abdulkadir_kocak
advertisement
D Vitaminin İmmunopatogenez ve Tedavideki Rolü Prof.Dr.A.Kadir KOÇAK Eskişehir Osmangazi Üniversitesi KKTC Vit D İmmüno modulatör fonksiyonlarını içeren Vit D nin pleotropik etkilerinde yeni uyarılar, vit D ve atopik hastalıklar hakkında yayınlarda hızlı bir artışa sebep olmuştur. Vit D eksikliğinin iskelet dışı koşullarla birlikteliği • • • • • Kanser Otoimmun hastalıklar Metabolik sendrom Kardiyovasküler hastalıklar Solunum yolu hastalıkları Vit D Doğal ve edinsel immünite hücrelerinde farklı etkileri; • Proallerjik Th2 polarizasyonu • Sitokin üretimi ( IL-4, IL-5, IL-10 ) • Aynı zamanda zıt etki: B hücrelerinden IgE yapımının inhibisyonu gb antiallerjik etki • Dendiritik hücrelerin maturasyonunun ve göçünün inhibisyonu • CD4+ T hücrelerin Treg hücrelere değişimi Vit D • Aynı zamanda kemik metabolizmasından bağımsız antiinflamatuvar ve antiproliferatif etkilere sahip • VDR 1988 de tanımlanmış ve nukleer reseptör ailesindendir • VDR, hücre nükleusunda yerleşmiş ve iskelet dışı vit D fonksiyonlarından sorumludur • Aktive T lenfositler, makrofajlar ve DHler alfa-1hydroxylase enzim içerir ki prohormon 25(OH)vitD3 aktif form olan 1,25(OH)D3 e dönüşür VDR lere bağlanır ve antimikrobiyal pebtid üretimini arttırır Vit D • Vit D reseptör (VDR), temel olarak bütün dokularda eksprese olan nukleer reseptörlerdir • Retinoid X reseptör (RXR) ile bağlanma ve dimerizasyon • İmmünomodulatör genleri içeren genlerin birçoğunun transkripsiyonu • Yada fiziksel epitel bariyerinin bütünlüğünden sorumlu genlerin bağlantısı VİT D ETKİ MEKANİZMASI Vit D • DH lerin farklılaşmasının inhibisyonunda Vit D nin rolü ve Treg1 hücrelerden IL-10 üretiminin artması allerjik hastalıklarda immünoterapinin etkilerini çoğaltır • Allerjik astımlı farelerde Vit D nin faydalı etkileri; • Bronkoalveoler sıvısında IL-5 ve IL-13 azaltması • Serum ova-spesifik IgE seviyelerinin inhibisyonu • Akciğer dokusunda IL-10 çoğaltılması Vit D • İnsanlar vit D yi %10 gıdalar • %90 güneşe temas Vit D • Dünyada yaklaşık 1 milyar insanda düşük vit D <30 ng/ml • Son 10 yılda ABD de 25(OH)D konsantrasyonu 30 dan 24 ng/ml ye düşmüş • Kuzey ABD de annelerin büyük çoğunluğu ve onların bebeklerinde VDD kord kanında <11-15 ng/ml • Vit D eksikliği ya da yetersizliği tekrar keşfedilen büyük bir sağlık sorunu olarak ortaya çıkmakta Vit D • Sağlıklı yetişkinler ve çocuklarda vit D yetersizliğinin yaygın olduğu • Özellikle İspanyol olmayan siyahlar ve İspanyol çocuklarda • Milyonlarca çocukta vit D düşüklüğü var, nedeni; • Davranışsal faktörlerin kombinasyonuna bağlı olasılık • Kapalı odalarda çok zaman geçirme • Cilt kanserinden korunmak için kremler kullanılması • Giysiler Vit D İntirinsik faktörler; • Cilt melanin içeriği • Ciltte vit D düşük yapımı ve yüksek destrüksiyonu • Obesite aynı zamanda düşük D vit ile birlikte Vit D eksikliğinde sekonder sebepler • Gizli çöliyak hastalığı • Kistik fibrozis ( malabsorpsiyon ) • İlaçlar: antikonvulziyon, rifampisin, antiretroviral ilaçlar Vit D durumunun ölçümü (kanda) Çok güçlü etkileri olan 25(OH)D ölçümü • Likid kromotografi-tandem kütle spektrometri ( altın standard teknik) • Daha az spesifik RIA, EIA, ELISA ve kemiluminens teknikler Vit D • D vit eksikliği • D vit yetersizliği < 20 ng/ml (50 nmol/L ) 21-29 ng/ml (50-70nmol/L) • Bu veriler rikets kanıtları kadar ALP, kemik dansite, kalsiyum absorpsiyonu gb kemik sağlığı biomarkırları düşünülerk yapılmıştır Vit D gereksinim • • • • • Çalışmalar sadece kemik sağlığı için; 1 y çocuklarda 600 IU/gün 1-3 y çocuklarda maks. Üst sınır 2500 IU/gün 4-8 y çocuklarda 3000 IU/gün 9 y üzeri 4000 IU/gün • Günlük gereksinim her yaş için 400 IU/gün • Başka bir öneri adolesanlar ve yetişkinler için 2000 IU/gün Vit D • Vit D nin günlük kullanımı için potansiyel engel, hiperkalsemik etki olasılığı olabilir • Ayrıca serum vit D konsantrasyonunda değişikliğe 3 faklı gen ( 7-DHC reductase, the liver hydroxylaseCYP2R1 ve CYP24A1) katkı sağlar • Bu genler aynı zamanda vit D desteğine yanıtı etkiliyebilir • İdiyopatik infantil hiperkalsemili hastalarda büyük duyarlılığı CYP24A1 mutasyon ile açıklanmıştır Vit D ve immünite • Vit D nin potent immunmodulatör etkileri; • Proinflamatuvar sitokinlerin inhibisyonu ile doğal immün sistem hücreleri üzerine etkileri • Antimikrobiyal peptid sentezini uyarır • Bakteriyel infeksiyon sırasında, makrofajlar özelde katelisidin antimikrobiyal pebtid ve antimikrobiyal pebtid için şifrelenen genlerin ekspresyonunu doğrudan uyaran 1,25OHD ye gereksinim Vit D ve immünite • Bu pebtid; • Solunum yolu infeksiyonlarına karşı konak defansında merkezi rol • Doğal immün yanıtın öncüsü • İmmün hücreler ve bariyer çevrelerden bakterinin temizlenmesini arttırır • Aynı zamanda vit D bağlayıcı genlerin uyarılması ile fiziksel doğal bariyerin güçlendirilmesi, doğal defans • İlaveten, vit D, ASH lerin fonksiyon ve fenotiplerinde ve T hücre aktivasyonunda direkt etki ile edinsel immüniteyi uyarır Vit D ve immünite • Vit D doza bağlı birliktelik;( erişkin kan hücre kültürlerinde) • IL-2, GMC-SF, IFN gamma gb Th1 sitokinlerin transkipsiyonunu azaltır • IL-4,IL-5 ve IL-10 Th2 sitokinlerin ekspresyonunu arttırır • Sonuç; vit D doğal ve edinsel immün sistemin modulatörü ve Th1-Th2 dendesinde (balansında) anahtar role sahiptir Vit D ve solunum yolu infeksiyonları • Uzun zamandır düşünülen vit D eksikliğinde, kas zayıflığına bağlı solunum yolu sekresyonlarının temizlenememesi ve böylece infeksiyon gelişiminin kolaylaşması • Son 20 yılda serum 25OHD nin azalması Tbc ye yatkınlık ve ciddiyetinde artış • Vit D ve infeksiyonlar arsında ilşki 100 yılı aşkın zamandır bilinmekte • Hindistan, Etopya, Kuveyt, Yemen ve Türkiye den riketsli çocuklarda vit D eksikliği subklinik olduğunda da pnömoni geliştiği Vit D ve solunum yolu infeksiyonları • Rikets olmayan Hindistan’lı çocuklarda anne sütü ile beslenme ve yeterli serum 25OHD3, ciddi alt solunum yolu infeksiyonu riski önemli olarak düşük wayse et al 2004 • Benzer olarak, rikets olmayan vit D eksikliği olan (<10 ng/ml)Türk yenidoğanlarda önemli olarak artmış ASYİ riski gösterilmiş karatekin et al 2009 Vit D ve solunum yolu infeksiyonları • Vit D eksikliği toplum kökenli pnömonili hastalar arasında mortalite yüksekliği ile birlikte Leow et al 2011 • Vit D eksikliği olan ASYİ daha fazla yoğun bakıma yatış McNally et al 2009 • Vit D eksikliği aynı zamanda ÜSYİ ve viral infeksiyonlar risk artmış • İnfluenza ve RSV nin tetiklediği bronşiolit ve vit D eksikliği arasında doğrudan ilişki saptanmış Vit D ve solunum yolu infeksiyonları Prospektif doğum kohort çalışmasında; •Doğumda Vit D eksikliği olan çocuklarda yaşamın ilk yılında RSV riski artmış •ABD de yapılan büyük kesitsel çalışmalarda; •Vit D durumu yeni ÜSYİ ile ters olarak birlikte •Vit D destaği alan çocuklarda birkaç solunum yolu infeksiyonu •Küçük randomize çift-kör çalışmada; •Vit D desteği 500 IU/gün alan astımlı çocuklarda solunum yolu infeksiyonlarının tetiklediği astım atakları riskinin azaldığı Vit D ve astım • Son yıllarda astım ve Vit D arasında ilişki hakkındaki çalışmaların çoğu Vit D nin koruyucu etkilerini desteklemekte • Aynı zamanda bazı çalışmalar Vit D desteğinin astım ve diğer atopik hastalıklar için risk oluşturacağını düşündürmekte • Yüksek vit D allerjik hastalıklara sebep olur Wjst and Dold 1999 • Düşük vit D allerjik hastalıklara sebep olur litonjha and weiss 2007 Vitamin D ve Allerji Allerjik hastalıkların artışından VitD mi sorumlu ? Allergy 1999;54:757-759. Allerjik hastalıkların artışından VitD eksikliği mi sorumlu ? J Allergy Clin Immunol 2007:120;1031-1035. Infant vitamin d supplementation and allergic conditions in adulthood: northern Finland birth cohort 1966. Hyppönen E, Sovio U, Wjst M, Patel S, Pekkanen J, Hartikainen AL, Järvelinb MR. Ann N Y Acad Sci. 2004 Dec;1037:84-95 • Finlandiya Doğum Kohort Çalışması • Olgularadüzenli vit D (yaşamın ilk yılı) 200 IU/gün • Astım, atopi ve allerjik rinit 31 yaşında, destek almayanlara göre önemli olarak yüksek risk Vit D ve astım İsveç çalışmasında; •5 aylık bebeklere >400 IU/gün •6 yaşında ekzema önemli olarak korele •Diğer taraftan çeşitli epidemiyolojik çalışmalarda vit D eksikliği astım ve allerjik semptomların artışı ile korele •Serum 25OHD seviyelerinin hastaneye yatan RSV ve rhino virüs infeksiyonları ile ters olarak birlikte Vit D ve astım Kosta Rika çocuklarda yapılan çalışmada; •Düşük vit D solunum yolu yanıtında artış, yüksek eozinofil sayısı ve IgE seviyeleri ile birlikte •Yüksek vit D seviyeleri astım atakları için hastaneye olasılığının düşüklüğü ile birlikte Vit D ve astım CAMP kohort çalışması 1024 çocukta •Yüksek vit D inflamatuvar yanıtları azaltma ve infeksiyonları kontrol için yardımcı olabilir •Viral infeksiyonlara bağlı daha az ciddi semptomlar ve sekeller •Vit D eksikliği ve astım arasındaki ilişki AC fonksiyonlarında bozulma ile bağlantılı •Yetersiz vit D seviyeli çocuklarda yeterli olanlara göre hafif düşük FEV1 saptanmış Vit D ve astım • Beklenen FVC % si ve serum 25(OH)vitD arasında önemli korelesyon saptanmış • İyi kontrol edilmiş olgularda serum vit D seviyeleri yüksek • Başka çalışmada; vit D ve egzersize artmış bronşial reaktivite arasında birliktelik gösterilmiş • Vit D remodeling gelişiminde rol oynayabilir • Vit D aynı zamanda antiastım tedavisinin etkilerini etkiliyebilir • Düşük vit D ile inhale ve oral steroidin dozunun büyüklüğü arasında önemli ilişki • Açıklaması; 1. düşük vit D daha ciddi asmatik koşullar • 2. vit D kortikosteroidin yollarını etkileyebilir, vit D eksikliğinde terapötik başarı için daha yüksek doz gereksinim Beni dinlediğiniz için teşekkür ederim
