kolesterol metabolizması - mustafaaltinisik.org.uk

advertisement
KOLESTEROL
METABOLİZMASI
UZM. DR. OKHAN AKIN
KOLESTEROL VE STEROİD
METABOLİZMASI
• Kolesterol amfipatik bir lipiddir
• Kolesterol esterleri kolesterolün çoğu
dokudaki depo halidir.
• Vücuttaki kolesterolün yarıdan fazlası
sentezle, geri kalanı ise ortalama bir diyetten
sağlanır.
• İnsanda total sentezin %10’u KC’de diğer
%10’u da barsaklarda gerçekleşmektedir.
• KC, barsak, adrenal korteks gibi dokular ve
yumurtalıklar, testisleri kapsayan üreme
dokuları,plasenta sentezlemez.
• KC vücudun kolesterol dengesinin
düzenlenmesinde merkezi bir role sahiptir.
Steroidler perhidrosiklopentanofenantren halka
sisteminin deriveleridir. 4 halkadan oluşur, halkalardan
3’ü 6 C’lu, 1 tanesi 5 C’ludur.
Steroller steroidlerin bir sınıfı olup, C3’de bir OH
grubu, C17’de 8-10 C’lu bir hidrokarbon yan zincir
içerirler. Kolesterol insandaki başlıca steroldür.
22
21
24
20
26
25
23
18
12
17
11
16
19
1
9
15
2
8
OH
7
65
4
6
Kolesterol
27
Plazmada kolesterolün çoğu esterleşmiş haldedir. Yani
C3’deki OH grubuna ester bağı ile 1 yağ asidi
bağlanmıştır. Esterleşme yapıyı daha hidrofobik yapar.
Bu nedenle kolesterol, ya bir lipoprotein molekülünün
bileşeni olarak proteinlerle beraber veya safradaki PL ve
safra tuzları tarafından çözünmüş halde taşınmalıdır.
Yağ asidi
Ester Kolesterol
Aşağıdaki maddelerden hangisi GİS’den
absorbe olduktan sonra portal sistemle
taşınmaz?
a. Glisin
b. Bütirik asit
c. Kolesterol
d. Gliserol
e. Glukoz
Kolesterol sentezi:
• Kolesteroldeki tüm karbonlar (27
Karbon) asetat’tan (Asetil KoA’dan)
gelir. NADPH indirgeyici
ekivalanları sağlar. Sentez hem
sitozol hem de ER’da bulunan
enzimlerle beraber sitozolde
gerçekleşir.
Kolesterol biyosentezi 6 evreye bölünebilir:
1. Asetil KoA’nın HMG KoA’ya çevrilmesi
2. 6 C’lu bir bileşik olan mevalonatın HMG KoA’dan
sentezlenmesi (NADPH kullanılır) (Hız kısıtlayıcı
basamaktır).
3. Mevalonattan CO2 kaybedilmesi ile izoprenoid birimlerin
(isopentenil pirofosfat) oluşumu (Mg, ATP kullanılır).
4. Altı tane izoprenoid birimin bir ara ürün olan skualen
yapmak üzere kondansasyona uğraması.
5. Skualen, ata steroid olan lanosterole çevrilmesi
(NADPH,FADH2 ve O2 kullanılır ve lanesterol
kolesterol sentezinde ilk ortaya çıkan steroid
bileşiktir)
6. Lanosterolün üç metil grubunun yitirilmesi dahil daha
ileri bir çok basamaktan geçmesiyle kolesterolün
oluşması (NADPH kullanılır).
Asetil KoA
(C2)
Asetil KoA
(C2)
Kolesterol sentezi hız
kısıtlayıcı basamağı
Tiolaz
KoA
MEVALONAT
(C6)
Asetasetil KoA
(C4)
HMG-KoA
Sentaz
Asetil KoA
KoA
HMG-KoA
redüktaz
2 NADP+
3-hidroki3-metilglutaril KoA
(C6)
2 NADPH+H+
Mevalonat
(C6)
ATP
ADP
5-fosfomevalonat
(C6)
ATP
ADP
5-pirofosfomevalonat
(C6)
Kolesterol
sentezinde ilk
ortaya çıkan
isoprenoid birim
ATP
ADP
CO2
İsopentenil
pirofosfat
(C5)
Dimetilallil pirofosfat
(C5)
İsopentenil pirofosfat
(C5)
PP
Dimetilallil pirofosfat
+
İsopentenil pirofosfat
Geranil pirofosfat
+
İsopentenil pirofosfat
Farnesil pirofosfat
+
Farnesil pirofosfat
Geranil pirofosfat
(C10)
PP
Farnesil pirofosfat
(C15)
2 (NADPH+H+)
SQUALEN (C30)
2 NADP+
O2
Squalen
epoksit
(C30)
Squalen
(C30)
NADPH+H+
Lanesterol
(C30)
NADPH+H+
NADP
Halkalaşmanın
başladığı
nokta
Tam halkaların ilk
görüldüğü nokta ve
ilk ortaya çıkan
steroid bileşik
3 metil
grubu
NADP
KOLESTEROL
(C27)
Kolesterol sentezinde hiç işleme
girmeyen hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
NADPH
O2
FAD
Sit P450
Mg
Kolesterol sentezinde rol almayan
enzim aşağıdakilerden hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
HMG KoA redüktaz
Squalen epoksidaz
Mevalonat kinaz
HMG KoA liyaz
Tiolaz
Kolesterol sentezinin hızını
ayarlayan enzim hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
Asetil KoA karboksilaz
Fosfofruktokinaz
Lesitin kolesterol açil transferaz
Hidroksi metil glutaril KoA redüktaz
Pirüvat kinaz
Aşağıdakilerden hangisi asetil KoA ve asetoasetil
KoA’dan sentezlenip mitokondride keton cisimlerine,
sitoplazmada kolesterole dönüştürülebilir?
a.
b.
c.
d.
e.
HMG-KoA
Malonil-KoA
Propionil-KoA
Metilmalonil KoA
Mevalonik asit
• Kolesterol sentezinde squalenin squalen
epokside çevrimi, squalen epoksidin
lanesterole çevrimi ve Lanesterolden
kolesterole dönüşümü sağlayan
enzimler enoplazmik retikulumda
bulunur.
ACoA
Atarvostatin
Lovastatin
Mevostatin
Provastatin
Sinvastatin
HMG CoA
HMGKoA
Redüktaz
+
(-)
İnsülin
Glukagon
MEVALONAT
Kolesterol
esterleri
ACAT
KOLESTEROL
(İCL)
Lipoproteinler
Reseptör aracılı
endositoz
Hiperkolesterolemi tedavisinde kolesterol
sentezini inhibe ederek etki eden ilaçların
başlıca hedef enzimi hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
HMG-KoA liyaz
HMG-KoA redüktaz
HMG-KoA sentetaz
Fosfofruktokinaz
Mevalonat sentetaz
Kolesterol sentezinde ilk ortaya
çıkan izoprenoid birim hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
3-hidroksi 3-metilglutaril KoA
Mevalonat
İsopentenil pirofosfat
Farnesil pirofosfat
squalen
Kolesterol sentezi ara ürünlerinden olan
isopentenil pirofosfat bir çok maddenini
öncülüdür:
Karotenoidler
İsopentenil
pirofosfat
İsopentenil-tRNA
Farnesil
pirofosfat
Isopren
Birimleri
Vitamin K
Vitamin E
Ubiquinon
Vitamin A
Dolikol
Kolesterol yıkımı
• Kolesterol halka yapısı insanlarda CO2 ve
H2O’ya yıkılamaz. Daha ziyade bütün sterol
halkası olarak vücuttan şu şekilde
uzaklaştırılır:
• Feçesle atılan safra asitlerine dönüşür
• Safra içine salgılanır, böylece kolesterol
atılmak üzere barsağa taşınır. Barsaktaki
kolesterolün bir kısmı atılmadan barsaktaki
bakterilerce değiştirilir ve kolesterolün
indirgenmiş türevleri olan koprostanol ve
kolestanol oluşur.
Safra asitleri ve safra tuzları
• Safra asitleri 24 karbonlu steroid
bileşikleridir. Safra asitleri karaciğerde
kolesterolden sentezlenir. Sentezlenen
primer safra asitleri “kolik asit” ve
“kenodeoksikolisasit”tir ve en fazla
rastlanılan safra asitleridir.
• Safra asitlerinin sentezinde Hız
kısıtlayıcı basamak 7-hidroksilaz
tarafından steroid halkasının
7.karbonuna 1 OH grubu
bağlanmasıdır. Bu enzim kolik asitle
inhibe edilir.
7-hidroksilaz enzimi
NADPH, O2, sitokrom P450 ve
NADPH:sitokrom P450 redüktaz
gerektirir. KOENZİM ASKORBİK
ASİTTİR
• Safra kesesinde %45
kenodeoksikoliasit, %31 kolik asit ve
%24 deoksikolikasit (sekonder
safra asididir ve barsakta
sentezlenir) bulunur. Aynı zamanda
safra kesesinde safra pigmentleri
(bilirubin glukronidler…), kolesterol
ve lesitin bulunur. pH değeri
yaklaşık 6.9-7.7 arasıdır.
Safra asitlerinin yapısı:
• Safra asitleri amfipatiktir.
• barsakta emülsifiye edici ajanlar
olarak işlev görürler.
• Safra tuzları kolesterol atılımı için
önemli olan tek mekanizmayı oluşturur.
Kolesterol atılımını iki şekilde sağlar:
hem kolesterol’ün metabolik bir ürünü
olarak, hem de kolesterolün safraya
atılımı için gerekli esas çözücü olarak
• Barsak florası safraya bağlıdır
Safra tuzlarının sentezi:
• Safra asitleri karaciğerden ayrılmadan önce 1
molekül glisin veya taurinle konjuge edilir.
Oluşan bu yeni bileşikler safra tuzlarıdır.
Primer safra tuzları:
–
–
–
–
Glikokolik asit
Glikokenodeoksikolik asit
Taurokolik asit
Taurokenodeoksikolik asit
• Safrada glisin formunun taurin formuna
oranı 3/1’dür.
• Safra tuzları artmış amfipatik özelliklerinden
dolayı safra asitlerinden daha etkili
deterjanlardır. Bu nedenle sadece konjuge
formları (yani safra tuzları) safrada yer alır.
• Taurin: Sistein katabolizmasının son
ürünüdür. Retina ve merkezi sinir sisteminde
bolca bulunur. Ayrıca karaciğer dahil tüm
dokularda da bulunmaktadır.
• Barsakta bakterilerce glisin ve taurin
ayrılabilir. Ayrıca primer safra asitlerinden
bir kısmında OH grubu çıkartılarak sekonder
safra asitleri oluşabilir (özellikle kalın
barsaklarda). Oluşan sekonder safra asitleri
• Kolik asidden  Deoksikolik asid
• Kenodeoksikolik asidden  Litokolik asid
oluşur.
Kolesterol
Glisin-taurin
Primer safra asitleri
(0.5 gr/gün)
Sekonder
Primer safra
safra asitleri
tuzları
Primer safra asitleri
Primer safra
asitleri
Glisin-taurin
Sekonder
safra asitleri
Aşağıdakilerden hangisinin biosentezinde
başlangıç molekülü kolesterol değildir?
a.
b.
c.
d.
e.
Kenodeoksikolik asit
Kolik asit
Aldesteron
Progesteron
Aseton
Plazma lipoproteinleri:
• Plazma lipoproteinleri apolipoprotein (protein
kısmı) ve lipidden oluşur. 5 temel lipoprotein
fraksiyonu izlenir: ŞL (şilomikron), VLDL, LDL,
HDL’den oluşur.
Plazma lipoproteinlerinin bileşenleri:
• Lipoproteinlerle taşınan başlıca lipidler, diyet veya
de novo sentezle elde edilen TAG, fosfolipidler ve
kolesterol (serbest veya esterleşmiş) dür.
• Lipoproteinler, nötral lipid çekirdek (TAG ve/veya
kolesterol esterleri) ve bunun çevresinde yer alan
apoproteinler (apolipoproteinler), PL ve serbest
kolesterolden oluşan bir kabuktan oluşur. Kabuğu
oluşturan lipidlerin polar bölgeleri lipoproteinlerin
yüzeyine doğru yerleşir. Bu yerleşim lipoproteinleri
sulu çözeltilerde çözünebilir kılmaktadır.
Plazma lipoproteinlerini birbirinden
ayırmakta elektroforezden
yararlanılabilir:
KATOD (-)
Orjin
ANOT (+)
ŞL
ŞL
LDL, -lipoprotein
VLDL,
pre-lipoprotein
VLDL, pre-lipoprotein
LDL, -lipoprotein
HDL, -lipoprotein
HDL, -lipoprotein
Ultra
santrifüj
Periferal protein
Serbest
kolesterol
Fosfolipidler
TAG
Hidrofob
lipid
çekirdek
İntegral
protein
Ester
Kolesterol
Fosfolipid tabakalar
Apolipoproteinler:
• Partiküllerin yapısal bir
bileşenidir.
• Hücre yüzey reseptörleri için
tanıma bölgeleri oluşturur.
• Lipoprotein metabolizmasında
yer alan enzimlerin aktivatörü
veya koenzimidir.
İnsan plazma lipoproteinlerindeki apolipoproteinler
Apolipoprotein
Apo A-I
Lipoprotein
HDL
Apo A-II HDL
Ek bilgi
LCAT
aktivatörüdür
ve
HDL
reseptörünün
ligandı
olduğu
düşünülmektedir.
LCAT
inhibitörü
düşünülmektedir
Barsakta sentezlenir, işlevi
Apo A-IV ŞL’la
salgılanır
bilinmiyor
fakat HDL’ye
aktarılır
olduğu
Apo B 100 LDL, VLDL, Karaciğerde
sentezlenir,
IDL
reseptörünün ligandıdır
Apo B-48 ŞL,
ŞL Barsakta
sentezlenir.
kalıntıları
beraber dolşıma geçer
LDL
ŞL’larla
Apo C-I
VLDL, HDL, LCAT’in olası aktivatörüdür
ŞL
Apo C-II
VLDL, HDL, Lipoprotein lipaz aktivatörüdür
ŞL
Apo C-III VLDL, HDL, Lipoprotein lipazı inhibe eder
ŞL
Apo D
HDL’nin alt Kolesterol ester transfer proteini
tipleri
olarak da adlandırılır.
Apo E
VLDL, HDL, Karaciğerde ŞL kalıtlarının ve LDL
ŞL,
ŞL reseptörünün ligandıdır.
kalıntıları
• ApoB-100 bilinen en uzun tek polipeptid
zincirlerden biridir. 4536 aminoasit
içerir.
• ApoB-48, ApoB-100’ün %48’idir ve
ApoB-100 ile aynı mRNA’dan oluşur.
• İnsanda ApoE’yi kodlayan genin 3 aleli
vardır. En sık apoE3 bulunur (%78). E4
%15 ve E2 %7 oranında bulunur. ApoE4
baskın olan hastalar ileri yaşta
alzheimer hastalığı için yüksek risk
taşırlar.
Protein
PL
TAG
FFA
1-2
8-9
1
3
85
-
7-10
18-20
7-8
12-15
50
1
21-23
28
8-10
48
10-13
1
HDL2
33
43
10
31
16
-
HDL3
57
46
6
29
13
6
IDL
11
26
7-9
34
29-32
1
Albumin
99
-
-
-
-
100
ŞL
VLDL
LDL
Free Kol. Ester Kol.
Plazma lipoproteinlerinin fiziksel özellikleri
Dansite
(g/ml)
Ortalama çap
(nm)
EF mobilite
ŞL
<0.95
100-1000
Orjin
VLDL
<1.006
30-90
pre
IDL
1.006-1.019
12-20

LDL
1.019-1.063
20-25

HDL2
1.063-1.125
10-20

HDL3
1.125-1.21
7.5-10

Lp(a)
1.051-1.082
26
pre1
Olgun ŞL
AI
İnce barsak
CII
E
HDL
FFA
FFA
Gliserol
FFA
FFA
LPL
KAPİLLER
YAĞ DOKUSU
Nascent
ŞL
ŞL artığı
HDL
KARACİĞER
AI
ŞL artıkları reseptör
aracılı endositozla
alınır ve parçalanır
Apo E’leri tanıyan reseptör
veya B100-E LDL reseptörü
IDL
Olgun VLDL
AI
CII
E
HDL
Gliserol
FFA
FFA
FFA
FFA
LPL
YAĞ DOKUSU
Nascent VLDL
İnce barsak
KAPİLLER
HDL
KARACİĞER
AI
Apo B100’leri tanıyan
reseptör
ApoD
LDL
LDL reseptör aracılı
endositozla alınır
Hücre tarafından LDL’nin hücre içine alınması ile
hangisinin sentezi inhibe olur?
a.
b.
c.
d.
e.
Fosfolipid
Kolesterol
Üre
TCA
glikoliz
LDL hangi reseptör ile hücre içine
girer?
a.
b.
c.
d.
e.
ApoA
ApoC
ApoB100
ApoB48
ApoD
HDL metabolizması:
• HDL partikülleri KC’de ve ince barsaklarda
sentezlenir ve eksositoz yolu ile kana
salınır. Bu yeni sentezlenmiş form elektron
mikroskopta diskler şeklinde izlenir. Bu
“nascent” partiküller baçlıca ApoE, ApoC, PL
ve serbest kolesterolden oluşur. Daha
sonraları, apoE’lerin yerini ApoA1’ler alır ve
serbest kolesterol LCAT aracılığı ile
esterleştikce partikül küreleşmeye başlar.
• ApoE ve C başkıca KC’de sentezlenirken,
ApoA1 KC ve ince barsaklarda eşit oranda
sentezlenmektedir.
HDL partikülünde:
• %90’dan fazlası apoA’dır ve Apo A1/A2
oranı yaklaşık 3/1 dir
• HDL’nin toplam protein içeriğinin
yaklaşık %3-5’lik kısmını ApoC oluşturur
bu da plazma toplam apoC’nin yaklaşık
olarak yarısıdır.
HDL önemli işlevler
gerçekleştirir:
• ApoC ve Apo E’nin dolaşımdaki
deposudur.
• Ekstrahepatik dokularda serbest
kolesterolü uzaklaştırır ve esterleştirir.
• Kolesterol esterlerinin VLDL ve LDL’ye
yer değiştirme reaksiyonu ile transfer
ederler.
• Kolesterol esterlerini KC’e taşırlar.
AI
D
CII
HepatikE lipaz
HDL2 ApoA1’den
reseptörüne
bağlanır
HDL3
HDL2
Hepatik lipaz HDL2’nin PL ve
TAG’lerini parçalarken ester kol.
Karaciğere akıtılır ve HDL2
tekrar HDL3’e döner
LCAT
Serbest
kolesterol
TAG
Fosfolipidler
Hidrofob
lipid
çekirdek
APO A1
Ester
Kolesterol
Fosfolipid tabakalar
Lp(a) 
• Plazmada yüksek miktarda bulunduğu
zaman koroner kalp hastalığı riskini
artırmaktadır. LDL ile hemen hemen
aynıdır tek fark apolipoprotein (a)
bulunmasıdır. Lp(a)’daki aa’lerin %80’I
plazminojen ile aynıdır. Lp(a) kalp krizini
başlatan ve hücre proliferasyonuna
neden olan kan pıhtı yıkımını yavaşlatır.
Protein enerji malnütrisyonunda, karaciğer
yağlanmasının nedeni nedir?
a. Trigliseridler apolipoproteinlerine
bağlanamaz
b. Trigliseridlerin yapısı bozuktur
c. Yağ asitlerinin mitokondride sentezi
bozuktur
d. Mitokondri yapısı bozuktur
e. Trigliseridlerin GİS’den emilimi
artmıştır
Lingual lipaz:
• Dilin arka bölümünden salgılanır. Esas
etkinliğini midede gösterir. Fakat
midede lipid sindirimi için en önemli
basamak olan emülsifikasyon daha
gerçekleşmediği için çok az etkinlik
göstermektedir. TAG’de 3.pozisyondaki
(Sn-3) yağ asidini koparır
Gastrik lipaz:
• Mideden salgılanır. Nört pH’da etkilidir.
Bu nedenle sadece yenidoğan döneminde
süt lipidlerinin sindiriminde
kullanılmaktadır. TAG’de 3.pozisyondaki
(Sn-3) yağ asidini koparır.
Pankreatik lipaz veya triaçilgliserol lipaz
• Diyetle alınan TAG’lerin sinidiriminde
kullanılır. Pankreatik lipaz TAG’e etki
eder, 1. Ve 3. Pozisyonlardaki yağ
asitlerini kopararak 2 mol FFA ve 1 mol
MAG oluşturur. Pankreatik lipaz
aktivitesi için mutlaka kolipaza
gereksinim vardır.
Hormon sensitif lipaz (HSL):
• Açlık, egzersiz ve stres durumlarında
lipidler enerji kaynağı olarak
kullanılırlar. TAG’ler halinde depolanan
FFA’lerinin depolardan serbestleşmesini
HSL gerçekleştirmektedir. HSL etkisi
ile TAG’ler 1 mol gliserol ve 3 mol FFA
oluşturacak şekilde parçalanır. HSL
cAMP bağımlı fosforilasyonla regüle
edilmektedir. Fosforile halde aktif
olarak çalışan bir hormondur.
Adipositlerde lipolizin hormonal kontrolü
Hızlı uyaranlar
Yavaş uyaranlar
İnhibitörler
Epinefrin
Norepinefrin
Glukagon
ACTH
Sekretin
Vasopressin
Glukokortikoidler
Growth hormon
İnsülin
PgE1
Lipoprotein lipaz
• LPL çeşitli dokularda sentezlenir ve
buralardan vasküler yataktaki endotelial
hücrelerin luminal yüzüne transfer edilir. LPL
ŞL ve VLDL’lerdeki TAG ve fosfolipidleri
parçalar ve oluşan FFA’lerin okside edilmesini
veya depolanmasını sağlar. Apo CII’ler LPL’ın
aktivasyonu için gereklidir. Apo CIII’lerinde
LPL’I inhibe ettiği düşünülmektedir.
• LPL enzimi hemen hemen her dokuda
bulunmaktadır. LPL özellikle iskelet kası ve yağ
dokusunda bulunur. Dokularda bulunan LPL’ın
görevi dokuya göre değişir.
• Yağ dokusunda bulunan LPL’ın görevi ŞL ve VLDL’lerin
TAG’lerinden aldığı yağ asitlerini gliserolle esterleştirerek
yağ dokuda depolar. Yağ dokusunda bulunan LPL özellikle
toklukta postprandiyal dönemde aktiftir ve aktivitesi
insülinle uyarılır. Açlığa geçilen dönemde yani
“postabsorbtif dönemde” aktivitesi azalır.
• Kas dokusunda bulunan LPL’ın görevi ŞL ve VLDL’den aldığı
yağ asidlerini enerji metaboliti olarak kullanır. İnsülinden
etkilenmez ve her zaman aktiftir.
• Beyinde bulunan LPL’ın görevi ŞL ve VLDL’den aldığı yağ
asitlerinden fosfolipid ve glikolipid sentezlemektir.
Kahverengi yağ dokusunda bulunan LPL’ın görevi ısı
üretmektir.
• Yağ dokusunda bulunan LPL dışındaki
LPL’ların hiç birisi insülinden etkilenmez.
• Lipoprotein lipazın TAG’leri temizleme
yeteneği sınırlıdır. Aşırı VLDL birikimi olan
durumlarda ŞL’ların temizlenmesi bozulur.
Düzenli alkol alımı yağ dokudaki LPL’I,
düzenli egzersizde kas dokudaki LPL’I
artırır ve hre iki durumda HDL artışı ile
gider.
• Heparinin İ.V. verilmesini takiben lipolitik
enzimler hızlı bir şekilde plazmaya
salınırlar. Hem trigliserid lipazlar hem de
lipoprotein lipazlar için geçerli olan bu olaya
“post heparin lipolitik aktivite” denilir.
Maksimum aktivite için kg başına 1 mg
(100İU) verilmelidir.
Hepatik açilgliserol lipaz
• Bu enzim karaciğer ve adrenal endotelial
membranlarda lokalizedir. Karaciğerde
ŞL ve VLDL artıkalarının ve IDL’lerin
parçalanmasında ve HDL’nin PL ve
TAG’lerinin parçalanmasında
kullanılmaktadır. Hepatik lipaz
HDL2’deki TAG ve PL’leri hidrolize
ederek HDL3’ü tekrar oluşturur.
Lesitin-kolesterol açil
transferaz
• LCAT KC’de sentezlenir ve dolaşımda HDL
partikülü ile beraber dolaşır. HDL’nin periferik
dokulardan topladığı kolesterolün esterleşmesini
ve HDL’içinde kalmasını sağlar. Bu enzim lesitinin 2.
Pozisyonundaki yağ asidinin kolesterole
aktarılmasını sağlar. LCAT enzimi Apo AI
tarafından aktive edilmektedir.
Lesitin + Kolesterol  lizolesitin + Kolesterol esteri
Açil-KoA:Kolesterol
açiltransferaz
• ACAT karaciğer parankimal
hücrelerde, adrenal korteksde,
barsaklarda ve arteriyal
duvarlarda bulunan bir enzimdir ve
serbest kolesterolün ester
kolesterole çevrimini ve dokuda
depolanmasını sağlar.
Karaciğer
yağlanması
Yağlı karaciğer iki ana gruba ayrılır:
Artmış plazma serbest yağ asidi düzeyiyle
gidenler.
– Bu tipte ya yağ dokusunda lipolizin artışı
söz konusudur veya karaciğer dışı dokularda
lipoprotein lipazla lipoproteinlerden yağ
asitlerinin serbestleşmesi artmıştır.
– Dolaşımda artan serbest yağ asitleri
karaciğer tarafından alınır, esterleşir ve
TAG oluşur.
– VLDL oluşum hızı TAG oluşum hızını
yakalayamaz ve TAG’ler karaciğerde birikir.
– Karaciğerdeki TAG miktarı açlık ve
yağda zengin diyette belirgin artar.
– Açlıkta aynı zamanda VLDL
salgılanmasıda azalır. Bu insülin
düşüklüğü veya protein sentezindeki
azalmaya bağlı olabilir.
– Biotin fazlalığı: Daha fazla malonilKoA ve daha fazla yağ sentezine
neden olur.
Plazma lipoprotein üretimineki
defektlere bağlı olanlar.
1. Apolipoprotein sentez defektleri:
•
Karbontetra klorür, kloform, fosfor, kurşun
ve arsenik gibi toksinler, puromisin ve
etiyonin gibi protein sentez inhibitörleri
apolipoprotein sentezini inhibe ederek
lipoproteinlerin oluşmasını engellerler ve
oluşan TAG’ler karaciğerde birikir. Açlıkta
oluşan karaciğer yağlanmasındaki temel
metabolizma da protein sentezi azalmasına
bağlıdır.
Lipid ve apolipoproteinlerin birleşme
defektleri (lipoprotein sentez defektleri):
–
–
Orotik asit birikimi golgide
lipoproteinlerin glikozillenmesini
engelleyerek salınımını bozar ve VLDL
karaciğerde birikir.
CC4 protein sentezini engellemesi yanında
lipidlerin apolipoproteinle birleşmesini de
engeller.
Fosfolipidlerin sentez defektleri:
•
•
•
•
•
Fosfolipid sentezlerinde kullanılan esansiyel yağ
asitlerinin eksikliği
Kolin eksikliği: Kolin eksikliği yağlı karaciğere yol
açar. Kolin etanolaminden metilasyonla sentezlendiği
için metionin eksikliğide kolin eksikliğine yol açarak
yağlı karaciğer oluşturur.
Vitamin E eksikliği, özellikle kolin eksikliğine bağlı
oluşan yağlı karaciğeri şiddetlendirir.
Piridoksin eksikliği: Daha fazla inozitol
gereksinimine yol açar ve PI eksikliği oluşur.
Pantotenik asit eksiklikleri: Ko-A sentezi bozulur.
Yağ asitlerinin aktiflenmesi ve oksidasyonu bozulur.
Salgılama yetersizlikleri:
– Örnek abetalipoproteinemi
Alkol: Yağlı karaciğere yol açar.
– Lipid değişimleri:  FFA düzeyleri,  TAG
sentezi,  FA oxidasyonu ve TCA
inhibisyonu,
 kolesterol sentezi,
KC’den yağların transportunun azalması,
vitamin eksiklikleri, protein ve aminoasit
eksiklikleri (treonin, izolösin, glisin,
triptofan v.b.).
LİPOTROPİK MADDELER
• KC’de yağ depolanmasını engelleyen
maddelere “lipotropik maddeler” adı
verilir. Örneğin kolin, metionin,
betain, inozitol, EFA gibi.
Hipolipoproteinemiler
Abetalipoproteinemi
Otozomal resesif olarak kalıtılan ender bir hastalıktır.
• Homozigot hastalarda hiç ŞL, VLDL ve LDL yoktur
• Hastalarda total kolesterol 50 mg/dl kadardır ve
bunun tamamı HDL kolesteroldür.
• Hastalardaki biyokimyasal defekt apolipoprotein B
içeren lipoproteinlerin sentez ve salınım
bozukluğudur.
• Kan TAG’ü düşüktür. Karaciğer ve barsakta TAG’ler
birikir. Çünkü ŞL ve VLDL oluşumu bozuktur.
• Hastalarda (infantta) normal yağlı diyet aldığı sürece
steatore ortaya çıkar. Kilo alımı yavaşlar ve durur.
Hastalarda yağda çözünen vitaminlerin eksikliği ve
buna bağlı semptomlar ortaya çıkar.
• Hastaların periferik yaymalarında akantositlere
rastlanır. K vitamini eksikliğine bağlı olarak
protrombin zamanları uzamış olarak saptanır.
Ailevi hipobetalipoproteinemi
• Otozomal dominant olarak kalıtılır.
• LDL normalin %10-60’I kadardır. Total
kolesterol düzeyleri azalır. Hastalarda VLDL
ve HDL düzeyleri azalmış, normal veya artmış
olarak izlenebilir.
• Hastalarda LDL üretimi azalmıştır fakat
plazmadan temizlenme hızı normaldir. Bu
nedenle hastalarda LDL azalmış olarak izlenir.
• ŞL oluşumu vardır, hastaların çoğu sağlıklı olup
uzun ömürlüdür.
Hipoalfalipoproteinemi ile giden hastalıklar:
• Tümünde HDL düşük veya hiç yoktur
• ŞL veya VLDL oluşumunda bozukluk yoktur. EF’de geniş bantı izlenir. Lipoproteinlipazı etkileyen apo-C-II yokluğu
sonucunda TAG artışı izlenir (ŞL ve VLDL’ler artar). LDL
düzeyleri alçaktır (VLDL’lerin periferde LDL’ye dönüşümü
bozulur). Hastalarda AS’a eğilim artmıştır.
• ApoA1 eksikliği (A-Imilano) hastalığı HDL problemi ile
izlenir fakat hastalarda VLDL ve ŞL metabolizmaları çok
bozulmamıştır.
• Balık gözü hastalığında HDL normalin %10’una kadar
azalmıştır ve TAG’ler artmıştır. Şiddetli korneal opasite
ortaya çıkar. Tangier hastalığından farklı olarak tonsillerde
ve diğer retikuloendotelyal dokularda kolesterol
depolanmaz. HDL’ler azalmıştır fakat apolipoproteinleri
normaldir.
• Tangier hastalığı en iyi tanımlanmış HDL
metabolizması bozukluğudur. OR olarak kalıtılır.
Hastalarda HDL, apoA1 ve apoA2 düzeyleri çok
azalmıştır. Hastalarda biyokimyasal problemin
HDL ve apoA’ların çok hızlı yıkılması olduğu
gösterilmiştir. Hastalarda kolesterol
depolanmasına bağlı büyük, lobule, sarı-turuncu
tonsiller ve adenoidler ortaya çıkar. Hastalarda
periferal nöropati, motor zayıflık, pitozis,
oküler motor palsi, kas atrofisi ve azalmış derin
tendon refleksleri ortaya çıkar. Splenomegali ve
orta derecede trombositopeni izlenir.
Retiküloendotelyal sistemde lipid depolanması
organ fonksiyon bozukluğuna yol açmaz.
LDL kolesterolü azaltan hastalıklar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Malnutrisyon
İntestinal malabsorbsiyon
İntravenöz hiperalimentasyon
Hipertiroidi
Myeloma
Myeloproliferatif hastalıklar
Kronik anemi
Şiddetli hepatocellüler disfonksiyon
Reye’s sendromu
Akut şiddetli stres (Miyokard infarktı,
cerrahi, travma v.b.)
HDL kolesterolü azaltan
hastalıklar
• Sigara içme
• Akut ve kronik hepatosellüler hastalıklar
• Akut şiddetli stres (Miyokard infarktı, cerrahi,
travma v.b.),
• İntravenöz hiperalimentasyon
• Malnutrisyon
• Diabetes mellitus
• Hipo- ve hipertiroidi
• Kronik anemi
• Myeloproliferatif hastalıklar
• İlaçlar (probukol, androjenler ve -blokörler)
PRİMER HİPERLİPOPROTEİNEMİLER
Hiperkolesterolemi tabloları
• Hastalarda yüksek kolesterol ve normal trigliserid düzeyleri
izlenir. Kolesterol yüksekliğinin nedeni LDL kolesterol
artışlarıdır. HDL kolesterol artışı çok nadir olarak total
kolesterolü artırabilir.
• Kolesterol yüksekliği ile giden tablolarda serum görünümü
berraktır. Serumda bulanıklık izlenmez.
• Kolesterol yüksekliklerinde en sık izlenen semptomlar tendon
ksantomları, tüberoz ksantomlar ve ksantalezmalardır. Tendon
ksantomları en çok aşil tendonunda, parmak ekstensör
tendonlarında, dirsek ekstensör tendonlarında ve patellar
tendonda ortaya çıkar. Tüberoz ksantomlar en çok dirsek ve
kalçada ortaya çıkan ağrısız, yumuşak nodüllerdir. Ksantalezmalar
göz çevresinde izlenen kolesterol depolanmalarıdır fakat
ksantalezmalar hiperkolesterolemi olmadan da ortaya çıkabilir.
• Hiperkolesterolemilerin en sık komplikasyonu erken orta
yaşlarda ortaya çıkan koroner kalp hastalıklarıdır.
• Tendon ksantomları ile koroner kalp hastalığı arasında da pozitif
bir ilişki saptanmıştır. Genelde tendon ksantomları olmayanlarda
koroner kalp hastalığına da rastlanmamaktadır.
Tip IIa (Familial hiperbetalipoproteinemi)
hiperlipoproteinemi
• Otozomal dominant geçer.
• Homozigot tipinde kolesterol düzeyleri 500 mg/dl’nin üzerindedir.
heterozigot tiplerde ise 275-500 mg/dl arasında değişir.
• LDL reseptör bozukluğu vardır. Plazmada LDL düzeyi yükselmiştir.
• Hastalarda LDL üretimide yüksektir çünkü karaciğerde VLDL
üretimi artmıştır ve VLDL’lerde dolaşıma IDL üzerinden LDL’ye
dönüşmektedir.
• Hastalarda trigliserid düzeyi normaldir.HDL kolesterol düzeyleri
normal ve artmış olarak saptanır.
• Doğumdan başlayarak plazma kolesterol düzeyi yükselmeye
başlar.
• Serumun görünümü berraktır.
• Elektroforezde beta bölgesinde geniş bir bant vardır.
• Çocuklar genelde IIa tipi, erişkinler ise IIb tipi göstermektedir.
• Tanı: Tendon ksantomları çok tipiktir.
• Tedavide kolestiramin ile nikotinik asit kombine edilerek kullanılır.
Familial defektif apoB100
• Fenotip olarak Tip IIa
hiperlipoproteinemi ile aynıdır. LDL’lerin
reseptöre afiniteleri düşüktür ve LDL
katabolizması bozulur.
Hipertrigliseridemi tabloları:
• Trigliserid yüksekliği ile giden hastalıklarda hasta
serumları bulanıktır. Hastada ŞL’lar yüksekse serum
+40C’de bir süre bekletilirse üstte bir krema tabakası
ortaya çıkar.
• Trigliserid yüksekliklerinde tendon ve tüberoz
ksantomlar izlenmez ancak hastalarda en çok gövde ve
ekstremitelerde yerleşen turuncu-kırmızı papüller
yani erüptif ksantomlar ortaya çıkar. Erüptif
ksantomlar serum trigliserid düzeyleri 1000 mg/dl’yi
geçtikten sonra saptanır. Bu trigliserid düzeylerinde
retinada sarı-turuncu görülür (Lipemia retinalis).
• Hastalarda en sık ortaya çıkan komplikasyon akut
pankreatittir ve trigliserid düzeyleri 1000 mg/dl’yi
geçtikten sonra saptanır. Pankreatit sonucu
insülinojenik kapasite azalınca karbonhidrat
metabolizması da bozulur.
Tip I Hiperlipoproteinemi
• Otozomal resesif geçer.
• Lipoprotein lipaz eksikliği ve ApoCII
yetersizliği vardır
• Lipoprotein lipaz eksikliği genellikle çocukluk
çağlarında hipertrigliseridemi ve
hiperşilomikronemi ile gösterir.
• Şilomikrona ait trigliserit seviyesi yükselir.
• Karaciğerin diyet trigliseridini alması
bozulunca, VLDL sekresyonu ile beraber IDL
ve LDL’de azalır.
• Açlık plazması süt görünümündedir.
Lipoprotein lipaz enzim eksikliği
aşağıdakilerden hangisine neden olur?
a.
b.
c.
d.
e.
Hiperşilomikronemi
Hiperkolesterolemi
LDl artışı
VLDL artışı
ApoCII azalması
Septomlar
• Tekrarlayan karın ağrıları (en sık görülendir), erüptif
ksantomlar, lipemia retinalis, hepatosplenomegali,
kemik iliğinde köpük hücresi birikimi izlenir.
• Hastalar klasik olarak obes değildir.
• Tanı genellikle 10 yaşın altında konur.
• İleri şilomikronemi, TAG’de olduğu kadar serum
kolesterolünde de artışa neden olursa da, plazma
TAG/Kol 9/1 kadardır.
• LDL ve HDL düzeyleri anlamlı düşük, VLDL ise normal
veya düşüktür.
• Tanı için en önemli bulgu lipemia retinalistir.
• En önemli komplikasyonu akut pankreatittir
• Pankreatit sonucu insülinojenik kapasite azalınca
karbonhidrat metabolizması da bozulur.
• Heparin dokulardaki lipoprotein lipaz’ın plazmaya
geçmesini sağlar.
• Tedavide diet uygulanır.
Tip IV (Endojen veya familial
hipertrigliseridemi)
• Otozomal dominant geçer.
• En sık karşılaşılan hiperlipidemi tipidir.
• VLDL artışına bağlı olarak endojen trigliserid
düzeyi artar.
• Kolesterol düzeyi normal veya düşüktür.
• Serumu diffüz olarak bulanıktır.
• Glikoz intoleransı ve hiperürisemi sık olarak izlenir.
• Hastalarda vasküler hastalık riski orta derecede
artmıştır.
• Alkol, obesite, östrojenler ve glukokortikoidler
hastalığın şiddetini artırır.
• Elektroforezde genişlemiş prebeta bandı vardır.
Tip V Hiperlipoproteinemi
• Otozomal dominant geçer.
• VLDL ve şilomikron düzeyleri yüksektir.
• Trigliseridler çok yükselmiştir. Trigliseridleri en fazla
artıran hastalıktır.
• Serumun üst tabakası krema şeklinde, altı diffüz olarak
bulanıktır.
• Hem lipoprotein lipaz eksikliği hem de şilomikron, VLDL
sentezi artmıştır.
• Yağ ve karbonhidrattan fakir, proteinden zengin diyet
önerilir.
• Hastalarda erüptif ksantomlar, glukoz intoleransı,
hiperürisemi ve periferal nöropati izlenir. Pankreatit
olabilir.
• Tedavide nikotinik asit önerilir. Hastalara -3 yağ asitleri
verilerek TAG sentezi azalır. Balık yağı alımıda faydalıdır.
• Elektroforezde geniş prebeta bandı ve yağun bantlar
vardır.
Kombine hiperlipidemi tabloları:
Tip III (Disbetalipoproteinemi)
• Hepatik reseptörlerce VLDL’nin normal hızda
temizlenmesinin bozulmasına bağlı olarak, VLDL
kalıntıları ve ŞL’lar karaciğerde birikir.
• Apoprotein E Bozukluğuna bağlıdır.
• Şilomikron kalıntıları ve VLDL kalıntıları ve IDL
katabolize edilemez.
• Serum kolesterol ve trigliserid düzeyleri artmıştır.
• Serum diffüz olarak bulanıktır.
• 40-50 yaşlarında ksantomalar (diz, dirsek), korneal
arkus, palmar stria ve periferik damar hastalıkları
görülür.
• Elektroforezde geniş beta bandı vardır. Broad beta
band hastalığı olarakda bilinir.
• Tedavide, önce iyatrojenik etmenler, hipotiroidizm,
diyabe, obesite gibi predispozan faktörler
giderilmelidir. Diyet, Diyet + fibrik asit türevleri
kullanılır.Niacinde kullanılabilir.
Tip IIb
•
•
•
•
Otozomal dominant geçer.
Lipoprotein sentezinde artma vardır.
VLDL, LDL sentezler artmıştır.
Kolesterol ve trigliserid düzeyleri
artmıştır.
• Serumları diffüz olarak bulanıktır.
• Ksantomlar, pankreatit, prematür
atheroskleroz görülebilir.
• Niasinin tedavide en etkin olduğu
formdur
Ailesel LCAT eksikliği
• Seyrek görülen bir hastalık olup diffüz korneal
opasite, hemolitik anemi, proteinüri (böbrek hasarı) ve
hipertrigliseridemi ile karakterizedir.
• LCAT eksikliğinde plazmada kolesterolünün
esterleşmesinin yapılamaması nedeni ile ester
kolesterol düzeyleri azalmış, serbest kolesterol
armıştır. HDL kolesterol azalmıştır.VLDL düzeyleri
yüksekdir. Tüm lipoproteinlerde bozukluk izlenir.
• Hastalarda korneal opasite, hemolitik anemi, renal
yetmezlik ve prematüre ateroskleroz görülür.
Serbest kol. Artışı RBC’de olabilir. Böylece target
hücreleri ile normokromik anemi görülür. LCAT
aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak serum ve
dokularda ester olmayan kolesterolde birikim ortaya
çıkar.
• Elektroforezde HDL yok ve Lipoprotein-X vardır.
Wolman Hastalığı
• Otozomal resesif kalıtılır
• RES, lizozomlar ve barsak epitel hücrelerinde
kolesterol esterleri ve TAG’ler birikir.
• Hastalarda asid lizozomal lipaz eksiktir..
• İnce barsaklarda villöz yapı kaybı, mukozal atrofi ve
lamina propriada köpük histiositler izlenir. Köpüksü
histiositler karaciğerde hem portal bölgede, hemde
parankim hücrelerinde yer alır. Kemik iliğinde vokuollü
lenfositler izlenir.
• Hastalık yaşamın ilk haftalarında ortaya çıkar ve
hastalarda hepatosplenomegali, steatore ve adrenal
kireçlenme görülür.
• Vücut dokularında özellikle kolesterol esterleri
olmak üzere yüksek miktarda nötral lipid birikir.
Şilomikronlar için aşağıdakilerden
hangisi yanlıştır?
a.
b.
c.
d.
e.
Yoğunluğu en düşük lipoproteinlerdir
Karaciğer hücrelerinde yapılır
Trigliseridleri yüksektir
Proteini düşüktür
Açlıkta yapımı durur
Abetalipoproteinemide
aşağıdakilerden hangisi eksiktir?
a.
b.
c.
d.
e.
Fosfolipid
Sfingomyelin
Şilomikron
HDL
Gamaglobulin
Tip 1 hiperlipoproteinemide
hangisi görülür?
a. Plazma süt görünümündedir
b. VLDL azalır
c. Glikolipid sentezi
d. HDL azalır
e. LDL ve VLDL azalır
Aşağıdakilerden hangisi
şilomikronların özelliklerinden
değildir?
a.
b.
c.
d.
Yüksek oranda trigliserid içermeleri
Lipoprotein grubundan olmaları
Lipoprotein lipaz etkisi ile yıkılmaları
En düşük protein içeren lipoprotein
olamaları
e. Karaciğerde oluşmaları
Tip III hiperlipoproteinemide
kullanılan ve barsakta emilmeyen
ilaç hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
Kolestiramin
Gemfibrazil
Tiroid hormonu
Metirapon
Etil alkol
Tangier hastalığında hangisi
eksiktir?
a.
b.
c.
d.
e.
VLDL
HDL
Serbest yağ asidi
Abetalipoproteinemi
LCAT
Sürrenalde kalsifikasyon, hepatomegali
ve yağlı diare hangisinde görülür?
a.
b.
c.
d.
e.
Whipple hastalığı
Wolman hastalığı
İntestinal lenfanjiektazi
Çöliak hastalığı
Kistik fibrozis
Apoprotein-E eksik ve şilomikron
kalıntıları temizlenemiyorsa hangi tip
lipid metabolizması bozukluğundan
bahsedilir?
a.
b.
c.
d.
e.
Tip
Tip
Tip
Tip
Tip
I
II
III
IV
V
Çoğu zaman HDL’de bulunan ve
esterleşmiş kolesterolün diğer
lipoproteinleretransferinde rol oynayan
apoprotein tipi aşağıdakilerden
hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
Apo
Apo
Apo
Apo
Apo
CI
B100
CII
D
E
Karaciğerde sentezlenip HDL ile birleşerek
kanda yağ asidi metabolizmasını
düzenleyen aşağıdakilerden hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
Hormona duyarlı lipaz
Lipoprotein lipaz
Açil KoA transferaz
LCAT
Hepatik lipaz
ŞL ve VLDL’nin taşıdıkları
trigliseridlerin hidrolizinden
sorumlu enzim hangisidir?
a.
b.
c.
d.
e.
LCAT
Lipoprotein lipaz
Hormon duyarlı lipaz
Pankreatik lipaz
Fosfolipaz
Aşağıdakilerden hangisi
lipoproteinlerin yapısında yer
almaz?
a.
b.
c.
d.
e.
Serbest kolesterol
Ester kolesterol
Serbest yağ asidi
Fosfolipid
Trigliserid
Download