklikler yakın bölgede erozyonlar veya belirgin kemik dekalsifikasyonları (tek başına olan osteoartritik değişiklikler kabul edilmez) 7.Serum RF Anormal düzeylerde pozitif olması( Çalışılan metod ne olursa olsun, pozitifliği sağlıklı bireylerin %4’ünden daha azında pozitif olmalı) Bu kritrelerden en az dört tanesi (ilk 4 kriter için en az altı haftadır mevcut olması şartıyla) bulunuyorsa romatoid artrit var demektir.’’ Arnett FC; Edworthy Sm, Bloch DA et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1988; 31:315-324.’’den adapte edilmiştir. Klinik Bulgular RA’in başlangıçtaki klinik özellikleri hastadan hastaya farklılık gösterir. Hastalık sadece eklemleri değil; kaslar, hematolojik sistem, karaciğer, akciğer, kalp, göz, böbrekler ve damarlar da dahil olmak üzere birçok organ ve sistemi tutabilir(23). Bu hastalıktaki mortalite oranı genel popülasyondan daha fazladır(27,28). 9 Hastaların %70’inde birkaç hafta veya aya yayılan sinsi bir başlangıç sözkonusudur. Bu süre içerisinde hafif bir ateşin de eşlik ettiği halsizlik, yorgunluk ve kilo kaybı gibi spesifik olmayan semptomlar görülebilir. Zamanla artraljiler, sabah tutukluğu ve eklemlerde şişlikler oluşur. Tutulan eklem sayısı da giderek artar. Hastalar, giderek günlük işlerini yapmada aşırı zorlandıklarını ve eklem fonksiyonlarının azaldığını farkederler(12). Hastaların %20 kadarında da akut bir başlangıç vardır. Asemptomatik olarak yatan kişi, ertesi gün yaygın eklem ağrıları, şişlik ve sabah tutukluğu nedeni ile yataktan kalkamaz. Bu tür başlangıç hastalığın ilk günlerinde ayırıcı tanı da güçlükler yaratır(12). Tek veya az sayıda eklemi tutan başlangıç, nadir görülen başlangıç şekillerinden biridir. Bu tür başlangıç daha çok genç kadın hastalarda görülür. Diz veya dirsek gibi bir veya birkaç eklemin kronik veya aralıklı tutulumu vardır. Genellikle akut faz yanıtı yoktur ve romatoid faktör(RF) negatiftir. Diğer hastalıkları dışlamak için sinovyal biyopsi gerekebilir(12). Sistemik başlangıç, daha çok orta yaşta erkeklerde görülen bir başlangıç şeklidir. Ağırlıklı bulgular eklem dışındadır ve ateş, anemi, kilo kaybı, halsizlik, kas ağrıları, plörezi, perikardit, döküntü ve organ büyümeleri görülür. Teşhis poliartritin yerleşmesi ve malignite dahil diğer nedenlerin dışlanması ile konulur(12). Palindromik başlangıç ise ortalama iki-üç gün süren, düzensiz aralıklar ile tekrarlayan akut mono veya oligoartiküler artrit ile karakterizedir. Tutulan eklemler genellikle eritemlidir ve bu da gut tanısına yol açar. Ataklar sırasında akut faz yanıtı vardır ancak ataklar arasında normal bulunur. Bu tür başlangıç gösteren hastaların yarısında bir kaç aydan 20 yıla kadar değişen süre içinde klasik romatoid artrit tablosunun oturduğu bildirilmiştir(12). Polimiyaljik başlangıç, ileri yaştaki kişilerde görülür. Sabah tutukluğu ile omuz ve kalça çevrelerinde ağrı ön plandadır. Zaman içinde eklem bulgularının yerleşmesi ile tanı konur(12). RA’de eklem belirtileri en sık rastlanan belirtilerdir. Sabah tutukluğu, hareket kısıtlılığı, ağrı ve şişlik görülür. En çok tutulan eklemlerin başında metakarpofalangial, proksimal interfalangial ve el bilekleri eklemleri gelir(%70-90 arasında).Dizler, dirsekler ve metatarsofalangial eklemler de %60’ların üzerinde bir oranla olaya katılırlar. Kalça ve omuzlar, ayak bilekleri ve servikal bölgede de özellikle C1 ve C2 daha az tutulan eklemlerdir. Temporamandibuler eklem tutuluşu nisbeten az oranda 10 görülmesine karşın, başlangıçta hastanın yanlış başvurularına sebep olabilir. Dorsal ve lomber vertebraların, sakroiliak eklemlerin ve distal interfalangial(DİF) eklemlerin tutulması olağan değildir. Kalça eklemleri de seyrek olarak tutulur(1). Romatoid Artrit’in Eklem Bulguları 1-Sabah tutukluğu Eklemlerde tutukluk, RA’in en temel semptomlarından biridir. Günün erken saatlerinde belirir ve iş gücünü etkiler.1-2 saatten önce düzelmez. Sabah tutukluğuna sinovyumdaki inflamasyon ve ödemin neden olduğu düşünülmektedir. Süresi ise inflamasyonun derecesi ile ilgilidir.Hastalığın remisyon döneminde gerileyip kaybolmaktadır(23,29,30). 2-Sinoviyal inflamasyon Sinovitin klinik bulguları silik veya subjektif olabilir. Ağrılı, şiş ve kızarık, sıcak eklemler genellikle inflamatuvar sinovitin en aktif fazında görülür. Ağrı RA’li hastaların en önemli problemidir. Eklem hassasiyeti direk palpasyonla tespit edilir. Boyun, omuz, kalça gibi direk palpasyonu zor olan eklemlerde hareketle olan ağrı eklem hassasiyetine işaret eder. Şişlik en kolay MKF, PİF, dirsek, ayak bileği, MTF ve diz eklemlerinde farkedilir. RA’de hastalığın geç döneminde inflamasyon bulguları silik olabilir.Bunun nedeni; kronik inflamasyona bağlı olarak sinovyumun damarlanmasının azalması, yerini granülasyon dokusu ve fibrozisin almasından kaynaklanır. Buna karşılık sabah tutukluğu, halsizlik, yorgunluk, anemi, yüksek sedimentasyon, radyolojik eklem harabiyetinin progresyonu dikkat çekicidir. Kıkırdak kaybı ve periartiküler kemikte erozyon ,yapısal hasarın karakteristik bulgularıdır(23,29,30). 3-Eklem deformitesi RA’de eklem deformitesi çeşitli mekanizmalar ile oluşur. Hepsinde ortak olan sinovitle olan ilişki ve hastanın eklemini, ağrıyı en az hissettiği pozisyonda tutmaya çalışmasıdır. Diğerleri ise; kıkırdak ve kemik harabiyeti ile tendon, bağ ve kaslarda değişikliklerdir. Eklemdeki inflamasyon tendon kılıflarının iltihabına da neden olur. Bu da kılıfta kalınlaşmaya, tendon nodüllerinin oluşmasına ve tendon rüptürlerine neden olur(23,29,30). 11 Spesifik eklemlerdeki bulgular 1-Boyun omurları: RA’li hastaların üçte birinde tutulum mevcuttur.En sık atlantoaksiyel(C1-C2) eklem tutulumu görülür. C1-C2 tutuluşu, 4 ayrı formda gelişebilir: a-Anterior atlantoaksial sublüksasyon: C2 odontoidi ile C1 arkı arasındaki aralığın 3mm’den daha fazla olması ile saptanır. Sublüksasyonun mekanizması, C1 anterior arkı ile odontoid arasındaki eklem sinovyasında proliferasyon oluşması sonucu transvers ve alar ligamanların, yırtılma veya zorlanmalarıdır. b-Vertikal atlantoaksial sublüksasyon: C1ve C2 arasındaki lateral artikülasyonların kollapsı ile oluşur. Odontoidin yukarı doğru yükselmesi nedeniyle, beyin sapını etkileme şansı yüksektir. c-Lateral atlantoaksial sublüksasyon: Rotatuar bir tiptir.Lateral eklemlerin tek taraflı olmasıyla oluşur d-Posterior atlantoaksial sublüksasyon: Odontoidin destrüksiyona uğraması veya aksisten kırılarak ayrılması ile oluşur. Klinik olarak servikal sublüksasyonun en erken ve olağan belirtisi, oksiputa doğru yayılan ağrıdır. Daha az olarak yavaş seyreden spastik kuadriparezi ve ellerde ağrısız duyu kaybı yer alır. Ayrıca medüller disfonksiyon gezici epizodlar halinde görülebilir. C2-C3 ve C3-C4 arasındaki faset eklemler de tutulabilir. Ayrıca pannüsün foramen Luschka’dan girerek diski tutması ile romatoid diskit oluşabilir(1). 2-Omuz: En sık tutulan eklemlerdendir. Eklem hareketinin kaybı aktif artrit gelişiminin bir bulgusudur. Hastalar ağrıları nedeniyle eklem hareketlerini azalttığından kolayca donuk omuz(frozen shoulder) sendromu gelişebilir(23). 3-Dirsek: Sık tutulan bu eklemlerde ağrı ve şişlik dışında ekstansiyon kusuru ilk belirtilerden biridir. Ancak fleksiyon kusuru eşlik etmedikçe günlük aktivitelerde bir azalma görülmez. Olekranon bursasının tutulumu sıktır. Romatoid nodüller en sık bu bölgede görülür(12). 4-El bileği ve eller: RA en zengin ve karakteristik değişikliklerini el ve el bileklerini simetrik tutması sonucu yapar. Erken dönemde, ekstansör ve fleksör tendonlarda ağrılı şişmeler(tenosinovit), metakapofalangial eklemlerin şişmesi sonucu yumruk yapıldığında bu bölgedeki girintilerin kaybolması, proksimal interfalangial eklemlerin iğ şeklinde şişmeleri, ulnar stiloid çevresinin şişmesi ile bu bölgenin düzleşmesi görülür. Bir diğer erken dönem bulgusu, el bileğindeki sinovite bağlı olarak 12 medyan sinirin sıkışması sonucu gelişen karpal tünel sendromudur. Distal interfalangial eklemlerin tutulması seyrektir ; bu özellik, osteoartroz ve psoriatik artritten ayırmada yardımcı olur. Hastalığın ilerlemesi sonucu klasik geç dönem deformiteleri gelişir. Bunlar, el sırtının kas atrofisi sonucu iç bükey bir görünüm kazanması, metakarpofalangial eklemlerde subluksasyon, parmakların metakarpofalangial eklemlerden itibaren ulnar tarafa doğru çarpılmaları(ulnar deviasyon; %45); proksimal interfalangial eklemlerde hiperekstansiyon ve distal interfalangial eklemlerde fleksiyon ile kendini belli eden kuğu boynu deformitesi(%20), veya bunun tam tersi olan düğme iliği deformitesi(%10) ve baş parmakta Z deformitesi(%40) olarak tanımlanan şekil bozukluklarıdır. Ayrıca ekstansör tendonlarda gevşeme ve/veya kopma sonucu düşük parmaklar görülebilir(12). 5-Kalça: Hareket ve yük binmesi ile ağrı oluşması ve hareket kısıtlılığı kalça ekleminin tutulumunu gösterir. Kıkırdak harabiyeti diğer eklemlerden daha hızlı ilerler(23). 6-Diz: Sık tutuldukları gibi hastaların % 15 kadarında ilk tutulan eklemlerdir ve bu hastaların büyük kısmı da tanıdan önce bir menisküs operasyonu geçirmiş olurlar. RA, dizlerin her iki kompartmanını tutması ile sadece medial bölümü tutan osteoartrozdan ayrılır. Diz tutulmasında karşılaşabilecek bir durum, sinoyal sıvının popliteal fossaya doğru uzanması sonucu gelişen Baker kistidir. Diz arkasında sert bir şişlikle kendini belli eden bu kist, diz içi basıncının artışı sonucu rüptüre olabilir. Sinovyal sıvının bu şekilde açığa çıkarak bacağın aşağılarına doğru ilerlemesi ile tromboflebiti andıran bir durum gelişebilir(12). 7-Ayaklar: Ayaklar, hastaların %20’sinde ilk tutulan eklemlerdir. Yük taşımaları nedeni ile bu eklemlerin tutulması üst taraf eklemlerine göre daha fazla ağrı ve hareket kısıtlılığına yol açar. Ayaklarda en sık metatarsofalangial, daha sonra subtalar ve en az da tibiotalar eklemler tutulur. Medial malleolun hemen arkasında bulunan ve posterior tibial sinirin geçtiği tarsal tünelin sinovit sonucu sıkışması ile ayak tabanında yanma ve uyuşmalar görülebilir. Metatarsal eklemlerin tutulması sonucu ayak ön kısmında genişleme, halluks valgus ve çekiç parmak şeklinde deformiteler geç dönem belirtileridir. Ayak statiğinin bozulması sonucu gelişen kallus, bunyon ve kronik fistüller yürümeyi oldukça zorlaştırır(12). 13 Romatoid Artrit’in Eklem Dışı Tutulumları 1-Subkutan Nodüller Subkutan nodüller seropozitif hastaların % 20’sinde görülürken, seronegatif olanlarda daha nadirdir. Bu nodüller hastalığın aktivitesini gösterir ve ağır olgularda daha sıktır(31). Nodüller daha çok dirsek ekstensör yüzü, parmak eklemleri, oksipital bölge, sakrum ve aşil tendonu gibi basınca maruz alanlarda yer alır. Nodüller ağrısız, sert ve sıklıkla alttaki periosta yapışık şişliklerdir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlar ile tedavi sırasında hastalık aktivitesinde gerilemeye paralel olarak ufalır hatta kaybolabilirler. Fakat, metotreksat ile tedavi sırasında hastalık aktivitesi gerilese bile nodüllerde büyüme olabilmektedir(32,33). 2-Karaciğer Tutulumu Aktif RA’de karaciğer enzimlerinde özellikle serum aspartat transferaz ve alkalen fosfatazda yükselmeler görülebilir(34). Romatoid. inflamasyonun kontrol altına alınmasıyla karaciğer enzimlerindeki yükseklik normale döner. Non- steroidal anti inflamatuar(NSAİ) ilaç kullanımı ile karaciğer enzimlerinde yükseklik görülebilirse de genellikle ilaç kesildikten sonra normale döner ve nadiren ciddi karaciğer bozukluğuna yol açar. Felty sendromunda hastaların % 65’inde karaciğer tutulumu vardır.Bu sendromda karaciğer enzimleri normal olsa bile histolojik bozukluklar olabilir(35). 3-Hematolojik Anormallikler RA’de eklem tutulumunun şiddeti ile ilişki gösteren çok nedenli bir anemi görülür. Anemi genellikle normokrom, normositerdir. Demir kullanımının bozulması, inefektif eritropoez, eritropoietin seviyesinde ve kemik iliğinin eritropoietine duyarlılığında azalma, eritrosit yaşam süresinin kısalması, lenf düğümlerinde eritrosit fagositozunun artması anemiye katkıda bulunan sebeplerdir(36). Ayrıca tümor nekrozis factor alfa(TNF-alfa), interlökin 1 beta, interlökin 6(IL 6) gibi proinflamatuar sitokinlerin, kemik iliğindeki eritrosit öncülleri üzerine direk etki ederek RA’de anemi gelişmesi üzerinde önemli rol oynadığı gösterilmiştir(37,38). Tedavide eritropoetin uygulanması ile hastalık aktivitesinin etkilenmeden kırmızı küre sayısının arttığı görülmüştür(39). Trombositoz aktif RA’de sık görülür. Trombositozun derecesi aktif sinoviti olan eklem sayısıyla ilişkilidir. Mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak trombositoz trombotik olaylarda artışa yol açmadığı gibi neoplaziye de işaret etmez(36). 14 Trombositopeni RA’de nadir görülür ve genellikle ilaçlara ya da Felty sendromuna bağlıdır. RA’de koagülasyon inhibitörlerinde artma ve nadir olarak da hiperviskozite görülebilir. Hiperviskozite sendromu daha çok RF yüksekliğinde ortaya çıkar ve damarlarda tıkanmayla birlikte nörolojik komplikasyonlara yol açabilir(36). RA’de görülen eozinofilinin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır. İmmün komplekslerin eozinofiller için kemotaktik olduğu ve sitokinlerin eozinofil yapımını uyardığı bilinmektedir. Eozinofili genellikle yüksek RF titresi, artmış serum gama globülinleri ve azalmış serum komplemanları ile birliktelik gösterir. Altın tuzları başta olmak üzere tedavide kullanılan bazı ilaçlar da eozinofiliye yol açabilir. RA’de görülen pulmoner komplikasyonlar eozinofili ile ilişkilendirilmiştir(40). Aktif RA hastalarında lenfadenopati sıktır ve genellikle aksiller, inguinal ve epitroklear bölgelerde görülür. Bu lenfadenopatiler genellikle mobildir ve hassas değildirler. Hastalık aktivitesi kontrol altına alındıkça lenfadenopati de geriler. Lenfadenopati sıklıkla Felty sendromu olmasa bile splenomegali ile birliktedir. Aktif RA’li hastaların klinik olarak % 5-10’unda radyonüklid inceleme ile de %58’inde splenomegali saptanmıştır(41). 4-Akciğer Tutulumu RA’de akciğer tutulumu sıktır buna rağmen klinik bulgular siliktir. Erkekler,kadınlardan daha fazla etkilenir. Plevral tutulum sık görülen tutulumlardan biridir ve genellikle asemptomatiktir. Otopsi çalışmalarında hastaların % 50’sinde plevral tutulum olduğu rapor edilmiştir(42). Plevra sıvısı hücre sayısı düşük transüda şeklinde olabileceği gibi, genellikle lenfosit hakimiyetinde hücre artışıyla seyreden eksüda şeklindedir.Plevral sıvıdaki glukoz sıklıkla düşüktür. Plörezi ve plevral efüzyon hastaların % 25’inde bilateraldir. Spontan olarak gerileyebilir(36). Parankimal pulmoner nodüller, yaygın sinoviti ve nodülleri olan seropozitif hastalarda görülür ve genellikle asemptomatiktir. Periferal yerleşimlidirler ve çapları 1cm’den 6-8cm’e kadar değişir. Kaviteleşebilir, plevral efüzyona ve bronkoplevral fistüle neden olabilirler. Parankimal pulmoner nodüllerde ayırıcı tanı için eksizyonel biyopsi yapılması gerekebilir. Hastalığın kontrol altına alınmasıyla nodüller sıklıkla geriler(36). RA’de parankimal tutulum için en klasik örnek diffüz interstisyel fibrozistir. İlk kez 1948’de tanımlanmıştır(43). En yaygın bulgu, PA Akciğer grafisinde bilateral 15 baziller interstisyel tutulumdur ve genellikle asimetriktir. Tutulum yama tarzı alveolar infiltrasyon şeklinde başlar, daha sonra retikülonodüler paterne ilerler(44). Kliniği idiyopatik akciğer fibrozu ile aynıdır. Erkek, seropozitif ve nodülü bulunan hastalar ile sigara içen hastalarda daha sık görülür(45). Romatoid pulmoner fibrozisin patogenezi, inflamatuar mediatörlerin üretimi, HLA-DRB1 0405 ve HLA-B 40 gibi HLA genlerinin varlığı ve alfa-1 antitripsin fenotipi gibi RA ile ilgili olmayan faktörlere bağlıdır(46,47). RA’de akciğer tutulumunun seyrek görülen diğer şekilleri arasında; hızlı ilerleyen ve kötü seyirli obliteratif bronşiolit, kömür tozları ile çalışan işçilerde görülen pulmoner nodül ve pnömokonyoz ile karakterize Kaplan sendromu, romatoid vaskülit sonucu gelişen nadir görülen ve ağır prognozla seyreden izole pulmoner arterit sayılabilir(36). Ayrıca RA tedavisinde kullanılan metotreksat, D penisilamin ve parenteral altın gibi ilaçlar da akciğer komplikasyonlarına yol açabilirler(48). 5-Göz Tutulumu RA’de en sık görülen göz tutulumu %10-35 oranla keratokonjonktivitis sikkadır. Hastalık şiddeti ile ilişki göstermez ve tedavisi semptomatiktir. Bir diğer tutulum episklerittir ve hastalık şiddeti ile ilişkilidir, selim seyirlidir ve tedavisiz iyileşir. Daha nadir görülen sklerit, nodüler, diffüz ve nekrotizan şekilde karşımıza çıkar, kötü seyirlidir ve görmeyi etkiler. Romatoid vaskülit, subkutan nodül, perikardit, ilerlemiş ve aktif hastalıkla ilişkili bulunmuştur. RA kontrol altına alınsa bile ilerleyebilir. Zaman içerisinde skleromalazi ile sonuçlanabilir. RA’de görülen diğer göz tutulumları arasında üveit, episkleral nodülozis, ülseratif keratit sayılabilir. Diğer nadir görülen bir komplikasyon da üst oblik kasın tenosinoviti sonucu diplopiye yol açan Brown sendromudur(36). 6-Nörolojik Tutulum RA hastalarında sinir kompresyonu ve periferik tuzak nöropatileri sık görülür. Bu tür nöropatiler, hastalığın süresi veya aktivitesinden ziyade lokal sinovitin şiddetiyle ilgilidir. En sık median, ulnar, posterior tibial ve radial sinirin posterior interosseoz dalı tutulur. Tanı klinik semptomlar ve nörolojik bulgularla konur. Karpal tünel veya tarsal tünel üzerinde yapılacak olan perküsyonla semptomlar ortaya çıkar(Tinel işareti). Sinirlerin tutulumuna bağlı olan ağrı ve paresteziler noktürnal şiddetlenme ve çevreye yayılım gösterebilir(36). 16 Odontoid proçes ya da C1 transvers ligamentinin erozyonuna bağlı olarak atlantoaxial subluksasyon görülebilir ve odontoid proçesin posteriora kaymasıyla servikal miyelopatiye yol açabilir(49). Subaksiyal servikal vertebra tutulumu ile subluksasyon, spondilodiskitis ve apofisyal eklem değişiklikleri meydana gelerek ağrı ve nörolojik semptomlar ortaya çıkabilir. Servikal, torasik ve lomber vertebralardaki ekstradural nodüller sinir köklerine bası yaparak miyelopati yapabilirler(36). İnme, epilepsi, hemoraji, ensefalopati ve menenjit ile kendini gösteren santral sinir sistemi tutulumu ise serebral vaskülit ve koroid pleksus ile duradaki romatoid nodüller ve/veya amiloidozis sonucu ortaya çıkar(50). 7-Böbrek Tutulumu RA’de genellikle böbrek tutulumu görülmese de düşük dereceli membranöz nefropati, glomerulit, vaskülit ve sekonder reaktif amiloidoz tanımlanmıştır.110 hastanın renal biyopsisinin yapıldığı bir çalışmada en yaygın histopatolojik bulgunun mesengial glomerulonefrit, nefrotik sendromu olanlarda ise en yaygın amiloidozis olduğu görülmüştür(51). Ayrıca RA’de altın tuzları, siklosporin, D-penisilamin ve NSAİ kullanımına bağlı olarak da böbrek tutulumu gelişebilir. RA’de hastaların %25’inde mikroalbüminüri saptanmıştır ve hastalık aktivitesi ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür(52). 8-Amiloidozis RA’in nadir görülen bir komplikasyonudur. Kronik aktif inflamasyona sekonder olarak sistemik amiloidozis görülür(53). Aktif RA’li hastaların serumlarında amiloid A protein konsantrasyonunun arttığı görülmüştür(54). Sistemik amiloidoz böbrek, barsak, karaciğer, kalp ve cilt gibi tüm organları tutabilir ve kötü prognozludur. RA’deki amiloidozda böbrek tutulumu en göze çarpan tutulum, proteinüri de en sık bulgudur ve hastaların % 70’inde görülür(55). 9-Kas Tutulumu RA’de görülen kas zayıflığı, genellikle eklem inflamasyonuna sekonder gelişen kas atrofisine bağlıdır. Ayrıca beslenme problemleri, medikasyon ve nörolojik disfonksiyon da buna katkıda bulunur. Nadiren inflamatuar miyopati de görülür ve serum kreatin fosfokinaz (CK) düzeyinde yükselme olabilir. Bu durumda kas liflerinde dejenerasyonla seyreden hücresel infiltrasyon görülebilir. RA’de görülen kas tutulumları daha çok sekonder olup ilaçlara bağlıdır. D-penisilamine bağlı yaygın 17 polimiyozit, kronik steroid kullanımına bağlı kas atrofisi veya hidroksiklorokine bağlı nöromiyopati gelişimi buna örnek olarak gösterilebilir(36). 10-Romatoid Vaskülit RA’de görülen birçok klinik bulguların temelinde küçük damar vasküliti rol oynar. Subklinik vaskülit daha çok seropozitif hastalarda yaygındır ve bu hastalardan yapılan cilt biyopsisinde immün depozitler saptanmıştır. Subklinik vaskülitin uzun dönem etkileri bilinmemektedir. Ekstremiteler ve periferik sinirlerdeki damarlarda belirgin olmak üzere küçük ve orta çaplı arterlerin inflamasyonu sık görülür. Bu hastalarda HLA-DRB1 ‘in pozitiflik oranı vasküliti olmayan hastalara göre daha yüksektir(56). Patolojik olarak erken dönemde damar duvarında fibrinoid nekroz ve inflamatuar hücre infiltrasyonu, geç dönemde ise arter duvarında fibrozis, oklüzyon ve rekanalizasyon görülebilir. Sistemik vaskülit ise daha nadir olup genellikle 10 yıldan uzun sürmüş olan RA hastalarında görülür. Nadiren hastalığın başlangıcında mevcuttur. Erkekler kadınlardan daha sık etkilenir. Bu hastalar destrüktif eklem hastalığı, romatoid nodüller ve yüksek titrede RF pozitifliği ile daha ağır hastalık kliniğine sahiptirler. Küçük damar vasküliti daha çok cildi tutar ve tınak yatağında infarkt, parmak uçlarında gangren ve bacak ülserlerine neden olur. Klinik hastaların çoğunda bu belirtiler ile sınırlı kalır. Vaza nervorumların tutulması sonucu distal sensoriyal nöropati, daha seyrek olarak sensorimotor nöropati ve mononöritis multipleks görülür. Venlerin tutulması sonucu palpabl deri purpuraları, daha büyük damarların tutulması sonucu mezenter veya serebral arterit gelişebilir(36). Romatoid vaskülit görülen hastalar; yüksek serum RF titreleri, düşük serum komplemanı, kriyoglobulinler ve dolaşan immün komplekslere sahiptirler. Ayrıca eritrosit sedimentasyon hızında artma, anemi, trombositoz ve düşük serum albümini tespit edilir(57). 11-Kalp Tutulumu RA’deki kalp tutulumu değişik şekillerde olmakla birlikte, genellikle klinik olarak belirgin kalp hastalığına yol açmaz(58). RA’de görülen kardiak tutulum şekilleri, perikardit, miyokard disfonksiyonu, koroner arterit, iletim sistemi tutulumu, kalp kapak tutulumu, aortit ve pulmoner hipertansiyondur(56). RA vaskülit, nodül formasyonu, amiloidoz, serozit, valvulit ve fibrozis mekanizmalarıyla kardiak hastalığa yol açar4. 18 a.Perikard Tutulumu RA’de en sık görülen kardiyak tutulum şeklidir ve ilk olarak 1881 yılında Charcot tarafından tanımlanmıştır(59). Genellikle klinik olarak sessizdir, çoğu serilerde RA hastalarındaki insidansı %10’dan az bulunmuştur(60,61). Otopsi çalışmalarında ise %50’ye varan oranlarda rastlanır(5). Seropozitif, subkütan nodülü olan hastalarda daha sık görülür(62). Perikard tutulumu kalp tamponadı, konstrüktif perikardit ve septik perikardit şeklinde olabilir(63). Klinik olarak nefes darlığı, göğüs ağrısı ve çarpıntı ile kendini gösterir. Elektrokardiyografide tipik bulgusu yoktur, telekardiyografide kardiyomegali ve/veya plevral efüzyon görülebilir(61). Perikardial sıvı romatoid plevral efüzyonla aynı özellikleri gösterir; yüksek protein, düşük glukoz düzeyi, değişen derecelerde lökosit sayısı, düşük kompleman seviyesi, RF ve immün komplekslere rastlanır. Hastalığın kontrol altına alınmasıyla perikardit de geriler. Hafif semptomatik hastalar genellikle NSAİ ilaçlara cevap verirler, daha ağır olgularda ise glukokortikosteroidler kullanılır. Nadiren RA’deki perikard tutulumu, konstriktif perikardit veya kardiyak tamponada kadar ilerler. Erkeklerin %0.64’ü ve kadınların %0.06’sında konstriktif perikardit geliştiği bildirilmiştir(63). Kardiak tamponad daha nadirdir. Medikal tedaviye yanıt kötüdür. Tamponad hastalarında perikardiyosentez denenebilir , ancak, tamponad veya konstriktif perikardit hastalarının çoğu sonuçta perikardiyektomiye ihtiyaç duymaktadır(64). RA’e bağlı perikard hastalığı özellikle yaşlı hastalarda yaşam süresini kısaltır. Ayrıca başka kalp hastalığının olması, çok sayıda eklem dışı belirti, juguler venöz distansiyon ve düşük ortalama sistemik kan basıncı kötü prognoz göstergesi olarak sayılabilir(61) . b.Miyokard ve Endokard Tutulumu RA’deki miyokard ve endokard tutulumu genellikle, vaskülit ve nodül oluşumuna bağlıdır. Otopsi çalışmalarında RA’li hastaların %20’sinde miyokardiyal inflamasyon ve miyokardiyal fibrozis saptanmıştır(65,66). Genellikle klinik olarak sesssizdir. Son derece nadir olmasına rağmen aritmiler, tam kalp bloğu dahil ileti bozuklukları ve konjestif kalp yetmezliği görülebilir. Yapılan çalışmalarda hastaların diyastolik fonksiyonlarının, sistolik fonksiyonlarına göre daha çok etkilendiği gözlenmiştir(67,68). İletim sistemi anormallikleri genellikle iletim sistemini tutan romatoid nodüllere, aort veya mitral kapaktaki inflamasyonun iletim 19 sistemine kadar uzanmasına ve amiloidozise bağlıdır(69). Patolojik olarak granülomatöz inflamasyon ve spesifik olmayan interstisiyel inflamatuar hücreler görülür. c.Kalp Kapak Tutulumu RA’de hemodinamik olarak anlamlı ve histolojik olarak kanıtlanmış kapak tutulumu nadirdir. Ekokardiyografik incelemelerde %30’a varan oranlarda tutulum bildirilmiştir. İlk defa 1941’de Baggenstoss ve Rosenberg, RA hastalarında kapak tutulumu olduğunu bildirmiştir(70). Patolojik olarak fibrozis ve plazma hücresi, lenfosit ve polimorfonükleer lökosit içeren aktif bir inflamasyon vardır; sadece kapakçıkları değil kapak halkalarını da tutabilir(71). Kapak tutulumları sıklık sırasına göre mitral, aort, triküspit ve pulmoner kapak şeklindedir(71). Tutulum genellikle mitral ve aort yetmezliği şeklindedir, darlık nadir görülür(72,73). d-Koroner Arter Hastalığı RA vaskülit yoluyla koroner arterleri tutabilmektedir. Postmortem serilerde %20’ye varan oranlarda koroner arterit tespit edilmiştir(72). Koroner arterit, belirgin vasküliti, hızlı ilerleyen hastalığı, romatoid nodülleri ve yüksek RF titreleri olan hastalarda daha sık görülür. Nadiren morbidite ve mortaliteye neden olur. Koroner arterlerde mononükleer hücre infiltrasyonu ve Immünglobülin M(Ig M) birikimi saptanmıştır(74). Tedavisi konusunda tam bir uzlaşma olmamakla birlikte koroner vaskülit tanısı konan hastalarda kortikosteroid veya immünsupresif ilaçlarla agresif bir tedavi yapılması önerilmektedir. RA’deki koroner arter hastalığında en yaygın etiyoloji ise koroner aterosklerozdur(75). Koroner hastalığı bulunan çoğu hasta semptomsuz olabilir ya da artiritik semptomlar angina pektorisi gölgeler. Semptomatik hastalık stabil, stabil olmayan angina ya da miyokard enfarktüsü şeklinde kaşımıza çıkabilir. e- İletim Sistemi Tutulumu Hastaların %10’unda değişen derecelerde kalp blokları görülür(72). Kalp blokları iletim sistemini tutan romatoid nodüllere bağlı olabileceği gibi, romatoid nodül içine olan kanama, amiloidozis veya kalp kapaklarındaki inflamasyonun iletim sistemine kadar uzanmasına da bağlı olabilir(69). En sık birinci derece kalp bloğu görülür. Tam kalp bloğuna ise çok nadir rastlanır. 20 f- Aort Tutulumu RA’de torasik ve abdominal aortada da tutulum görülebilir. En sık torasik aorta tutulur. Otopsi çalışmalarında aortit insidansı % 5 olarak bildirilmiştir(76). Tutulum anevrizma oluşumuyla sonuçlanabilir. g- Diğer Kalp tutulumları RA’deki vaskülit pulmoner arterleri tuttuğunda, pulmoner hipertansiyon gelişebilir. Pulmoner hipertansiyon ise uzun dönemde sağ ventrikül önündeki ardyükü artırdığı için kalp fonksiyonlarını etkileyebilir. Antimalaryal ilaçlar da kardiyomiyopatiye neden olabilir(77). Laboratuvar Bulguları Laboratuvar bulguları, RA’e özgü değildir ve esas olarak klinik belirti ve bulgulara göre konulan tanıyı desteklemede veya hastalığın gidişini değerlendirmede kullanılırlar. RA’li hastalarda İmmünglobülin G(IgG)’nin Fc parçasına karşı oluşmuş çoğunlukla Ig M yapısında olan ve romatoid faktör(RF) olarak adlandırılan otoantikor bulunur. RF, hastaların % 60-80’inde pozitiftir. Hastalığa özgü değildir ve ilerleyen yaş ile birlikte artan sıklıkta olmak üzere, normal kişilerde de görülebilir. Ayrıca; sistemik lupus ertematozus, sjögren sendromu, kronik karaciğer hastalığı, sarkoidoz, interstisyel pulmoner fibrozis, infeksiyoz mononükleoz, hepatit B, tüberküloz, lepra, sifiliz, subakut bakteriyel endokardit, viseral leişmaniazis, şistozomiazis ve malarya hastalıklarıyla beraber görülebildiği gibi; aşılama ve kan transfüzyonu sonrası normal bireylerde de görülebilir(22). Epidemiyolojik çalışmalar; RF’ün yüksek titrede pozitif bulunduğu kişilerde, hastalığın daha ağır seyrettiğini, romatoid nodül ve vaskülit gibi eklem dışı belirtilerin daha sık görüldüğünü , daha hızlı progresyon izlediğini göstermiştir(78,79). Aktif RA’li hastalarda genellikle normokrom, normositik anemi görülür. Anemi ve trombositozun derecesi hastalık aktivitesi ile ilşkilidir. Lökosit sayısı genellikle normaldir, fakat hafif bir lökositoz da görülebilir. Felty sendromuna bağlı olarak lökopeni olabilir. Eozinofili genelde, ağır bir hastalık tablosunun göstergesidir(22). Eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif protein(CRP) ve seruloplazmin seviyeleri aktif hastalıkta artmıştır ve bu artış hastalık aktivitesi ve progresif eklem hasarı ile ilişkilidir(22) 21 RA’de antinükleer antikor (ANA) %30, anticyclic citrullinated peptide (CCP) antikoru %80 ve antinötrofil stoplazmik antikorlar (ANCA) %30 pozitiftir (22). Sinoviyal sıvı analizi inflamatuar artrit özelliği gösterse de spesifik değildir . Sıvının viskozitesi azalmış, protein içeriği artmış, glukoz içeriği ise hafif azalmış veya normaldir. Beyaz küre sayısı 5-50.000hücre/mikrolitre arasında değişir ve polimorfonükleer lökositler baskındır. Total hemolitik komplemanlar ve C3, C4 seviyeleri azalmıştır(22). Radyolojik Bulgular RA’in radyolojik özelliklerini erken ve geç evre bulguları olarak ayırmak mümkündür. Erken bulgular klinik tanı konmadan ortaya çıktığı için önem taşımaktadır. Gerçekte RA’in tek ve spesifik bir röntgen bulgusu yoktur. Bulguların birikimi, lezyonun özellikle bazı eklemleri seçmesi tanıya önemli katkılar sağlamaktadır. Erken Evre Bulguları a.Yumuşak Doku Şişlikleri: Eklemi örten tendon demetleri içerisinde sinovyal bir sıvının varlığı ve periartiküler dokulardaki ödem, radyogramlarda yumuşak doku şişliğine neden olur. Genişleyen yumuşak dokuda belirgin bir kalsifikasyon görülmez. RA’de saptanan yumuşak doku şişliği en çok ulnanın sitiloid çıkıntısı hizasında ve PIF eklemler çevresinde dikkat çeker. Bir süre sonra bu şişliğe kemik rezorpsiyonu eşlik eder(80). b.Ekleme Komşu Kemiklerde Osteoporoz: Subkondral olarak ortaya çıkan osteoporoz, bazen hastalığın tanısında önemli olan bir bulgu olabilir. Başlangıçta bant tarzında görülen osteoporozun oluşmasında hipereminin etkisi yanı sıra, ağrıya bağlı kullanmama da rol oynar. Rutin rayogramlarda bu özelliğin yorumlanmasında güçlük olduğu durumlarda, normal grafiler ile kıyaslama gerekir(80). c.Eklem Aralığı Daralması: RA’de önceleri ortaya çıkan sıvı birikimi nedeni ile eklem aralığı bir miktar geniş görülür. Bu bulgu, küçük eklemlerdeki sıvı varlığında gözden kaçabilir. Eklem yüzü boyunca pannus formasyonunun dağılarak kartilajı harap etmesi sonucu, eklem aralığı daralır. Daralma RA’de tipik olarak bütün eklem boyunca yayılır (80). d.Kemik Katılımı(Erozyonlar): RA’de sinovyanın kartilaj ve daha sonra direkt subkondral kemiğe etkisi ile marjinal erozyonlar oluşur. Erozyon çevresinde skleroz minimal ve geç bir bulgudur. RA’deki erozyonlar; kompresyon erozyonları, yüzeysel 22 erozyonlar ve psödokist şeklindedir. Erozyonlar karp kemiklerinde, proksimal falanksların kaidelerinde, metakarp başlarında, kalkaneus posterior bölümünde ve aşil tendonu yapışma yerinde görülür. İlerlemiş olgularda klavikulanın distal ucunda kemikte rezorpsiyonu oluşabilir(80). Geç Evre Bulguları: RA’de geç evre bulgularının başında lüksasyon ve sublüksasyonlar gelir. En sık görülen deformasyon parmakların ulnar deviasyonudur. PIF eklemlerde ve DİF eklemlerdeki deformiteler bazen rutin radyogramlara tipik görünümde yansıyabilir. RA’in iskelet sistemindeki genel dağılımı göz önüne alınırsa, kraniyo-servikal ve servikal bölge değişiklikleri de tanıda önemli bir özellik oluşturur. Kraniyo-sevikal bölgede atlanto-aksiyal subluksasyon görülebilir. Odontoid çıkıntı ile transvers ligaman arasında bulunan sinoviyal inflamasyon, transvers ligamanın gevşemesine ve sublüksasyona yol açar. Odontoidde oluşan erozyonlara bağlı olarak, eklem aralığı genişler. Bazen de odontoid çıkıntının tama yakın erozyonu nedeni ile kemikte amputasyonlar oluşabilir. Sublüksasyon sonucu posterior deplasman oluştuğunda spinal korda bası ortaya çıkabilir. RA’te eklem ve kemik deplasmanları kapsamında servikal vertebra seviyesinde olaya yol açan bir diğer neden de lezyonun diskovertebral tutulum göstermesidir (80). Topografik Özellikler a. El ve El bileği Bulguları. Hastalığın klasik radyolojik özelliklerini, el ve el bileği bulguları oluşturur. Genel radyolojik görünümler kapsamında; elde ulna stiloid çıkıntıdaki rezorpsiyon yanı sıra, el bileğinde karp kemikleri düzeyinde kemiğe benekli görünüm veren küçük lakünler ortaya çıkar. Zamanla karp kemikleri arasındaki eklem yüzleri silinerek bu kompartımanda adeta kemik yığını görünümü oluşur. PIF eklemler çevresinde sinovyal distansiyona bağlı yumuşak doku şişliği ortaya çıkar. Eklem yüzleri ve çevresinde osteolizler saptanır. Kenardaki erozyonlar RA’in erken bulgularından biridir. Bazen RA’te metakarpların başındaki erozyonlar bu kısmın adeta ‘’emilmiş bir şeker’’görünümünde harap olmasına neden olur(80). b. Ayak ve Ayak bileği Bulguları Eldeki bulgulara benzer değişiklikler oluşur. Daha çok 4. ve 5. metakarplardaki eroziv değişiklikler sonucunda lüksasyon ve sublüksasyonlar saptanır (80). 23 c. Diz Eklemi Bulguları Dizdeki lezyonlar bazen sanıldığından da erken ortaya çıkabilir. Sinovyal efüzyon ile birlikte sinovyal kalınlaşma vardır. Sinovyal kalınlaşmanın pannus formasyonundan ayırt edilmesinde MRG ile inceleme önemlidir. Diz ekleminin sinoviti popliteada kist oluşturabilir. Buna Baker kisti adı verilir. Eklem yüzlerinde osteoporoz ve eklem daralması dikkati çeker. Erozyonlar ise çoğu kez eklem aralığı daralmasından sonra oluşur ve dizde oldukça seyrek görülen bir bulgudur (80). d. Kalça: İlerleyici ağır RA formu dışında kalça eklemi genellikle korunmuştur. Lezyon ilerlemiş bir dönemde ise görünümü yangısal osteoartiritten ayırt etmek güç olabilir ve bu dönemde kalça ekleminde asetabular protrüzyon gelişebilmektedir. Eklem aralığında daralma RA’de osteoartrozdan farklı olarak medialde daha belirgindir. Kortikoterapi uygulanan hastalarda avasküler nekroz gelişebilir (80). e. Vertebral Değişiklikler: RA öncelikli olarak servikal bölgeyi tutar. Sublüksasyon, erozyonlar, diskal daralma, osteoporoz ve füzyon saptanan önemli radyolojik değişikliklerdir. Servikal bölgedeki anormallikleri rutin radyografi ve MRG bulguları olarak ikiye ayırmak mümkündür (80). 1-Konvansiyonel Radyolojik Anormallikler a.Kemik erozyonları *Dens’te *İkinci servikal vertebra korpusunda *Faset eklemlerinde *Spinöz çıkıntılarda b.Sublüksasyon *Atlanto-aksiyal *Subaksiyal c.Diskal değişiklikler d.Skleroz ve füzyon 2-MRG’de Saptanan Anormallikler a.Kemik erozyonları 24 *Denste *İkinci servikal vertebra korpusunda *Subaksiyal vertebra korpusunda b.Sublüksasyon *Atlanto-aksiyal *Subaksiyal c.Nöroaksisteki değişiklikler *Atlanto-aksiyal seviyede ve daha üst seviyede duraya ve spinal korda bası *Alt seviyedeki değişiklik olrak duraya ve spinal korda bası d.MRG’de T2’de spinal kordda sinyal artışı ve kord atrofisi bulgular. f. Diğer Eklem Bulguları Dirsek ekleminde kemik erozyonları her zaman görülmeyebilir. Bazı olgularda olekranon arkasında bursite bağlı kitleye benzer bir görünüm ortaya çıkabilir. Omuz ekleminde RA’de humerus başı ligamanlarındaki gevşeme nedeni ile sublüksasyon, lüksasyon oluşabilir. Başlangıçta osteoporoz tarzında kemik değişikliği vardır. Zaman içinde subkondral erozyonların geliştiği görülür. Bazen tüberkulum majör hizasındaki erozyon RA’in önde gelen bulgusu olabilir. Humerus başındaki ve kapsüldeki değişiklikler nedeni ile rotator cuff yırtığı ortaya çıkabilir. Temporomandibular eklemlerde, kondilde basılma ve rezorpsiyon bulguları dikkati çeker. Bu yerleşimdeki değişikliklerin değerlendirilmesinde MRG’nin önemli yeri vardır(80). Tedavi RA, immünogenetik duyarlı kişilerde oluşabilen patogenezi kompleks, kronik bir hastalıktır. Tedavi hastadan hastaya farklılık gösterir. Hastalığın her olguda değişken seyretmesi, prognozunun farklı olması, ve patogenezdeki belirsizlikler tedavinin bireyselleştirilmesini zorunlu kılar. Ancak, sinovit yerleşik hale geldikten sonra, eklem hasarı ve geri dönüşü olmayan fonksiyon kaybına yol açar. Bu nedenle tedavideki esas amaç, inflamasyonun mümkün olduğu kadar erken baskılanması ve fonksiyon kaybının en aza indirilmesidir. Tedavi sakatlığı önleyici ve düzeltici olmalıdır(81). Tedavide ilk adım, hastaya ve hasta yakınlarına gerekli bilginin güven verici bir şekilde anlatılması olmalıdır. Hasta-hekim ilşkisi, hastalığın seyrinde çok önemli rol oynar. Tedavi ile hastalığın kaderinin değişebileceği ve bunun da uzun zaman alacağı 25 sabırla açıklanmalıdır. Özellikle ilk 2 yılın tedavi açısından önemi büyüktür. Bu süre iyi izlenilmediği takdirde, olgularda geriye dönülmez değişikliklerin gerçekleşme riski çok yüksektir. RA’li olgunun tedavisi genel olarak multidisipliner bir çalışmayı gerektirir. Başlangıçtan itibaren Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon uzmanı devreye sokulmalıdır. Olgunun meslek ve sosyal durumu da mutlaka dikkate alınarak ona göre programlanmalıdır. Hastalığın kronik bir seyir göstermesi sıklıkla psikolojik sorunlara yol açar. Anksiyeteden depresyona kadar çeşitli klinik tablolar görülebilir. Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Ağrıların hafifletilmesi, eklemlerin korunması ve stabilizasyonu, kasların güçlendirilmesi, fonksiyonların düzeltilmesi, dolaşımın desteklenmesi ve kontraktürlerin önlenmesi ya da giderilmesi açısından fizik tedavi ve rehabilitasyon çok önemlidir. Ayrıca inflamasyonun hafifletilmesine de yardımcı olur(82). 1- Akut dönem: Eklem tutulumu yaygın, hastalık aktivitesi de şiddetliyse kesin yatak istirahatine alınır. Diğer hastalarda mutlak yatak istirahatinden kaçınılmalıdır. Bu dönemde inflamasyonlu eklemlerin, fonksiyonel pozisyonda istirahate alınması gerekir. Bu immobilizasyon istirahat splintleri ile sağlanır(83). Splint uygulanamayan eklemlere uygun anatomik postür verilir. Akut dönemde istirahat egzersizle desteklenmelidir. Çünkü uzun süreli hareketsizlik kas atrofilerine neden olur, kontraktürler hızlanır. İlk aşamada önerilen izometrik egzersizlerdir. Bu egzersizler, eklemi hareket ettirmeden minumum kas kasılması ile maksimum kas gerginliği sağlar. Ağrı ve inflamasyon hafiflemeye başlayınca çok nazik bir şekilde pasif egzersizler uygulanmaya başlanır. Günde 1-2 kez, 2-3 tekrar şeklinde uygulanır. Daha yüksek yoğunluktaki egzersizlerin eklem ısısında artış ve eklem sıvısında lökositoza neden olduğu saptanmıştır(84). Akut dönemde yapılan bir diğer uygulama da kriyoterapidir. Bu uygulama soğuk paketler, buz torbaları vb. ile yapılır. 2- Subakut dönem: Bu dönemde inflamasyon oldukça hafiflemiştir. Ancak ağrı azalmakla birlikte devam eder. Yüzeyel ısı sağlayan ajanlar kullanılmaya başlanır. Bu evrede fizyoterapistin minimal desteğiyle yardımlı aktif eklem hareket açıklığı egzersizleri önerilir(85). Egzersizler, eklemde ağrı ve zorlanmaya neden olmamalıdır. Eklemlerin korunması ve aşırı enerji kaybını önleme açısından hastanın eğitimi 26 önemlidir. Ev içi alışkanlıklarının değiştirilmesi ve hastanın değişik alanlara adaptasyonu için ergoterapi devreye sokulur. 3- Kronik dönem: Sakatlığın oluştuğu ve deformitelerin geliştiği bir dönemdir. Bu dönemde eklem stabilitesi ya da uygunsuz yük binmesi nedeniyle alevlenmeler olabilir. Yumuşak doku kontraktürlerini hafifletmek ve eklem hareket genişliğini arttırmak amacıyla pasif germe egzersizleri uygulanır. Yeterli bir statik germe sağlamak için izometrik egzersizler önerilir. Egzersiz tedavisinden önce sıcak uygulama yapılması, eklemin egzersize hazırlanması, doku beslenmesi ve analjezi sağlanması açısından yararlıdır. İlaç Tedavisi Tedavide kullanılan ilaçlar şunlardır: 1-NSAİ ilaçlar Genellikle tedavinin ilk adımını oluştururlar. Bu ilaçların analjezik ve antiinflamatuar etkilerinden siklooksijenaz prostoglandinlere faydalanılır. NSAİ ilaçların temel etki mekanizması yolunu inhibe ve tromboksan ederek A2’ye araşidonik dönüşümünü asitin endoperoksitlere, engellemektir. inflamasyonu önleyip ağrıya karşı etkili olurlar. Analjezik etkileri Böylece periferaldir. Kimyasal olarak uyarılmış siniri baskılarlar, bloke etmezler. Ayrıca antipiretik etkileri vardır. Aspirin siklooksijenazı irreversibl olarak asetilleyerek inhibe ederken diğer NSAİ ilaçlar doza bağımlı olarak reversibıl inhibe ederler. Siklooksijenaz enzimi değişik dokulardan farklı miktarda elde edilebildiğinden her dokunun NSAİ ilaçlara duyarlılığı farklıdır. Dolayısıyla her hastanın, farklı ilaca yanıtı farklı olacağından, istenen etki alınıncaya kadar birkaç farklı NSAİ ilaç denenebilir. NSAİ ilaçlar her RA hastasına uzun süreli kullanılmasına karşın, hastalığın seyrini değiştirmezler, etkileri sadece alındıkları süre ile kısıtlıdır ve sedimentasyon, CRP gibi akut faz yanıtını baskılamazlar. NSAİ ilaçlar karaciğerde metabolize edilir ve metobolitleri renal yolla atılır. En sık gastrointestinal sistem yan etkileri ve nefrotoksik etkileri vardır(86,87). Bu grup içinde en çok şu ilaçlar kullanılır; Aspirin: Anti-inflamatuar etki için kan konsantrasyonu 15-25 mg/dL olmalıdır. Bu doz günde 3-6 grama karşılık gelir. İlaç bölünmüş olarak 4 ya da 6 saatte bir verilir. İndometazin: Ortalama günlük doz 75mg’dır. Haftalık 25 mg arttırılarak maksimal 200mg’a çıkılabilir. 27 İbuprofen: Günlük doz 1200-2400mg arasında değişir. Günde 3 veya 4 bölünmüş dozda verilir. Naproksen: Günlük ortalama doz 1000mg’dır. Tolmetin: Günlük ortalama doz 1200mg’dır. Genellikle bölünmüş olarak 8 saatte bir verilir. Diklofenak: Günlük doz 75-100 mg’dır. Maksimal günlük doz 150 mg’dır. 2-Methotrexate: Folik asit antagonistidir. İmmünomodülatör ve anti-inflamatuar etkisi vardır. Sinoviyumdaki proliferatif hücreler üzerinde direkt inhibitör etki yaptığı ileri sürülmüştür. Methotrexate tedavisine cevap veren hastaların biyopsi örneklerinde, TNFalfa ve IL-1B expresyonunda azalma olduğu saptanmıştır(88). Methotrexate, haftada tek gün ve tercihen tek doz olarak alınır. Başlangıç dozu haftada 7.5-10mg’dır ve bu doz yeterli klinik yanıt alınıncaya kadar, her ay 2.5- 5 mg düzeyinde artırılır. İdame dozu olarak genellikle haftada 15-20mg kullanılır. Haftalık 25-50 mg’lık doz birçok romatolog tarafından, maximum doz olarak kabul edilir. Doz arttıkça ilacın absorbsiyon oranı, biyoyararlanımı azalır. Bu sebeple 20mg üzerindeki dozlar parenteral yolla verilmelidir. Genellikle 3-6 haftada etkisinin görüldüğü bildirilmiştir(89). Methotrexate alan hastalarda bulantı, kusma, iştahsızlık, diyare, stomatit, kilo kaybı, baş dönmesi, baş ağrısı ve davranış değişiklikleri görülebilir. Düşük dozla tedavi alanlarda hematolojik toksisite görülme sıklığı % 5’ten azdır. Özellikle tedavinin başında karaciğer enzimlerinde hafif yükseklik görülür, ancak bir iki haftada normale döner(91). Tedavi süresince ilk 6 ayda aylık, daha sonra 2 aylık intervaller ile kan sayımı, transaminazlar ve kreatin kontrolü yapılmalıdır. Düzenli alkol alanlar, karaciğer hastaları ve böbrek işlev bozukluğu olanlarda methotrexate kullanılmamalıdır. Methotrexate kullanırken ek olarak folik asit kullanılmasının etkide bir azalma yapmadığı ve yan etkileri azalttığı bilinmektedir. 3-Sulfasalazine 5-aminosalisilik(5-ASA) ile bir sülfomid olan sülfopiridin konjugesidir. RA’deki etkisinin sülfopiridin ile olduğu kabul edilmektedir. RA’de erozyon gelişimini yavaşlattığına dair kanıtlar vardır92. Başlangıç dozu 0.5 gr/gün olup, haftada 0.5 gr artırılarak 4 haftada 2 gr’a çıkarılması önerilir(92,93). Genellikle terapötik etkisi 4-8 haftada başlar. Yan etkileri genellikle tedavinin ilk 3 ayında ortaya çıkar. Bulantı, karın ağrısı, başağrısı, deri döküntüsü nispeten sık görülen, buna karşılık hemoliz, lökopeni, 28 trombositopeni ve oligospermi daha seyrek görülen yan etkileridir(89). Tedavinin ilk 6 ayında aylık, daha sonra 3 ayda bir kan sayımı ve transaminaz seviyeleri kontrol edilmelidir. 4-Antimalaryal ilaçlar: Hidroksiklorokin ve klorokin bu grupta kullanılan ilaçlardır. Non-eroziv, hafif seyirli hastalığı olanlarda veya kombine tedavide kullanılmaktadır. Etkileri tam olarak bilinmemekle birlikte; fosfolipaz A2’yi baskılaması, nötrofil kemotaksisini ve fagositozunu engellemesi, immün kompleks oluşumunu engellemesi gibi etkileri olduğu düşünülmektedir. RA’de klinik ve labarotuvar olarak etkili oldukları gösterilmiş, ancak radyolojik olarak erozyonları önleyemedikleri anlaşılmıştır. Başlangıç dozu hiroksiklorokin için 400mg/gündür. 200 mg/gün idame dozu ile 3-6 ay içinde iyi bir klinik cevap görülür. En önemli yan etkisi kalıcı toksik retinopatidir. Bu yüzden, 6-8 ayda bir ayrıntılı oftalmolojik muayene yapılması önerilir(94,95). 5-Kortikosteroidler: Aktif RA’li hastalarda, düşük doz kortikosteroid tedavisi (7.5mg/gün prednisolon) ile, inflamasyona bağlı semptomlar baskılanarak, dramatik olarak cevap alınır. Klinik pratikte düşük doz steroid tedavisi, metotreksat veya hastalığın seyrini değiştiren diğer ilaçların etkileri ortaya çıkana kadar, hastaların semptomlarının rahatlatılması için kullanılır. Ayrıca düşük doz steroidin, eklem hasarını önleyici etkileri de mevcuttur(96). RA’de düşük doz steroid tedavisi önerilen hasta gurupları şöyledir(97): a-2 yıldan az süreli aktif hastalığı olanlarda eklemlerde erozyon gelişmiş olsun veya olmasın eklem hasarının hızını azaltmak amacıyla tedaviye eklenmelidir. b-3-5 yıldır aktif hastalığı olanlarda eklemlerde erozyon varsa düşük doz steroid ile daha fazla erozyon gelişmesi önlenir, fakat eklem erozyonu yoksa tedaviye steroid eklenmemelidir c-5 yıldan daha uzun süreli aktif hastalığı olanlarda eklem erozyonu olsun veya olmasın tedaviye seroid eklenmesi önerilmez. Yüksek doz steroid ise vaskülit, mononöritis multipleks, akut perikardit ve plörezi varlığında kullanılır. Son yıllarda uygulanmaya başlanan yüksek doz intravenöz metilprednizolon tedavisi 1000 mg/gün dozunda olmak üzere, 3 gün üst üste veya günaşırı 3 defada uygulanır. İntraartiküler kullanımda tercih edilen steroid, triamsinolon 29 heksaasetoniddir. Genellikle oligoartiküler seyreden ve daha çok 1-2 eklemde aktif sinovit bulguları gösteren olgularda, intraartiküler olarak uygulanır(89). 6-D-Penisilamin: Günümüzde diğer ilaçlara oranla daha az kullanılmaktadır. Bazı araştırmacılar, vaskülit ya da Felty sendromu gibi bazı ekstraartiküler bulguların olduğu vakalarda kullanımını önermektedir(98). 7-Siklosporin: İmmünsüpresif ve immünomodülatör etkili bir ilaçtır. Erken evredeki hastalar ile ağırlaşma eğilimi olanlarda önemli rol oynar(99). Başlangıç dozu 2.5-3.5mg/kg/gündür 4-8 hafta sonra doz 1-2 aylık intervaller ile 0.5-1mg/kg/gün artırılabilir. Maximum doz ise 5mg/kg/gündür. Klinik cevap genellikle 3 ayda görülür. Eğer 6 ay içinde cevap alınamazsa ilaç kesilmelidir. Nefrotoksisite, hipertansiyon, gastrointestinal toksisite, lökopeni ve trombositopeni gibi ciddi yan etkileri vardır. Tedavi süresince ilk 3 ay boyunca her 2 haftada bir, daha sonra ise aylık intervaller ile serum kreatin seviyesi ve kan basıncı ölçülmelidir. Eğer serum kreatin seviyesi bazalin %30 üzerine çıkmış ise, ilaç dozu 0.5-1 mg/kg/gün azaltılmalıdır(89). 8-Altın preperatları: Ülkemizde bulunmayan bu ilaçların antimikrobiyal, iltihabi supresyon ve enzim inhibisyonu gibi etkileri vardır. Klinik ve laboratuvar iyileşmeye ek olarak radyolojik iyileşmeyi de sağlarlar. Gastrointesitinal, dermotolojik, kemik iliği ve nefrotoksik yan etkileri vardır(95,100). 9-Leflunomid: RA tedavisi için geliştirilmiş olan yeni bir immünomodülatör ilaçtır. De nova primidin sentezinde rol oynayan dihidroorotat enzimini baskılayarak, aktive lenfositler üzerinde etki göstermektedir. Leflunomid tedavisi ile, sinoviyal doku makrofajlarının sayısının, intercelüler adezyon molekülleri(ICAM 1) ve vasküler hücre adezyon moleküllerinin(VCAM) ekspresyonunun azaldığı saptanmıştır(101). RA tedavisinde metotreksattan daha etkili olduğu bildirilmiştir(102). Genellikle 3 gün süre ile verilen günlük 100mg’lık yükleme dozundan sonra günde 10-20mg idame dozunda kullanılır. Karaciğer, gastrointestinal ve cilt toksisitesine yolaçabilir. 10-İnfliksimab: Monoklonal TNF-alfa antikorudur. Methotrexate tedavisine cevap vermeyen ağır ve aktif hastalığı olanlarda, semptomları kontrol altına almak amacıyla 30 kombinasyon halinde kullanılır. 3mg/kg dozunda 8 saatte bir 3 kez infüzyon şeklinde verildikten sonra, aynı doz 2-4 haftalık intervaller ile tekrarlanır. Tedavi ile otoantikor oluştuğu bildirilmiştir(89,103). 11-Etanercept: TNF alfa’ya bağlanarak onların reseptörlerine bağlanmasını bloke eden, bir TNF reseptör füzyon proteinidir. Önerilen doz haftada iki kez 25mgdır. Subkütan uygulanır. Orta veya şiddetli derecede aktif RA’de kullanılır. Fırsatçı enfeksiyon ve otoantikor oluşması gibi yan etkileri vardır(89). 12-Anakinra: IL-1 reseptör antagonistidir. Hastalığın seyrini değiştiren ilaçlara cevap vermeyen ağır olgularda, methotrexate ile kombine veya tek başına kullanımı önerilmiştir(104). Hastalığın semptomlarını azaltması yanında, progresif eklem hasarının hızını da azalttığına dair çalışmalar vardır(105). Önerilen kullanım şekli 100mg/gün dozunda subkütan uygulamadır. Şu ana kadar yapılan çalışmalarda, anakinranın fırsatçı enfeksiyonlara neden olduğuna dair bir kanıt yoktur(106). 13-Biyolojik ajanlar: RA’in immünopatogenezi aydınlandıkça, hastalığın aktivitesini ya da kötüye gidişini yavaşlatan veya durduran yeni immünofarmokolojik ajanlar geliştirilmektedir. Bunlardan bazıları ile iyi sonuçlar alınmasına rağmen, daha büyük ve kontrollü çalışmalara gereksinim vardır. RA’de kullanılabilecek biyolojik ajanlar; hücresel işlevlerin baskılanması, sitokin/reseptör işlevlerinin baskılanması, immün cevabın TH1’den TH2’ye çevrilmesi, üç moleküllü kompleksin(TCR/peptid/MHC) inhibisyonu, apopitoz/büyüme faktörü ile ilgili tedaviler olarak kısaca bahsedilebilir(107). RA’de Kombine Tedavi RA tedavisinde, tek bir ilaçla sürekli ve başarılı bir etki nadiren sağlanır. Bu ilaçlar bir zaman sonra, başlandıkları andaki etkilerini yitirmektedirler. Buna bağlı olrak hastalık reaktive olmakta veya ilerlemesine devam etmektedir. Yapılan çalışmalar kombine tedavinin tekli veya ikili tedaviden daha üstün olduğunu göstermiştir. Yeni çıkan biyolojik ajanlar da bu kombinasyon içinde yer almaya başlamışlardır. RA’li her hastada aynı ilaç, aynı doz diye bir tedavi şekli yoktur. Bu tamamen hastaya göre, hastalığın aktivitesine göre karar verilecek bir durumdur. Ancak tanı alan bir hastada tedavinin amacını düşünürsek; ağrının giderilmesi, hastalığın kontrol altına alınması, eklem erozyonlarının ve sistemik 31 komplikasyonların gelişmesinin engellenmesi gibi, o zaman tedavide ağrı kesici, hastalığı modifiye edici, uzun etkili ve hatta biyolojik bir ajan olması gerekmektedir. Uzun etkili ilaçların tek başına kullanımı, hem klinik bulguların baskılanmasında, hem de radyolojik ilerlemenin durdurulmasında genellikle yetersiz kalmaktadır. Bu nedenle bugün için etkili tedavi, erken dönemde yoğun bir ilaç kombinasyonu ve remisyon sağlandıktan sonra ilaçların azaltılmasıdır(step-down yaklaşımı). Metotreksat-Sulfosalazin-Hidroksiklorokin etkinliği kanıtlanmış ve sık kullanılan bir kombinasyondur. Ayrıca Methotrexate-Etanercept ve MethotrexateLeflunomid kombinasyonlarının da tek başına MTX’dan daha etkili olduğu gösterilmiştir. RA’de Prognoz Aşağıdaki faktörler RA’in prognozunu etkiler. 1-Kadın cinsiyet 2-Sinsi başlangıç 3-Simetrik hastalık tablosu 4-Başlangıçtaki aktivitenin uzun olması 5-Erken dönemde birçok eklemde sıvı toplanması 6-Kilo kaybı ve iştahsızlık gibi genel semptomların varlığı 7- Romatoid nodüllerin erken ortaya çıkması 8- Romatoid nodüllerin tekrarı 9- Eklem dışı bulguların varlığı 10-Radyolojide erozyonların erken ortaya çıkması 11-RF’ün erken pozitifleşmesi ve yüksek titrelerde olması 12-Kriyoglobulinemi 13-HLA-DR4 ve DR-1’in pozitif olması 14-Yüksel eritrosit sedimentasyon hızı 15-Trombositoz 16-Eozinofili 17-Hastanın kendine yardımı reddetmesi ve negatif tutumda olması 18-Doğru ve uzun süreli temel tedavi verilmemesi 19- Özellikle uzun etkili ilaçlara olumlu cevap alınamaması 32 Yukarıdaki faktörlere ek olarak daha az ölçüde olmak üzere, başka çevresel faktörler de hastalığın seyri üzerinde, olumlu ya da olumsuz etki yapabilir. Gebelik süresince hastalık aktivitesinde hafifleme görülür, ancak bu durum doğumdan sonra kaybolmaya başlar. Hastanın içinde bulunduğu fizik ve mental koşullar da hastalığı etkileyebilir. Paralitik ekstremitede RA daha hafiftir. Parkinsonlu hastalarda eklem erozyonları daha çok harabiyet yapar. Diyabetli RA’lilerde eklemler daha erken ve ağır bir harabiyet gösterir B. AORT ELASTİK ÖZELLİKLERİ Aterosklerozun erken teşhisinde aortun mekanik özelliklerinin invaziv olmayan yöntemlerle değerlendirilmesinin büyük katkısı vardır. Aortun elastikiyetinin ekokardiyografik ölçümleri aorttaki mekanik özelliklerin değişimlerini hassasiyetle değerlendirebilmektedir (108) . Yaş kendi başına arteryal duvar değişiklikleri oluşturarak eşlik eden atherosklerozla beraber arteryal mekanik özellikleri değiştirir (109-110). Yapılan hayvan çalışmalarında kolesterolden zengin beslenmede arteryal elastisitede bozulma ve kolesterolden zengin beslenme kesildiğinde ise iyileşme olduğunu göstermiştir (111). Aortun elastik özelliği sol ventrikül fonksiyonunu ve koroner kan akımı için önemli bir göstergedir. Bağımlı sigara içicilerinde, sigara içmek aortun elastik özelliğini akut olarak azaltır (112). Hipertansif hastalarda aortun elastik özelliği azalır. Aortun elastikiyetinin bozulması atherosklerotik lezyonların mekanik etkilerine ve anormal aort duvar beslenmesine bağlanmıştır. Yapısal ve makroskopik değişiklikler aort duvarının elastik performansının bozulmasından sorumlu tutulmuştur (112). Aort sertliği kardiyovasküler mortalite ve morbidite için önemli bir risk faktörüdür (113). Aortun mekanik özelliklerinin invaziv olmayan yöntemlerle değerlendirilmesi ateromun erken tanısında büyük yararı vardır (114). Aort sertliği atherosklerozun bir belirteci olarak kullanılabilir (115). Artmış aortik sertlik yüksek sistolik basınca artmış ventriküler afterload ile birlikte artmış nabız basıncına, düşük subendokardial kan akımına ve periferik arterlerde artmış pulsatif strese sebep olurlar (116,117). 33 Aortanın elastik özellikleri hiperkolesterolemi, diyabetes mellitus, hipertansiyon gibi hastalıkların seyrinden etkilenmektedir (118 ). B- 1. AORT SERTLİĞİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Aort sertliğini etkileyen faktörler üç ana gruba ayrılır. I-Fizyolojik özellikler: Yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı, hormonal durum, genetik özellikler, kan basıncı II-Çevresel faktörler: Beslenme, sigara, egzersiz kapasitesi III-Hastalıklar: Hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diyabetes mellitus , koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık, renal yetmezlik (119). I-FİZYOLOJİK ÖZELLİKLER: 1-YAŞ Avalia ve arkadaşları (120) şehirde ve köyde yaşayan ( yaşları 2 ay ile 94 yıl arasında değişen) eşit atheroskleroz ve farklı hipertansiyon prevalansı taşıyan Çin popülasyonunda aortik nabız dalga basıncını ölçmüştür. İki grupta da nabız dalga basıncı yaşla önemli ölçüde artmış fakat düşük prevanslı hipertansiyon popülasyonunda daha az artış olmuştur. Aortun yaşa bağlı değişimlere periferik arterlerden daha meyilli olduğunu göstermişlerdir. 2- CİNSİYET Sağlıklı bir kadında arteryel sertlik menapoza kadar erkeklerinkinden düşük olma eğilimindedir ancak postmenapozal dönemde kadın östrojen almaya başlamazsa aradaki farkın azaldığı bildirilmiştir (121-122). Fakat cinsiyet farklılığının periferik arterlerde aortadan daha önemli olduğu saptanmıştır (123). Rajkumar ve arkadaşları östrojenin damar duvarı yüklenme kalınlığını nitrik oksit mediatörlüğüyle endotel bağımlı vazodilatasyonla değiştirdiğini göstermişlerdir. Ayrıca akut östrojen uygulanması aort sertliğini düzeltmekte ve koroner arter hastalıklı ya da hastalıksız postmenapozal kadınlarda arter dalga yansımasını düşürdüğü saptanmıştır (124). Kadınlar ve erkekler sadece hormonlar açısından farklı değildirler, ayrıca ortalama kadının boyu erkeğin boyundan daha kısadır. London ve arkadaşları, kadınların elektif arteryel sisteminin daha kısa olmasından dolayı, artış indeksinin daha büyük olduğunu bildirilmişlerdir. Premenapozal kadınlarda bu zararlı etkiler, östrojenin yararlı etkileriyle telafi edilmektedir (125). 34 3-BOY: Kısa boy yüksek sistolik basınç, yüksek nabız basıncı ve yüksek siklik arteryel stres anlamına gelmektedir. Kısa boylu kadınlarda menapozdan sonra östrojenin yararlı etkileri azaldığı için artmış arteryel sertliğe maruz kalabilirler. London ve arkadaşları ;son dönem renal yetmezlikli hastalarda kısa boyun, artmış artış indeksiyle ilgili en önemli faktör olduğunu göstermiştir (125). 4-KAN BASINCI: Yüksek gerilim basıncı aortu genişletir ve gücün büyük bölümü elastin fiberler yerine daha az genişleyebilen kollagen fiberlere taşınır. İn vivo çalışmalarda insanda arteryal sertliğin basınçla ilgili değişimi yaşla ilgili olandan yada hipertansiyonun indüklediği yapısal değişikliklerden zorlukla ayrılabilmektedir. Fakat kan basıncının sadece hipertansiyonlu hastalarda değil, normal populasyonda da arteryel sertlik için önemli ve bağımsız bir belirleyici olduğu bulunmuştur (126). Taquet ve arkadaşları tarafından asemptomatik kadınlarda nabız dalga basıncı ile sistolik kan basıncı arasında güçlü bir korelasyon tanımlanmıştır. Çoklu progresyon analizleri göstermiştir ki; aortik nabız dalga basıncı için kan basıncı, aterosklerozun iyi bilinen yaş, kan lipidleri ve sigara gibi diğer risk faktörlerinden daha belirleyicidir (127). 5-HORMONAL DURUM Östrojen premenopozal ve postmenapozal kadınlar ile hormon replasmanı alan ve almayan postmenapozal kadınların elastik arter özelliklerindeki farklarla ilgili belirleyicidir. Hormonal değişimin yer aldığı diğer bir olay gebeliktir. Pappas ve arkadaşları hamileliğin arteriyal sertlik üzerine olan etkilerini araştırmıştır (128). 6-GENETİK FAKTÖRLER Kardiyovasküler sistem regulasyonunda görev alan proteini kodlayan polimorfik genler üzerinde yapılan çalışmalar yüksek riskli hastaları belirleyebilir. Benetos ve arkadaşları renin- anjiotensin- aldesteron sisteminde , endotelin reseptörlerinde ve nitrik oksit sentazda genotipin rolünü değerlendirmiştir (129). II-ARTERYEL SERTLİĞİ ETKİLEYEN ÇEVRESEL FAKTÖRLER 1-BESLENME: Dark ve arkadaşları yeni göçmenlerle, 10 yıldır batı tarzında yaşayan Çinli göçmenleri karşılaştırarak yaşa bağlı aortik sertliğin artışında genel diyetin etkisini 35 araştırmışlardır. Yaş baz olarak alındığında göçmenlerde yüksek arteryal sertlik tespit etmiştir (130). Japonya’ da balıkcı ve çiftci kasabalarında oturanlar Hamazaki ve arkadaşları tarafından aortik sertlik açısından karşılaştırıldığında, populasyondaki yüksek balık tüketenlerden önemli ölçüde daha düşük aort sertliği olduğu ortaya çıkmıştır. Balık yağının hücresel büyüme faktörlerini ve monosit migrasyonunu inhibe ederek aterosklerotik plağın büyümesini geciktirdiğini bildirmiştir (131). 2-SİGARA Sigaranın arteryal sertlik üzerindeki akut etkileri, düzenli sigara kullananlar üzerinde Kool ve arkadaşları tarafından araştırılmıştır (132). Akut sigara içiminden sonra karotid ve brakiyal arter genişleyebilme yeteneğinin %7 ile %18 azaldığı ancak sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında uzun dönemde bazal farklılık olmadığı bildirilmiştir. Akut sigara içiminin aort genişleyebilme yeteneğini önemli ölçüde azalttığı Stefanadias ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir (133) . 3-EGZERSİZ KAPASİTESİ Vaitkevicus ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada arteryal sertlik parametrelerinin fiziksel aktiviteyle korelasyon gösterdiği bulunmuştur. Monolon egzersiz testinde ölçülen maksimum oksijen tüketimiyle aortik nabız dalga basıncı ile artış indeksi ters orantılı olarak değişmektedir. Sedanter yaşantıyla aynı kan grubunda olmalarına rağmen erkek atletler daha düşük arteryal sertlik indeksine sahiptirler (122). III-ARTERYEL SERTLİĞİ ETKİLEYEN HASTALIKLAR 1-HİPERTANSİYON: Genellikle yaşla görülen olumsuz etkiler hipertansiyonda artmaktadır (134). Artmış düz kas tonusu (135) , heterojen yapısal değişiklikler (intima -media kalınlaşması) (136) ve azalmış vazo vazorum akımının hipertansiyona bağlı arteryal elastik özelliklerin fonksiyonel değişiminde rol aldığı görülmektedir (126). Hasegawa ve arkadaşlarının Japon hipertansif hastalarda ve normatansif kontrol grubunda aort nabız dalga basıncı ile yaş arasında güçlü korelasyon olduğu gösterilmiştir. Böylece hipertansif hastaların nabız dalga basınçları normal kişilerinkinin 15 yıl sonraki değerine denk geldiği rapor edilmiştir (134). Asmar ve arkadaşları normotansiflerle tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş hipertansiflerdeki aort sertliğini karşılaştırmıştır. Nabız dalga basıncı tedavi edilmişlerde tedavi edilmemişlerden daha düşük olduğu bildirilmiştir. Fakat benzer 36 sistolik kan basıncına rağmen, yaşa bağlı nabız dalga basıncındaki artış normatansiflere göre iyi kontrol edilmiş hipertansiflerde daha belirgin olduğu saptanmıştır (137). 2-HİPERKOLESTEROLEMİ Arteryal sertlik ve yüksek kolesterol seviyeleri teorik olarak yakın ilişkilidir. Arteryel duvarda atheromatöz plak oluşumu ve atherosklerotik yapısal değişiklikler yüksek kan lipidleri tarafından indüklenmektedir. Farrar ve arkadaşları tarafından maymunlarda aortik sertliğini yakından yansıtan nabız dalga basıncı düşük kolesterollü diyetle beslenildiğinde gerilediğini ve normal diyetle eskiye döndüğünü göstermiştir. İnsanlarda kan lipidleriyle arteryal sertlik arasındaki ilişki araştırılmış ancak kesin sonuçlar belli değildir (138). Lehmann ve arkadaşları ailesel hiperkolesterolemisi olan genç hastalarda aynı yaş grubu ve cinsiyette eşleştirilen kontrol grubuna göre daha yüksek aortik distensibilite olduğunu saptamıştır (139). Yapılan çalışmaların bazılarında yaşa bağlı aort sertliğinin aterosklerozdan kaynaklanmadığını fakat tuz alımıyla ve hipertansiyon prevalansıyla daha fazla ilişkili olduğu bildirmektedir (120). Tomochika ve arkadaşları, ailesel hiperkolesterolemisi olanlarda aort sertliğinin normal gruba göre önemli ölçüde büyük olduğunu ve tedavi öncesi kolesterol seviyesiyle korele olduğunu bildirmişlerdir (140). Bazı hastalarda aort sertliğinin önemli ölçüde düşüşüyle alakalı olan kolesterol diyetle ve lipid düşürücü ilaçlarla belirgin olarak azalmıştır. Aynı şekilde normotensiflerde ve tedavi almayan hipertansiflerde aort kompliyansın artmış total kolesterol ve trigliserid seviyesiyle alakalı olduğu belirtilmiştir (141). 3-DİABET Yaş ve cinsiyetle eşleştirilmiş kontrol gruplarına göre insülin bağımlı ve bağımsız kadın diyabetiklerde aortik sertliğinin daha yüksek olduğu bulunmuştur. Lehmann ve arkadaşları tarafından insuline bağımlı olmayan diyabetli hastalar aortik nabız dalga hızı ölçüldükten sonra 5 yıl izlenmiş ve ölüm oranları belirlenmiş. Ölen hastalarda yaşayanlara ve diabetik olmayan kontrol grubuna göre daha sert aorta olduğu bulunmuştur (142) . 4-KORONER ARTER HASTALIĞI Anjiografik olarak normal aortası olan koroner arter hastalıklı normotansif hastaların aortik distenbilitesi aynı yaş grubundaki normal sol ventriküler fonksiyonlu 37 koroner arterli göğüs ağrılı hastalarda karşılaştırıldığında daha düşük bulunmuştur (143). Cameron ve arkadaşları tarafından aortik elastik özellikleri gösteren noninvaziv teknikler kardiyovasküler risk ile ilgili bilgiler verebileceği fakat koroner kalp hastalığı için kesin diagnostik test omadığı bildirilmiştir (144). 5-SEREBROVASKÜLER HASTALIKLAR Stroklu populasyonda artmış aortik sertlik olduğu çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir (145 ). 6-RENAL YETMEZLİK Yaşla ve basınçla eşleştirilen normal kontrol grubuna göre hemodiyaliz hastalarında aortik nabız basınç dalgası daha fazla yükselmiştir. Arteriyal duvar sertliği femoral ve brakial arterlere göre aortada daha belirgindir (146). Son dönem böbrek hastalarında mortalite oranları Blacher ve arkadaşları tarafından analiz edildiğinde ,bütün sebebler içinde ve diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak kardiovasküler mortalitede aortik sertliğin güçlü bir prediktör olduğu gösterilmiştir (147). 7-MARFAN SENDROMU Yaşa bağlı aortik sertlik artışının Marfan sendromlu olgularda sağlıklı kontrol gruplarına göre daha fazla olduğu görülmüştür (148). 8-GROWTH HORMON EKSİKLİĞİ Growth hormon eksikliği olan semptomsuz yetişkinler büyük ihtimalle artmış intima-media kalınlığına bağlı olarak yaş ve cinsiyetle eşleştirilmiş kontrol grubuna göre önemli ölçüde daha az distensibiliteye sahip olduğu bildirilmiştir (149) . B-2.AORT ELASTİK ÖZELLİK İNDEKSİ Aortik gerilme (strain) ve zorlanma ( distensibilite) aortik elastik parametresi olrak kullanılır. 1-AORTİK GERİLME (STRAİN ) Aortik gerilme (strain) (%) = (sistolik aortik çap –diyastolik aortik çap)x100 /diyastolik aortik çap (150) 2-AORTİK ZORLANMA( DİSTENSİBİLİTE) : Distensibilite (cm2/dyn /10 3) = ( 2 X aortik strain ) /( sistolik basınç –diyastolik basınç) (150,151) Stefanadis ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada invaziv ve noninvaziv yöntemlerle basınç çap ilişkileri ile aort elastisitesi değerlendirilmiş ve koroner arter 38 hastalığı olan hastalarda tekrarlayan koroner olaylarda aortik elastisite kuvvetli ve bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir (151) . Sistolik kan basıncı ve diyastolik kan basıncı fatal ve nonfatal kardiyak olaylarda önemli risk oluştururlar (152) . Büyük arterlerin elastisite değişiklikleri nabız basıncıda da değişiklikler oluşturabilir. Yapılan çalışmalar , yüksek nabız basıncının kardiyovasküler mortalitede özellikle koroner mortalitede bağımsız bir risk faktörü olduğunu göstermiştir (153). Nabız basıncı ölçümü bireysel risk değerlendirmesi yapılmasında ve buna uygun terapötik kararın alınmasında yardımcı olabilir. Diğer bilinen risk faktörleri ile karşılaştırıldığında miyokard infarktüsünde nabız basıncı prediktör bir faktör olarak ayırt edilir. (152,153). Buna rağmen nabız basıncı ölçümü tek başına aortik elastisite özelliklerini yansıtmaz. Aortik basınç ve çap ölçümlerinin birlikte kantitatif değerlendirilmesi aort elastisite özelliklerini ortaya koymada önemli parametrelerdir. Çoğu araştırmada aortik fonksiyon ve aortun durumu nabız dalgası hızı ile veya ultrasonografik olarak pulsatif aortik boyut değişiklikleri ile noninvaziv olarak değerlendirilir (154,155). C. ROMATOİD ARTRİT VE AORTİK SERTLEŞME Romatoid artritte arterlerde fonksiyonel ve yapısal değişiklikler oluşmaktadır. Bunun sonucuda bu kişilerde artmış mortalite ve morbidite gözlenmiştir (169). Romatoid artritte atherosklerotik progresyon hızlanmıştır. Bu hasta grubunda endotel disfonksiyonu gelişmekte ve inflamasyona bağlı olarak damar direnci artmaktadır(165). Romatoid artritin damar duvarında yaptığı bir takım değişiklikler arteryel genişleme ve sertliği değiştirmektedir. Turesson ve arkadaşlarının çalışmasında; RA li hastalarda abdominal aortada sertleşmede artış saptanmış. RA’de kardiovasküler komorbidite arteriel sertleşmenin önemli faktör olduğu gösterilmiştir (169). Büyük arterlerin sertliği yaşla artmaktadır, daha çok bu değişim santral arterlerde olmaktadır (163). Birçok çalışmada yaşın aortun elastik özellikleri üzerine olan etkisi incelenmiştir (171). Sonuç olarak genel kabul gören RA’ lı hastalarda aortik stiffnesın arttığı ve bunun sonucunda da kardiovasküler mortalite ve morbiditenin arttığıdır. 39 MATERYAL VE METOD Bu çalışma prospektif olarak tasarlandı. Çalışma protokolü Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Yerel Etik Kuruluna sunuldu ve 27-01-2007 tarih ve 07-02 protokol numarası ile onay alındı. Çalışmaya alınmadan önce tüm hastalar çalışma hakkında detaylı olarak bilgilendirilmiş ve kendilerine ‘ bilgilendirme onay formu ’ imzalatıldı. Çalışma grubunu Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Romatoloji polikliniğinde izlenen hastalar oluşturdu. Romatoid artrit tanısı olan 46 olgu ve 20 kontrol grubu çalışmaya alındı. Koroner arter hastalığı, hipertansiyon, diabetes mellitus, sigara kullanımı, ailesinde erken koroner arter hastalığı öyküsü yada karotid arter hastalığı gibi aterosklerozun herhangi bir klinik bulgusu, böbrek yetersizliği, malignensi, karaciğer hastalığı saptananlar çalışmaya alınmadı. Tüm olguların 10-12 saatlik açlıktan sonra sabah 08:00-08:30 arasında biyokimyasal tetkikler için venöz kan örnekleri alındı. Parametrelerin ölçümü Haydarpaşa Numune Hastanesi Merkez Biyokimya laboratuarı ‘nda “Roche Modulary System E -170 ” ( Japonya ) cihazı kullanılarak yapıldı. Tüm olguların sistolik ve diyastolik kan basıncı muayene öncesi yatar pozisyonda en az 5 dakika dinlendikten sonra sağ brakial arterden havalı manometre kullanılarak, vücut ağıtlığı ise üzerinde hafif giyecekler ile, ayakkabısız olarak 0,1 kg hassasiyetle ayarlanmış tartı aleti ile ölçüldü. Boy ölçümleri; ayakta durmakta iken 0,01 m hassasiyetle ayakkabısız olarak yapıldı. Vücut kitle indeksi (BMI) ; vücut ağırlığı metre olarak boyun karesine bölünerek ( kg/ m2) hesaplandı. RA lı hastalarda ekokardiyografik incelemelerinin yapıldığı gün 28 eklemde şiş ve hassas eklemler değerlendirildi. DAS 28 (hastalık aktivite skoru 28) ve VAS (visual analog skala) hesaplandı. Hastaların hastalık süreleri, kullandıkları ilaçların adı, ilaçları kullanma süreleri ve dozları not edildi. Ekokardiyografik Ölçümler: Ekokardiyografik değerlendirme ESAOTE 7000 CFM renkli Doppler ekokardiyografi cihazı kullanılarak yapıldı. Tüm ekokardiyografik ölçümler birbirini takip eden üç siklusta yapılarak bunların ortalamaları alındı. M-mode kayıtları 50 mm/sn hızla, Doppler kayıtları ise 100 mm/sn hızla yapıldı. M-mode ölçümleri (sol ventrikül diyastolik ve sistolik çapları, sol atriyum sistolik çapı ve sol ventrikül kitle indeksi) ve konvansiyonel Doppler ölçümleri (deselerasyon zamanı, 40 izovolümetrik relaksasyon zamanı, mitral erken diyastolik akım hızı (E), mitral geç diyastolik akım hızı (A), transmitral E/A) akım hızı oranı) Amerikan Ekokardiyografi Derneği (ASE)'nin önerileri doğrultusunda yapıldı (157). Aortun sistolik ve diyastolik çapları, M-mode çubuğu aort kapağının 3 cm distalindeki çıkan aort bölgesinden geçecek şekilde yerleştirildikten sonra alınan traseden elde edildi (158) . Aort trasesindeki öne doğru maksimum hareketin olduğu yerden sistolik ve EKG'nin R pikine uyan bölgeden de diyastolik çap ölçüldü. Apikal dört boşluk görüntüsünde "pulsed" Doppler'in örnekleme volümü mitral anulus hizasına konularak mitral erken diyastolik akım hızı (E), bunun azalma zamanı (DT) ve geç diyastolik akım hızı (A) elde edildi. Örnekleme volümü, apikal uzun aks görüntüsünde, sol ventrikül çıkış yoluna konularak aort akım trasesinin bitişi ile mitral trasesinin başlangıcı arasındaki süre izovolümetrik relaksasyon zamanı (İVRT) olarak ölçüldü. Aortun Elastisite Parametrelerinin Hesaplanması: Aort elastisite parametreleri olarak; aortik "strain" (150) ve "distensibilite" (150,143,151) alındı. Bu parametrelerin hesaplanmasında aşağıdaki formüller kullanıldı: Aortik Strain (%)= (sistolik çap-diyastolik çap) x 100 /diyastolik çap Distensibilite (cm²/dyn/10³)= 2 (aortik strain) / (sistolik basınç-diyastolik basınç) Tüm olguların kan örneklerinde; RF, CRP, sedimentasyon, açlık kan şekeri , total kolesterol , LDL- kolesterol , HDL- kolesterol , trigliserid , SGOT , SGPT , BUN ve kreatinin değerleri ölçüldü. Olgularda kan basıncı ölçümü, vücut kitle indeksi ( kg/ m2) hesaplaması yapıldı. Bu işlemlerden sonra çalışmaya alınan olgularda aort sertliği ( strain) ve distensibilitesini hesaplamak amacıyla non invaziv olarak ekokardiyografiyle değerlendirildi. Çalışmaya dahil edilen her birey bilgilendirilerek onayı alındı ve tüm çalışma sürecinde; insanlar üzerindeki biyomedikal araştırmalara düzen getiren Helsinki Deklarasyonu ‘na uyuldu (160 ) . İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı (161) . Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin karşılaştırılmasında student t testi, normal dağılım göstermeyen 41 parametrelerin karşılaştırılmasında ise Mann Whitney U testi kullanıldı. Parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde pearson korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 42 BULGULAR Çalışmaya alınan toplam 46 RA lı hastanın 40’ ı kadın (K) (% 87) ve 6 ‘sı erkek(E) (%13) idi. Hastaların yaşları 18 ile 68 arasında değişmekte olup, yaş ortalaması (yıl) 47.8±11.9’ di. Olguların demografik özellikleri Tablo 1’de özetlenmiştir. Tablo 1: Demografik özelliklere göre grupların karşılaştırılması Romatoid Kontrol Grubu Artritli (n=20) Test değeri P değeri hastalar(n=46) Ort ± SD Ort ± SD Yaş (yıl) 47,8±11,9 51,2±10 Sistolik Kan 118,26±8,76 126,50±9,74 t:-3,251 0,003** 75,65±6,88 78,00±7,84 t:-1,158 0,255 n (%) n (%) K 40 (87) 14 (70) t:1,45 0,157 E 6 (13) 6 (30) t:-1,2 0,23 Basıncı (mmHg) Diastolik Kan Basıncı (mmHg) Cinsiyet t: Student t testi * p<0.05 düzeyinde anlamlı ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı Yaşa göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmamaktadır (p>0,05). Sistolik Kan Basıncına göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0,01). Diastolik Kan Basıncına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05). Cinsiyet dağılımına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05). 43 Tablo 2: EKO parametrelerine göre grupların karşılaştırılması Romatoid Artritli Kontrol Grubu hastalar(n=46) Test değeri P değeri (n=20) Ort ± SD Ort ± SD ASÇ (mm) 31,81±4,68 32,94±2,66 t:-1,238 0,221 ADÇ (mm) 30,41±4,76 30,76±2,76 t:-0,373 0,710 Aortik strain (%) 4,77±2,66 7,20±2,73 t:-3,342 0,002** Distensibilite 2,26±1,23 3,02±1,21 t:-2,330 0,025 (cm²/dyn/10³) t: Student t testi * p<0.05 düzeyinde anlamlı ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı (ASÇ: Aort sistolik çap) (ADÇ: Aort diyastolik çap) ASÇ ve ADÇ’ a göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmamaktadır. Aortik straine göre gruplar arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Çalışma grubunun Aortik strain düzeyi; kontrol grubunun Aortik strain düzeyinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür. Distensibiliteye göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamaktadır. Tablo 2’ de grupların ekokardiografik karşılaştırılması gösterilmiştir. 44 Tablo 3: RF pozitifliğine göre grubun değerlendirilmesi RF (+)(n=39) RF (-)(n=7) Ort ± SD Ort ± SD P değeri ASÇ (mm) 31,98±5,00 32,70±4,85 0,892 ADÇ (mm) 30,57±5,08 31,46±4,77 0,816 Aortik strain (%) 4,79±2,86 3,96±1,32 0,186 Distensibilite 2,26±1,29 1,80±0,47 0,095 (cm²/dyn/10³) * p<0.05 düzeyinde anlamlı ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı (ASÇ: Aort sistolik çap) (ADÇ: Aort diyastolik çap) (RF≤20 negatif , RF>20 pozitif ) RA ‘lı grup içinde RF pozitifliği açısından ASÇ, ADÇ, distensibilite ve strain değerlerinde anlamlı farklılık bulunmamıştır (p>0,05). Tablo 3’ de Romatoid Artritli hastalarda RF pozitif ve negatif grublarında ekokardiografik karşılaştırılması gösterilmiştir. 45 Tablo 4: Distensibiliteye ilişkin korelasyonlar Distensibilite (cm2/dyn/103) Yaş (yıl) r p -0,125 0,317 Aortik Strain (%) 0,960** 0,00** E (m/s) 0,096 0,524 A (m/s) -0,189 0,208 İVRZ (ms) -0,052 0,677 DT (ms) 0,015 0,906 ASÇ (mm) -0,228 0,066 ADÇ (mm) -0,399** 0,001** * p<0.05 düzeyinde anlamlı ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı r: Pearson korelasyon katsayısı ( E: Erken mitral diyastolik akım hızı) (A: Geç mitral diyastolik akım hızı) (IVRZ: İzovolümetrik relaksasyon zamanı) (DT: Gecikme zamanı) (ASÇ: Aort sistolik çap) (ADÇ: Aort diyastolik çap) Distensibilite ile aortik strain arasında , % 96 düzeyinde ve istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bir ilişki vardır (p<0,01). Distensibilite ile ADÇ arasında negatif yönde, %39,9 düzeyinde ve istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bir ilişki vardır (p<0,01). Distensibilite ile yaş, A ,E , İVRZ, DT ve ASÇ arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktur (p>0,05). Tablo 4’ de hasta grubunda ekokardiografik parametrelerin korelasyonu gösterilmiştir. 46 distensibilite ile Tablo 5: Aktivasyon kriterleri ile ilişkin korelasyonlar VAS DAS 28 p r p ESR (mm/h) r p CRP (mg/dL) r p r Distensibilite (cm2/dyn/103) 0,018* 0,35 0,76 0,04 0,002** 0,44 0,07 0,26 Aortik Strain (%) 0,10 0,24 0,85 -0,02 0,002** 0,43 0,13 0,22 * p<0.05 düzeyinde anlamlı r: Pearson korelasyon katsayısı ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı DAS28 ile Distensibilite arasında, % 35 düzeyinde ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki vardır (p<0,05). ESR ile Distensibilite arasında, % 44 düzeyinde ve istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bir ilişki vardır (p<0,01). ESR ile Aortik Strain arasında, % 43 düzeyinde ve istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bir ilişki vardır (p<0,01). CRP ile Distensibilite ve Aortik Strain arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktur (p>0,05). VAS ile Distensibilite ve Aortik strain arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktur (p>0,05). DAS28 ile Aortik Strain arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktur (p>0,05). Tablo 5’ de aktivasyon kriterleri ile distensibilite ve strain arasındaki korelasyon gösterilmiştir 47 Tablo 6: Lipit profili ile ilişkin korelasyonlar Aortik Strain (%) Total kolesterol Distensibilite (cm2/dyn/103) p r p 0,43 r 0,10 0,40 0,10 0,09 0,20 0,17 0,17 (mg/dL) Trigliserid (mg/dL) HDL- kolesterol 0,02* -0,29 0,04* -0,24 0,18 0,17 0,22 0,16 (mg/dL) LDL- kolesterol (mg/dL) * p<0.05 düzeyinde anlamlı r: Pearson korelasyon katsayısı ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı HDL-kolesterol ile Aortik Strain arasında negatif yönde , % 29 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki vardır (p<0,05). HDL-kolesterol ile distendibilite arasında negatif yönde , % 24 düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki vardır (p<0,05). Aortik strain ve distensibilite ile total kolesterol, trigliserid, LDL kolesterol arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon bulunmamaktadır (p>0,05). 48 TARTIŞMA Kronik multisistemik bir hastalık olan Romatoid Artirit (RA), kardiyovasküler sistemi de etkilemektedir. RA’in kalp tutulumu; perikardit, miyokardit, koroner arterit, kapak lezyonları, iletim bozuklukları ve aortit şeklinde olabilmektedir (72). Kardiyovasküler sistem değişiklikleri, her ne kadar eklem belirtilerinin gölgesinde kalıyorsa da aslında bu hasta grubunda en yaygın ölüm nedenini oluşturmaktadır (9,10). Wallberg -Jonsson ve arkadaşları RA’li hastalarda kardiyovasküler nedenlerden dolayı ölüm oranını kadınlarda 1.64, erkeklerde ise 1.47 oran ile normal populasyona göre artkın bulmuşlardır (8). Romatoid Artiritli hastalarda aterosklerozun erken bulgusu olan endotel disfonksiyonu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (165). RA kardiyovasküler risk faktörü olarak değerlendirilmiştir ve mortalitede artış gösterilmekle birlikte bu artışın nedeni tam olarak net değildir (166). RA li hastalarda kardiovasküler semptom olmamasına rağmen diastolik fonksiyon bozukluğu olabileceği de gösterilmiştir(167). Aort sertliği fizyolojik olarak yaşla ve intravasküler gerilim basıncıyla artmaktadır . Aynı şekilde aortik elastisite hipertansiyon , ateroskleroz ve diyabetes mellitus gibi hastalıkların seyrinden de etkilenebilmektedir (118) . Farrar ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada aterojenik diyetle beslenen maymunlarda aortik sertlikte artış gözlenirken , ateroskleroz geriletici diyetle beslenen maymunlarda ise azalma olduğu bildirilmektedir (111). Birçok çalışmada hipertansiyon ve diyabetes mellitusun aortik strain ve distensibiliteyi artırdığı bildirilmiştir. Hipertansiyon ve diyabetes mellitusun hangi yolla aort damar sertliğinde artışa neden olduğu bilinmemektedir. Ancak olası mekanizması; hipertansiyon yapısal bir takım değişikliklere ve ateroskleroza yol açarak arteryel duvarlara yüksek basınç oluşturmaktadır. Diabetes mellitus ise arteryel duvarda bazı glikozidlerin birikimiyle damar sertliği oluşturduğu sanılmıştır. Hangi mekanizma ile olursa olsun ; aort damar sertliği hem hipertansif , hem de diyabetli hastalarda yüksek mortalite nedenidir (156) . 49 Blacher J. ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada aortik sertleşmenin , son dönem böbrek yetersizliği nedeniyle hemodiyaliz tedavisi gören hastalarda kardiyovasküler ve diğer sebeplere bağlı mortalitenin güçlü bağımsız belirteci olduğunu kanıtlamıştır (164). Romatoid artritli hastalarda uygulanan metotreksat tedavisiyle kardiovasküler mortalitede azalma olduğu gösterilmiştir (168). Büyük arterlerdeki sertleşme kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin en iyi belirtecidir. Turesson ve arkadaşlarının çalışmasında RA li hastalarda abdominal aortada sertleşmede artış saptanmış. RA’de kardiovasküler komorbidite de arteriel sertleşmenin önemli faktör olduğu gösterilmiştir (169). Aortun elastisitesi aterosklerozun erken tanınmasında önemli bir belirteçtir ve Romatoid Artiritte kardiyovasküler hastalık için bir risk faktörüdür. Arterial sertleşmenin sonucu olarak sistolik kan basıncında artma diyastolik kan basıncında düşme görülür (162). Ekokardiyografi yardımıyla hesaplanan aortik distensibilite ve aortik strain arterial elastisitenin belirlenmesinde daha önce yapılan çalışmalarda da kullanılan noninvaziv bir yöntemdir (114) . Koroner arter hastalarında daha önce yapılan çalışmalarda aortun elastik özelliklerinin renkli doku doppler ekokardiyografi ile direkt değerlendirilebileceği gösterilmiştir (156). Nabız dalga hızı ölçümü de arteryel sertlikle ilgili daha önceki çalışmalarda kullanılan bir diğer yöntemdir (170). Bu çalışmada aort elastisitesi ekokardiografik olarak değerlendirilmiştir. Çalışmamızda Romatoid Artrit hasta grubunun aortik strain düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük olup bize arteryel sertliğin artmış olduğunu göstermektedir.. Romatoid Artiritli hastalarda arteryel sertlik daha önce yapılmış birkaç çalışmada gösterilmiştir (166-169). Romatoid artritte endotel fonksiyon bozukluğu solubl adezyon moleküllerin (sICAM-1,sVCAM-1, sE-selectin) seviyesiyle ilişkili olup, küçük damar direncinde inflamasyonun uzun sürmesi ile ilişkilendirlmiştir (165). Klocke ve arkadaşlarının çalışmasında, Romatoid Artirit süresiyle aortun elastik özelliklerin bozulduğu gösterilmiş (166). Yine aynı çalışmada hastalığın aktivite parametreleri ile (CRP, DAS 28 gibi) DAS28 ile distensibilite ilişkili bulunmamıştır. Bizim çalışmamızda arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmıştır (p<0,05). CRP ile distensibilite ve aortik strain arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. ESR ile distensibilite ve aortik strain arasında ileri düzeyde anlamlı bir ilişki saptanmıştır. 50 Büyük arterlerin sertliği yaşla artmaktadır, daha çok bu değişim santral arterlerde olmaktadır (163). Birçok çalışmada yaşın aortun elastik özellikleri üzerine olan etkisi incelenmiştir (171). Yaşla sertliğin artması, kan basıncı ve diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak olmaktadır. Bizim çalışmamızda yaş ile aortik sertlik arasında ilişki gösterilememiştir. Aortik sertliği etkileyen diğer faktörlerlerden biri de kolesterol düzeyidir. Arteryel duvarda ateromatöz plak oluşumu ve sklerotik yapısal değişiklikler yüksek kan lipitleri tarafından indüklenmektedir. Lehmann ve arkadaşları; ailesel hiperkolesterolemisi olan genç hastalarda aynı yaş grubu ve cinsiyette eşleştirilen kontrol grubuna göre daha yüksek aortik distensibilite olduğunu saptamıştır (139). Tomochika ve arkadaşları; ailesel hiperkolesterolemisi olanlarda aort sertliğinin normal gruba göre önemli ölçüde büyük olduğunu ve tedavi öncesi kolesterol seviyesiyle korele olduğunu göstermişlerdir (140). Bazı hastalarda diyetle ve lipit düşürücü ilaçlarla belirgin olarak azaltılan kolesterol düzeyinin düşük aort sertliği ile korele olduğu bulunmuştur (141). Aynı şekilde normotansiflerde ve tedavi almayan hipertansiflerde aort kompliyansının artmış total kolesterol ve trigliserid seviyesiyle alakalı olduğu belirtilmiştir (142). Çalışmamızda HDL-kolesterol ile Aortik Strain ve distensibilite arasında negatif yönde korelasyon varken , Aortik strain ve distensibilite ile total kolesterol, trigliserid, LDL kolesterol arasında istatistiksel olarak anlamlı bir korelasyon bulunmamıştır. Bu çalışmada Romatoid artrit tanısı almış hastalarda arteryel sertliğin artkın olduğu gösterilmiştir. Çalışmamızda RA zemininde ateroskleroz ve inflamasyonun rol aldığı göz önünde bulundurularak , arteryel sertliği etkileyen birçok faktör bir arada değerlendirilmiştir. Sonuç olarak; ekokardiyografi ile non- invaziv olarak ölçülen aortik elastisite parametreleri hastalığın erken döneminde kardiyovasküler riski tahmin etmede faydalı olabilir. Ancak daha fazla sayıda hasta içeren çalışmalara ihtiyaç vardır. 51 ve daha uzun süreli prospektif ÖZET Romatoid Artiritte çok çeşitli şekillerde kardiyovasküler sistem tutulumu görülebilmektedir. RA’deki kalp tutulumu genellikle asemptomatik olmasına rağmen, mortalite artışının en önemli nedenini oluşturur. Aortun mekanik özelliklerinin invaziv olmayan yöntemlerle değerlendirilmesi aterosklerozun erken tanısında oldukca yararlıdır . Aort sertliği aterosklerozun bir belirteci olarak kullanılmaktadır. Ayrıca büyük arterlerdeki sertleşmenin kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin en iyi belirteci olduğu bildirilmiştir. İnvaziv ve non-invaziv olarak ölçülen nabız dalga hızı ise arteryel damar sertliğinin araştırıldığı çalışmalarda kullanılmıştır. Aort elastisitesi parametresi olarak aortik strain ve distensibilite kullanılır. Bu çalışmada ; ateroskleroz gelişimine yol açabilecek başka hastalığı ve risk faktörleri olmayan romatoid artiritli hastalarda aortun elastisite parametreleri ile hastalığın aktivite kriterleri arasında etkileşim olup olmadığı araştırılmıştır. Çalışmaya, lipid profili normal ve ateroskleroza neden olabilen hastalık ve risk faktörleri olmayan kontrol grubu alınmıştır. Çalışmaya Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Romatoloji Polikliniğine başvuran, Amerikan Romatizma Birliği’nin 1987’deki gözden geçirilmiş tanı kriterlerine göre tanı konan, kalp yetmezliği, diabetes mellitus, hipertansiyon, amiloidoz, romatizmal ateş, iskemik kalp hastalığı, kalp kapak hastalığı, pulmoner hastalığı olmayan, 46 RA hastası alındı. Sabah tetkikler için hastaların kanları alındı. Hasta grupla benzer yaşta 20 sağlıklı bireyden de kontrol grubu oluşturuldu. Her iki grubtada aortik elastik özellikleri ekokardiyografik değerlendirme ile saptandı. Aortun elastik parametreleri olarak aortik strain ve distensibilite alındı. Bu parametrelerin hesaplanmasında aşağıdaki formüller kullanıldı : Aortik Strain (%)=: ( sistolik çap- diyastolik çap ) x 100 / diyastolik çap Distensibilite (cm2/dyn/103) = 2( aortik strain )/ ( sistolik basınç – diyastolik basınç ) Çalışma grubunun Aortik strain düzeyi; kontrol grubunun Aortik strain düzeyinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,002). Distensibiliteye göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmadığı tespit edilmiştir. 52 DAS28 ile Distensibilite arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki vardır (p<0,05). ESR ile Distensibilite arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bir ilişki vardır (p<0,01). ESR ile Strain arasında düzeyinde ve istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı bir ilişki saptanmıştır (p<0,01). CRP ile Distensibilite ve Aortik Strain arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktur (p>0,05). DAS28 ile Aortik Strain arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktur (p>0,05). VAS ile Distensibilite ve Aortik strain arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki yoktur (p>0,05). Bu çalışmada Romatoid artrit tanılı hastalarda arteryel sertleşmenin artkın olduğu gösterilmiştir. Arteryel sertleşme ile aktivite kriterleri DAS 28 ve ESR arasında da ilişki olduğu gösterilmiştir. Ekokardiyografi ile noninvaziv metod olarak ölçülen aortik elastisite parametreleri hastalığın erken döneminde kardiyovasküler riski tahmin etmede faydalı olabilir. Bu konu da daha uzun süreli ve daha vardır. 53 geniş popülasyonlu çalışmalara ihtiyaç KAYNAKLAR 1. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatoid artrit: Gümüşdiş G, Doğanavşargil E (eds). Klinik Romatoloji, Deniz Matbaası 1999, İstanbul, sf: 269-279 2. Hurd ER Extraarticular manifestations of RA. Semin Arthritis Rheum. 1979; 8(3):151176 3. Portio V, Minisola G, Porzio F. Extraarticular manifestations of RA. Clin Ter; 1991; 139(5-6):233-236 4. Bely M, Apathy A, Beke-Martos E.Cardiac changes in RA. Acta Morphol Hun 1992; 40:149-186 5. Bonfiglio T, Atwater EC. Heart disease in patients with seropositive rheumatoid arthritis:a controlled autopsy study and review.Arch Intern Med.1969;124:714-719 6. Goldenberg J, Ferraz MB, Pessoa AP et al. Symptomatic cardiac involvement in juvenile rheumatoid arthritis. Int J Cardiol 1992;34:57-62 7. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994;37:481-494 8. Wallberg Jonsson S, Ohman Ml. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive Rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997; 24: 445-451 9. Jacobsson LTH, Knowler WC, Pillemar S. et al. Rheumatoid arthritis and mortality. A longitudinal study in Pima Indians. Arthritis Rheum 1993;36:1045-1053. 10. Myllykangas-Luosujarvi R, Aho Ket al. Cardiovascular mortality in women with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1995;22:1065-1067 11. Mulvany M.J.A reduced elastic modulus of vascular wall compenents in hypertension? Hypertension, 1992;20:7-9. 12. Prof. Dr. G. İliçin, Prof. Dr. K.Biberoğlu, Prof. Dr. G. Süleymanlar; Temel İç Hastalıkları, Romatoid Artrit. Ertem Matbaası 2003; sf:2702-2713 13. Silman AJ, Hochberg MC.Epidemiology of the rheumatic diseases, 2nd edn.Oxford: Oxford University Press;2001 14. Fleming A, Crown JM,Corbett M.Early rheumatoid disease.I.Onset II.Patterns of joint involvement.AnnRheumDis1976;35:357-363 15. Jacoby RK,Jayson MIV,Cosh JA.Onset, early stages and prognosis of rheumatoid arthritis:a clinical study of 100 patientswith 11 year follow-up. BMJ.1973;2:96-100 54 16. Garrod AB.The nature and treatment of gout and rheumatoid gout: London.Walton and Maberley ;1859 17. Symons DP, Bankhead CR,Harrison BJ et al.Blood transfusion,smoking,and obesity as risk factors for the development of rheumatoid arthritis:results from a primary carebased incident case-control study in Norfolk,England.Arthritis Rheum 1997;40;19551961 18. Albert LJ.Infection and rheumatoid arthritis:guilt by association? J Rheumatol 2000;27:564-566 19. Kouri T,Peterson J,Rhodes G et al.Antibodies to synthetic peptides from Epstein– Barr nuclear antigen-1 in sera of patients with early rheumatoid arthritis and in preillness sera.J Rheumatol 1990;17:1442-1449 20. Hajeer AH,MacGregor AJ,Rigby AS et al.Influence of previous exposure to human parvovırus B19 infection in explaining susceptibility to rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1994;53:137-139 21. Walker DJ,Griffiths ID,Madeley R.Autoantibodies and antibodies to microorganisms in rheumatoid arthritis:comparison of histocompatible siblings.J Rheumatol 1987;14:426-428 22. Anthony S,Eugene Braunwald,Kurt J.Harrison’s Principles of İnternal Medicine.Rheumatoid Arthritis. 14th edn.volume:2 sf:1880-1888 23. Gümüşdiş G:Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatoid Artrit.Gümüşdiş G, Doğanavşargil E(eds).Klinik Romatoloji El Kitabı,Güven Matbaası .2003;sf:29,09-227 24. Brothers GB,Hadler NM.Diurnal variations in rheumatoid synovial effusions. J Rheumatol.1983;10:471-474 25. Direskeneli H:Romatoid Artrit Etyopatogenezi.Hamuryudan 5th edition. Romatoid artrit, MD yayıncılık , 2002; sf:8-15 26. Arnett FC, Edworthy SM,Bloch DA et al.The American Rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1988;31:315-324 27. Cobb S, Anderson F, Bauer W.Length of life and causeof death in rheumatoid artritis.N Engl J Med1953;249:553-6 28. Myllykangas-LuosujarviR, Aho K, İsomaki H.Mortality in rheumatoid arthritis. Semin arthritisRheum 1995;25:193-202 55 29. Yavuz K Ş .Romatoid artritin eklem bulguları.Hamuryudan V (ed)romatoid artrit MD yayıncılık2002; sf :16-19 30. Ragan C, Farrington E:The clinical features of rheumatoid arthritis. Prognostic indices.JAMA 1999;2:16 31. Wisnieski JJ,Askari AD,Rheumatoid nodulosis:a relatively benign rheumatoid variant .Arch intern Med 1981;14:615-619 32. Segal R, Caspi D ,Tisher M etal.Accelerated nodulosis and vasculitis during metotrexate terapy for RA.Arthritis Rheum 1988;31:1182-1185 33. Combe B, Didry C, Gutierrez M et al.Accelerated nodulosis and systemic manifestations during metotrexate therapy for RA .Eur J Med.1993;2:153-156 34. Fernandes L,Sullivan S,McFarlane JG et al.Studies on the frequency and pathogenesis of liver involvement in RA.Ann Rheum Dis 1979;38:501-506 35. Thorne C,Urowitz MB, Wanless I et al.Liver disease in Felty’s syndrome. Am J Med. 1982;73:35-40 36. M.C.Hochberg, A.J.Sılman, J.S. Smolen. Rheumatology. Rheumatoid Arthritis: Extraarticular manifestations of rheumatoid arthritis and systemic involvement. Eric L Matteson.Third edition 2003. Volume 1, sf:781-792 37. Voulgari PV, Kolios G,Papadapaolus Gk et al.Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis.Clin immünol1999;92:153-160 38. Davis D, Charles PJ, Potter A et al.Anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis;in vivu effectsof tumor necrosis factor alpha blockade.Br J Rheumatol 1997;36:950-956 39. PincusT, Olsen NJ, Russel Jlet al. Multicenter study of recombinant human erythropoietinin correction of anemia in RA.Am J Med1990;89:161-168 40. Crisp AJ,Armstrong RD,Grahame R at al.Rheumatoid lung disease, pneumothorax and eosinophilia.Ann Rheum Dis 1982;41:137-140 41. Isomaki H, Koivisto O, Kivinity K.Splenomegaly in rheumatoid aryhritis.Acta Rheumatol Scand 1971;17: 23-61 42. Walker WC, Wright V. Pulmonary lesions and RA. Medicine 1968;47: 501-520 43. Ellman P, Ball RE.Rheumatoid disease with joint and pulmonary manifestations. BMJ 1948;2:816-823 44. Tanoue LT.Pulmonary manifestations of rheumatoid arthritis.Clinic Chest Med.1998;19:667-685 56 45. Shadick NA,Fanta CH, Weinblatt ME at al.Bronchiectasis: alte fitore of RA.Medicine 1994;73:161-170 46. Anaya JM,Dicthelm L,Ortiz LA at al.Pulmonary involvementin RA.Sem Arthritis Rheum1995;24:242-254 47. Flipo RM,Danze PM.Castelain V at al.Systemic manifestations of RA; Prognostic value of the HLA DRB1 0405 allele.Rev Med İnt 1993;14:1014-1017 48. Tonoue LT.Pulmonary manifestations of RA.Clinic Chest Med.1998;19: 667-685 49. Lipson SJ .Rheumatoid arthritis of cervical spine.Clin Ortoph 1984;182: 143- 149 50. Markenson JA,McDougal JS, Tsairis P at al.Rheumatoid menengitis:a localized immün process.Ann Intern Med.1979; 90:786-789 51.Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT.Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in RA.Arthritis Rheum 1995;38:242-247 52. Pedersen LM; NordinH, SvenssonB. Microalbuminuria .in patients with RA.Ann Rheum Dis 1995;54:1891-1892 53. Titinen S, Kaarela K, Helin H at al. Amyloidosis:incidence and early risk factorsin patients with RA.Scand J Rheumatol 1993;22:158-161 54. Chambers RE, MacFarlane CG, Whicher JT.serum amyloid-A protein concentration in RA and its role in monitoring disease activity.Ann Rheum Dis 1983; 42:665-667 55. Hazenberg BP, Van Rijswijk MH.Clinical and therapeutic aspects of AA amyloidosis.Clin Rheumatol 1994;8:661-690 56. Weyand CM, Hickok KC, Conn DL, Goronzy JJ.The influence of HLA-DRB1 genes on disease severity in RA.Ann İntern Med1992;117:801-806 57. Scott DGI, Bacon PA, Allen C et al.Ig G rheumatoid factor,complement andimmüne complexes in the rheımatoid synovitisand vasculitis:comparative and serial studies during cytotoxic therapy.Clin Exp İmmunol 1981;43:54-63 58. Wislowska M, Sypula S, KowalikI.Echocardiographic findings, 24 hour electrocardiographiv Holter monitoring in patients with rheumatoid arthritis according to Steinbrocker’s criteria, functional index, value of Waaler- Rose titre and duration of disease Clin Rheumatol 1998;17:369-377 59. Charcot J.Clinical lectures on senile and chronic disease.New Sydenham Soc 18881;95:172-175 60. Kirk J,Cosh J.The pericarditis of rheumatoid arthritis .QJM1969;38:397-423 57 61. Hara KS, Ballard DJ,İllstrup DM et al.Rheumatoid pericarditis:clinical features and survival.Medicine(Baltimore)1990; 69:81-91 62. Bacon PA,Gibson DG.Cardiac involvement in rheumatoid arthritis:an echocardiographic study. Ann Rheum Dis 1974;33:20-24 63. Thould AK.Constructive perikarditis in rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis.1986;45:89-94 64. Thadani U, Iveson JM, Wright V. Cardiac tamponad,constrictive pericarditis and pericardial resection in rheumatoid arthritis .Medicine (Baltimore)1975;54:261-270 65.Schwartz S:Rheumatoid carditis.JAMA 1977;201:556-558 66. Sweezy RL:Miyocardial infarction due to rheumatoid arthritis.JAMA 1967;199:855-857 67. Maione S, Valentin G, Giunta A.Cardiac involvement in rheumatoid arthritis:an echocardiographic study.1993;83:234-239 68. Mustonen J,Laakso M, Hirvonen T et al.Abnormalities left ventricular diastolik function in male patients with RA without clinically evident cardiovascular disease.Eur Heart 1995;16:253-256 69. Ahern M, Lever JV,Cosh J.Complete heart block in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1983;42:389-397 70. Baggenstoss A, Rosenberg E.Cardiac lesions associated with chronic infectios arthritis.Arch Intern Med 1941;67:241 71. Roberts WC, Kehoe JA, Carpenter DF et al.Cardiac valvular lesions in rheumatoid arthritis.Arch İntern Med.1968;122:141-146 72. Leibowitz WB, .The heart in rheumatoid arthritis.A clinical and pathological study of 62 cases.Ann İntern Med 1963;58:102-123 73. Mody G, Stevens JE, Meyers Ol.the heart in rheumatoid arthritis:a clinical and echocardiographic study.QJ med 1987;65:921-928 74. Slack JD, Waller B.Acute congestive heart failure due to the arteritis of rheumatoid arthritis:early diagnosis by endomyocardial biopsy:a case report.Angiology 1986; 37:477-482 75. M.C. Crawford, J.P. Dimarco.Crawford Kardiyoloji. Romatolojik hastalıklar ve kalp.Carlos A Roldan.1. baskı, 3. cilt ;2004 76. Gravallese EM; Corson JM,Coblyn JS.Rheumatoid arthritis:a rarely recognized but clinically significant entity.Medicine 1989;68:95-106 58 77. Ratlif N, Estes ML, Myles JL et al. Diagnosis of chloroquine cardiomyopathy endomyocardial biopsy. N Engl J Med 1987;316:191-193 78. Conaghan PG,Green Mj,Emery P. Established romatoid arthritis.Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol 1999;13:561-575 79. Scott DL. Prognostic factors in early rheumatoid arthritis.Rheumatolgy 2000;39:124-129 80. Gümüşdiş G: Bağ Dokusu Hastalıkları:Romatolojik hastalıklarda radyoloji Üstün E. Klinik Romatoloji, Deniz Matbaası 1999; sf: 170-174 81. Hazes JMV, Cats A.Management:End stage and complications. Rheumatology. second edition.Klippel HJ, Dieppe PA.Mosby, London 1998.S:15.1-9 82. Buljina AI, Taljanovic MS, Avdic DM, et al.physical and exercise therapy for treatment of the rheumatoid hand.Arthritis Rheum 2001;45:392-397 83. Falconer J. Hand splinting in rheumatoid arthritis.A perspective on current knowledge and directions for research.Arthritis Care Res 1991;4:81-86 84. Lanyi VF.Rehabilitation manegement in arthritis and related disorders. Joseph Goodgold (Ed).Rehabilitation medicine the CV Mosby Company.Washington 1988:209 85. Lineker SC,Bell MJ,Wilkins AL et al.Improvements following short term home based physical therapy are maintened at one year in people with moderate to severe rheumatoid arthritis.J Rheumatol 2001;28:165-168 86. Brooks PM: Nonsteroidal antiinflammatory drugs:Differences and similarities. N Engl J Med 1991;324:1716-1725 87. Vane JR.Mechanisms of action of NSAIDs.Br J rheumatol 35 suppl 1: 1- 3;1996 88. Dolhain RJEM; Takk P, Dijkmans BAC et al. Metotrexate treatment reduced inflammatory cell numbers expressions monokines and of adhesion molecules in synovial tissue of patients with RA.Br J Rheumatol 1998;37:502-508 89. M.C.Hochberg, A.J.Sılman, J.S.Smolen. Rheumatology. Management of rheumatoid arthritis; Brasnihan B.Third edition 2003. Volume 1, sf:907-913 90. Van Ede AE, Laan RF; Blom HJ et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis : an update with focus on mechanisms involved in toxicity.Semin arthritis Rheum 1998; 27:277-292 91. Van Der Heijde DM,Van Riel Plet al.Effects of hydroxychloroquine and sulfasalazine on progression of joint damagein RA.Lancet 1989;1:1036-1038 59 92. Roins CP, NobleS, FauldsD.Sulfasalazine.A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis.Drug 1995; 50:137-156 93. Kimberley RP,Plotz PH.Clinical pharmacology in rheumatic disease. Salicylates inducing aspirin and sulfasalazine. Kelley WN,Harris ED, Ruddy S. Textbook of Rheumatology WB Saunders Company,Philadelphia 1989:749 94. Rynes RI: Antimalarial drugs in the treatment of rheumatological disease.Br J Rheumatol 1997;36:799 95. Conagan PG, Brooks P: Disease modifiying antirheumatic drugs, including methotrexate, gold, antimalaials and D-penicilamine.Curr Opin Rheumatol 1995;7: 167-173 96. Kirvan J.The effect of glucocorticoid on joint destruction in rheumatoid arthritis.N Engl J Med 1995;333:142-146 97. Lim K, Kirwan JR.Do corticosteroids have a disease- modifying role in rheumatoid arthritis? Therapy of systemic rheumatic disorders. NewYork: Marcel Dekker; 1998:277-288 98. Lakhanpal S, Luthra HS.D-penicilamine in Felty’s syndrome. J Rheumatol 1985;12:703-706 99. Spisani S, Fabbri E, Muccinelli M et al.İnhibition of nutrophil responses by cyclosporin A. An insight into molecular mechanisms.Rheumatology (Oxford) 2001;40:794-800 100. Yurdakul S:Uzun etkili ilaçlar. Hamuryudan 5.(ed). Romatoid Artrit, Md yayıncılık, 2002; sf: 80-87 101. Kraan MC, Reece RJ, Barg EC et al. Modulation of inflammation and metalloproteinase expression in synovial tissue by leflunomide and methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 200;43:1820-1830 102. Cohen S, Cannon GW, Schiff M et al.Two-year, blinderandomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Utilization of Leflunomide in the Treatment of of Rheumatoid Arthritis Trial Investigator Group. Arthritis Rheum 2001;44:1984-1992 103. Lipsky P, Clair EW et al.Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1594-1602 60 104. Cohen S, Hurd E,Cush J et al.Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a rekombinant human interleukin-1 receptör antagonist.Arthritis Rheum 2002, 46:614624 105. Bresnihan B,Alvaro-Garcia Jm,Cobby M.Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist.Arthritis Rheum 1999;41:21962204 106. Jiang Y,Genant HK,Watt I et al.A multicenter,double-blind,dose- ranging,randomized and placebo kontrolled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonistin patients with rheumatoid arthritis:Radiologic progression andcorrelation of Genant and Larsen scoring methods.Arthritis Rheum 2000;43:10011009 107. Yücel E A: RA tedavisinde biyolojik ajanlar. Hamuryudan V(ed) Romatoid artrit, Md yayıncılık 2002; sf-102 108. F. Lacombe, A. Dart , E. Dewar, at al .Arterial properties in man : a comparison of echo- Doppler indices of aortic stiffness . Europan Heart Journal (1992) 13, 1040-45. 109. Roy CS. Elastic properties of the arterial wall. J Physiol 1880;3:125-129 110. Rach MR, Burton AC. The effect of age on the elasticity of human iliac arteries. Can J Biochem Physiol 1959;37:557-70 111. Farrar dj, Bond MG, Sawyer JK, Gren, HD. Pulse wawe velocity and morphological changes associated with early etherosclerosis progression in the aortas of cynomolgus monkeys. Cardiovas Res 1984;18:107-18. 112. Stefanadis C. , Dernellıs J. , Toutouzas P. Mechanıcal propertıes of the aorta determıned by the pressure- dıameter relatıon .Pathologıe Biologıe 1999; 47:7,696-704. 113. Arnett D.K , Evans G.W , Rıley W.A . Arterial stiffness a new cardiovascular risk factor. Am J Epidemiol , 1994 , 140 ( 8 ) ,669-682 . 114 . Lacombe F , Dart A , Dewar E , et al . Arterial elastic properties in man : a comparison of echo –Doppler indices of aortic stiffness. Eur Herat J 1992 ; 13:1040-5 . 115. Nicole M , van Popole , MD ,PhD ; Diederick E Grobbee , MD , Association between arterial stiffness and atherosclerosis . The Rotterdam Study Stroke .2001 ; 32: 454 -460 . 116. O’Rourke M , Arterial stiffness , systolic blood pressure ,and logical treatment of arterial hypertension .Hypertension , 1990,15 ,339-347 . 61 117. Belz G.G . Elastic properties and Windkessel function of the human aorta . Cardiovasc. Drugs Ther .1995, 9 , 73-83. 118 . Mulvany M.J A reduced elastic modulus of vascular wall components in hypertension ? Hypertension , 1992 , 20 , 7-9 . 119. Breıthaupt- Grögler K. , Belz G.G. Epidemiology of the arterıal stıffness. Pathologıe Bıologıe. 1999,47:6,604-613. 120. Avolıo A. P. , Deng F. Q. , Weı-Qıang L. ET AL. Effect of aging on arterial distensibility in population with high and low prevalence of hypertension: comparation between urban and rural communities in china. Circulation. 1985, 71, 202-210. 121. Lehmann E.D , Goslıng R ,G . , Sönksen P.H Arterial wall complionce in diabetes .Diabet .Med ., 1992,9 , 114 -119 122. Vaıtkevicius P.V. , Fleg J.L. , Engel J.H. , et al. Effect of age and aerobic capacity on arterial stiffness in healtley adults. Circulation , 1993, 44:1456-1462. 123. Gudbrandsson T. , Julıus S. , Krause L. Et al. Correlates of the estimated arterial compliance in the population of Tecumseh , Michigan. Blood Pressure , 1992, 1, 27-34. 124. Rajkumar C , Kıngwell b.a ; Cameron J.D , Waddell T ,et al . Hormonal therapy increas arterial compliance in postmenapausal women .JACC , 1997 ,30,350-56 . 125. London G.M. , Guerrın A. P. , Pannıer B., et al . Influence of sex on arterial hemodynamics and blood pressure . Role of body heıght. Hypertension . 1995, 26, 514519. 126. Pıtsavos C , Stefanadıs C , Toutouzas P . Aortic structure and function in arterial hypertension . IN : Boudoulas H . , Toutouzas P.K. , Wooley C.F . Functional abnormalites of the aorta . pp.333-352 , Futura Publishing Company ,Armon ,1996 . 127. Taguet A ., Bonıthan –Koop C , Sımon A . ,et al. Relations of cardiovascular risk factors to aortic pulse wave velocity in asymptomatic middle-aged women . Eur .H.Epidemiol ,1993,9,298-306 . 128. Poppas A . , Shroff S.G . , Korcarz C.E . , et al . Serial assessmnet of the cardiovascular system in normal pregnancy . Role of arterial complionc122 ) Lehmann E.D , Goslıng R ,G . , Sönksen P.H Arterial wall complionce in diabetes .Diabet .Med ., 1992,9 , 114 -119 e and pulsatile arterial load. Circulation , 129. Benetos A. , Gautıer S. , Rıcard S. , et al. Influence of angiotensin- converting enzyme and angiotensin 2 type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients. Circulation , 1996,94,698-703. 62 130. Dart A.M , Ol X.L – Determinonts of arterial stiffness in chinese migrants to Australia . Atherosclerosis , 1995 , 117, 263-272 . 131. Hamazaki T , Urakaze M , Sawazaki S , et al . Comparison of pulse wavw velocity of the aorta between inhabitants of fishing and farming villages in Japan .Atherosclerosis,1988,73 , 157-160 . 132. Kool M.J ,Struıjker B .H,AA ., Reneman R.S , et al . Short and long term effects of smoking on arterial wall properties in habitual smokers J.Am .Coll.Cardial ., 1993,22,1881-1886 . 133. Stefanadis C. , Tsıamıs E. , Ulachopoulos C. , et al. Unfavorable effect of smoking on the elastic properties of the aorta. Circulation , 1997,95,31-38. 134. O’ Rourke M. Arterial stiffness , systolic blood pressure , and logical treatment of arterial hypertension. Hypertension , 1990 , 15, 339-347. 135. Tıng C , Yang M , Chen J.W , et al. Arterial hemodynamics in human hypertension .Hypertension , 1993 , 22 ,839-846 . 136. Safar M.E., Gırerd X. , Laurent S. Structural changes of large conduit arteries in hypertension . J. Hypertens., 1996 , 14, 545-555. 137. Hasegawa M , Naao K , Kınoshıta Y – et al . Increased pulse wave velocity and shortened pulse wave transmission time in hypertension and aging . Caardiology , 1997 , 88,147-151 . 138. Farar D.J., Bond M. G., Riley W.A., et al. Anatomic correlates of aortic pulse wawe velocity and carotid artery elasticity during atherosclorosis progression and regression in monkeys. Circulation , 1991, 83,1754-1763. 139. Lehmann E.D , Watts G.F ., Fatemı Langroudı B , et al . Aortic complionce in young patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia . Clin .Sci .,1992.83, 717-721 137 ) 140. Tomochıka Y , Okuda F , Tahaka N , et al . İmprovement of atherosclerosis and stiffness of the thoracic descending aorta with cholesterol-lowerning therapies in familial hypercholesterolemia . Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol .1996 ,16,955-962 . 141. Neutel J.M. Smıth D.H.G., Graettınger W.F., et al. Dependence of arterial compliance on circulationg neuroendocrine and metobolic factors in normal subjects. Am. J. Cardiol., 1992,69,1340-1344. 142. Lehmann E , Non –invasive assessment of cardiovascular disease in diabetes mellitus .Lancet, 1997,350 ( suppl) , 14-19 . 63 143. Stefanadıs C , Wooley C.F. , Bush C.A . , et al . Aortic distensibility abnormalities in coronary artery disease . Am.J .Cardiol . , 1987 , 59, 1300-1304 . 144. Cameron J.D. , Jennıngs G.L. , Dart A.M . Systemic arterial compliance is decreased in newly-diagnosed patients with coronary heart disease : implications for prediction of risk .J. Cardiovasc.Rok, 1996, 3 , 495-500 . 145. Lehmann E.D. , Hopkıns K.D. , Jones R.L. , Rudd A.G . , Goslıng R.G. Aortıc distensibility in patients with cerebrovascular disease . Clin .Sci. , 1995, 89 , 247-253 . 146. London G.M. , Marchaıs S.J., Safar M.E., Genest A.F., et al. Aortic and large artery compliance in end- stage renal failure .Kidney Int.,1990, 37, 137-142. 147. Blacher J., Guerrın A., Pannıer B., et al. Arterial remodelling and its impact on mortalitiy in uremic patients. 3. İnternational Workshop Structure and Function of Large Arteries , Versailles 1998 , abstract. 148. Jeremy R.W ., Huang H. , Mc Carron H. , et al . Reelatıon between age , arterial distensibility and aortic dilation in the Marfans syndrome . Am.J. Cardial . , 1994,74 , 369 149. Lehmann E.D. , Hopkıns K.D. , Goslıng L.G . , et al . Aortic complionce measurements using Doppler ultrasound : in vivo biochemical correlates . Ultrasound Med. Biol. , 1993,19,683-710 . 150. Lacombe F , Dort A , Dewar E , et al . Arterial elastic properties in man : a comparison of echo-Doppler indices of aortic stiffness . Eur 1992 ; 13 . 1040 – 5. 151. Stefanadis C , Wooley CF , Dush CA , et al . Aortic distensibility in post stenotic aortic dilatation : j.Cardiol 1988; 18:78-82 . 152. Lichtenstein MJ , Shipley MJ , Rose G. Systolic and diastolic blood pressure as predictors of coronary heart disease mortality in the Whitehall study . Br Med J 1985;291.243-5 . 153. Madhavan S , Ooi WL , Cohen H , Alderman MH . Relation of pulse pressure and blood pressure reduction to the incidence of myocardial infarction .Hypertension 1994 ; 23 : 395 154. Lang RM , Cholley BP , Korcarz C .Marcus RH , Shroff SG . Measurement of regional elastic properties of the human aorta. Anew appliaction of transesophageal echocardiography with automated border detection and calibrated subclavian pulse tracings .Circulation 1994:90:1875-82 . 64 155. Cholley BP , Shroff SG , Sandelski J et al . Differential effects of chronic oral antihypertensive therapies on systemic arterial circulation and ventricular energetics in African –American patient . Circulation 1995;91:1052-62 . 156. Eren M., Gorgulu S., Uslu N., et al . Relation between aortic stiffness and left ventricular diastolic function in patients with hypertension, diabetes , or both . Heart2004;90:37-43. 157. Sahn D, DeMaria A, Kisslo J, Weyman A: Recommendations regarding quantification in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 1978; 58:1072-83 158. Stratos C, Stefanadis C, Kallikazaros I, Boudoulas H, Toutouzas P: Ascending Aorta distensibility abnormalities in hypertensive patients and response to nifedipine administration. Am J Med 1992;93:505-12 159. Hirai T, Sasayama S, Kawasaki T, Yagi S: Stiffness of systemic arteries in patients with myocardial infarction. A noninvasive method to predict severity of coronary atherosclerosis. Circulation 1989;80:78-86 160. Declaration of Helsinki. Recommendations Guiding Physicians in Biomedical Research Involding Human Subjects. 41 th World Medical Assemly, Hong Kong , September, 1989. 161. Nourusis MJ 1986 SPSS/PC+fort he IBM P/XT/AT,SPSS Inc, Chicago 162. Nichols WW, O’Rourke MF. Vascüler impedance . In : McDonald’s Blood Flow in Arteries : Theoretical , Experimental and Clinical Principles . 4th ed . London, UK: Edward Arnold ; 1998 : 54-97, 243-283,347-395. 163.Athanase B, Bernard W, Joseph I,et al.Influence of age, risk factors and cardiovascular and renal disease on arterial stiffness:clinical applications.Am J Hypertens 2002;15:1101-1108 164. Sahin D, De Maria A, Kisslo J , Weyman A. Recommendations regarding quantification in M- mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 1978; 58:1072-83. 165. Wallberg-Jonsson S,Caidahl K, Klintland N, Nyberg G, Rantapää-Dahlqvist S : Increased arterial stiffness and indication of endothelial dysfunction in long-standing rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2008 Jan-Feb; 37(1):1-5. 65 166. R.Klocke, J R Cockcroft, G J Taylor, IR Hall, D R Blake: Arteial stiffness and central blood pressure, as determined by pulse wave analysis, in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:414-418 167. Montecucco C, Gobbi G, Perlini S, Rossi S, Grandi AM, Caporali R, et al. : Impaired diastolic function in active rheumatoid arthritis.Relationship with disease duration. Cli Exp Rheumatol 1999;17:407-12. 168. Choi HK, Herman MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F: Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis :a prospective study. Lancet 2002;359:1173-7 169. Turesson C, Jacobsson L, Ryden Ahlgren A, Sturfelt G, Wollmer P, Lanne T: Increased stiffness of the abdominal aorta in women with rheumatoid arthritis. Rheumatology(Oxford). 2005 Jul;44(7):896-901 170. Blacher J, Asmar R, Djane S, et al.:Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovaskular risk in hypertensive patients. Hypertension 1999;33:1111-7. 171. Stout RW. Aging and atherosclerosis. Age 1987;16:65-72 66
