KAS
advertisement
KAS VE KARACİĞERDE KARBOHİDRAT SENTEZ ve DEPOLANMASI • GLİKOJENEZ, GLİKOJENOLİZ ve DÜZENLENMESİ. •GLİKONEOJENEZ ve DÜZENLENMESİ •HİPOGLİSEMİ Dr. V.Kenan ÇELİK • Karbohidratca zengin beslenme – Biyolojik beslenme değeri düşer – Dişlerin çürümesine yol açar – Obesiteye temel oluşturur.( enerji harcanmazsa) • Lif içeriği zengin beslenme – Kan glukozu çok daha iyi kontrol edilir. – Olası kanser riski azalır – Kalp hastalıkları riski azalır – Gastrointestinal fonksiyonlar çok daha iyidir. Tavsiye edilen karbohidrat alımı: Enerji değeri 4 kcal/g – 2,000 kcal için günlük gereksinim = 500 g • Ekmek: 15-20 gram/dilim • Bir bardak süt 12 g – Günlük besin alımı: • Ilımlı khidrat alımı • Sebze, meyve ve arpa-buğday-mısır çeşitliliği • Lifli besinlerin artırımı: 25-30 gram/gün • Kırmızı kan hücreleri ve beyin enerji gereksinimleri için kan glukozuna gereksinim duyarlar. Bu hücreler günlük tüketilen 200 g glukozun ~ %80’nini (160 g) tüketirler.Plazma ve ekstraselüler hacminde maksimum 10 g glukoz vardır. • Daima kan glukoz düzeyi sürekli normal düzeyde tutulmalıdır. Aksi halde kan glukoz düzeyi 2.5 mmol/L (45 mg/dL) altına düşerse hızla hipoglisemi gelişir ve beyin fonksiyonları azalarak yaşamı tehdit edebilecek ölçüde KOMA gelişebilir. • Kh içeren bir yemeğin ardından glukoz 1-3 saat içerisinde absorblanır, bu nedenle iki öğün arası kan glukoz düzeyini koruyacak bir mekanizma olmalıdır. • Düşen kan glukoz düzeyini yeniden yükseltecek tek defans hattı glukozun depo formu olan polisakkarit yapıdaki GLİKOJEN dir.12 Saatlik açlık süresince koruyabilir. • GLUKOZ GLİKOJENEZİS GLİKOJENOLİZ GLİKOJEN •Yemediğimiz sürece (uykuda iken) glukoz DE NOVO olarak sentez edilir.Metabolizma sırasında oluşan küçük moleküllerin uzaklaştırılması ve bu küçük öncüllerden glukoz sentezlenmesine GLUKONEOJENEZ denir.Bu mekanizma uzun süreli açlıkta glikojen depoları yetersiz kaldığında temel rol oynar. • Karaciğer glikoneogenez aracılığı ile glukoz sentezinde, amino asitleri, yağların yıkımından açığa çıkan gliserolü ve laktatı kullanarak metabolizmanın entegrasyonuna ve düzenlenmesine de yardımcı olur. Glikojenoliz Glukoneogenez Öğün Normal bir gün Boyunca kan Glukozunun Kaynağı (%) kahvaltı öğle akşam 24.00 70 kg yetişkin bir kişide Glukoz ve Glikojen depolanımı Karaciğer Glikojen Kas Glikojen 250 g 1000 kkal Kan ve Ekstraselüler sıvı Glukoz 10 g 40 kkal 75 g 300 kkal GLİKOJEN SENTEZİ: •Glikojen sentezi karaciğer,kas ,böbrek hücre sitozolünde kan glukoz düzeyi çok yüksek olduğunda gerçekleşir. •G-6-P, G-1-P’a dönüştürülür. •G1-P’ın glikojen sentezine gidebilmesi için grup transferi (UDP) ile aktive edilmesi gerekmektedir. •Sentez için bir Primere gereksinim vardır. •α -1,4 Bağlarından GLİKOJEN SENTAZ •α -1,6 bağlarından dallandırıcı enzim amilo 1-4 -> 1-6 transglukosilaz sorumludur. Gluko Kinaz Fosfogluko Mutaz Glikojenezis Alfa - D - Glukoz ATP ADP Glucokinase, Mg 2+ α - D - Glukoz - 6 - fosfat Phosphoglucomutase, Mg α-D- 2+ Glukoz - 1 - fosfat UTP PPi Urinidine diphospho glucose pyrophosphorylase UDPGlukoz Glikojen primer UDPG Glycogen syntase,Mg 2+ UDP 1,4 – Glukozil üniteleri Branching enzyme 1,4 ve 1,6 - Glukozil üniteleri = Glikojen Pirofosfataz aracılığı İle ayrışan Pi reaksiyonu Tersinmez yapmaktadır. UDP-Glu Pirofosforilaz •UDP-glu memelilerde glukoz vericisidir. (Glikolipid, glikoprotein sen) •ADP-glu ise bitkilerde. G'o (kJ mol-1) Glucose 1-phosphate + H2O + UTP UDP-Glucose + PPi 2Pi Overall: Glucose 1-phosphate + UTP PPi approx. 0 -33.5 UDP-Glucose + 2Pi -33.5 GLİKOGENEZİS 13 Sentezin başlaması ve devam etmesi için bir Primere gereksinim vardır. Uzun süren açlıkta glikojen depoları tamamen tükenmiş ise primer olarak GLİKOJENİN proteini görev yapar. Glikoziltransferaz aktivitesi (glikozid bağ oluşumu) glikogenine 7 glukoz birimi takılana dek devam eder, daha sonra dallanma başlar. Glikojen Sentaz Düzenleyici enzim Dallandırıcı enzimin Kestiği nokta GLİKOJENOLİZ: • 1. 2. 3. Glikojen yıkımı: Glikojen fosforilaz Dallanmış yapıyı yıkıcı enzim. (Transglikozilaz, Glukozidaz) Fosfoglukomutaz H O O P O O Glikojen fosfrilaz, Koaktör olarak PirodoksalFosfat (PLP) Kullanır. C H2 C OH O N H CH3 pyridoxal phosphate (PLP) H O O P O O C H2 C OH O N H CH3 pyridoxal phosphate (PLP) Enz (CH2)4 Glikojen fosforilaz homodimerik bir yapıda allosterik enzimdir. N+ HC O O H2 C P O H O O PLP N H GlcNAc CH3 inhibitor Enzyme (Lys)-PLP Schiff base hiperglisemi tedavisinde kullanılan ilaçlar (kloroindolkarboksamidler), fosforilaz inhibitörleridir. GlcNAc Humanİnsan Liver kc Glycogen Phosphorylase Glikojen Fosforilaz PLP PDB 1EM6 Glikojen Debranching Enzim CH2OH CH2OH CH2OH O O O OH OH OH O O OH OH OH Transglikozilaz GLİKOZİDAZ O a(1--> 6) CH2 CH2OH CH2OH O O O OH OH OH O O OH OH OH OH Glikojen Yıkımı CH2OH CH2OH CH2OH O O O OH OH OH O O O OH OH OH OH PO4 Fosforilaz CH2OPO32- CH2OH O O OH OH OPO32- OH OH Glukoz 1P Mutaz pirüvat OH OH OH Glukoz 6P glikolizis Glikojen sentez ve yıkımının hormonal kontrolü • Kas kasılımı ve beyin fonksiyonları için kan glukoz konsantrasyonunu 5 mM olmalıdır.Bu da bir çok hormonun kontrolü altındadır: İnsülin, Glukagon, Epinefrin ve Glukokortikoidler. • İnsülin glikojen sentezini stimüle, yıkımını ise inhibe eder (kc, kas). • Epinefrin glikojen yıkımını kas ve kciğerde,glukagon ise kciğer ve adipoz dokuda tetikler. • Homeostaz glikojen fosforilaz ve glikojen sentaz’ın kontrolü ile sağlanır. – Fosforilaz aktivitesi, allosterik ve kovalent modifikasyonla (fosforilasyon ) düzenlenir. GLUKAGON – Düşük kan glukoz düzeyine yanıt olarak pankreasdan salınan 29 aa dizilimine sahip polipeptit yapıda bir hormondur. – İnsülinin antagonistidir. – Kciğerde glikojen depolarından glukoz salınımını stimüle eder. EPİNEFRİN • Epinefrin strese yanıt olarak sentezlenen bir adrenal hormondur. • Kciğer glikoken depolarından glukoz salınımını çok hızlı bir şekilde gerçekleştirir. • Kaslarda glikoliz hızını 2000 katı arttırır. -Gen ekspressiyonu -Glukojenik ve katabolik enz. repressiyonu -Biyosentetik ve anabolik enz indüksiyonu • Protein kinazlar aracılığı ile fosforlanan GLİKOJEN FOSFORİLAZ aktive , GLİKOJEN SENTAZ inaktive olur. • Fosforilasyon, fosfoprotein fosfataz aktivitesi ile tersinirdir. • Glukagon ve epinefrin, glikojen yıkımını aktive edici etkisi, adenilat siklaz aracılığı ile oluşan 3’5’-siklik AMP nin protein kinaz A’ ı aktive etmesi ile sağlanır. β α ﻻ A Fosfataz Proteinkinaz Proteinkinaz Fosfataz Epinephrine Karaciğer A cAMP Glycogen UDP-Glc Glucose-1-P Pyruvate Glucose-6-P Glucose Glucose Kc glikojeninin mobilizasyonu. 2-receptor Epinephrine a1-receptor karaciğer B DAG PIP2 IP3 Ca2+ ER Glycogen UDP-Glc Glucose-1-P Glucose-6-P Pyruvate Glucose Glucose Kasta Glikojen kullanımı: • Kas glikojen yıkımı çift kontrollüdür. – Epinefrin-siklik- AMP – Ca++ -kalmodulin • Kas kontraksiyonunda glukoz alımı paralel olarak aktive edilir. • Glikojenoliz, -bloker varlığında bile sürdürülebilir. Epinephrine KAS 2-receptor A cAMP Glycogen UDP-Glc Glucose-1-P Glucose-6-P Lactate Pyruvate Lactate Kas glikojeninin mobilizasyonu CO2 Acetylcholine KAS ACh receptor depolarization B SR Ca2+ Glycogen UDP-Glc Glucose-1-P Glucose-6-P Lactate Lactate Pyruvate CO2 FOSFORİLAZIN fosforlanması EPİNEFRİN’in kontrolündedir. Epinephrine Aktivasyon heterodimerik Gprotein (Ga) aracılığı ile Glikojen yıkımı Fosforilazın allosterik kontrolü: • Regulasyonun enerji düzeyine bağlılığı oldukça yüksektir. • ATP, G-6P yüksekse enzim aktivitesi azalmakta • AMP düzeyi yüksekse enzim aktivitesi artmaktadır. Pi düzeyi cooperatif etki sağlar. ATP, Pi nin Km değerini artırır. AMP,Pi nin Km değerini azaltır. • 2 ADP ATP + AMP Adenilat kinaz (Miyokinaz) Plazma glukoz düzeyinin idame ettirilmesinde Growth Hormonun etkisi: – Glukoz alımı azaldığında. – FFA mobilizasyonu artığında – Glukoneojenez’ i artırmada. Kan glukoz düzeyinin idame ettirilmesinde KORTİZOL’ün rolü. Glikojenolizis AKUT yada KRONİK stres ile de aktive edilir. • FİZYOLOJİK: Uzun süren açlıkta • PATOLİJİK : Kan kaybı • PSİKOLOJİK: Akut veya Kronik korku Hormon Kaynak Başlatıcı Glikojenoliz GLUKAGON Pank.α-hüc Hipoglisemi Hızlı EPİNEFRİN Adr. medüla Hipoglisemi Hızlı KORTİZOL Adr.korteks Stres Kronik Hiperglisemi aktiv. Pankrea.β Hiperglisemi İnaktiv. İNSÜLİN GLİKONEOGENEZ • • • • 1. 2. 3. Perhiz ve açlık süresince, hepatik glikojen yetersizliğinde kan glukoz düzeyinin idame ettirilmesinde “GLİKONEOGENEZİS” temel rol oynar. Bitkiler asetil-CoA dan glukoz sentezini GLİOKSİLAT döngüsü ile yaparlar. Glukoz sentezi için C iskelet kaynağı ve ENERJİ gereksinir. Enerji gereksinimi adipoz dokudan salınan yağların metabolize edilmesi ile sağlanır. C kaynağı başlıca 3 kaynaktan sağlanır. Kırmızı kan hücreleri ve kas gibi dokularda anaerobik Glikoliz ile oluşturulan LAKTAT’ dan Kas proteinlerinden türetilen AMİNOASİTLER’den Adipoz dokuda lipolizis süresince TAG’lardan salınan GLİSEROL’ den. Glukoneogenesis’in Merkezi rolü: 04.11.05 • Glukoz beyin,sinir sistemi, eritrosit, renal medulla ve embriyonik dokular için önemli bir yakıt kaynağıdır. • Sınırlı sayıda bir grup öncül kullanılarak başlıca kc’ de sentezlenir. • Metabolizmanın entegrasyonu ve idame ettirilmesinde başlıca rol 50 oynar. GLİOKSİLAT DÖNGÜSÜ: GLİKONEOGENEZ: •Glukoneogenezis başlıca karaciğerde(%90) ve Böbrek(%10) oluşur. •Sentezin bir kısmı mitokondri bir kısmı da sitozol de gerçekleşir. •Glikoliz ve Glikoneogenez karşılıklı olarak düzenlenir.(Biri minimal aktivite de iken diğeri yüksektir) •Glikolizis reaksiyonları yüksek (-) ∆G değerlerine sahip olduğu için tersinmez dir. – Hekzokinaz. – Fosfofruktokinaz. – Pirüvat Kinaz. •Bu 3 basamak GLİKONEOGENEZİS de bypass edilir. •Yalnızca Pirüvat’ dan glukoz sentezinde glikolizisdeki enz. Kull. •Yüksek Glu ve F-2,6-BP, glikoneogenezi İNH. Glikolizi AKT. 1 ΔG°’= - 16.7 kJ/m 2 ΔG°’= - 14.2 kJ/m 3 ΔG°’= - 31.4 kJ/mol Glukoz yapımı yıkımından farklıdır. Kori döngüsü Glukoneogenez, ASİT-BAZ dengesini korur. Normal kan Laktat düzeyi ; 0.6-1.2 mM 24 saat boyunca 1.3 mol Laktat ve H+oluşturulur. Ekzersiz Kana geçen Laktat 10-20 mmol/L %50’si tamamen H2O ve CO2’ e okside olur Hepatik alım sınırlıdır Bikarbonat tarafından tamponlanır •Kan laktat > 5 mmol/L ise ASİDOZ gelişir. Kan Laktat mmol/L <1 2-4 >5 Mortality 18% 74% 100% Intramuscular Acidification Enzyme Inactivation Hydrogen Ion (+) Lactic Acid Lactate Ion (-) Kalsiyum bağlanmasında zayıflama Extracellular/Interstitial Acidification Ağrının lokalizasyonu Hydrogen Ion (+) Lactic Acid Lactate Ion (-) MERKEZİ YORGUNLUK Genel sıkıntı MSS hasarı Laktat ve Alanin Aşırılığında O2 tüketimi artar Mitokonrial HİPOKSİ Gelişebilir. GLUCONEOGENESIS Fosfoenolpirüvat Oksaloasetat LAKTAT PİRÜVAT Alanin (PROTEIN) AsetilCoA TCA Cycle O2 + 4H+ NAD+ Mitokondri NADH 2H2O Laktik asidozis GLUCONEOGENESIS glukoneogenezis aracılığı ile azatılır. Fosfoenolpirüvat Oksaloasetat LACTAT PİRÜVAT AcetylCoA TCA Cycle Alanin (PROTEIN) O2 + 4H+ NAD+ Mitochondria NADH 2H2O Laktik Asidozis: Kliniksel önemi TiP A (Yaygın) Azalmış doku perfüzyonu: ör. Şok (hemorajik,kardiojenik), Sol ventricular yetmezlik Primer defekt: Dokulara yeterli oksijen verilememesi (hipoksi) TiP B (Nadir) Metabolik: ör. DM, neoplazi, drugs/toxins (ethanol, methanol, salicylate), inborn errors Primer defect: O2 kullanım yetersizliği, Mitochondrial yetmezlik. Kc. Glukoneojenezis • Kc glikolizin tersinir olmasına sağlayan enzimleri içerir. • Bu enzimler iskelet kasında bulunmazlar. – İnsülin tarafından inhibe edilirler – Glukagon & katekolaminler tarafından stimüle edilirler. • Substrat olarak pirüvat, laktat ve alanini (Kori dön.) kullanırlar. Amino Asidlerden Glukoz Sentezi • Karaciğer ve iskelet kası amino asit havuzuna sahiptir. • Alanin glukoneogenezis de kullanılan primer aa. • Alanine kastan kana salınır. – glucose-alanine döngüsü • Uzun süreli egzersizlerde lösin’ in oksidasyonu artar. Glukoz sentezi için gerekli karbonlar nereden gelir? • Kan glukozunun önemli öncülleri kas proteinleridir ve proteolizis hızı dahil sık sık substrat varlığı ile sınırlıdır. • Lösin ve lizin , pirüvata veya TCA araürünlerine dönüştürülebilir. • Alanin ve glutamin özellikle önemlidir. • Memelilerde yağ asitlerinin -oksidasyonu ile oluşturulan asetil-CoA dan glukoz sentezlenemez. Alanin – Pirüvat dönüşümü: Reaksiyon substrat olarak ATP ve bikarbonat gereksinir. Acetyl-CoA allosterik aktivatörüdür. Regulation: ATP veya asetil-CoA yükseldiğinde, pirüvat glukoneogenezise girer. Pirüvat karboksilaz İki-fazlı bir reaksiyon mekanizmasını katelizler . Biotin ve karboksibiotinil–enzim. (a) Biotin bir imidazolin halkası ve üzerinde valerat taşıyan bir tetrahidrothiofen halkası içerir. Avidin, yumurta beyazında bulunan fıçı yapılı bir protein,biotine karşı afinitesi çok fazla ve oldukca sıkı bağlanır.Yumurta çiğ yendiğinde biotin eksikliği oluşabilir. avidin with bound biotin Biotin ve karboksibiotinil–enzim. (b) Biotinin ureido grubunun N1 atomu karboksilasyon bölgesini oluşturur. Pirüvat karboksilaz PEP’dan F-1,6-bisfosfat Oluşumu GLiKOLİZ enz. Aracılığı ile gerçekleşmekte Gliserol Gliserolkinaz İle Gliserol-3-P ‘a Ve DHAP’a Dönüştürülür. Pirüvat kinaz basamağı bypass edildi. PEP sentezlendi. İlk Bypass İçin Yüksek enerjili İki Fosfat bağı harcanır. pyruvate • Privat’ın sitozolik derişimi laktat ve alanin aracılığı ile arttığında OAA oluşumu için mitokondri matriksine geçmesi gerekir. • Sentezlenen OAA mitokondri membranını geçemez, bu nedenle PEP’a dönüştürülmeli yada mitokondri memranını geçebilen başka bir moleküle dönüşmelidir. • PEP oluşumu ile glikolizin F-1,6bisfosfata kadar tersinir olmasını da sağlar. Bypass’da diğer alternatif yol MALAT oluşumudur. Matrix’de, [NADH]/[NAD+] oranı yaklaşık 80 dir; Sitozol de ise bu oran 100,000 kez daha azdır. (NADH çok nadir bulunur) Hem NADH da ekonomi oluşturmak hem de laktatın OAA pathwayin de kullanımını sağlamak için önemlidir. • Ayrıca NADH Glikoneogenezis için esansiyeldir (hangi basamak?). Bu nedenle malat shuttle (mekik) hem substratı hem de kofaktörü gereksinimi olduğu bölgeye taşır. Fig. 14-19 • Alternatif olarak: Anaerobik koşullar baskın olduğunda (kan hücreleri ve kas) laktat pirüvata okside edilerek NADH oluşturulur. Malate-aspartate shuttle cytosol a-ketoglutarate mitochondrial matrix a-ketoglutarate- a-ketoglutarate malate carrier malate NAD+ malate dehydrogenase NADH oxaloacetate aspartate aminotransferase malate NADH malate dehydrogenase NAD+ oxaloacetate glutamate glutamate amine transfer aspartate aspartateglutamate carrier amine transfer aspartate aspartate aminotransferase Gliserol Fosfat shuttle cytosol a porin NAD+ NADH + H+ glycerol-3phosphate mitochrondrial glycerol-3phosphate dehydrogenase FAD dihydroxyacetone phosphate bound to the outer part of the inner membrane FADH2 matrix cystosolic glycerol-3-phosphate dehydrogenase intermembrane space Glukoneogenezis: Bypass 2 -C-1 fosfat grubu fruktoz 1,6-bisfosfataz tarafından hidroliz edilir. -Karaciğer de G: -8.6 kJ/mol -- Allosterik regulation: – citrat stimule eder – fruktoz-2,6--bisfosfat inhibe eder – AMP inhibe eder Glukoneogenezis: Bypass 3 Fosfofrukto izomeraz Fruktoz-6-fosfat Kas ve beyinde Glukoz-6-fosfataz yoktur ,glukoz gereksinimi diet yada k.ciğer ve böbrek de glikoneogenezis aracılığı ile kana verilen glukoz ile sağlarlar. Glucose-6-phosphatase 6 CH OPO 2 2 3 5 H 4 OH O H OH 3 H H 2 CH2OH 1 OH OH glucose-6-phosphate O H H H2O H OH H + Pi H OH OH H OH glucose G-6-Paz kciğer ve böbrek hücrelerinin ER’da bulunur. • G-6-P hidroliz edilir ve ER içerisine geçer.Serbest glukoz ile dolan ER vezikülleri plazma membranına doğru diffüz olur ve mebranda eriyerek açılır böylece glukoz kana verilir GLUKONEOGENEZ’İN DÜZENLENMESİ: • Glukoneogenez ve Glikoliz karşılıklı olarak düzenlenir. • Düzenlenme Enerji gereksinimine bağlı olarak Hormonal ve Allosterik olarak yapılır. • Glikoliz: • Hekzokinaz • Fosfofrukto kinaz-1 • Pirüvat kinaz • Glikoneogenez: Glukoz-6-fosfataz Fruktoz-1,6-bisfosfataz Pirüvat karboksilaz ve PEP karboksikinaz Glikolizis ve Glukoneogenezis metabolik yollarının her ikiside kendiliğinden aktif ise “FUTİL DÖNGÜ” oluşur. Glikolizis: glukoz + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi 2 pirüvate + 2 NADH + 2 ATP Glukoneogenesis: 2 pirüvate + 2 NADH + 4 ATP + 2 GTP glukoz + 2 NAD+ + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi Futil döngünün önlenmesi için her iki yol karşılıklı olarak düzenlenir. Lokal kontrol: Adenin dinükleotidler tarafından allosterik olarak yapılır. Global kontrol: Kan glukoz düzeyi düştüğünde GLUKAGON tarafından c-AMP etkisi ile gerçekleşen bir dizi fosforilasyonlar ile Lokal Kontrol: Fosfofruktokinaz (Glikolizis) ATP tarafından inhibe, AMP tarafından aktive edilir. Fruktoz-1,6-bisfosfataz (Glukoneogenesis) AMP tarafından inhibe edilir. Böylece hücrede ATP miktarı artığında glukoz yıkımı engellenmiş olur.Glukoz glikojen olarak depolanır. Global kontrol: K.Ciğerde düzenleyici protein ve enzimlerin Fosforilasyonu, Protein Kinaz A aracılığı (cAMP bağımlı Protein Kinaz) ile Glukagon tarafından sağlanır. •Glikolizis inhibe • Glukoneogenesis stimule olur. Protein Kinaz A tarafından bu metabolik yollarda enzimlerin Fosforlanması, Pirüvat Kinaz, Fosforlandığın da inhibe olan bir glikoliz enzimi. CREB (cAMP response element binding protein) Gen transkripsiyonu oluşturan faktör. PEP Karboksikinaz sentezi artar, glukoneogenezis artar. Bir allosterik düzenleyici olan fruktoz-2,6-bisfosfat sentezleyen ve yıkan bi-fonksiyonal enzim’in düzenlenmesi. CREB Karaciğerde Hormonal kontrol: • Glikoneogenez ve Glikoliz enzimlerinin düzenlenmesi başlıca fosforilasyon/ defosforilasyon mekanizması ile sağlanır. Buda Glukagon ve insülin hormonunun kontrolü altındadır. • Glukagon ve Epinefrin ikincil iletici olarak c-AMP aracılığı ile PROTEİN KİNAZ A’ı aktive eder. Bu aktivasyon Glukoneogenezi ilerletirken Glikolizi inhibe eder. • İnsülin ise Protein Fosfatazı aktive eder.Bu etki Glikolizi ilerletirken Glukoneogenezi inhibe eder. • Başlıca kontrol noktasında bulunan düzenleyici enzimler PFK-1 ve F-1,6-bisfosfataz dır. • Bu enzimler F-2,6-bisfosfat tarafından allosterik olarak etkilenirler. F-2,6-BP varlığında PFK-1 aktive, F-1,6-BPaz inhibe olur. .(hangi koşulda?) PFK-1 aktif ise GLİKOLİZ artar F-1,6-BPaz aktif ise GLİKONEOGENEZİS artar Fruktoz-2,6-bisfosfat’ın sentez . ve yıkımı iki aktif bölgeye sahip tek bir enzim PFK 2 / F-2,6-BPaz tarafından yapılır F-2,6-BP derişimi artığında ATP nin etkisi (inh / akt) Azaltılır. HİPOGLİSEMİK ve HİPERGLİSEMİK koşularda karaciğerdeki değişikliklerin kıyaslanması: • Hipoglisemik koşullar: • F-2,6-BP azalır, allosterik aktivasyon (PFK-1) ve inhibisyon (F-1,6-BPaz) oluşmaz • Tersinir Fosforilasyon: Pirüvat Kinaz ve Pirüvat Dehidrogenaz fosforlanır ve inaktifleşir. • İndüklenme / baskılanma: Glukokinaz ve Pirüvat kinaz baskılanır, Glukoz-6-Paz ve PEP karboksikinaz indüklenir. • Hiperglisemik koşullar: • F-2,6-BP artar, PFK-1 allosterik olarak aktive, F-1,6-BPaz inhibe olur. • Tersinir Fosforilasyon: Pirüvat Kinaz ve Pirüvat Dehidrogenaz defosforile edilir (aktifleşir) • İndüklenme / baskılanma: Glukokinaz ve Pirüvat Kinaz indüklenir, Glu-6-Paz ve PEP karboksikinaz baskılanır. KASTA HORMONAL KONTROL: • • • • Glukoneogenez OLUŞMAZ Kaslarda glukagon reseptörleri YOKTUR Glikoliz epinefrin tarafından aktive edilir F-2,6-BP oluşumu epinefrin kontrolü altındadır. 96 Glycogen X Glucose-1-P Pyruvate Gluconeogenesis Glucose-6-P Glucose + Pi Glucose-6-Pase X Glycolysis Pathway Kc’de Glukagon-cAMP etkilerinin ÖZETİ Glukoneogenezis stimule edilir. Glikolizis inhibe edilir. Glikojen yıkımı stimule edilir. Glikojen sentezi inhibe edilir. Kana verilmek üzere serbest glukoz oluşturulur. GLİKONEOJENİK ENZİMLERİN düzenlenmesi: Enzim PFK Allosterik inhibitör ATP,sitrat FBPaz AMP,F26BP PirüvatKinaz alanin Pirüvat Karboksilaz PEPCK PFK 2 FBPaz 2 Enzim Allosterik aktivatör fosforilasyonu Protein sentezi AMP,F26BP F1,6BP inaktive asetilCoA glukagon,TH ve Glukokortikoitler tarafından stimüle İnsülin trf.İnhibe Sitrat AMP,F6F,Pi İnaktive F6P Gliserol-3-P aktive Pirüvat karboksilazın düzenlenmesi: Hepatik pirüvat karboksilaz’ın asetil-CoA tarafından allosterik olarak aktivas yonu açlık sırasında meydana gelir.Yağ asitleri nin oksidasyonu sonucu asetil-CoA aşırı derecede birikir, Pirüvattan sentezi inhibe olur. Pirüvat Karboksilazı aktive eder,böylece glukoz sentezi için ekstra shunt oluşturur. Böylece yüksek ATP, asetilCoA veya sitrat glukoz sentezini aktive eder. GLİKONEOGENEZ VE GLİKOLİZİN düzenlenesi: HÜCRE KONDİSYONU Enerji durumu yüksekse (ATP) Eneri durumu düşükse AMP) F-2,6-BP varsa Glukoz yüksekse Glukagon İnsülin GLİKONEOGENEZİS GLİKOLİZ HİPOGLİSEMİ: • Kan glukoz düzeyi 45 mg dl veya daha düşük olduğunda gözlenir. • HİPOGLİSEMİ • Adrenerjik belirtiler -Yüksek epinefrin nedeniyle ve genellikle kan glukoz düzeyinin aniden düşmesiyle oluşur. Anksiyete, çarpıntı tremor ve terleme görülür. Nöroglikojenik semptomlar (Beyne glukoz dağılımının bozulması) Kan glukozunda aşamalı düşmeler sonucu 45 mg/dl altındadır. Glukoz düzeyindeki bu dereceli ve yavaş düşme MS S’ni yakıtsız bıraktığı gibi epinefrinin etkisinide bozar. Beyin Fn’u bozukluğu, baş ağrısı,konfüs yon, konuşma bozukluğu,koma ve ölüm meydana gelebilir. • DÜŞÜK KAN GLUKOZU • Hipofiz • • ACTH Otonom sinir Sis. Pankreas Adrenal • Glikojenoliz Glukoneogenez Kortizol Etkisiz Ilımlı Epinef N-epinf, Güçlü uyarı Etkisiz Glukagon Ilımlı Ilımlı Glukagon ve epinefrinin her ikisinin de yetersiz olduğu durumlarda HİPOGLİSEMİNİN önlenmesi ve düzeltilmesi bozulur. • HİPOGLİSEMİ TİPLERİ Yemek sonrası hipoglisemi - Yemeği takiben aşırı bir insülin salınımı nedeniyle geçici hipoglisemi ve hafif adrenerjik belirtiler görülür. 3 öğün yerine sık sık ve az yemeleri gerekir. •Açlık hipoglisemisi: Nöroglikojenik belirtiler oluşturma eğilimindedir ve kc’de glukoz yapımının azalması sonucu ortaya çıkabilir. Bu hepatoselüler hasarı olan hastalarda, adrenal yetmezlik ve fazla alkol kulanan kişilerde görülür. β hücre tümörü sonucu artan insülin düzeyleri periferde aşırı glukoz kullanımına yol açabilir. Tedavi edilmezse bilinç kaybı konvüzyon ve koma ile sonuçlanır. ETANOL METABOLİZMASI: • Etanol karbohidratların (pentozlar,oligo ve polisakkaritler hariç) bir fermantasyon ürünüdür. • C6H12O6 2 C2H5OH + 2 CO2 Oral yolla alınan etanol: Genel olarak Kc’ de metabolize edilmesine rağmen beyin, beyincik, mide, kalp ve böbrek gibi ekstrahepatik dokularda küçük miktarlarda okside olmaktadır. Etanol Alkol DH Asetaldehit ADH NAD+ NAD+ NADH Asetikasit NADH Ketosis Lactic acidosis AŞIRI ETANOL ALIMI: • • • • • NADH + H+ miktarını artırır. pH değerlerini azaltır Laktik asidoz gelişir Böbrekler tarafından Ürik asit atılımını inhibe eder. Böbrek taşı oluşumuna neden olur. • Glukoz Pirüvat Dekarboksilaz Mg++ TPP ADH Etanol Asetaldehit Pirüvat CO2 NAD+ Glikoliz NADH+H+ OAA Laktat NADH+H+ NAD+ Asetil CoA Glukoz, maya ve diğer bazı mikroorganizmalar tarafından laktat yerine etanol ve CO2’e çevrilmektedir. Aşırı etanol alımı sonucu artan NADH miktarı privattan asetil CoA oluşumunu Laktat yönüne çevirir, laktik asit birikimi asit/baz gengesi bozukluklarına yol açtığı gibi GLİKONEOGENEZİN inhibisyonuna da yol açar, bu da HİPOGLİSEMİ yi artırır. HİPOGLİSEMİ ve ALKOL KULLANIMI: Alkol DH Etanol NAD+ Asetaldehit NADH NADH+H+ Pirüvat ADH NAD+ Asetikasit NADH NAD+ Laktat Böylece glukoneogenez inhibe olur ve hipoglisemi gelişir. Disülfiram, aldehit dehidrogenaz enzimini baskılar ve NADH üretimi durdurulur.Pirüvat OAA dönüşümü ile glikoneogenez tekrar çalıştırılır. Oh my! Now what? Alcohol Metabolism Peroxisome H2O2 CAT H2O Aminotriazole EtOH Cytosol O2 NADPH NADP+ ER MEOS P450 NAD+ ADH NADH Pyrazole Acetaldehyde NAD+ Mitochondrion AlDH NADH Disulfiram (antabuse) Chlorpropamide (diabetes) Acetate Extra-hepatic tissue Eric Niederhoffer Pathway Karışması Glc G6Pase GK G6P Cytosol F6P PFK F16BPase Ala F16BP NAD+ MDH NADH PEPCK PEP OAA NAD+ LDH Pyr Lactate NADH Malate Asp ALT AST PK Malate MDH NADH OAA PDH NADH PC Acetyl CoA NAD+ MDH OAA Cit NADH Malate ICit Mitochondrion IDH Fum NAD+ + NADH NAD aKGDH Suc aKG S CoA NADH
