kalp transplantasyonu sonrası uzun dönem hayatta kalımı belirleyen

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
İSTANBUL KARTAL- KOŞUYOLU
YÜKSEK İHTİSAS EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ
KOŞUYOLU KALP CERRAHİSİ MERKEZİ
KALP ve DAMAR CERRAHİSİ KLİNİĞİ
KALP TRANSPLANTASYONU SONRASI UZUN DÖNEM
HAYATTA KALIMI BELİRLEYEN RİSK FAKTÖRLERİ
Kalp ve Damar Cerrahisi İhtisas Tezi
Dr. Başar SAREYYÜPOĞLU
İSTANBUL – 2006
Tez Danışmanı: Doç. Dr. M. Kaan Kırali
-1-
DİZİN
Bölümler
Sayfa
Özet
4
İngilizce Özet
6
1.
Genel Bilgiler
8
1.1. Zamanla Değişen Hayatta Kalım
8
1.2. Ölüm Nedenlerine Genel Bakış
9
1.3. Birinci Yıl İçindeki Mortalite
12
1.3.1.
Tüm nedenlerden ölüm ve risk faktörleri
12
1.3.2.
Erken greft yetersizliğine bağlı ölüm ve risk faktörleri
14
1.3.3.
Rejeksiyona bağlı ölüm ve risk faktörleri
17
1.3.4.
Enfeksiyona bağlı ölüm ve risk faktörleri
18
1.4. Geç Dönem Mortalite
2.
20
1.4.1.
Tüm nedenlerden ölüm ve risk faktörleri
20
1.4.2.
Allogreft vaskülopatiye bağlı ölüm ve risk faktörleri
21
1.4.3.
Malign hastalıklara bağlı ölüm ve risk faktörleri
22
1.5. Günümüz Hayatta Kalım Beklentileri
22
Materyal ve Metod
24
2.1. Çalışma Grupları
24
2.2. Veritabanı Hazırlanması
24
2.3. Operatif Teknikler ve İmmünsupresif Tedavi
24
2.4. Kalp Transplantasyonu Sonrası İzlem
25
2.5. İstatistiksel Analiz
25
-2-
3.
4.
5.
Bulgular
27
3.1. Temel Karekteristikler
27
3.2. Preoperatif Bulgular
28
3.3. Perioperatif, Postoperatif Bulgular ve İzlem
30
3.4. Rejeksiyon
36
3.5. Enfeksiyon
36
3.6. Uzun dönem hayatta kalıma etki eden risk faktörleri
37
Tartışma ve Sonuç
39
4.1. Tartışma
39
4.2. Kısıtlamalar
44
4.3. Sonuç
44
Kaynaklar
46
-3-
ÖZET
Giriş: Kalp nakli sonrası kısa ve orta dönem sonuçların verildiği ulusal
literatürlerde sonuçlar kabul edilebilir düzeylerdedir. Günümüzde kalp naklinin uzun
dönem sonuçlarını ve uzun dönem hayatta kalım için prediktif faktörleri araştıran ulusal
bilimsel çalışma ise yoktur. Bu çalışmanın amacı, merkezimizde gerçekleştirilen kalp
transplantasyonlarının uzun dönem sağ kalımlarını etkileyen faktörlerin araştırılmasıdır.
Materyal ve Metod: Kliniğimizde 1989-2006 yılları arasında 39 hastaya kalp
transplantasyonu uygulandı. Bu hastaları 2 yıldan daha kısa sürede kaybedilen (Grup A:
16 hasta) ile 2 yılı aşkın süredir hayatta kalan (Grup B: 17 hasta) hastalar olmak üzere
iki gruba ayırdık. Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların preoperatif, perioperatif ve
postoperatif bilgileri incelenip karşılaştırma yapılarak uzun dönem hayatta kalım
üzerine etkili olabilecek prediktörler belirlenmeye çalışıldı. Hastaların hepsi üçlü
immunosupresyon rejimi (siklosporin, azotiyopürin, kortikosteroid) ile takip edildi.
Bulgular: Multi-varyans analiz, genç donör yaşının (p = 0.03), erkek vericinin (p
= 0.05), pre-transplant renal fonksiyon değerlerinin (p = 0.019), kısa iskemik (p = 0.05)
ve aortik kros klemp (p = 0.02) sürelerinin, postoperatif az kan ürünü transfüzyonunun
(p = 0.009), rejeksiyonun iyi monitorizasyonunun (p = 0.003) uzun dönem hayatta
kalımı olumlu yönde etkileyen faktörler olduğunu gösterdi. Bu sonuçlara paralel olarak
da Grup B’de daha düşük preoperatif kreatinin değerleri, daha genç donör yaşı ve daha
fazla erkek donör yüzdesi saptandı. Bu grup daha az inotrop, prostoglandin I2 ve kan
ürünü ihtiyacı gösterdi.
-4-
Sonuç: Kalp nakli, kısa ve uzun dönem hayatta kalım oranlarının iyileştirilmesi
ile gerçek bir tedavi yöntemi olacaktır. Bu amaçla genç erkek donörlerden, en kısa
sürede nakledilecek donör kalbi uzun dönem sağ kalımı en olumlu etkileyen etmen
olarak karşımıza çıkmaktadır. Kalp naklinde esas gaye, iskemik süreyi mümkün
olduğunca kısaltmak ve postoperatif izlemi çok sıkı uygulamak olmalıdır.
-5-
SUMMARY
Background: Short- and median-term results of cardiac transplantation are acceptable
in the national literature. Long-term survival following cardiac transplantation is
common under cyclosporine use. In recent data there was not a national study
identifying long-term results and predictive factors associated with long-term survival.
The aim of this study was to evaluate risk factors associated with the long-term survival
following cardiac transplantations in our center.
Method: Thirtynine patients were operated on cardiac transplantation between 1989
and 2006. Our study population consisted of 16 patients (Group A) who survived > 1
month, but died < 2 years after cardiac transplantation and 17 patients (Group B) who
survived more than 2 years. Evaluating preoperative, perioperative and postoperative
data, two groups were compared and multivariate analysis was used to identify which
factors predicted long-term survival. All patients had triple immunosupresive therapy
(cyclosporine, azothiopurine, corticosteroid).
Results:, Multivariate analysis showed that younger donor age (p = 0.03), male donor
(p = 0.05), pre-transplant renal functional level (p = 0.019), shorter ischemic (p = 0.05)
and aortic kross-klemp time (p = 0.02), postoperative less blood product transfusion (p
= 0.009), better monitorization of rejection (p = 0.003) were risk factors effecting longterm survival. Group B had lower pre-transplant creatinine levels, more younger donor
age and more male donor percentages. This group needed lesser inotrops, prostaglandin
I2 and transfusions of blood products.
-6-
Conclusion: By improving short and long-term survivals, cardiac transplantation would
be a real curative treatment modality. In this purpose avaliablity of the donor hearts,
from younger male donors with the shortest ischemic times, would be the best factors
improving long-term survival. The main strategy in cardiac transplantation should be
shorthening ischemic times and applying strict postoperative follow-up.
-7-
1. GENEL BİLGİLER
1.1. Zamanla Değişen Hayatta Kalım
Kalp transplantasyonu, Christiaan Barnard’ın gerçekleştirdiği ilk kalp naklinden
sonra ilgi odağı haline gelmişse de, olumsuz erken dönem sonuçları nedeni ile çoğu
merkez tarafından kısa sürede terk edilen bir yöntem haline dönüştü. Bunu takip eden
ilk
yıllarda
kalp
transplantasyonu
sadece
küçük
birkaç
grup
tarafından
sürdürülmekteydi. 1967-1973 yılları arasında hayatta kalım ilk yıl için %30, iki yıl için
ise %20 olarak bildirilmekteydi. Ancak yetersiz immunosupresyona rağmen, birkaç
merkezin (Stanford, Cape Town, Paris LaPitie Hastanesi) tekrarlayan başarıları ile
1970’lerde bir yıllık hayatta kalım %60’lar seviyesine ulaştı. Siklosporinin klinik
kullanıma girmesiyle birlikte kalp transplantasyonunun prognozu dramatik olarak
iyileşti.1
Siklosporin döneminden önce kardiyak transplantasyon ‘Rus ruleti’ olarak kabul
ediliyordu ve yaklaşık üç hastadan biri rejeksiyondan veya enfeksiyondan
kaybediliyordu. Hastaların üçte biri tekrarlayan erken enfeksiyonlar veya rejeksiyonlar
ile savaşarak genelde düşük bir hayat kalitesi ile aylar boyunca hayatta kalabilirken,
sadece diğer üçte biri uzun dönem iyi bir yaşam sürdürebiliyorlardı. Siklosporinin klinik
kullanıma girmesinden sonra erken hayatta kalım eğrilerindeki olumlu gelişmeler
görüldü. 1980’lerde ise siklosporinin yanı sıra azotiopürin ve prednizolonun
immunosupresyon tedavisinde kullanımı ile hayatta kalım oranlarında artış daha
belirgin hale geldi ve bu üçlü tedavi modalitesi standart immunosupresyon tedavisi
olarak kabul edildi. Şüphesiz ki siklosporinin hayatta kalım oranını yükseltmesindeki
başarısında diğer faktörler (endomiyokardiyal biyopsinin 1972 yılında rejeksiyon
tanısında kullanılmaya başlaması ve diğer gelişmeler gibi) de rol oynadılar.
-8-
1990’lar boyunca kardiyak transplantasyon, tecrübeli merkezlerde benzer klinik
sonuçlar ile gelişmiş ve olgunlaşmış bir tedavi seçeneği olarak kabul gördü. Geniş bilgi
havuzları kullanılarak yapılan bazı çalışmalarda, donör ve alıcıya ait preoperatif ve
perioperatif faktörlerin kardiyak transplantasyon sonrası uzun dönem hayatta kalım ile
korele olduğu bulundu.2,3 Bu tecrübeler ışığında son on yılda kalp nakli bekleme süreleri
uzarken, acil bakleme döneminden transplantasyona giden verici oranlarını yükseldi ve
uzun iskemik zamanlar ile inotrop destek altındaki donor kalplerin kullanımı arttı.4 Bu
değişikliklerle birlikte çoğu merkezde bir-yıllık hayatta kalım oranları yükseldi veya en
azından
benzer
şekilde
kaldı.4,5
Amerika
Birleşik
Devletleri’nde
“Cardiac
Transplantation Research Database” (CTRD) tecrübesi 40’tan fazla deneyimli merkez
tarafından elde edilen sonuçlar neticesinde oluşturuldu.6
1.2. Ölüm Nedenlerine Genel Bakış
Kalp naklinin başarısı, erken-orta-uzun dönem hayatta kalım sonuçları ve yaşam
kalitesi ile birlikte değerlendirilir. Son 25 yıldaki gelişmeler kalp transplantasyonunu
takip eden ilk üç ay içerisinde görülen komplikasyonların (erken greft yetmezliği,
enfeksiyon, rejeksiyon) neden olabileceği mortaliteyi dramatik olarak düşürmüşse de,
kalp naklinin erken başarının esas belirleyicisi ilk bir yıllık hayatta kalım oranıdır.
Büyük çoğunlukla ilk yıl hayatta kalım başarısı ile kliniklerin sürdürdükleri kalp nakli
programları değerlendirilmiştir. Ölümün nedenleri, ilk bir yıl ile karşılaştırıldığında
takip eden yıllarda farklılıklar gösterir. Örnek olarak erken greft yetersizliği, rejeksiyon
ve enfeksiyon ilk yıl içinde ölüm nedenlerinin %60’ını oluştururken, takip eden yıllarda
bu oran %25’e düşmektedir. Bu üç neden yerine allogreft vaskülopatisi ve malign
hastalıklar ön plana geçerler (ilk yıl içinde %10 iken, sonraki yıllarda %50). Bu nedenle
-9-
ölüm nedenleri ve yol açan risk faktörleri ilk yıl ve takip eden dönem olarak
irdelenmelidir. Pekçok tekli veya çoklu merkezli çalışma ölümün prediktif faktörlerini
incelemiş olsa da, şimdiye kadar yapılan en kapsamlı çalışma 1990-1999 yılları
arasındaki 10 yıllık dönemi kapsayan ve 7283 kalp naklinin incelendiği çok merkezli
CTRD analizidir.6 Kalp nakli sonrası mortalite risk faktörleri ve yol açtıkları ölüm
nedenleri Tablo 1’de gösterilmiştir.
Tablo 1A. Verici açısından ölüm için risk faktörleri ve ölüm nedenleri.
RİSK FAKTÖRÜ
Toplam Erken
Enfeksiyon Rejeksiyon Koroner arter Malign
greft
hastalığı
yetmezliği
İleri Yaş
< 0.001 < 0.001
Kadın
0.0001
Erkek
0.03
Hepatit C (+)
< 0.001
0.001
0.02
Anormal EKO
0.01
0.03
Diyabet
0.01
0.02
CMV (+)
Uzamış iskemik zaman
< 0.001
0.04
< 0.001 0.0001
< 0.001
Alıcı - verici BMI
uygunsuzluğu (yüksek)
0.004
0.02
CMV (-) alıcı ve CMV (+)
0.008
verici
HLA uygunsuzluğu (4-6)
0.008
- 10 -
0.001
hastalıklar
Tablo 1B. Alıcı açısından ölüm için risk faktörleri ve ölüm nedenleri.
RİSK FAKTÖRÜ
Toplam Erken
Enfeksiyon Rejeksiyon
greft
Koroner arter Malign
hastalığı
hastalıklar
yetmezliği
Alıcı ileri yaş
0.008
Alıcı genç yaş
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
Beyaz erkek
0.003
0.0003
Zenci
< 0.001
< 0.001
Obezite
0.005
0.0003
Kaşeksi
0.01
0.0008
< 0.001
< 0.001
Etiyoloji
Konjenital
0.002
0.0003
İskemik
Idiyopatik
< 0.001
0.0004
Diğer
0.03
Pulmoner hastalık
0.03
Periferik damar hastalığı
0.03
Herpes negatif
0.03
6 ay içinde sigara kullanımı
0.0005
0.01
Sigara kullanımı
0.003
0.04
Gut
0.001
Kokain kullanımı
0.003
0.02
preop düşük kreatin klirensi
0.0006
0.0004
Perop yüksek kreatinin
< 0.001 0.0005
0.0001
PASP - PCWP
0.0005
0.005
Ortalama SAB
0.01
0.02
PRA > 10
< 0.001 0.005
Önceki sternotomi
< 0.001 0.0002
> 1 den fazla sternotomi
0.03
Ventilatör
< 0.001 < 0.001
IABP
0.01
VAD (≤ 14 gün)
0.005
VAD (> 14 gün)
0.04
Erken transplantasyon
< 0.001
0.03
0.005
0.002
0.03
0.008
0.0008
0.01
< 0.001
< 0.001
BMI = vücud kitle indexi; CMV = sitamegalovirüs; HLA = insan lökosit antijeni; IABP = intra-aortik
balon pompası; PASP = pulmoner arter sistolik basıncı; PCWP = ortalama pulmoner kapiller kama
basıncı; PRA = panel reaktif antikor; SAB = sağ atriyum basıncı; VAD = ventrikül destek cihazı.
- 11 -
1.3. Birinci Yıl İçindeki Mortalite
1.3.1 Tüm nedenlerden ölüm ve risk faktörleri
Günümüzde bir aylık, üç aylık ve bir yıllık hayatta kalım oranları, 1990-1999
yılları arasındaki 10 yıllık dönemi kapsayan ve 7283 kalp naklinin incelendiği çok
merkezli CTRD çalışmasında bildirilmiştir. 6 Ölüm riski, kalp transplantasyonunu takip
eden erken dönemde en yüksektir ve takiben hızla azalarak ilk yılın sonlarına doğru
sabit değerlere ulaşır. Geç dönem mortalite riski zamanla yavaşça yükselerek yedinci yıl
sonuna doğru belirginleşir. İlk yıl içindeki major risk faktörleri Tablo 2’de
listelenmiştir. Uzamış iskemik zaman, ileri yaşlı donör ve ventilatör destekteki alıcının
oluşturduğu olumsuz sonuçlar iyi bilinmektedir.7
Tablo 2. Kardiyak transplantasyon sonrası ölüm nedenleri.
Mortalite
< 1 yıl
1-3 yıl
3-5 yıl
5-10 yıl
Toplam
Nedenleri
N
%
*
N
%
N
%
N
%
N
%
Erken greft yetmezliği
241
23
0
0
0
0
0
0
241
13
Enfeksiyon
257
24
40
12
11
6
17
9
325
18
Rejeksiyon
175
17
49
14
15
8
5
3
227
13
Allogreft koroner arter
52
5
78
22
58
29
52
27
240
13
Malignite
27
3
49
14
49
25
63
33
188
11
Diğer
302
29
133
38
66
33
56
29
557
31
Toplam
1054
100
349
100
199
100
193
100
1795
100
hastalığı
Bilinmeyen
Toplam
42
31
9
17
99
1096
380
208
210
1894
- 12 -
İlginç bir bulgu ventriküler destek cihazının kullanım süresidir. Ventriküler destek
cihazı kullanımını takiben kısa bir dönemde (< 14 gün) transplantasyona giden
hastalarda, daha uzun dönem destek alan hastalara göre daha olumsuz sonuçlar elde
edilmiştir. Bu bize ventriküler destek cihazlarının transplant öncesi geri dönüşümlü kalp
harici dokuların hasarlarında düzelmeye yardımcı olduklarını, fakat bu düzelmenin en
az 3-4 hafta aldığını göstermektedir. Diğer yandan uzamış ventriküler destek cihazı
kullanımının kendine özgü sorunları ile transplantasyon riskini arttırdığı da bir
gerçektir.
Belirgin obezite ve kaşeksi ölüm için risk faktörleridir. Grady ve arkadaşlarının8
bir çalışmasında ideal vücut ağırlıklarının %140’ından fazla kiloya sahip olan erkek
hastaların belirgin olarak daha kötü erken ve orta dönem sonuçları sahip olduğu
gösterildi.
Mevcut renal disfonksiyon, eş zamanlı böbrek nakli de yapılmazsa kalp
transplantasyon riskini arttırır. Diyaliz, enstrümentasyon, enfeksiyon risklerinin yanında
siklosporin seviyelerinin kararlı düzeylere ulaşması da engellendiğinden erken dönemde
rejeksiyon ile daha sık karşılaşılabilinir. Azalmış idrar çıkışı, yüksek dolum basınçlarına
neden olur. Bütün bunlar hastanın rezervini azaltarak erken greft disfonksiyonuna,
enfeksiyona ve rejeksiyona neden olabilir. Günümüzde kreatinin seviyesi 2.5 mg/dL
üzerinde iken kombine kalp ve böbrek nakli yapmadan sadece kalp naklini tercih edecek
merkez sayısı çok azdır.
ISHLT raporuna göre az transplantasyon merkez hacmi (< 10/yıl) bir ve beş yıllık
mortalite için prediktör olarak tanımlanmıştır.
- 13 -
1.3.2 Erken greft yetersizliğine bağlı ölüm ve risk faktörleri
Transplantasyon sonrası ilk üç aydaki ölümlerin en önemli nedenidir. On yıllık
CTRD tecrübesinde akut greft yetmezliğinin mortalitesi %2.7 olarak verilirken, son
zamanlarda donör seçimi ve miyokardiyal prezervasyonun efektivitesini gösterildi.7
Erken greft yetmezliğinin risk faktörleri şüphesiz ki donöre (azalmış miyokardiyal
rezerv) ve alıcıya (yeni transplante edilen organa karşı stres) ait durumlarla ilgilidir. Bu
risk faktörlerinin pekçoğu birbiriyle entegredir.
Pekçok çalışma erken greft yetmezliğinin artan riski için uzamış donör iskemik
zamanı göstermiştir. Young ve arkadaşlarının9 yaptığı bir çalışmada uzamış iskemik
zaman, hastane mortalitesi için bir risk faktörünü oluşturur. Kardiyak prezervasyon için
günümüz metodları ile uzamış iskemik zaman riski 5 saatten sonra belirgin olur.3 Bu
durum uzun mesafe organ temininde veya alıcının kompleks reoperasyonları nedeniyle
istemeden oluşabilir.
Yüksek dozlarda inotrop desteği, baskılanmış miyokardiyal fonksiyon veya
azalmış periferik vasküler rezistansı (bu durumda yüksek doz inotropik destek
subendokardiyal iskemiye ve potansiyel nekroza neden olabilir) gösterebilir. Young ve
arkadaşlarının9 yaptığı çalışmada gösterilmiştir ki > 20 µg/kg/dak dozlarda alınan
inotrop desteği (dopamin veya dobutamin), ek ajanlar olsun veya olmasın akut kalp
yetmezliği ve erken mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür.
Donör kalpte deprese sistolik fonksiyonlar, ciddi azalmış rezervler muhtemel
subendokardiyal iskemi veya infarkt için işarettir ve tüm bunlar beyin ölümü sonrası
gerçekleşen katekolamin fırtınasına ikincil olarak gelişir. Ekokardiyografik duvar
hareket anomalileri bağımsız bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır.9 Başlangıçtaki hafif
veya orta düzey sol ventrikül depresyonu kalbin kullanılmasına kontrendikasyon
- 14 -
oluşturmaz. Pratikte, dopamin veya dobutamin desteğinde orta düzeyde yükselmeler
veya donör ciddi derecede hipertansifse ard-yükün azaltılması sıklıkla ventrikül sistolik
fonksiyonlarını normale döndürür. Başlangıç ejeksiyon fraksiyonu %40’ın üstünde,
inotropik dozları orta düzeyde, dolum basınçları normal seviyelerde olan kalplerin
klinik kullanımında implantasyon sonrası iyi kardiyak fonksiyonlar elde edilir. Yine de,
artan donör yaşı ve uzamış iskemik süre mevcudiyetinde donör ekokardiyografisinde
duvar hareket bozukluklarının etkisi, zayıf sonuçlar (erken greft yetersizliği) için
prediktiftir.9
İleri donör yaşı miyokardiyal rezervlerde genel azalmayla birliktedir.9,10 Diğer
risk faktörlerinin zararlı etkilerini kuvvetlendirir.
Donör ve alıcı arasındaki ölçü farklılıkları aşırı olmadıkça genellikle iyi tolere
edilir. Ufak bayan donörlerden iri erkeklere yapılan transplantasyonlarda erken greft
yetmezliği için yüksek risk bulunmaktadır.9 10 yıllık CTRD çalışması cinsiyetten
bağımsız olarak küçük donörden yapılan nakillerde bunu göstermiştir. Küçük donörden
büyük alıcıya nakil genç donör ve kısa iskemik sürelerde iyi tolere edilirken, yaşlı donör
ve uzamış iskemik zamanlarda zayıf tolere edilir.7 Geleneksel kalp nakli klavuzlarında
alıcıdan %20 daha az tartılan donör akut kalp yetmezliği için risk oluşturur. Eğer donör
genç, kalp normal ve iskemik süre 3.5 saatten az ise, alıcı kilosu ne olursa olsun 72 kg
üstü donör uygun olur.
Aşırı büyük donör kalbi kullanımı (atletik, hipertrofik) alıcı perikardınca
sınırlandırılarak fizyolojik tamponada maruz kalır. Kostrikte perikard nedeni ile ana ve
sol pulmoner arter kompresyonu oluşabilir.
Önceki operasyonlar ve konjenital kalp hastaları transplantasyon işlemini daha
kompleks hake getirdiklerinden erken greft yetmezliği için bir risk oluştururlar.3,9
- 15 -
Yüksek pulmoner rezistans erken greft yetersizliği için risk faktörüdür.9,11
Önemli olan pulmoner vasküler rezistansın değerinden çok reaktivitesidir. Pulmoner
vasküler rezistansın 4 Wood ünitenin veya pulmoner sistolik kan basıncının 55
mmHg’nın üstünde olduğu hastalarda reversibilitenin gösterilebilmesi için nitrik oksit,
milrinon veya nitrogliserin infüzyonu ve hatta sol ventrikül destek cihazı kullanımı
denenir. 10 yıllık CTRD analizine göre erken greft yetmezliğinde bir risk faktörü olarak
artmış vasküler rezistans en iyi şekilde sistolik transpulmoner gradient olarak
gösterilebilir (pulmoner arter sistolik basıncı ve pulmoner kapiller wedge basıncı
arasındaki fark). Bazı çalışmalar artmış pulmoner vasküler rezistansın olumsuz
etkilerinin, belki de azalan kardiyak rezerve bağlı olarak, transplantasyon sonrası 6-12
aya kadar sürebileceğini söylemektedir.12
Donör havuzunu arttırabilmek için marjinal donörlerin kullanımı erken greft
yetmezliği olasılığını arttırabilir.13 Donör havuzunu genişleterek (örneğin daha yaşlı
donör seçimi) transplantasyon imkanının artırılması ve böylece beklerken ölümün
azaltılması arasındaki denge, gelişebilecek erken greft yetmezliği nedeniyle (daha az
optimal donörler nedeniyle) artacak olan mortalite oranı deneyimli transplant
ekiplerinin bile karar verme yeteneklerini zorlamaktadır.10 Azalmış miyokardiyal
rezervi olan donörler (50 yaş üstü, 5 saatlik iskemik zamanı aşan donör) rezervi azalmış
kritik durumdaki alıcılar (respiratuar destek altındaki) için kullanıldığında erken greft
yetmezliği olasılığı artar. Sınırdaki alıcılara kullanılan sınırdaki donör kalpleri olumsuz
sonuçlar doğurmaya mahkum gibidir.
- 16 -
1.3.3. Rejeksiyona bağlı ölüm ve risk faktörleri
İlk 30 gün içindeki rejeksiyona bağlı mortalite iki nedenden dolayı oluşur:
hiperakut veya hızlanmış akut rejeksiyon. Donör seçimi öncesi ve sırasında uygulanan
immunosupressif tedaviler ile bu fatal komplikasyon çok nadir olarak görülebilir. Oysa
ki, akut hücresel rejeksiyon erken mortalitenin %20’sinde görülen esas nedendir.9
Rejeksiyondan ölüm ilk ay içinde en fazladır ve takip eden aylarda bu risk giderek
azalır. Fatal rejeksiyon riski hiçbir zaman kaybolmaz, ancak ilk yıl sonrasında
görülmesi olağan değildir.
Genç yaş daha kuvvetli bir immün yanıt oluşturabilirken, zenci ırkında HLA
antijenlerinde daha fazla değişkenlik vardır.14,15 Yüksek preoperatif pulmoner arter
sistolik basınç gradiyenti (pulmoner arter sistolik basıncı - kapiller kama basıncı);
yüksek kapiller kama basıncı, reaktif pulmoner arter hipertansiyonu ve sağ ventriküler
yetmezliği ile seyrederek hemodinamik kararsızlık yaratan rejeksiyona daha düşük
tolerans oluşmasına neden olabilir. Benzer şekilde ileri donör yaşı, kardiyak rezervin
azalmasına neden olduğundan hemodinamik yetersizlik ile rejeksiyona neden olabilir.
Sitamegalovirus varlığı tekrarlayan rejeksiyonlar için risk faktörü olarak
verilmiştir, ve bu analiz CMV uyumsuzluğunun (CMV negatif alıcı ve CMV pozitif
donör) rejeksiyon ölümü için bir risk olduğunu gösterir.
Yüksek derecelerde HLA uyumsuzluğu da hafifçe fatal rejeksiyon riskini
arttırır.16,17 De Mattos ve arkadaşları iki DR uyumsuzluğunun (0 ve 1 uyumsuzluğa
göre) 1 yıl azalmış hayatta kalım için prediktör olduğunu tanımlamışlardır.18
Panel reaktif antikor (PRA) yüzdesi bazı çalışmalarda rejeksiyon ölümü için risk
faktörü olarak gösterilmese de, PRA’nın artmış seviyeleri Lavee ve arkadaşlarının20
yaptığı çalışmada transplantasyon sonrası akut veya kronik rejeksiyondan ölüm için bir
- 17 -
prediktör olarak tanımlanmıştır. Renal transplantasyon için de benzer bulgular
saptanmıştır. 17,19
Belki de en ilginci fatal rejeksiyonun, CTRD çalışmasının 10 yılı süresince
progresif olarak azalmasıdır. Bu immünsupresif modalitelerdeki gelişmeler ve son 10
yılda olan tedavi şekillerine bağlıdır.
1.3.4. Enfeksiyona bağlı ölüm ve risk faktörleri
Günümüzde kalp nakli sonrası ilk bir ay içerisindeki ölümlerin %10-15’i
enfeksiyon nedeniyle olur ve aynı şekilde ilk yıl içirisindeki ölümlerin de önde gelen
nedenlerindendir.9 Son on yılda fatal enfeksiyon insidansında bir azalma mevcuttur.3,2127
Fatal enfeksiyonlar için risk faktörleri Tablo 3’de verilmiştir. Enfeksiyona karşı
azalmış direnç, genel rezervleri az kritik hastalar, komplike postoperatif seyir ve cerrahi
riskli durumlar enfeksiyonu artıran risk faktörleri olarak ön plana çıkar. Donör risk
faktörleri de, daha düşük donör kalbi rezervine ve postoperatif deprese kalp
fonksiyonlarına neden olacağından önemlidir.
Benzer risk faktörleri çok-merkezli başka çalışmalarda da saptanmıştır. Smart ve
arkadaşlarının28 yaptığı çalışmada mantar enfeksiyonlarında mortalite %23 ile en
yüksek bulunmuş, bunu protozoal, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar takip etmişti.
Çoklu-merkezli CTRD çalışmasında CMV enfeksiyonları için major risk faktörü
transplantasyonu takip eden ilk ayda herhangi tipte yüksek sayıda enfeksiyon
geçirilmesidir.29 Donör ve alıcı risk faktörlerinin olumsuz etkileri, özellikle
pretransplant ventilatör desteği gerektiren, uzamış iskemik zaman ile yaşlı donör
vericiden kalp alan düşkün yaşlı hastalarda daha belirgindir. Beklenen enfeksiyon
nedeniyle yüksek mortalite bu durumlarda transplantasyon yapılması konusunda
- 18 -
tartışma yaratır. Transplantasyon öncesi uzamış entübasyon, santral kateterizasyon ve
intravenöz hatlar nedeniyle oluşan bakteriyel kolonizasyonlar bu tip hastalarda fatal
bakteriyel pnömonilerin ve bakteriyemilerin sık görülmesine neden olur.
Tablo 3. Enfeksiyon ölümleri için risk faktörleri.
ERKEN FAZ
RİSK FAKTÖRÜ
SABİT FAZ
Relatif risk
p
İleri yaş
1.46
< 0.001
Obezite
5.67
0.0003
Kaşeksi
7.51
0.0008
Relatif risk
p
1.99
0.03
1.81
0.04
5.14
0.02
ALICI
Diyabet
Pulmoner hastalık
1.73
0.02
Sigara kullanımı
Listelenirken düşük kreatin klirensi
1.56
0.0004
Transplantasyonda yüksek kreatinin
1.61
0.0001
Ortalama sağ atriyum basıncı
1.42
0.02
Önceki sternotomi
1.53
0.002
Ventilatör
2.37
0.008
İntra-aortik balon pompası
1.58
0.03
VAD, 14 gün veya daha az
3.32
0.0008
1.29
< 0.001
VERİCİ
İleri Yaş
Hepatit C pozitif
Uzamış iskemik zaman
1.88
< 0.001
- 19 -
1.4. Geç Dönem Mortalite
1.4.1. Tüm nedenlerden ölüm ve risk faktörleri
Kardiyak transplantasyonun uzun dönem etkileri incelendiğinde geç dönem ölüm
nedenleri ve bunlar için risk faktörleri önem kazanır. Spesifik nedenlerle ölüm,
transplantasyonu takip eden yıllara göre değişkenlik gösterir. Erken greft yetmezliği,
rejeksiyon ve enfeksiyon ilk yıl içindeki ölümlerin başını çekerken, takip eden yıllarda
allogreft vaskülopatisi, malignansiler ve bilinmeyen nedenler geç dönem kayıpların
başlıca nedenlerini oluşturur. İlk beş yılın sonunda mortalitenin %50’den fazlası
malignansiler veya allogreft koroner arter hastalığı nedeniyle olur.
İlk yıl içindeki mortalitede tanımlanan risk faktörleri transplantasyon zamanında
tanımlanabilirken,
zıttı
olarak
bu
bölümde
incelenecek
risk
faktörleri
için
transplantasyon öncesi değişkenlerin ve transplantasyonu takip eden yıl içindeki
olayların analizi gerekmektedir. Transplantasyon sırasında ileri yaş, geç dönem
mortalite için bir risk faktörü olarak gösterilmiştir.30 Transplantasyon öncesi insülin
bağımlı diyabet, geç dönem için olumsuz bir etkendir.31 İlk yılın sonundaki azalmış
ejeksiyon fraksiyonu, kronik allogreft disfonksiyonu kanıtı olarak gösterilerek
transplantasyon sonrası geç dönemde kötü bir sonucu predikte eder. Bu sonuç özellikle
hemodinamik bozulma ile seyreden tekrarlayan rejeksiyon ataklarında, humoral ve
hücresel rejeksiyonlar sonucunda telafuz edilir. Mills ve arkadaşları32 sol ventrikül
fonksiyonlarını baskılayan bir rejeksiyon atağının ve inotropik ajan kullanım ihtiyacının
orta dönem sonuçları olumsuz etkilediğini ve takip eden 12 ay içerisinde %40
mortaliteye neden olduğunu göstermişlerdir. Takip eden mortalitede diğer risk faktörleri
endomiyokardiyal biyopside vaskülit saptanması ve transplantasyon sonrası sirküle olan
anti-HLA antikorlarının gösterilmesidir. 33-36
- 20 -
1.4.2. Allogreft vaskülopatisine bağlı ölüm ve risk faktörleri
Allogreft vaskülopatisi çoğu zaman, kalp nakli sonrası uzun dönem hayatta
kalımın major sınırlayıcısı olarak gösterilir. Transplantasyonu takip eden yıllarda fatal
allogreft koroner arter hastalığı riski artarak devam eder.37
Allogreft vaskülopatisinden geç dönem ölümün en önemli nedeni, transplantasyon
sonrası birinci yılda gelişmeye başlayan koroner arter hastalığıdır.38 Artan donör yaşı,
fatal koroner arter hastalığı için riski daha da artırır.39
Bazı çalışmalarda ileri kalp yetmezliğinin iskemik etiyolojisi, geç dönem allogreft
vaskülopatisi oluşmasında bir risk faktörü olarak tanmlanmıştır.
Şaşırtıcı bir bulgu da 10 yıllık çoklu merkezli çalışmalarda genç alıcı yaşının (20
yaş altı) allogreft koroner arter hastalığı için bir risk faktörü olmasıdır. Genç (20-30) ve
ileri yaşlar (> 50) koroner oklüziv hastalıklara bağlı greft kaybının güçlü risk faktörleri
olarak tanımlanmıştır.40 Tüm bunlar allogreft vaskülopatisinin transplante edilen kalbe
bağlı immünolojik fenomen ve hızlanmış ateroskleroz arasında geçen kompleks bir
döngüye bağlı olduğunu destekler. Genç yetişkinlerin daha güçlü immün yanıtının, fatal
koroner arter olaylarında belirgin bir artışa neden olduğunu düşünmekteyiz. Beş yıllık
bir sürede 20 yaşındaki bir alıcıda 60 yaşındaki alıcıya göre %4’lük fatal koroner arter
hastalığı risk artışı söz konusuyken bu yaşlı donörler söz konusu olduğunda bu risk
katları ile artış gösterir.39
Sigara içiminin allogreft vaskülopatisi gelişiminde önemli bir risk faktörü
olduğuna inanılır. Uzun dönem hayatta kalım için sigara kullanımının dikkatli
monitorizasyonu ve kullanılmasının önlenmesi, savunulması gereken bir politikadır.
- 21 -
1.4.3. Malign hastalıklara bağlı ölüm ve risk faktörleri
Fatal malign hastalıklar riski transplantasyonu takip eden yıllarda progresif olarak
artar. Malign hastalık olasılığının immünsuprese hastalarda normal popülasyona göre
daha yüksek olduğu gösterilmiştir. De Salvo ve arkadaşlarının41 yaptığı çok merkezli
çalışmalarda transplant sonrası hastaların %8’inin primer ölüm nedeni malign
hastalıklar olarak görülmüştür. Posttransplant lenfoproliferatif hastalıklar ve akciğer
kanseri en sık görülen fatal malign hastalıklardır. Geç dönem malign hastalıkların
azaltılması hedefe yönelik bazal immünsupresyon, parsiyel toleransın indüksiyonu ve
erken malign hastalıkların hızla önlenmesi ile sağlanabilir.
İlk yıl içerisinde gelişen malign hastalıklar, takip eden fatal malign hastalıklar için
en güçlü prognostik faktörlerdir. Ayrıca pretransplant malign hastalık hikayesi, malign
hastalık nedeni ile transplantasyon sonrası dönemde ölüm için belirgin bir risk
faktörüdür.41 Transplantasyon sırasında ileri yaş (özellikle > 60 yaş) malign hastalık
nedeni ile ölüm için bir risk faktörüdür.30 Sigara içiminin olumsuz etkileri (listeye
girişten 6 ay öncesine kadar) özellikle yaşlı, beyaz, erkek alıcılarda tanımlanmıştır. Bu
özellikle sigaraya bağımlı gizli kanser taramalarının (özellikle akciğer kanseri) önemini
vurgular. Bu ilişki transplantasyon öncesi ve sonrasında sigaranın bıraktırılmasındaki
katı politikaları destekler.
1.5. Günümüz Hayatta Kalım Beklentileri
Kalp transplantasyonundaki son 20 yıldaki major gelişmeler olumlu sonuçlarını
en dramatik olarak transplantasyonu takip eden erken aylarda gösterir. Günümüzde bir
aylık hayatta kalım çoğu merkezde %95, ilk yıl hayatta kalım ise nerdeyse %85’ten
- 22 -
fazladır. Hedef hayatta kalım süresi, transplantasyon öncesi tanımlanabilen çoklu alıcı
risk faktörleri ile ileri düzeyde bağıntılıdır.
Son
10
yılda
belirtilen
Cleveland
Klinik
sonuçlarına
göre
kardiyak
transplantasyona giden hastaların bir yıllık hayatta kalım süresi %90’a yaklaşırken, beş
yıllık oran %78’e ulaşmıştır. Transplantasyonun 3 farklı 10 yıllık dönemi
incelendiğinde hayatta kalımın giderek artış gösterdiği görülmüştür. Geç dönem hayatta
kalımda, azalmış erken dönem mortalitenin etkili olduğu görülmektedir.
Transplantasyonu takiben orta ve geç dönem hayatta kalımın prediktörlerini
transplantasyon öncesi belirlemek daha güçtür ve hayatta kalım genellikle
transplantasyon sonrası gelişen rejeksiyon, enfeksiyon, allogreft koroner arter hastalığı
ve malign hastalıklar ile bağlantılıdır. Son 15 yıldır transplantasyon uygulanan hastalara
ait bildirilen 10 yıllık hayatta kalım oranı %50-60 civarındadır.42 Son dönem kalp
yetmezliğinin efektif uzun dönem tedavi seçeneği olabilmesi için 10 yıllık hayatta
kalımda ulaşılmak istenen hedef değer %70-75’dir. Bu, düşük erken mortalite ve
rejeksiyon, enfeksiyon, allogreft koroner arter hastalığı ve malign hastalıklardan
bağımsız olarak orta-geç dönem mortalitelerin engellenmesi ile olabilir. Şüphesiz ki bu,
yeni immünsupresif tedaviler ve parsiyel toleransı arttıran (bu sayede rejeksiyonları ve
uzun dönem kronik immünsupresyonu azaltan) modaliteler ile sağlanacaktır.
- 23 -
2. MATERYAL ve METOD
2.1 Çalışma Grupları
1989 ile Ocak 2006 arasında Koşuyolu Kalp Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde
toplam 39 adet hastaya kardiyak transplantasyon uygulandı. Tüm hastalar üçlü
immunosupresyon (siklosporin, azotiyopürin, kortikosteroid) rejimi altında takip edildi.
Uzun dönemi etkileyen faktörlerin araştırılması için transplantasyonu takip eden 1 - 24
ay arasında kaybedilen hastalar (Grup A) ile transplantasyonu takip eden > 24 ay süre
hayatta kalan hastaları (Grup B) çalışmaya dahil edildi.
2.2 Veri Tabanı Hazırlanması
Transplant alıcı ve vericilerinin pre-transplant klinik ve demografik bilgileri, perioperatif ve rejeksiyon, enfeksiyon, uzun dönem komplikasyonları içeren takip bilgileri
prospektif olarak toplanarak bir bilgisayar veri tabanına kaydedildi (Koşuyolu
Transplantasyon Veritabanı). Bu veri tabanını kullanarak çalışma grubumuz retrospektif
olarak incelendi.
2.3 Operatif Teknikler ve İmmünsupresif Tedavi
Donör kalplerin beyin ölümü tanısı almış vericilerden kardiyektomisi ve ortotopik
kalp transplantasyonu operasyonu daha önceden belirtildiği gibi yapıldı.43 1989 dan bu
yana standart Shumway tekniği kullanılıyordu. 2002 yılında merkezimizde bikaval
teknik ile de operasyonlar başlatıldı. Bütün hastalarda başlangıç immünsupresyon
tedavisi aynı olup siklosporin, azotiopürin ve kortikosteroidi içermekteydi.
- 24 -
2.4 Kalp Transplantasyonu Sonrası İzlem
İmmünsupresyon tedavisi arttırılmak durumunda kalan hastalar belirgin rejeksiyon
olarak
tanımlandı.
Endomiyokardiyal
biyopsi,
ekokardiyografi
ve
pace
elektrokardiyografi rejeksiyon tanısında başvurulan tekniklerdi. Ekokardiyografide
segmenter hareket kusuru olan selektif hastalarda koroner anjiyografi uygulandı. Ana
epikardiyal koroner arterde > %50 lezyon greft koroner allogreft vaskülopati olarak
tanımlandı. Belirgin enfeksiyon intravenöz antibiyoterapi ihtiyacı gösteren enfeksiyon
epizodu olarak tanımlandı. Alıcıların ve vericilerin HLA tiplendirilmesi standart
serolojik ve moleküler DNA teknikleri ile yapıldı.
2.5. İstatistiksel Analiz
Tüm istatistiksel analiz SPSS 13.0 kullanılarak yapıldı. İstatistiksel belirginlik p <
0.05 değerleri ile sağlandı. Bilgiler ortalama ± standart sapma olarak gösterildi. Gruplar
arası temel karakteristikler ve belirlenen risk faktörlerinden non-parametrik olanlar kikare (Fischer’in exact testi), parametrik olanlar da tek yönlü Anova testleri kullanılarak
karşılaştırıldı. Hayatta kalım ve major komplikasyonlardan bağımsızlık (rejeksiyon,
enfeksiyon, transplant allogreft vaskülopati) Kaplan-Meier metodu ile test edildi.
Sonuçlar ortalama ± hata olarak verildi. Gruplar arası karşılaştırma Log-rank testi ile
karşılaştırıldı. Tüm hastaların mortalitesine etki eden faktörler Cox-regresyon analizi ile
test edildi. Analiz edilen faktörler:
1)
Demografik değişkenler [transplantasyon sırasında donör ve vericinin
yaşları, alıcı/ verici cinsiyeti, donörün ölüm sebebi]
2)
Alıcı/verici demografik uygunsuzluklar (cinsiyet uygunsuzluğu, vücud kitle
oranı uygunsuzluğu)
- 25 -
3)
Donör ve alıcının immünolojik faktörleri, kan grupları, seropozitivite
4)
Altta yatan alıcı kalp hastalıkları, kardiyomiyopati etiyolojisi, transplant
listesinde bekleme süreleri, yetmezlik ile yatış sayısı, çoklu organ
yetmezliği,
karaciğer
fonksiyon
testleri,
diyabet,
renal
fonksiyon
bozuklukları.
5)
Peroperatif faktörler (donör iskemik zamanları, transplant öncesi durum,
inotrop veya intraaortik balon desteği)
6)
Reel iskemik süre, kardiyopulmoner bypass zamanları, postoperatif
pulmoner arter basıncı, postoperatif inotrop ihtiyacı ve süresi, drenaj, kan
ürünleri miktarı ve ihtiyacı, mobilizasyon zamanları
7)
Rejeksiyon
monitorizasyonu,
postoperatif
ekokardiyografi44,
pace
elektrokardiyografi45,46, kardiyak biyopsi
8)
Hipertansiyon, aritmi, konjestif yetmezlik, rejeksiyon atakları, enfeksiyon,
renal fonksiyon bozuklukları
- 26 -
3. BULGULAR
3.1. Temel Karekteristikler
Çalışma periyodu boyunca 16 hasta > 1 aydan uzun < 2 yıldan kısa hayatta
kalırken (Grup A), 17 hasta > 2 yıldan uzun (Grup B) hayatta kaldı. Buna göre geriye
kalan 6 hastadan üçü halen hayatta oldukları, ama 2 yılı aşkın süreyi
tamamlayamadıkları; birinde heterotopik kalp transplantasyonu uygulandığı; diğer ikisi
ise ilk ay içinde kaybedildiği için çalışma dışında bırakıldı. Grupların temel
karakteristikleri ve risk faktörlerinin karşılaştırılması Tablo 4’de verilmektedir.
Tablo 4: Grupların demografik veriler yönünden karşılaştırılması.
Grup A (n = 16)
Ortalama takip (ay)
Grup B (n = 17)
p
9.1 ± 8.91
49.6 ± 26.4
< 0.001
Alıcı cinsiyet
%94 E, %6 K
%76 E, %24 K
0.17
Alıcının yaşı
31.6 ± 13
29.5 ± 10.9
0.62
Donör yaşı
30.1 ± 8
24.4 ± 6.3
0.03
63.5 ± 7.9
66.3 ± 12.9
0.46
%50
%82
0.05
%25
%29
0.78
7.3 ± 8.7
12.8 ± 14.8
0.21
Demografik değişkenler
Alıcı kilo
Erkek donör
Etyolojik faktör
Dilate Kardiyomiyopati
Diğer faktörler
Listede bekleme süresi (ay)
- 27 -
3.2. Preoperatif Bulgular
Preoperatif bulgular Tablo 5’de gösterilmiştir. Grup B’de daha uzun semptom süreleri
ile takip gözlendi. Ekokardiyografik veriler yönünden gruplar karşılaştırıldığında
preoperatif ölçülen mitral yetmezliği haricinde anlamlı fark yoktu. Preoperatif kreatinin
değerleri her iki grup arasında anlamlı farklılık gösteriyordu. Grup B’de kalp nakli
öncesinde daha düşük kreatinin düzeyleri saptandı. Grup A’da daha çok hasta, kalp
nakli öncesinde inotrop destek ile yoğun bakım takibi ihtiyacı gösterdi.
- 28 -
Tablo 5: Grupların preoperatif veriler yönünden karşılaştırılması.
Grup A (n = 16)
Grup B (n = 17)
p
Semptom Süresi (ay)
15 ± 10.8
24.3 ± 12.6
0.03
NYHA-pre
3.75 ± 0.4
3.7 ± 0.4
0.78
KTİ
0.59 ± 0.03
0.59 ± 0.01
0.96
SVSSÇ
6.63 ± 0.89
6.59 ± 0.52
0.87
SVDSÇ
6.9 ± 0.65
6.6 ± 0.78
0.13
MY
2.94 ± 0.57
2.41 ± 0.7
0.027
TY
0.19 ± 0.4
0.06 ± 0.2
0.27
EF
21.7 ± 5.9
24.2 ± 9.8
0.39
PAB
46.1 ± 6.2
47.7 ± 11
0.62
%6
%6
0.96
Üre
54.8 ± 10.4
51.2 ± 16.6
0.46
Kreatinin
1.16 ± 0.21
0.93 ± 0.28
0.021
Status 1 *
%44
%35
0.63
Akciğer Fonk. Bozukluğu
%6
%6
0.96
Karaciğer Fonk. Bozukluğu
%13
%12
0.95
Böbrek Fonk. Bozukluğu
%19
%12
0.59
Aile Hikayesi
NYHA: NewYork Heart Fonksiyonel kapasite, KTİ: Kardiyotorasik index, SVSSÇ: Sol ventrikül sistol
sonu çapı, SVDSÇ: Sol ventrikül diyastol sonu çapı, MY: Mitral yetmezliği, TY: Triküspid yetmezliği,
EF: Ejeksiyon fraksiyonu, PAB: Pulmoner arter basıncı, Fonk.: fonksiyon.
* Status 1 kriterleri taşıyan inotrop destek altındaki hastalar.
- 29 -
3.3. Perioperatif, Postoperatif Bulgular ve İzlem
Perioperatif ve postoperatif bulgular Tablo 6’da gösterildi. Grup A ve Grup B arasında
iskemik süreler karşılaştırıldığında anlamlı farklar gözlendi. Soğuk iskemik süre
karşılaştırıldığında Grup A’da, Grup B’ye göre daha uzun süreler gözlendi. Operasyon
süresi olarak aortik kros klemp zamanları (AKK) hesaplandığında Grup A’da daha uzun
süreler saptandı. Operasyon sonrası inotorop kullanım süresi, prostavazin ihtiyacı Grup
A’da Grup B’ye göre anlamlı farklılık gösterdi. Sinus nodu disfonksiyonu Grup A’da
hastaların %37’sinde gözlendi. Yoğun bakım izleminde Grup B’de Grup A’ya göre
daha az kan transfüzyonu ihtiyacı görüldü. Ölüm sebeplerine göre uzun-dönem grup
daha az rejeksiyon ve enfeksiyon yüzdeleri gösterirken, kısa-dönem gruba göre daha
çok greft koroner arter hastalığı ve kronik rejeksiyon yüzdeleri gösterdi.
- 30 -
Tablo 6: Grupların perioperatif veriler ve postoperatif izlem yönünden
karşılaştırılması.
Grup A (n = 16)
Anastamoz tekniği *
Grup B (n = 17)
p
%81
%88
0.59
İskemik süre (dakika)
182.5 ± 49.1
141.4 ± 33.2
0.008
AKK zamanı (dakika)
83.6 ± 7.9
65.8 ± 10.2
< 0.001
265.6 ± 51.8
208.7 ± 33.4
0.001
6.75 ± 2.9
4.4 ± 2
0.014
Prostavazin kullanımı
%88
%53
0.031
Sinüs ritmi
%63
%100
0.004
Kalıcı pace kullanımı
%38
%29
0.6
Çıkış PAB (mmHg)
39.2 ± 7.5
35.5 ± 12.4
0.31
Entübasyon süresi (saat)
27.5 ± 7.6
31.4 ± 27.2
0.58
1759.3 ± 1740.2
1003.5 ± 545.1
0.09
Dekateterizasyon (gün)
8 ± 7.6
3 ± 0.6
0.011
Transfüzyon (kan ünite)
5 ± 1.5
3.4 ± 1.6
0.007
Mobilizasyon (gün)
4.75 ± 1.1
5 ± 2.1
0.6
Yoğun bakım kalış (gün)
30.5 ± 22.2
27 ± 16.2
0.6
Hastane kalış (gün)
87.1 ± 57.9
68.1 ± 35.5
0.26
Renal fonksiyon bozukluğu
%38
%12
0.09
Enfeksiyon
%63
%18
0.007
Red
%81
%29
0.002
Toplam iskemik süre ** (dakika)
İnotrop süresi (gün)
Drenaj (mL)
- 31 -
Biyopsi
%19
%29
0.49
Anti-rejeksiyon terapi
%75
%35
0.064
Rejeksiyon monitorizasyon
%56
%82
0.1
Akut rejeksiyon
%69
%12
< 0.001
Kronik rejeksiyon
%6
%71
< 0.001
1.63 ± 0.7
1±0
0.001
Erken mortalite***
%56
%0
< 0.001
Geç mortalite
%44
%41
0.63
Erken NYHA
AKK: Aortik kros klemp zamanı, NYHA: NewYork Heart Fonksiyonel kapasite, PAB:
Pulmoner arter basıncı,.
* Ortotopik, bikaval ortotopik.
** Donör aortaya kros yerleştirdikten alıcı aortadan kros klembin kaldırılmasına kadar
geçen süre.
*** Hastane kalım süresi içindeki mortalite.
- 32 -
Kardiyak transplantasyon uygulanan tüm hastaların hayatta kalım ve takip süreleri
Şekil 1’de verilmiştir. Buna göre en uzun takip süresi iki hastamızdaki 98 aydır.
Hastalarımızdan %66’sı (n=22) bir yıldan uzun hayatta kalmıştır. Hastaların %33’ü (n =
11) kalp nakli sonrası üçüncü yıllarını tamamlamışlardır. Çalışma gruplarının KaplanMeier eğrileri Şekil 2’de verilmiştir.
Şekil 1 : Alıcı hastaların hayatta kalım süreleri.
98 98
100
94
90
78
80
72
70
60
48
50
AY
42
40
30
20
36
36
35
30
28
24
31 32
26
24
22
14
10
0
39
6
1
2
3
4
5
6
3
7
8
2 1
9 10 11 12 13 14 15
1
6
2
24 25
8
5
4
1
16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32
Takip edilen
- 33 -
Exitus
33
Survival Functions
grup
1,0
0
1
0-censored
Cum Survival
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
20
40
60
80
100
süre
Şekil 2 : Kardiyak transplantasyon sonrası kümülatif hayatta kalım.
Mortalite nedenlerinin gruplara göre dağılımı Tablo 7’de verilmiştir. Grup A’da
bir hasta, akut rejeksiyon şüphesi ile kardiyak biyopsi alınırken sağ ventrikül rüptürü ve
akut tamponad nedeniyle kaybedildi. Enfeksiyon nedeniyle kaybedilen hastalardan
birinde tanısı konmuş enterobacter sepsisi diğerinde ise gram (-) sepsis nedeniyle ölüm
gözlendi. Diğer iki hasta, birinde neisseria, diğerinde klepsiella pnömonisi gözlenerek
kaybedildi. Grup A’da altı hasta ilk bir yıl içinde akut rejeksiyon atağı ile kaybedildi.
- 34 -
Bu hastalardan ikisi ikinci rejeksiyon atağından sonra kaybedildi. Grup B’deki dört
hasta hospitalize edildikten kısa dönem sonra ekokardiyografide saptanan segmenter
hareket kusurları ve ejeksiyon fraksiyonlarında düşme ile kronik rejeksiyon tanısı alarak
kaybedildi. Bunlardan birine operasyon sonrası 71. ayında koroner anjiyografi yapılarak
greft koroner arter hastalığı tanısı konuldu.
Tablo7: Grupların mortalite nedenleri yönünden karşılaştırılması.
Grup A (n = 16)
Grup B (n = 17)
Mortalite
N = 16 (%100)
N = 7 (%41)
İatrojenik
1
Akut böbrek yetmezliği
1
Enfeksiyon
4
Pnömoni
2
Sepsis
2
Rejeksiyon
7
Akut
6
Kronik
1
4
Ventriküler fibrilasyon
2
3
Ani ölüm
1
4
- 35 -
3.4. Rejeksiyon
Grup A’da 11 hastada, Grup B’de iki hastada ilk bir yıl içerisinde belirgin
rejeksiyon atağı gözlendi. Grup A’da altı hasta rejeksiyon atağı ile kaybedildi. Grup
B’de ise yedi hasta da kronik rejeksiyon nedeniyle mortalite gözlendi. Ventriküler
fibrilasyon nedeniyle gözlenen geç ölümler de kronik rejeksiyon nedeniyle ölüm olarak
kabul edildi. Grup B’de iki hastanın koroner anjiyografisi çekilerek greft koroner arter
hastalığının (GKAH) kesin tanısı konuldu. Yine bu grupta 12 hastada transplantasyonu
takip eden 1 yıl sonrasında ekokardiyografide yeni saptanan segmenter hareket kusurları
saptandı.
3.5. Enfeksiyon
Grup A’da 10 hastada, Grup B’de üç hastada belirgin enfeksiyon atağı gözlendi.
Grup A’da 4 hastada enfeksiyon nedeniyle exitus gözlendi. İki hastada sepsis
gözlenirken hastalardan biri enterobacter sepsisi, diğeri gram negatif sepsis nedeniyle
kaybedildi. Bir hasta neisseria pnömonisi, diğeri klepsiella pnömonisi nedeniyle ex
oldu.
- 36 -
3.6. Uzun Dönem Hayatta Kalıma Etki Eden Risk Faktörleri
Univaryans analiz genç yaş ve erkek cinsiyet donör, yüksek alıcı kilosu, alıcı
düşük preoperatif kreatinin değerleri ve kısa iskemik süreler, postoperatif transfüzyon
miktarı, hastane kalış dönemi erken fonksiyonel kapasite, ilk 6 ay rejeksiyon
monitorizasyonu ve geçirilen rejeksiyon ataklarının istatistiksel olarak uzun dönem
yaşam ile ilgili belirgin faktörler olduklarını göstermiştir. (Tablo 8)
Tablo 8: Uzun dönem hayatta kalım ile ilgili risk faktörleri.
Risk Faktörü
%95 CI
p
Demografik değişkenler
Donör yaşı
0.03
Erkek donör
0.05
Alıcı kilo
0.7-0.99
0.04
1.86-67610
0.028
0.94-1
0.05
Aortik kros klemp zamanı
1.03-1.18
0.002
Postoperatif transfüzyon miktarı
1.15-2.22
0.004
Erken fonksiyonel kapasite
1.15-168
0.038
Rejeksiyon monitorizasyonu
0.08-0.62
0.004
Rejeksiyon atakları
1.63-8.69
0.002
Preoperatif kreatinin
Peri-operatif değişkenler
Soğuk iskemik süre
Postoperatif İzlem
- 37 -
Genç donör yaşı, alıcının düşük preoperatif kreatinin değerleri, kısa iskemik
süreler, erken fonksiyonel kapasite, ilk 6 ay rejeksiyon monitorizasyonu uzun dönem
yaşam ile ilgili belirgin faktörler olarak bulundu (Tablo 9).
Tablo 9: Uzun dönem hayatta kalım ile ilgili faktörlerin çoklu lojistik regresyon analizi.
Risk Faktörü
%95 CI
p
Donör yaşı
0.03
Erkek donör
0.05
Preoperatif kreatinin
2.9-128274
0.019
Soğuk iskemik süre
0.94-1
0.05
AKK
1.01-1.2
0.02
Postoperatif transfüzyon miktarı
1.1-2.1
0.009
Erken fonksiyonel kapasite
1.15-168
0.038
Rejeksiyon monitorizasyonu
0.05-0.55
0.003
- 38 -
4. TARTIŞMA ve SONUÇ
4.1. Tartışma
Pekçok araştırmacı kalp transplantasyonu sonrası hayatta kalımla ilişkili olan risk
faktörleri tanımlamıştır. Değişik araştırmalar arasında risk faktörlerinin kabul edilir
farklılıkları söz konusudur. Unos/Ishlt raporları (www.ishlt.org) bile yıllık değişimler
göstererek araştırılan popülasyonlara göre değişen multivaryans analiz sonuçları bildirir.
Popülasyon olarak ulusumuzu içeren analiz çalışmaları olmasına rağmen, risk
faktörlerinin irdelendiği bu tip bir çalışma bugüne kadar yapılmamıştır.47,48
Tanımlanacak risk faktörleri donör kalplerin uygun teminini ve eşlendirilmesini,
alıcıların prognozlarının tayinini ve mevcut tedavilerin geliştirilmesini sağlayacaktır.
Kliniğimizde gerçekleştirdiğimiz kalp transplantasyonu olgularının uzun dönem
incelemesinde mortaliteye etki eden risk faktörlerini araştırdığımız bu çalışmada, her iki
grup arasında belirgin farklılıklar tespit ettik.
4.1.1. Donör yaşı ve allogreft koroner arter hastalığı
Çok merkezli bilgiler ileri yaşın zayıf hayatta kalım için belirgin risk faktörü
olduğunu göstermektedir.3,49 Çalışmamızda ortalama donör yaşı, uzun dönem grupta
belirgin olarak düşük saptandı (p = 0.03). Daha genç alıcılarda antijenik duyarlılık
olumsuz sonuçlar doğursa da bizim gruplarımız arasında böyle bir yaş dağılım farkı
mevcut değildi. İleri donör yaşının artan allogreft koroner arter hastalığı için belirgin
risk faktörü olduğunu bildiren yayınlar vardır.38 Çalışmamızda uzun dönem grupta daha
fazla allogreft koroner arter hastalığı gözlemledik. Ama kısa dönem gruptaki hastaların
%69’u 1 yıl içinde kaybedildiğinden iki grubun allogreft koroner arter hastalığı
- 39 -
yönünden karşılaştırılması mümkün olmadı. İleriye yönelik takip protokollerinde,
alıcının allogreft koroner arter hastalığı açısından değerlendirmesinin yapılabilmesi için,
her yıl kardiyak sintigrafi çekilmesi ve belki de multislayt bilgisayarlı tomografi ile
koroner arterlerin incelenmesi yer almalıdır. Koroner anjiyografi invaziv bir girişim
olduğundan endikasyon konulduğu zaman uygulanmalıdır.
4.1.2. Obezite
Obezite hipertansiyon, dislipidemi, diyabet ve koroner arter hastalığı ile
birlikteliği dolayısıyla mortalite için genel popülasyonda belirgin bir risk faktörüdür.
Kalp nakli uygulanmış hastalarda sık gözlemlenir ve çoğu araştırmacı obeziteyi ve
hiperlipidemiyi allogreft koroner arter hastalığı ve immünsupresyonun başarısızlığı ile
ilişkilendirmiştir.50,51 Grady ve arkadaşları8 pretransplant obezitenin akut rejeksiyon
veya allogreft koroner arter hastalığını arttırmaksızın mortaliteyi artıran bir risk faktörü
olduğunu ileri sürmektedirler. Yüksek alıcı kilosu ve vücud kitle indeksi, postoperatif
zayıf hayatta kalım ile ilişkilendirilebilinir. Ancak bu çalışmada literatürün aksine, uzun
dönem yaşayan gruptaki alıcıların kısa dönem hayatta kalan gruptaki alıcılara göre daha
kilolu olduklarını gözlemledik. Fakat obezitenin beklenen komplikasyonlarını,
gruplarımız arasında anlamlı bir fark olarak gözlemlemedik. Belki de hasta
grubumuzdaki tüm hastaların gerçek anlamda obez olmadıkları, sadece fazla kilolu
olmaları nedeni ile ciddi bir komplikasyon oluşmadığı düşünülebilir. Operasyon öncesi
kilolu olan hastalarımızdan uzun dönem grupta 2, kısa dönem grupta ise yalnızca bir
hastamızda oral antidiyabetiklerle regüle edilmesi gereken diyabet gelişti. Dislipidemik
medikasyon ise ilerde gelişebilecek allogreft koroner arter hastalığından korunmak için
tüm hastalarımıza uygulandı.
- 40 -
4.1.3. Cinsiyet
Bazı çalışmalarda erkek alıcı sıklığı daha kısa dönem takip gruplarında gözlenmiş
olup bunun nedeni erkek cinsiyetinde daha sık görülen iskemik kardiyomiyopati
etyolojisi olarak düşünülmüştür.52,53 Bu yayınlarda iskemik kardiyomiyopati etyolojisi
ilerde gelişebilecek allogreft koroner arter hastalığı nedeni olarak gösterilmiştir. Genç
donör yaşı ve erkek cinsiyeti uzun dönem hayatta kalım için anlamlı bir etken olarak
kabul edilmektedir. Prendergast ve arkadaşlarının54 yaptığı çalışmada erkek donör ve
bayan alıcı birlikteliğinin ilk bir yıl içinde artmış rejeksiyon ile sonuçlanacağı
belirtilmiş ve bunun nedeni olarak da bayanlardaki artmış immün cevap veya bayan
alıcının boyut uyumsuzluğu düşünülmüştür. Lietz ve arkadaşları55 da bayan alıcıların ilk
6 ay içindeki yüksek akut rejeksiyon insidansına dikkat çekmiş ve enfeksiyon nedeniyle
erken mortaliteden (< 6 ay) bahsetmişlerdir. Fakat allogreft koroner arter hastalığı
transplantasyon sonrası ilk yılda bayan cinsiyette daha az görülmektedir.52 Donör
cinsiyeti Grup B’de erkek cins ağırlıklıydı ve daha genç donörlerden oluşmaktaydı.
Çalışmamızda uzun dönem grupta dört, kısa dönem grupta ise bir adet bayan hastamız
mevcuttu. Her ne kadar çalışmamızdaki alıcı hastalarımızın cinsiyetleri yönünden
anlamlı bir fark saptanamadı ise de (p = 0.17), donör cinsiyetleri açısından kısa dönem
grupta daha çok bayan verici kalbi olduğu saptandı (p = 0.05).
4.1.4. Bekleme zamanı
Çalışmamızda kalp nakli bekleme süresinin uzun dönem sağ kalım için belirgin
bir risk faktörü olarak saptanamamış olmasına karşın, literatürde uzamış kalp nakli
bekleme sürelerinin erken mortalite için belirgin risk faktör olduğu bildirilmektedir.49,50
Geliştirilmiş kalp yetmezliği tedavi seçenekleri listelerde bekleme sürelerini, ikincil
- 41 -
organ hasarı gelişmeksizin arttırmıştır. Bu çalışmada uzun dönem grubu bireylerinin
daha uzun bekleme ve semptom sürelerine sahip olduğunu gözlemledik. Bunun yanında
her iki grup arasında kardiyak transplantasyon öncesi anlamlı “status” kriterleri
farklılığı yoktu. Uzamış bekleme süreleri, Grup B’deki hastalarımızda kalp nakli
öncesinde belirgin organ disfonksiyonuna neden olmamıştı. Bunun nedenini uzun
dönem gruptaki alıcı hastaların daha erken listeye alınmalarına ve kalp nakli için daha
elektif kriterlerde yaklaşılmasına bağladık.
4.1.5. Rejeksiyon
Çalışmamızda kısa dönem grupta 10 hastada en az bir rejeksiyon atağı
gözlemledik. İlk yıl içinde hastaların %69’unu rejeksiyon ve erken greft yetmezliği
nedeniyle kaybettik. Uzun dönem grupta da üç hasta ilk yıl içinde akut rejeksiyon atağı
geçirdi. Uygun tedavi ile bu hastaların hayatta kalmaları sağlandı. Literatürde erken
dönemde geçirilen akut rejeksiyon ataklarının geç dönemlerde gelişebilecek allogreft
koroner arter hastalığı için bir risk faktörü olacağına dair yayınlar bildirilmiştir.49,50
Çalışmamızda uzun dönem hayatta kalım için belirlediğimiz iki yıllık süre
düşünüldüğünde, rejeksiyonun kendisi bir risk faktörü olmaktan çok transplantasyon
sonrası uç bir komplikasyon olarak karşımıza çıkmıştır. Rejeksiyonun gözlemlenmesi,
hasta için bağımsız bir olay olarak değerlendirilse de, zayıf hayatta kalım için bir sonuç
ve etken olarak görülmektedir.
4.1.6. Enfeksiyon
Enfeksiyon
nedeniyle
mortalite
ile
sonuçlanmamış
vakalar
üzerinden
değerlendirme yapmamak gerekir. Vaka sayımız sınırlı olmasına karşın Grup A’da daha
- 42 -
fazla enfeksiyon atağı gözlemledik (p = 0.007). Kısa dönem gruptaki enfeksiyon
gözlenen sekiz hastadan (%50) üçü (%37.5) enfeksiyon nedeniyle erken dönemde
kaybedildi. Grup A’da daha sık enfeksiyon görülmesi bir sonuç değil, tam tersine erken
mortaliteyi artıran bir risk faktörüdür. Her ne kadar antibiyograma dayalı antibiyotik
kullanımı tercih edilmişse de, immünsupresyon altındaki bu hastalarda enfeksiyonlar
oldukça mortal seyretmektedir. Uzun dönem sağ kalım için enfeksiyon kontrolü çok
önemlidir.
4.1.7. İskemik süreler
Uzamış iskemik süreler greft yetmezliğini tetiklediğinden tek başına bile anlamlı
kabul edilmektedir. Donör organların transportunda her geçen yıl artış gösteren
organizasyon başarıları ile iskemik sürelerde kısalmalar söz konusudur. Soğuk iskemik
süre, aortik kros-klemp süresi ve donör kalbe konulan krostan kardiyak transplantasyon
operasyonu sonunda kaldırılan krosa kadar geçen toplam sürelerin hepsi her iki
grubumuz arasında istatistiksel belirgin anlamlılık içeriyordu ve Grup B’de olumlu
sonuçlar kısa iskemik süreler ile seyretmişti. Grup A’da transport konusundaki zorluklar
nedeniyle soğuk iskemik süre daha uzundu. Erken greft yetmezliği ve rejeksiyon ile
erken mortalite için önemli bir neden oluşturan iskemik donör kalpler, çoğu zaman
yüksek dozlarda ve uzamış inotrop ihtiyaçları ve sinüs düğümü disfonksiyonu ile
kendilerini gösterirler. Çalışmamızda her iki olumsuz sonucu da kısa dönem grupta
anlamlı istatistiksel değişiklikler olarak daha yüksek yüzdelerle (%69) gözlemledik.
Verici kalbinin dayanabildiği iskemi süresinin 4-6 saat arasında olduğu kabul edilmekle
birlikte, Grup A’da bu süre 4 saat civarı iken Grup B’de 3 saat civarında gerçekleşmişti.
Eğer toplam iskemi süresi 3 saatin de altına indirilebilirse, erken ve uzun dönem
- 43 -
sonuçlar açısından en başarılı sonuçlar elde edilecektir. Bu açıdan bakıldığında bölgeler
arası kalp nakledilmesi yerine, bölgesel merkezlerin aktif hale getirilerek verici
kalplerini en kısa sürede değerlendirmek daha doğru olacaktır. Belki yeni bir açılım
olarak, kalp alıcısının o bölgeye nakledilmesi gündeme gelmelidir.
4.2. Kısıtlamalar
Alıcı ve verici hastalarda literatürde önem arzederek bildirilen HLA doku
tiplendirmeleri ve TORCH grubu enfeksiyon işaretleyicilerinin veri kaybı olmaksızın
takibi ve değerlendirilmesinin, çalışmamıza zenginlik katacağı düşünülebilir.52,53 Vaka
sayımızdaki
yetersizlik,
elde
ettiğimiz
istatistiksel
değerlerimizin
gücünü
sınırlamaktadır. Çalışmamızın ilerleyen dönemlerde daha geniş vaka sayısı ile
güncellenmesi uygundur. Ulusal anlamda yılda ortalama 30’dan daha az kalp nakli
yapıldığına göre, çok merkezli çalışmalar önem kazanmaktadır.
4.3. Sonuç
Kalp nakli kısa ve uzun dönem hayatta kalım oranlarının iyileştirilmesi ile gerçek
bir tedavi yöntemi olacaktır. Bu amaçla genç erkek donörlerden, en kısa sürede
nakledilecek donör kalbi uzun dönem sağ kalımı en olumlu etkileyen etmen olarak
karşımıza çıkmaktadır. Kalp naklinde esas gaye, iskemik süreyi mümkün olduğunca
kısaltmak ve postoperatif izlemi çok sıkı uygulamak olmalıdır.
Risk faktörlerinin tanımlanması ve önceden bilinmesi transplantasyon sonrası
alıcılarda beklenebilecek sorunlara bir hazırlık oluşturabileceği gibi, gelişebilecek
komplikasyonların en uygun şekilde tedavi edilmesini de sağlar. Uygun donörlerin daha
uygun alıcılarla eşlenmesi uzun dönem hayatta kalımı arttıracağı gibi, yüksek riskli alıcı
- 44 -
veya vericilerde geliştirilecek stratejiler transplantasyon sonrası maksimum verimi ve
hayat kalitesini, düşük morbidite ve mortalite değerleri ile sağlayacaktır.
- 45 -
KAYNAKLAR
1.
Hunt SA. Current status of cardiac transplantation. JAMA 1998;280:1692-8.
2.
DeCampli WM, Luikart H, Hunt S, Stinson EB. Characteristics of patients
surviving more than ten years after cardiac transplantation. J Thorac Cardiovasc
Surg 1995;109:1103-15.
3.
Bourge RC, Naftel DC, Costanzo-Nordin MR, Kirklin JK, Young JB, Kubo SH,
Olivari MT, Kasper EK. Pre-transplantation risk factors for death after heart
transplantation: a multiinstitional study. The Transplant Cardiologists Research
Database Group. J Heart Lung Transplant 1993;12:549-62.
4.
Rodeheffer RJ, Naftel DC, Stevenson LW, Porter CB, Young JB, Miller LW,
Kenzora JL, Haas GJ, Kirklin JK, Bourge RC. Secular trends in cardiac transplant
recipient and donor management in the United States, 1990 to 1994. A multiinstitutional study. Cardiac Transplant Research Database Group. Circulation
1996;94:2883-9.
5.
John R, Rajasinghe H, Chen JM, Weinberg AD, Sinha P, Itescu S, Lietz K,
Mancini D, Oz MC, Smith CR, Rose EA, Edwards NM. Impact of current
management practices on early and late death in more than 500 consecutive
cardiac transplant recipients. Ann Surg 2000;232:302-11.
6.
Bourge RC, Kirklin JK, Thomas K, Czerska B, Lee F, Kasper EK, Waggoner L,
Boehmer JP, Hill JA, Naftel DC. The emergence of co-morbid diseases impacting
survival after cardiac transplantation, a ten year multi-institutional experience.
Cardiac Transplant Research Database, University of Alabama at Birmingham,
Birmingham, AL, USA. J Heart Lung Transplant 2001;20:167-8.
- 46 -
7.
Young JB, Hauptman PJ, Naftel DC, Ewald G, Aaronson K, Dec GW, Taylor DO,
Higgins R, Platt L, Kirklin JK. Determinants of early graft failure following
cardiac transplantation, a 10-year, multi-institutional, multivariable analysis.
J Heart Lung Transplant 2001;20:212.
8.
Grady KL, White-Williams C, Naftel D, Costanzo MR, Pitts D, Rayburn B,
VanBakel A, Jaski B, Bourge R, Kirklin J. Are preoperative obesity and cachexia
risk factors for post heart transplant morbidity and mortality: a multi-institutional
study of preoperative weight-height indices. Cardiac Transplant Research
Database (CTRD) Group. J Heart Lung Transplant 1999;18:750-63.
9.
Young JB, Naftel DC, Bourge RC, Kirklin JK, Clemson BS, Porter CB,
Rodeheffer RJ, Kenzora JL: Matching the heart donör and heart transplant
recipient. Clues for successful expansion of the donör pool: a multivariable,
multiinstitutional report. The Cardiac Transplant Research Database Group. J
Heart Lung Transplant 1994;13:353-64.
10.
Bennett LE, Edwards EB, Hosenpud JD. Transplantation with older donor hearts
for presumed "stable" recipients: an analysis of the Joint International Society for
Heart and Lung Transplantation/United Network for Organ Sharing Thoracic
Registry. J Heart Lung Transplant 1998;17:901-5.
11.
Kirklin JK, Naftel DC, Kirklin JW, Blackstone EH, White-Williams C, Bourge R:
Pulmonary vascular resistance and the risk of heart transplantation. J Heart
Transplant 1988;7:331-6.
12.
Erickson KW, Costanzo-Nordin MR, O’Sullivan EJ, Johnson MR, Zucker MJ,
Pifarre R, Lawless JE, Robinson JA, Scanlon PJ. Influence of preoperative
- 47 -
transpulmonary gradient on late mortality after orthotopic heart transplantation. J
Heart Transplant. 1990 Sep-Oct;9(5):526-37.
13.
Anyanwu AC, Rogers CA, Murday AJ. Should recipient risk be a factor in
choosing recipients for suboptimal donör hearts: a multi-institutional study.
Transplant Proc. 1999 Feb-Mar;31(1-2):1399-400.
14.
Jarco J, Naftel DC, Shroyer TW, , Kirklin JK, Bourge RC, Barr ML, Pitts D,
Starling RC: Influence of HLA mismatch on rejection after heart transplantation:
a multiinstitutional study. The Cardiac Transplant Research Database Group. J
Heart Lung Transplant 1994 Jul-Aug;13(4):583-95; discussion 595-6.
15.
Lazda VA: The impact of HLA frequency differences in races on the access to
optimally HLA-matched cadaver renal transplants. The Medical Advisory
Committee. Transplantation 1992 Feb;53(2):352-7.
16.
Frist WH, Oyer PE, Baldwin JC, Stinson EB, Shumway NE: HLA compatibility
and cardiac transplant recipient survival. Ann Thorac Surg. 1987 Sep;44(3):242-6.
17.
Opelz G: Effect of HLA matching in heart transplantation. Collaborative Heart
Transplant Study. Transplant Proc. 1989 Feb;21(1 Pt 1):794-6.
18.
De Mattos AM, Head MA, Everett J, Hosenpud J, Hershberger R, Cobanoglu A,
Ott G, Ratkovec R, Norman DJ. HLA-DR mismatching correlates with early
cardiac allograft rejection, incidence, and graft survival when high-confidencelevel serological DR typing is used. Transplantation 1994 Feb 27;57(4):626-30.
19.
Kerman RH, Kimball P, Scheinen S, Radovancevic B, Van Buren CT, Kahan
BD, Frazier OH: The relationship among donör-recipient HLA mismatches,
rejection, and death from coronary artery disease in cardiac transplant recipients.
Transplantation 1994 Mar 27;57(6):884-8.
- 48 -
20.
Lavee J, Kormos RL, Duquesnoy RJ, Zerbe TR, Armitage JM, Vanek M,
Hardesty
RL,
Griffith
BP.
Influence
of
panel-reactive
antibody
and
lymphocytotoxic crossmatch on survival after heart transplantation. J Heart Lung
Transplant 1991 Nov-Dec;10(6):921-9; discussion 929-30.
21.
Baumgartner WA: Infection in cardiac transplantation (abstract). Heart
Transplantation 1983;3:75-80.
22.
Gorensek MJ, Stewart RW, Keys TF: Decreased infections in cardiac transplant
recipients on cyclosporine with reduced corticosteroid use. Cleve Clin J Med
1989;56:690-695.
23.
Hofflin JM, Potasman I, Baldwin JC, Oyer PE: Infectious complications in heart
transplant recipients receiving cyclosporine and corticosteroids. Ann Intern Med
1987;106:209-216.
24.
Hosenpud JD, Hersberger RE, Pantely GA: Late infection in cardiac allograft
recipients: profiles, incidence, and outcome. J Heart Lung Transplant
1991;10:380-386.
25.
Miller LW, Naftel DC, Bourge RC: Infection after heart transplantation: a
multiinstitutional study. J Heart Lung Transplant 1994;13:381-393.
26.
Pennington DG, Kanter KR, McBride LR: Seven years experience with the
Pierce-Donachy ventricular assist device. J Thorac Cardiovasc Surg 1988;96:901911.
27.
Stinson EB, Bieber CP, Griepp RB, Clark DA, Shumway NE: Infectious
complications after cardiac transplantation in man. AnnIntern Med 1971;74:2236.
- 49 -
28.
Smart F, Naftel DC, Costanzo M, Levine T, Pelletier G, Yancy C, Hobbs R,
Kirklin J, Bourge R: Risk factors for early, cumulative and fatal infections after
heart transplantation: a multiinstitutional study. J Heart Lung Transplant
1996;15:329-341.
29.
Kirklin JK, Naftel DC, Levine TB, Bourge RC, Pelletier G, O’Donnell J, Miller
LW, Pritzker MH: Cytomegalovirus after heart transplantation. Risk factors for
infection and death: a multi-institutional study. J Heart Lung Transplant
1994;13:394-404.
30.
Robin J, Ninet J, Trone F, Bonnefoy E, Neidecker J, Boissonat P, Champsaur G:
Long term results of heart transplantation deteriorate more rapidly in patients over
60 yeas of age. Eur J Cardiothorac Surg 1996;10:259-263.
31.
Bourge RC, Naftel DC, Hill JA, Boehmer JP, Waggoner L, Kasper EK, Lee F,
Czerska B, Thomas K, Kirklin JK: The emergence of co-morbid diseases
impacting survival after cardiac transplantation: a ten year multi-institutional
experience [abstract]. J Heart Lung Transplant 2001;20:167.
32.
Mills RM, Naftel DC, Kirklin JK, Van Bakel AB, Jaski BE, Massin EK, Eisen
HJ, Lee FA, Fishbein DP, Bourge RC: Heart transplant rejection with
hemodynamic
compromise:
a
multiinstitutional
study
of
the
role
of
endomyocardial cellular infilrate. J Heart Lung Transplant 1997;16:813-821.
33.
Herskowitz A, Soule LM, Ueda K, Tamura F, Baumgartner WA, Borkon AM:
Arteriolar vasculitis on endomyocardial biopsy: a histologic predictor of poor
outcome in cyclosporine-treated heart transplant recipients. J Heart Lung
Transplant 1987;6:127-136.
- 50 -
34.
Smith SH, Kirklin JK, Geer JC, Caulfield JB, McGiffin DC: Arteritis in cardiac
rejection after transplantation. Am J Cardiol 1987;59:1171-1173.
35.
George JF, Kirklin JK, Shroyer TW, Naftel DC, Bourge RC, McGiffin DC:
Utility of posttransplantation panel reactive antibody measurements for the
prediction of rejection frequency and survival of heart transplant recepients. J
Heart Lung Transplant 1995;14:856-864.
36.
Rose EA, Smith CR, Petrossian GA, Barr ML, Reemitsma K: Humoral immune
responses after cardiac transplantation: correlation with fatal rejection and graft
atherosclerosis. Surgery 1989;106:203-208.
37.
Yancy CW, Naftel DC, Foley BA, Kobashigawa JA, Pitts D, Rodeheffer RJ,
Renlund DG, Kaiser EG, McGiffin DC: Death after heart transplantaion: a
competing outcomes analysis. J Heart Lung Transplant 2000;19:52.
38.
Costanzo MR, Naftel DC, Pritzker MR, Heilman JK, Boehmer JP, Brozena SC,
Dec GW, Ventura HO, Kirklin JK, Bourge RC, Miller LW, and the Cardiac
Transplant Research Database: Heart transplant coronary artery disease detected
by coronary angiography: a multiinstitutional study of preoperative onor and
recepient risk factors. J Heart Lung Transplant 1998;17:744-753.
39.
Costanzo MR, Eisen HJ, Brown RN, Mehra M, Benza RL, Torre G, Yancy CW,
Davis S, McCloud M, Kirklin JK: Are there specific risk factors for fatal allograft
vasculopathy? An analysis of over 7000 cardiac transplant patients [abstract]. J
Heart Lung Transplant 2001;20:152.
40.
Sharples LD, Caine N, Mullins P, Scott JP, Solis E, English TAH, Large SR,
Schofield PM, Wallwork J: Risk factor analysis for the major hazards following
- 51 -
heart transplantation-rejection, infection, and coronary occlusive disease.
Transplantation 1991;52:244-252.
41.
De Salvo TG, Naftel DC, Kasper EK: The differing hazard of lymphoma vs.
other malignancies in the current era [abstract]. J Heart Lung Transplant
1998;17:7.
42.
Fraund S, Pethig K, Franke U, Wahlers T, Harringer W, Cremer J, Fieguth HG,
Oppelt P, Haverich A: Ten year survival after heart transplantation: palliative
procedure or succesful long term treatment? Heart 1999;82:47-51.
43.
McCarthy PM, Smith JA, Siegel LC, et al. Cardiac transplant admission,
anesthesia, and operative procedures. In: Smith JA, McCarthy PM, Sarris GE,
Stinson EB, Reitz BA, eds. The Stanford Manual of Cardiopulmonary
Transplantation. Armonk, NY: Futura Publishing Company, 1996, pp. 31-61.
44.
D Pellerin, R Sharma, P Elliott, and C Veyrat: Tissue Doppler, strain, and strain
rate echocardiography for the assessment of left and right systolic ventricular
function. Heart 2003; 89: 9 - 17.
45.
Mansuroğlu D, Eren E, Kırali K, İpek G, Yakut C: Kalp Transplantasyonu Sonrası
Erken
Dönem
Rejeksiyon
Takibinde
Epikardiyal
Elektrokardiyogram
Kullanılabilir mi? Türk Göğüs Kalp Damar Cer Derg. 2003 Nisan;11(2):131-132
46.
Mansuroglu D, Sareyyupoglu B, Guler M, Alp M, Balkanay M, Akinci E, Ipek G,
Yakut C. Use of Epicardial Electrocardiogram in Diagnosis of Acute Rejection
After Heart Transplantation. 4.21.2004 276.O Asian Society for Cardiovascular
Surgery 2004 Istanbul / TURKEY April 19-22 2004
47.
Kırali K, Mansuroğlu D, Ömeroğlu SN, Tuncer A, Eren E, Toker ME, Erdoğan
HB, Rabus MB, Erentuğ V, Göksedef D, Güler M, Dağlar B, Balkanay M, Akıncı
- 52 -
E, İpek G, Koçak T, Berki T, Gürbüz A, Işık Ö, Yakut C: Kalp
Transplantasyonunda 12 yıllık Koşuyolu Deneyimi. Türk Göğüs Kalp Damar Cer
Derg 2001 Nisan;9(2):62-67.
48.
Özbaran M, Yağdı T, Nalbantgil S, Hamulu A, Zoghi M, Nart D. Kalp
Transplantasyonu Sonrası Erken ve Geç Dönem Komplikasyonlar. Türk Göğüs
Kalp Damar Cerrahisi Dergisi 2002 Temmuz;10(3):149-154.
49.
Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Fiol B, Boucek MM, Novick RJ. The
registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: sixteenth
official report 1999. J Heart Lung Transplant 1999;18:611-26.
50.
Baker AM, Levine TB, Goldberg AD, Levine AB. Natural history and predictors
of obesity after orthotopic heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1992
Nov-Dec;11(6):1156-9.
51.
Rickenbacher PR, Kemna MS, Pinto FJ, Hunt SA, Alderman EL, Schroeder JS,
Stinson EB, Popp RL, Chen I, Reaven G, Valantine HA. Coronary artery intimal
thickening in the transplanted heart. An in vivo intracoronary untrasound study of
immunologic and metabolic risk factors. Transplantation 1996 Jan 15;61(1):4653.
52.
Shiba N, Chan MCY, Valantine HA, Gao S-Z, Robbins RC, Hunt SA: LongerTerm risks associated with 10-year survival after heart transplantation in the
cyclosporine era. J Heart Lung Transplant 2003;22:1098-1106.
53.
Shiba N, Chan MCY, Kwok BWK, Valantine HA, Robbins RC, Hunt SA:
Analysis of survivors more than 10 years after heart transplantation in the
cyclosporine era: Stanford experience. J Heart Lung Transplant 2004;23:155-164.
- 53 -
54.
Prendergast TW, Furukawa S, Beyer AJ 3rd, Browne BJ, Eisen HJ, Jeevanandam
V. The role of gender in heart transplantation. Ann Thorac Surg 1998
Jan;65(1):88-94.
55.
Lietz K, John R, Kocher A, Schuster M, Mancini DM, Edwrads NM, Itescu S.
Increased prevalence of autoimmune phenomena and greater risk for alloreactivity
in female heart transplant recipients. Circulation 2001 Sep 18;104(12 Suppl
1):I177-83.
- 54 -