Kök Hücre Nakli: Temel prensipler

Kök Hücre Nakli:
Temel
prensipler
Doç. Dr. Fevzi
ALTUNTAŞ
Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma
Hastanesi
Kök Hücre Nakli Merkezi
KÖK HÜCRE
• Farklı hücre tiplerine dönüşebilme ve
kendisini yenileyebilme gücüne sahip
hücrelerdir
• İhtiyaç olduğu zaman kendilerinden
sonraki hücrelere farklılaşarak,
hücrelerin gelişimini, olgunlaşmasını
ve çoğalmasını sağlarlar
Kök Hücre = CD34+ hücre
• Kök hücreler yüzeyinde
belli bir protein eksprese
etmektedirler: CD34
• CD34+ hücreler akım
sitometrik yöntem
kullanılarak ölçülebilir
– Çok kısa zaman dilimi içinde kök
hücreyi tespit etmek için
kullanılan indirekt bir teknik
– Birkaç saat zama alır
Hematopoetik kök hücre nakli
Tarihçe
Hematopoetik Kök Hücre Nakli
Hayalden gerçeğe :Nostalji
İlk kez II. Dünya Savaşı esnasında 350 R
maruz kalmış köpeklere sağlıklı
köpeklerden kemik iliği infüzyonu
1957 Thomas ve Ferrebee, hematolojik
maligniteli 6 hastada ışınlama sonrası iv
sağlıklı kişilerden kemik iliği infüzyonu
Rekers PF, ve ark, Arch Surg 1950; 60: 635-67
Hematopoetik Kök Hücre Nakli
Hayalden gerçeğe :Nostalji
1959 Thomas ve ark
• Terminal lösemili kadın hastaya
850R ışınlamayı takiben ikizinden
kemik iliği infüze etti,
• Hasta hızla iyileşti ve 4 ayda
remisyon gözlendi
1972 Thomas ve ark
• Ciddi aplastik anemide ilk
allojenik kemik iliği nakli
sonuçunu yayımladı
1975 Thomas ve ark
• AA’li 4 hastada allojeneik kemik
iliği nakil sonuçları yayımlandı
• 2’si uzun dönem yaşadı
Donell E. Thomas
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990
E. Donnall Thomas
Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA
Hematopoetik Kök Hücre
Kaynakları
Hematopoetik
Kök Hücre Kaynakları
Kemik iliği
Periferik Kan
Kordon kanı
Kemik İliği
Kaynaklı
Kök Hücre
Toplama
(KI >MNH %1-4)
Alıcının kilogramı başına ~10-20 ml ilik materyali alınır.
VERİCİDEN AMELİYATHANEDE KEMİK İLİĞİ
TOPLANMASI
Kemik İliği Kaynaklı Kök Hücre Toplama
Amaç:
2-3 x 108 çekirdekli hücre/kg
>2 x 106 CD34+ hücre/kg
Kemik
İliği harvest
10 ml x 100-200 aspirasyon
Periferik
Kök Hücre
Toplama
Çekirdekli hücrelerin
%0.05
Periferik Kök Hücre Mobilizasyonu
160
140
120
100
80
PKH
60
40
20
0
Normal
KT
G-CSF
Narayanasami U et al. Blood 2001; 98: 2059-2064
KT + GCSF
Kordon Kanı
Kök Hücre
Toplama
Çekirdekli hücrelerin
%0.3
Kord kanı
•
Kök hücreden zengin bir kaynak
•
Miktar az (75-200 cc): toplam kök hücre
sayısı/kg başına sınırlı
–
•
Kök hücreler PK veya Kİ’ne göre daha az
–
•
50 kg kadar bireyler (çocuk) için yeterli
Graft yetmezliği ve engraftman gecikmesi
Proliferasyon hızı yüksek
–
Düşük miktarda kök hücre tolere edilebilir
• 2 x106 CD34+ hücre/kg
• 2 x107 NC/kg
Kordon Kanının İşlenmesi
•
İnfeksiyöz tarama: Sifilis, HIV, HBV, HCV ve CMV taraması yapılmalı
•
Hacim: Toplanan kord kanın hacmi kayıt edilmeli (ortalama 120 cc)
•
Hücre sayısı: MNH (>2x107 /kg) ve CD34+ hücre (>2x106 /kg) sayılmalı
•
HLA tiplemesi yapılmalı
–
Class I serolojik, Class II ise DNA (PCR-SSO veya PCR-SSP)
Kordon Kanının Saklanması
• Bilgisayarlı kademeli dondurucuda dondurulup
-196°C de sıvı azot tankına aktarılır
• En uzun 10 yıl saklanılmış kord kanın başarılı bir
şekilde nakilde kullanıldığı bildirilmiştir
Kord Kanı
•
Graft rejeksiyon ve GVHH gelişme riski daha düşüktür
•
Kısmi HLA match (4/6) durumu tolere edilebilir
–
Donor bulmayı ve donor havuzu oluşturmayı
kolaylaştırmakta
•
Allojeneik (kardeş veya akraba dışı) veya Otolog amaçlı
uygulanabilir
•
Akraba dışı kordon kanı ile akraba dışı donörden Kİ/PK
KHT yapılması arasında sağ kalım açısından anlamlı fark
bulunamamıştır
–
Özellikle pediatrik yaş grubunda, kordon kanı ile
KHT, "akraba dışı" donörden yapılan Kİ/PK KHT'ye
iyi bir alternatif olabilir
CD34 Dozu
• Otolog KHT
– > 2 x106 CD34+
hücre/kg
• Allojeneik KHT
– > 5 X106 CD34+
hücre/kg
• Kord Kanı KHT
• > 2 x106 CD34+
hücre/kg
Hematopoetik
yapılanma
Hematopoetik kök hücre
Nakli
Hematopoetik
kök hücre nakli tipleri
• Hazırlık rejimi
• Kaynak
– Kemik İliği
– Myeloablatif
– Periferik Kan
– Azaltılmış yoğunluk
– Kord Kanı
• Verici
– Allojeneik
• Akraba
• Akraba dışı
– Otolog
– Singeneik
– Nonmyeloablatif
Allojeneik kök hücre nakli
• HLA uyumlu sağlıklı vericiden
alınan hematopoetik kök
hücrelerin
– Belirli bir hazırlama rejimi ile
myeloablatif / tümöroablatif
hale getirilmiş alıcıya
verilmesi ve
• Alıcıda vericinin
hematoimmünopoetik
sisteminin
yapılandırılmasıdır
ALLOJENEİK NAKİL AKIŞ ŞEMASI
KÖK HÜCRE
İNFÜZYONU
TRANSPLANT ÖNCESİ
HAZIRLAYICI
REJİM
Busulfan
****
PROFİLAKSİ
ve Destek
Cy
**
-10 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
Eritrosit ve Trombosit
TRANSFÜZYONLARI
TRANSPLANT TİPLERİ
Allogenik Transplant
CD34+
MYELOABLASYON & İMMÜNOSÜPRESYON
•
•
•
•
Engraftment
HLA uygunluk gerekir (HLA- A, B, DR)= 6/6
Kardeş-akraba (Matched Sibling)
Uyumlu Akraba dışı (Matched Unrelated)
Kemik iliği bankalarından taranan 8 milyon verici
ŞİFA
MORTALİTE FAZLA, ANCAK KÜR ORANI YÜKSEK (GVTE)
Allojeneik KHT komplikasyonları
Erken (<100 gün )
İnfeksiyonlar:
Geç (>100gün )
İnfeksiyonlar:
bakteriyel, fungal, HSV, CMV varicella zoster, kapsüllü bakteriler
Akut GVHH:
Deri, karaciğer, barsak
Kronik GVHH:
Artrit, hepatit, malabsorbsiyon,
sikleroderma, sikka sendromu, liken,
pulmoner hastalık, ciddi efüzyonlar
Hemoraji
Kronik pulmoner hastalık
Graft yetersizliği, aplastik anemi
Oto-immün yetmezlik
Hemorajik sistit
Katarak
İntertisyel pnönoni
İnfertilite
VOD, kardiak yetmezik
İkincil maligniteler
Allogeneik Transplantasyon
Avantajları
• Graft Vs Tumor (+)
– Malign hücrelere
karşı verici immün
cevabı
• Potansiyel KÜR
Dezavantajları
• Yüksek Mortalite
– GVHH ()
– Infeksiyonlar
• profilaktik antibiyotik,
antifungal
• immunsupresif tedavi
– Graft Rejeksiyonu
• 1% veya az

<60 yaş
Otolog Kök Hücre Nakli
AMAÇ
• Kemoterapi ve
Radyoterapiye duyarlı
tümörlerde kemik iliği
aplazisine yol
açabilecek kadar
yüksek dozda KT ±
RT uygulayabilmek.
Kök Hücre Mobilizasyonu ve Yüksek Doz
Kemoterapi Akış Şeması
Mobilizasyon
Rejimi
Zaman
Kök Hücre
Yüksek Doz
KriyoAferezi
prezervasyon Kemoterapi
OPKH
Nakli
TRANSPLANT TİPLERİ
Otolog Transplant
CD34+
KRİYOPREZERVASYON
CD34+
SİTOREDÜKSİYON & MOBİLİZASYON
MYELOABLATİF KT
ŞİFA
– Kişinin kendinden kendine nakil
– Kemik İliği ablasyonu nedeni ile ulaşılamayan
terapötik dozlara ulaşma imkanı verir.
Hastalığa yenik düşmüş immünite mevcut,
Graft versus tümör etkisi yok
Otolog Kök Hücre Transplantasyonu
Avantajları
• Düşük mortalite
– <1%
– Rejeksiyon (-)
– GVHH (-)
– Daha az enfeksiyon

• 70 yaş ve ilerisi…
Dezavantajları
• Düşük kür oranı
– Graft Vs Tumor (-)
– Tümör
kontaminasyonu
Hemopoetik kök hücre nakli
Eğilimler
Allojeneik Transplant:
Alıcı Yaşı Eğilimi 1987-2004
Transplant, %
100
80
60
20 yrs
21-40 yrs
41-50 yrs
51-60 yrs
>60 yrs
40
20
0
1987-1992
1993-1998
1999-2004
NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM® ©2005
Allogeneik Transplant: >20yaş,
CIBMTR 1989-2004
- Verici Tipi Eğilimi11.000
10.000
Akraba
Akraba dışı
Transplant
9.000
8.000
7.000
6.000
5.000
4.000
3.000
2.000
1.000
0
1989-90 1991-92 1993-94 1995-96 1997-98 1999-00 2001-02 2003-04
NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM® ©2005
Allogeneik Transplant: 20yaş,
CIBMTR 1989-2004
- Verici Tipi ve Kök Hücre Kaynağı Eğilimi4.500
4.000
Akraba
Akraba dışı – Kİ veya PK
Akraba dışı – Kord kanı
Transplant
3.500
3.000
2.500
2.000
1.500
1.000
500
0
1989-90
1991-92
1993-94
1995-96 1997-98
1999-00
2001-02
2003-04
NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM® ©2005
Hemopoetik kök hücre nakli
Endikasyonlar
TRANSPLANTASYON ENDİKASYONLARI
KUZEY AMERİKA-2005
NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM® ©2005
HASTALIK
Akut lösemi (tiplendirilmemiş)
AML
ALL
Undiferansiye akut lösemi
Bifenotipik akut lösemi
Sekonder akut lösemi
Kronik lösemi (tiplendirilmemiş)
KML
KLL
KPL
Lenfoma (tiplendirilmemiş)
NHL
Hodgkin L
Plazma hücre hastalıkları (tiplendirilmemiş)
Multiple myeloma
Plazma hücreli lösemi
Plazmasitoma
Amiloidozis
Diğer solid tümorler
Meme Kanseri
MDS veya MPS (tiplendirilmemiş)
Myelodisplastik sendrom
Myeloproliferatif sendrom
MDS & MPS
Aplastik anemi
Immun yetmezlikler
Diğer kalıtsal bozukluklar
Oto-immun hastalıklar
Hemoglobinopatiler
Kodlanmayan
bilinmeyen
TOTAL
Hasta
506
26792
18454
234
164
1563
252
16319
2154
78
1603
34602
12194
715
25315
278
631
538
15813
8379
233
4150
696
517
4691
1820
750
446
2462
105
108
182562
İşlem
546
28827
19642
251
186
1742
275
17484
2299
83
1694
37873
13304
820
33357
358
879
576
20468
10544
262
4570
749
593
5175
2068
842
463
2549
112
118
208711
EBMT
2005
Standart Tedavide Otolog Transplantasyon
• Non-Hodgkin Lenfoma
– Relaps veya bir kısım refrakter NHL
• %60-65 uzun süreli yaşam
PARMA Çalışması
CUP Çalışması
Standart Tedavide Otolog Transplantasyon
• Hodgkin Hastalığı
– Relaps ve refrakter hastalıkta
FFTF; % 33
&
% 55
Primer refrakter:
Relaps :
Yuen AR, Blood 1997, 89: 814-822
Schmitz N. Lancet 2002. 359 : 2065-71
Standart Tedavide Otolog Transplantasyon
• Multiple Myeloma
–Yaşam süresini 3 - 5 yıl uzatmakta…
NEJM: 348/1875,2003
Standart Tedavide Allogenik Transplantasyon
Tam remisyonda canlı hasta %
Akut Myeloid Lösemi (AML)
Donor yok
Donor
Orta Risk
80
65.7%
80
60
60
62.1%
40
48.5%
40
45.2%
20
20
0
Tam remisyonda canlı hasta %
100
İyi Risk
100
P=.51
P=.54
0
2
100
80
4
0
8 Yıl
6
100
Kötü/çok kötü Risk
0
2
8
57.8%
43.4%
40
40
41.2%
18.4%
20
20
0
0
6
Bilinmeyen Risk
80
60
60
4
P=.0078
2
4
6
8
Yıl
P=.0078
0
0
2
4
6
8
Suciu S, et al, Blood. 2003;102:1232.
Standart Tedavide Allogenik Transplantasyon
Akut Lenfoblastik Lösemi
Yaşam
• < 60 yaş hastalar
• Uzun dönem sonuçları yüz güldürücü değil ( 30-40% OS)
100%
100%
90%
90%
80%
80%
70%
70%
60%
60%
1. Tam cevap (n = 192)
50%
50%
40%
40%
2. Tam cevap (n = 188)
30%
20%
30%
20%
p-value < 0.0001
10%
10%
0%
0%
0
1
2
3
4
5
NATIONAL MARROW DONOR PROGRAM® ©2005
Standart Tedavide Allogenik Transplantasyon
Aplastik Anemi
Toplam Yaşam
• <20 yaş başarı 
1.0
• >40 yaş başarı 
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
1
2
3
Yıllar
4
5