KRONİK KALP YETERSİZLİĞİNDE FONKSİYONEL

T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
KRONİK KALP YETERSİZLİĞİNDE
FONKSİYONEL KAPASİTE VE PROGNOZU DEĞERLENDİRMEDE
SERUM NT-proBNP DÜZEYİ
Dr. MEVLÜT KOÇ
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. ABDİ BOZKURT
ADANA - 2006
T.C.
ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI
KRONİK KALP YETERSİZLİĞİNDE
FONKSİYONEL KAPASİTE VE PROGNOZU DEĞERLENDİRMEDE
SERUM NT-proBNP DÜZEYİ
Dr. MEVLÜT KOÇ
UZMANLIK TEZİ
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. ABDİ BOZKURT
TF2004LTP4
ADANA - 2006
TEŞEKKÜR
Anabilim Dalımızın kurucusu Prof. Dr. Ahmet Birand hocamızı saygıyla anarken,
birlikte çalıştığım hocalarım Prof. Dr. Esmeray Acartürk, Prof. Dr. Mustafa Demirtaş, Prof.
Dr. Ayhan Usal, Prof. Dr. Mustafa Şan, Doç. Dr. Abdi Bozkurt, Doç. Dr. Mehmet Kanadaşı,
Doç. Dr. Mesut Demir, Uzman Dr. Murat Çaylı ile sevgili asistan arkadaşlarım ve diğer tüm
çalışanlara teşekkürü borç bilirim.
Tezimin hazırlanmasında emeği geçen Doç. Dr. Abdi Bozkurt’a, hasta takibimde
emeği geçen Dilek Yazıgöl ve Neriman Yılmaz’a ayrıca teşekkür ederim.
Ayrıca bugünlere gelmemde bana olağanüstü gayretiyle her zaman her konuda destek
olan aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım.
Dr. Mevlüt Koç
I
İÇİNDEKİLER
Sayfa No
TEŞEKKÜR ...................................................................................................................................................I
İÇİNDEKİLER........................................................................................................................................ II-IV
TABLO LİSTESİ..................................................................................................................................... V-VI
ŞEKİL LİSTESİ .........................................................................................................................................VII
KISALTMA LİSTESİ .............................................................................................................................. VIII
ÖZET ......................................................................................................................................................... IX
ABSTRACT-KEYWORDS .......................................................................................................................... X
1. GİRİŞ VE AMAÇ ...................................................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER................................................................................................................................... 2
2.1. Kalp Yetersizliği ................................................................................................................................. 2
2.1.1. Tanım ....................................................................................................................................................... 2
2.1.2. Epidemiyoloji ........................................................................................................................................... 2
2.1.3. Tanımlayıcı Terimler ................................................................................................................................ 3
2.1.3.1. Akut ve Kronik Kalp Yetersizliği........................................................................................................... 3
2.1.3.2. Sistolik ve Diyastolik Kalp Yetersizliği .................................................................................................. 3
2.1.3.3. Diğer Tanımlayıcı Terimler.................................................................................................................... 3
2.1.4. Etyoloji ...................................................................................................................................................... 4
2.1.5. Patofizyoloji .............................................................................................................................................. 5
2.1.6. Kalp Yetersizliği Sınıflandırması.............................................................................................................. 8
2.1.7. Kalp Yetersizliği Tanı Yöntemleri ............................................................................................................ 9
2.1.7.1. Öykü ve Fizik Muayene........................................................................................................................ 11
2.1.7.2. Elektrokardiyografi.............................................................................................................................. 12
2.1.7.3. Telekardiyografi................................................................................................................................... 13
2.1.7.4. Laboratuvar Testleri ............................................................................................................................ 13
2.1.7.5. Natriüretik Peptidler............................................................................................................................ 14
2.1.7.6. Ekokardiyografi ................................................................................................................................... 15
2.1.7.7. Radyonüklid Anjiyografi...................................................................................................................... 16
2.1.7.8. Solunum Fonksiyon Testleri................................................................................................................. 16
2.1.7.9. Egzersiz Testi ....................................................................................................................................... 17
2.1.7.10. Holter Elektrokardiyografi ................................................................................................................ 19
2.1.7.11. Girişimsel Tanı Yöntemleri ................................................................................................................ 20
2.1.8. Kalp Yetersizliğinde Tedavi.................................................................................................................... 21
2.1.8.1. Kalp Yetersizliğinde Non-Farmakolojik Tedavi ................................................................................. 21
2.1.8.2. Kalp Yetersizliğinde Farmakolojik Tedavi .......................................................................................... 22
2.1.8.2.1. Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ................................................................................ 22
2.1.8.2.2. Diüretikler ......................................................................................................................................... 23
2.1.8.2.3. Aldosteron Reseptör Blokerleri......................................................................................................... 23
2.1.8.2.4. Beta Blokerler.................................................................................................................................... 23
2.1.8.2.5. Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri .................................................................................................. 24
2.1.8.2.6. Kardiyak Glikozidler......................................................................................................................... 24
2.1.8.2.7. Vasodilatör Tedavi ............................................................................................................................ 24
II
2.1.8.2.8. Pozitif İnotropik Tedavi .................................................................................................................... 25
2.1.8.2.9. Anti-aritmik Tedavi........................................................................................................................... 25
2.1.8.3. Mekanik Destek ve Cerrahi Tedavi...................................................................................................... 26
2.1.9. Kalp Yetersizliğinde Prognoz.................................................................................................................. 26
2.1.9.1. Egzersiz/Fonksiyonel Özellikler ........................................................................................................... 27
2.1.9.2. Demografik Özellikler.......................................................................................................................... 28
2.1.9.3. Ventrikül Fonksiyonu ve Hemodinamik Parametreler........................................................................ 29
2.1.9.4. Nörohormonal Parametreler................................................................................................................ 30
2.1.9.5. Elektrofizyolojik Özellikler .................................................................................................................. 32
2.1.9.6. Tedavi ile İlişkili Özellikler .................................................................................................................. 33
2.2. Brain Natriüretik Peptid .................................................................................................................. 34
2.2.1. Natriüretik Peptid Sistemi ve Yapıları ................................................................................................... 34
2.2.2. Brain Natriüretik Peptid Sekresyonu..................................................................................................... 35
2.2.3. Brain Natriüretik Peptidin Fizyolojik Etkileri....................................................................................... 36
2.2.4. Brain Natriüretik Peptidin Moleküler Özellikleri.................................................................................. 37
2.2.5. Kalp yetersizliğinde Brain Natriüretik Peptid ....................................................................................... 38
2.2.5.1. Kalp yetersizliği Tanısında .................................................................................................................. 38
2.2.5.2. Kalp Yetersizliğinin İzlenmesi ve Yönetiminde................................................................................... 40
2.2.5.3. Kalp Yetersizliği Prognozunda ............................................................................................................ 40
2.2.5.4. Kalp Yetersizliği Tedavisinde.............................................................................................................. 41
2.2.6. Koroner Arter Hastalığında Brain Natriüretik Peptid .......................................................................... 42
2.2.7. Natriüretik Peptid Normal Değerleri ve Ölçüm Sistemleri .................................................................... 42
3. GEREÇ ve YÖNTEM.............................................................................................................................. 44
3.1. Hasta ve Kontrol Grubu ................................................................................................................. 44
3.2. Çalışma Protokolü .......................................................................................................................... 45
3.3. Ekokardiyografik İnceleme............................................................................................................. 45
3.4. Egzersiz Testi................................................................................................................................... 46
3.5. NT-proBNP Laboratuvar İncelemesi.............................................................................................. 47
3.6. Takip Protokolü .............................................................................................................................. 47
3.7. İstatistiksel Analizler....................................................................................................................... 47
4. BULGULAR ............................................................................................................................................ 49
4.1. Hastaların Demografik Özellikleri.................................................................................................. 49
4.2. Hastaların Medikal Tedavi Bulguları ............................................................................................. 50
4.3. Laboratuvar Bulguları .................................................................................................................... 51
4.4. Ekokardiyografi Bulguları .............................................................................................................. 52
4.5. Efor Testi Bulguları ......................................................................................................................... 54
4.6. NT-proBNP Bulguları ..................................................................................................................... 56
4.7. NT-proBNP Düzeyleri ile Ekokardiyografik Bulgular Arasındaki İlişki ....................................... 57
4.8. NT-proBNP ve Efor Testi Bulguları Arasındaki İlişki ................................................................... 60
4.8.1. Korelasyon Analizi .................................................................................................................................. 60
4.8.2. Fonksiyonel Kapasiteyi İle İlişkili Bulunan Bağımlı Belirteçler ............................................................ 60
III
4.8.3. Fonksiyonel Kapasiteyi Öngörmede Bağımsız Belirteçler ...................................................................... 61
4.8.4. Fonksiyonel Kapasiteyi Belirlemede NT-proBNP için ROC analizi ....................................................... 62
4.9. Mortalite ile İlgili Bulgular ............................................................................................................. 64
4.9.1. Mortalite Olan ve Olmayan Hastaların Demografik Bulguları .............................................................. 64
4.9.2. Mortalite Olan ve Olmayan Hastaların Medikal Tedavi Bulguları ........................................................ 64
4.9.3. Mortalite Olan ve Olmayan Hastaların Laboratuvar Bulguları............................................................. 65
4.9.4. Mortalite Olan ve Olmayan Hastaların Ekokardiyografi Bulguları....................................................... 66
4.9.5. Mortalite Olan ve Olmayan Hastalarının İstirahat NT-proBNP Düzeyleri............................................ 66
4.9.6. Mortalite Olan ve Olmayan NYHA Evre I-III Hastaların NT-proBNP Düzeyleri................................. 67
4.9.7. Mortalite Olan ve Olmayan Hastaların Efor Testi Bulguları ................................................................. 68
4.9.8. Mortaliteyi Belirlemede Anlamlı Bulunan Bağımlı Belirteçler............................................................... 68
4.9.9. Mortalite İçin Bağımsız Belirteçler......................................................................................................... 69
4.9.10. Mortalite Belirlemede NT-proBNP için ROC analizi ........................................................................... 70
4.10. Mortalite veya Morbidite Bulguları ............................................................................................. 73
4.10.1. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastaların Demografik Bulguları................................... 73
4.10.2. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastaların Medikal Tedavi Bulguları............................. 74
4.10.3. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastaların Laboratuvar Bulguları ................................. 74
4.10.4. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastaların Ekokardiyografik Bulguları ......................... 75
4.10.5. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastalarının İstirahat NT-proBNP Düzeyleri ................ 76
4.10.6. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan NYHA Evre I-III Hastaların NT-proBNP Düzeyleri...... 77
4.10.7. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastaların Efor Testi Bulguları...................................... 77
4.10.8. Mortalite veya Morbidite Belirlemede Anlamlı Bulunan Bağımlı Belirteçler ...................................... 78
4.10.9. Mortalite veya Morbidite İçin Bağımsız Belirteçler.............................................................................. 79
4.10.10. Mortalite veya Morbidite Belirlemede NT-proBNP için ROC analizi ................................................ 80
5. TARTIŞMA ............................................................................................................................................ 83
5.1. Biyokimyasal Parametreler............................................................................................................ 83
5.2. Sol Ventrikül Sistolik Fonksiyonunu Öngörmede NT-proBNP’nin Yeri...................................... 84
5.3. Fonksiyonel Kapasiteyi Öngörmede NT-proBNP’nin Yeri........................................................... 85
5.4. Egzersize Yanıt Olarak NT-proBNP Değişimi .............................................................................. 86
5.5. Prognozun Değerlendirilmesi......................................................................................................... 88
5.5.1. NYHA evre I-III Kalp Yetersizliği Hastalarında .................................................................................... 88
5.5.2. Tüm Kalp Yetersizliği Hastalarında ....................................................................................................... 90
5.6. Sınırlamalar ................................................................................................................................... 94
6. SONUÇLAR ve ÖNERİLER................................................................................................................... 95
7. KAYNAKLAR......................................................................................................................................... 97
8. ÖZGEÇMİŞ........................................................................................................................................... 117
IV
TABLO LİSTESİ
Sayfa No
Tablo 1. New York Kalp Birliği fonksiyonel sınıflaması ve spesifik aktivite skalası ............................................. 8
Tablo 2. ACC/AHA kalp yetersizliği sınıflandırma sistemi .............................................................................. 9
Tablo 3. Kalp yetersizliğine benzer semptom veren hastalıklar....................................................................... 10
Tablo 4. Kalp yetersizliğinde semptom ve bulgular........................................................................................ 12
Tablo 5. Günlük ve serbest zamanlardaki aktiviteler ile MET değerleri .......................................................... 18
Tablo 6. Treadmill protokolleri...................................................................................................................... 19
Tablo 7. Kalp yetersizliği evresinin mortalite ile ilişkisi ................................................................................. 27
Tablo 8. Prognostik değeri olan egzersiz/fonksiyonel parametreler................................................................. 28
Tablo 9. Prognostik değeri olan demografik parametreler............................................................................... 29
Tablo 10. Prognostik değeri olan ventriküler ve hemodinamik parametreler ................................................... 30
Tablo 11. Prognostik değeri olan nörohormanal parametreler......................................................................... 32
Tablo 12. Prognostik değeri olan elektrofizyolojik parametreler..................................................................... 33
Tablo 13. Prognostik değeri olan tedavi ile ilişkili özellikler .......................................................................... 33
Tablo 14. Hasta ve kontrollerin genel demografik verileri .............................................................................. 49
Tablo 15. Hastaların NYHA evrelerine göre genel demografik verileri........................................................... 50
Tablo 16. Hastaların NYHA evrelerine göre medikal tedavileri...................................................................... 50
Tablo 17. Hasta ve kontrollerin laboratuvar verileri ....................................................................................... 51
Tablo 18. Hasta grupları ve kontrollerin laboratuvar verileri .......................................................................... 52
Tablo 19. Hasta ve kontrollerin ekokardiyografi bulguları.............................................................................. 53
Tablo 20. Hasta grupları ve kontrollerin ekokardiyografi bulguları................................................................. 54
Tablo 21. Hasta ve kontrollerin efor testi bulguları ........................................................................................ 55
Tablo 22. Hasta grupları ve kontrollerin efor testi bulguları............................................................................ 55
Tablo 23. Hasta ve kontrollerin NT-proBNP değerleri .................................................................................. 56
Tablo 24. Hasta grupları ve kontrollerin NT-proBNP değerleri....................................................................... 57
Tablo 25. NT-proBNP ile ekokardiyografi bulguları arasındaki korelasyon analizi ......................................... 58
Tablo 26. NT-proBNP ve efor testi arasındaki korelasyon analizi................................................................... 60
Tablo 27. METS değerini belirlemede anlamlı bulunan bağımlı belirteçler..................................................... 61
Tablo 28. Fonksiyonel kapasiteyi öngörmede bağımsız belirteçler ................................................................. 62
Tablo 29. Mortalite olan ve olmayan hastaların demografik bulguları............................................................. 64
Tablo 30. Mortalite olan ve olmayan hastaların medikal tedavileri ................................................................. 65
Tablo 31. Mortalite olan ve olmayan hastaların laboratuvar bulguları............................................................. 65
Tablo 32. Mortalite olan ve olmayan hastaların ekokardiyografi bulguları...................................................... 66
Tablo 33. Mortalite olan ve olmayan hastaların istirahat NT-proBNP düzeyleri.............................................. 66
Tablo 34. Mortalite olan ve olmayan hastaların NT-proBNP düzeyleri ........................................................... 67
Tablo 35. Mortalite olan ve olmayan hastaların efor testi bulguları................................................................. 68
Tablo 36. Mortaliteyi belirlemede anlamlı bulunan bağımlı belirteçler ........................................................... 69
Tablo 37a. Kalp yetersizliği hastalarında mortalite için bağımsız belirteçler ................................................... 70
Tablo 37b. NYHA evre I-III hastalarında mortalite için bağımsız belirteç ...................................................... 70
V
Tablo 38. Kalp yetersizliği hastalarının evrelerine göre mortalite veya morbidite bulguları............................. 73
Tablo 39. Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların demografik bulguları..................................... 73
Tablo 40. Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların medikal tedavileri.......................................... 74
Tablo 41. Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların laboratuvar bulguları ..................................... 75
Tablo 42. Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların ekokardiyografi bulguları .............................. 76
Tablo 43. Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların istirahat NT-proBNP düzeyleri ...................... 77
Tablo 44. Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların NT-proBNP düzeyleri ................................... 77
Tablo 45. Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların efor testi bulguları ......................................... 78
Tablo 46. Mortalite veya morbidite belirlemede anlamlı bulunan bağımlı belirteçler....................................... 79
Tablo 47a. Kalp yetersizliği hastalarında mortalite veya morbidite için bağımsız belirteçler ........................... 80
Tablo 47b. NYHA evre I-III hastalarında mortalite veya morbidite için bağımsız belirteçler .......................... 80
VI
ŞEKİL LİSTESİ
Sayfa No
Şekil 1. Frank-Starling eğrisi ........................................................................................................................... 6
Şekil 2. Kalp yetersizliğinde kalp dışı adaptasyon mekanizmaları..................................................................... 7
Şekil 3. Kalp yetersizliği tanısında önerilen algoritma .................................................................................... 10
Şekil 4. Kardiyak natriüretik peptidlerin yapısı............................................................................................... 34
Şekil 5. Brain natriüretik peptidin (BNP) kalp kası hücresinden sekresyonu.................................................... 36
Şekil 6. Natriüretik peptid reseptör A’nın yapısı............................................................................................. 37
Şekil 7. NYHA sınıfı ile BNP düzeyi arasındaki ilişki .................................................................................... 39
Şekil 8. Hasta grupları ve kontrollerin efor sonrası mutlak NT-proBNP farkı.................................................. 57
Şekil 9. Hastaların istirahat NT-proBNP düzeyi ile SVEF ilişkisi ................................................................... 59
Şekil 10. NYHA evre I-III hastaların mutlak NT-proBNP farkı ile SVEF ilişkisi ............................................ 59
Şekil 11. A) KY hastalarında fonksiyonel kapasiteyi belirlemede istirahat NT-proBNP için ROC analizi ........ 63
B) KY hastalarında fonksiyonel kapasiteyi belirlemede efor sonrası NT-proBNP için ROC analizi .. 63
C) KY hastalarında fonksiyonel kapasiteyi belirlemede NT-proBNP mutlak fark için ROC analizi .. 63
Şekil 12. Mortalite olan ve olmayan hastaların NT-proBNP düzeyleri ............................................................ 67
Şekil 13. A) Tüm KY hastalarında istirahat NT-proBNP ve mortalite ilişkisi için ROC analizi........................ 72
B) Evre I-III hastalarda istirahat NT-proBNP ve mortalite ilişkisi için ROC analizi......................... 72
C) Evre I-III hastalarda efor sonrası NT-proBNP ve mortalite ilişkisi için ROC analizi ................... 72
D) Evre I-III hastalarda NT-proBNP mutlak fark ve mortalite ilişkisi için ROC analizi ................... 72
Şekil 14. A) Tüm KY hastalarında istirahat NT-proBNP ve mortalite veya morbidite ilişkisi için ROC analizi 82
B) Evre I-III hastalarda istirahat NT-proBNP ve mortalite veya morbidite ilişkisi için ROC analizi. 82
C) Evre I-III hast. efor sonrası NT-proBNP ve mortalite veya morbidite ilişkisi için ROC analizi.... 82
D) Evre I-III hastalarda NT-proBNP fark ve mortalite veya morbidite ilişkisi için ROC analizi....... 82
VII
KISALTMA LİSTESİ
NYHA: New York Kalp Birliği Sınıflandırması
BNP: Brain natriüretik peptid
SVEF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu
NT-proBNP: N-terminal brain natriüretik peptid
ESC: Avrupa Kardiyoloji Birliği
SV: Sol ventrikül
DSV: Diyastol sonu volüm
RAAS: Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi
METS: Metabolik equivalents
AHA/ACC: Amerikan Kalp Birliği
EKG: Elektrokardiyografi
NT-ANP: N-terminal atriyal natriüretik peptid
SağVEF: Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
FVC: Zorlu vital kapasite
FEV1: Zorlu ekspratuvar volüm
VO2max: Maksimum O2 kullanımı
VKİ: Vücut kitle indeksi
ACE: Anjiyotensin dönüştürücü enzim
ARB: Anjiyotensin II reseptör blokeri
VE/VCO2: Ventilasyon CO2 üretimi oranı
DM: Diyabetes mellitus
PCWP: Pulmoner uç basınç
TNF-alfa: Tümör nekroz faktör alfa
IL-6: İnterlökin-6
ICAM-1: İnterselüler adezyon molekülü-1
CNP: C-tipi natriüretik peptid
ark.: arkadaşları
SKB: Sistolik kan basıncı
DKB: Diyastolik kan basıncı
VYA: Vücut yüzey alanı
IVS: İnterventriküler septum
AD: Arka duvar
SA: Sol atriyum
IVSd : İnterventriküler septum diyastolik kalınlık
ADd : Arka duvar diyastol sonu kalınlık
SVd : Sol ventrikül diyastol sonu
SVs : Sol ventrikül sistol sonu
SAd: Sol atriyum diyastol sonu
VIII
ÖZET
Kronik Kalp Yetersizliğinde Fonksiyonel Kapasite ve Prognozu Değerlendirmede
Serum NT-proBNP Düzeyi
Kalp yetersizliğinde fonksiyonel kapasitenin belirlenmesinde sıklıkla New York Kalp
Birliği sınıflaması kullanılmasına rağmen, bu değerlendirme subjektif ve günden güne
değişebilmektedir. Çalışmamızda kronik kalp yetersizliği hastalarında serum bazal ve egzersiz
sonrası NT-proBNP düzeylerinin fonksiyonel kapasite ve bir yıllık mortalite ve/veya
morbidite ile ilişkisi araştırıldı.
Çalışmaya kalp yetersizliği tanısı ile izlenen 100 hasta (88 erkek, 12 kadın ve yaş
ortalaması 53,6 ± 8,9 yıl) ve 20 sağlıklı birey (17 erkek, 3 kadın ve yaş ortalaması 51,5 ± 4,8
yıl) alındı. Tüm olgulara ekokardiyografi ve efor testi yapıldı. Hastaların istirahat ve efor
sonrası NT-proBNP düzeyleri ölçüldü ve 420 ± 45 gün takip edildi.
Fonksiyonel kapasiteyi belirleyen en önemli parametrelerin istirahat NT-proBNP
(p<0,001) ve sol atriyum diyastolik çapı (p=0,001) olduğu saptandı. Ayrıca istirahat NTproBNP düzeyinin <5 METS efor kapasitesini belirlemede bağımsız bir gösterge olduğu
bulundu (p=0,002). İstirahat NT-proBNP değeri 860 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında <5
METS efor kapasitesini % 86,7 duyarlılık ve % 80 özgüllük ile öngördüğü saptandı. NYHA
evre I-III hastalarında mortalite ile ilişkili tek bağımsız göstergenin egzersiz ile artan mutlak
NT-proBNP farkı olduğu saptandı (p=0,035). Tüm kalp yetersizliği hastalarında mortalite ile
sadece sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (p=0,001) ve istirahat NT-proBNP düzeyinin
(p=0,004) bağımsız ilişkili olduğu saptandı. Mortalite veya morbidite sonlanım noktası ile
ilişkili bağımsız göstergelerin ise istirahat NT-proBNP düzeyi (p=0,006), sol ventrikül kütle
indeksi (p=0,020) ve istirahat nabız sayısının (p=0,006) olduğu bulundu. İstirahat NT-proBNP
düzeyi ≥1570 olanlarda 1 yıllık mortalite riski % 50 ve ≤1569 pg/ml olanlarda 1 yıllık yaşam
olasılığı % 96 bulundu.
Sonuç olarak, NT-proBNP’nin kalp yetersizliği olan hastalarda düşük fonksiyonel
kapasite ve mortalite ve/veya morbiditeyi öngörmede başvurulabilecek, ölçümü kolay bir
biyokimyasal yöntem olduğu düşünüldü.
Anahtar kelimeler: NT-proBNP, Kalp yetersizliği, Fonksiyonel kapasite, Mortalite
ve/veya morbidite
IX
ABSTRACT
Plasma Level of NT-proBNP in Assessment of Functional Capacity and Prognosis in
Patients with Heart Failure
New York Heart Association (NYHA) classification is frequently used for the
assessment of functional capacity in heart failure patients. However, the classification is a
subjective method and may change according to the loading conditions. We investigated the
relation between the levels of NT-proBNP at rest and after exercise and functional capacity
and also one year mortality and/or morbidity.
One-hundred heart failure patients (88 male, 12 female and mean age: 53.6 ± 8.9
years) and 20 healthy subjects (17 male, 3 female and mean age: 51.5 ± 4.8 years) were
enrolled the study. All subjects underwent echocardiography and exercise test. The levels of
NT-proBNP were measured at rest and after exercise. The patients were followed up 420 ± 45
days.
The level of NT-proBNP at rest and left atrium diastolic dimension were the most
important parameters in predicting functional capacity (p<0.001 and p=0.0001, respectively).
The level of NT-proBNP at rest was an independent predictor of the functional capacity < 5
METS (p=0.002) and with a cut-off value 860 pg/ml the sensitivity and specificity were
86.7% and 80.0%, respectively. The absolute NT-proBNP which increased with exercise was
found to be the only independent predictor of mortality in patients with NYHA class I-III
(p=0.035). However, only left ventricular ejection fraction and the level of NT-proBNP at rest
were the independent predictors of mortality in all patients (p=0.001 and p=0.004,
respectively). The independent predictors of mortality or morbidity, as the end point of the
study, were the level of NT-proBNP at rest, left ventricular mass index and resting heart rate
(p=0.006, p=0.020 and p=0.006, respectively). The one year survival rates were 50% and 96%
in patients with plasma level of NT-proBNP >1570 and those with ≤1569 pg/ml, respectively.
In conclusion, NT-proBNP is an easy and reliable parameter in predicting functional
capacity and mortality and/or morbidity in patients with heart failure.
Keywords: NT-proBNP, Heart failure, Functional capacity, Mortality and/or
morbidity
X
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Kronik kalp yetersizliği genel popülasyonda % 0,4-2 arasında görülen, yüksek
mortalite ile morbidite oranlarına sahip ve sıklığı her geçen gün artan önemli bir sağlık
sorunudur.1 Fonksiyonel kapasitedeki yetersizlik kronik kalp yetersizliğindeki en
önemli problemlerden biridir. Bu nedenle kronik kalp yetersizliği tedavisinin en önemli
amacı fonksiyonel kapasitenin korunması olmalıdır. Fonksiyonel kapasitenin kesin
olarak saptanması hastalığın tanısının yanı sıra, prognoz ve tedavinin düzenlenmesi ile
ilgili önemli bilgiler verir.
Fonksiyonel kapasiteyi değerlendirmede günümüzde kullanılan yöntem New
York Kalp Birliği Sınıflandırması (NYHA) olup, hastanın öyküsüne göre belirlenen bir
sınıflamadır.2 Buna göre hastalar semptom oluşması için gereken efor düzeyine göre
grup I'den grup IV'e kadar olan sınıflara ayrılır. Egzersiz testi ile hesaplanan
maksimum oksijen kullanımı ve 6 dakikalık yürüme testi fonksiyonel kapasite
tayininde kullanılan diğer yöntemlerdir.3-4 Bununla birlikte eforla ilişkili semptomlar
fonksiyonel kapasiteyi belirlemede objektif bir gösterge değildir.5 Bu nedenle kronik
kalp yetersizliği olan hastalarda fonksiyonel kapasitenin objektif olarak saptanmasına
gereksinim duyulmaktadır.
Brain natriüretik peptid (BNP) esas olarak kalp ventriküllerinden miyokardiyal
gerilim sonucu salgılanan, sıvı ve elektrolit dengesini düzenleyen, 32 aminoasit içeren
kardiyak bir nörohormondur. Serum BNP düzeyi kalp yetersizliğinin tanısı yanında
mortalite
ve
morbidite
ile
sol
ventrikül
ejeksiyon
fraksiyonunun
(SVEF)
saptanmasında kullanışlı bir parametre olduğu bildirilmiştir.6 Yapılan çalışmalarda
kronik kalp yetersizlikli hastalarda dinamik egzersizin BNP sekresyonunu artırdığı
gösterilmiştir.7-8 Ancak egzersizle artan BNP düzeyinin fonksiyonel kapasite, sol
ventrikül fonksiyonları ve prognoz ile ilişkisi konusunda yeterli veri bulunmamaktadır.
Çalışmamızda kronik kalp yetersizliği olan hastalarda serum bazal ve egzersiz
testi sonrası NT-proBNP düzeyleri ile fonksiyonel kapasite, bir yıllık mortalite ve/veya
morbidite arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlandı.
1
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Kalp Yetersizliği
2.1.1. Tanım
Kalp yetersizliği kalbin yapısal veya fonksiyonel hastalıklarından kaynaklanan,
vücudun metabolik ihtiyaçlarını karşılayabilecek düzeyde yeterli kan pompalayamadığı,
karmaşık bir klinik sendrom olarak tanımlanmıştır.9 Miyokard kontraksiyonundaki
defekt kalp yetersizliğinin en sık nedenidir ve bu durum miyokardiyal veya sistolik
yetersizlik olarak isimlendirilir.10 Bununla beraber bazı hastalarda korunmuş miyokard
kontraksiyonuna rağmen kalp yetersizliği semptom ve bulguları mevcuttur. Bu hastalar
çoğunlukla artmış volüm yüküne veya bozulmuş ventriküler doluma sahiptir ve
diyastolik kalp yetersizliği olarak bilinir.9 Sistolik kalp yetersizliği bulunan hastaların
1/3’ünde diyastolik kalp yetersizliğinin de olduğu saptanmıştır.11
2.1.2. Epidemiyoloji
Koroner arter hastalığı, hipertansiyon, diyabetes mellitus ve kalp kapak
hastalılarının tanı ve tedavisinde gelişmeler olması nedeniyle bu hastalıklara bağlı
ölümler azalırken, uzun dönemde kalp yetersizliği sıklığında artış gözlenmektedir. Kalp
yetersizliği genel olarak toplumda % 0,4 ile % 2 arasında değişen sıklıkta görülmekte ve
dünya çapında yaklaşık 20 milyon insanı etkilemektedir.1,12 Framingham kalp çalışması
verileri, kalp yetersizliğinin yaşla birlikte arttığını göstermektedir.13 Avrupa Kardiyoloji
Birliği (ESC) kalp yetersizliğinin ortalama görülme yaşının 74 olduğunu ve yaşlanan
nüfus ile kalp yetersizliği sıklığında artış olacağını belirtmektedir.12
Kalp yetersizliği tedavisindeki ilerlemelere rağmen, mortalite ve morbidite
oranları halen yüksektir. Kalp yetersizliği tanısı alan tüm hastaların % 65’i 5 yıl
içerisinde ve ilerlemiş kalp yetersizliği olanların yarısından fazlası bir yıl içerisinde
kaybedilmektedir.12,14,15 Kalp yetersizliği nedeniyle yapılan tıbbi harcamalar şaşırtıcı
derecede yüksektir ve toplam sağlık harcamalarının % 1-2’sini oluşturmaktadır.12
2
2.1.3. Tanımlayıcı Terimler
2.1.3.1. Akut ve Kronik Kalp Yetersizliği
Akut kalp yetersizliği sıklıkla yeni başlayan akut nefes darlığı veya kronik kalp
yetersizliğinin
dekompanse
olması
ile
tanımlanmaktadır.
Hastalar
periferik
hipoperfüzyonla beraber pulmoner veya periferik ödem tablosu içindedirler. Akut kalp
yetersizliğinin klinik formları akciğer ödemi, kardiyojenik şok, yüksek outputlu kalp
yetersizliği ve sağ kalp yetersizliğidir.12
2.1.3.2. Sistolik ve Diyastolik Kalp Yetersizliği
Gelişmiş ülkelerde kalp yetersizliğinin en sık nedeni iskemik kalp hastalığıdır ve
hastaların çoğunda sol ventrikül (SV) sistolik fonksiyon bozukluğu mevcuttur. Sistolik
kalp yetersizliği olan hastalarda çoğunlukla diyastolik fonksiyon bozukluğu da
bulunmaktadır.11,12 Diyastolik kalp yetersizliği tanısı sıklıkla kalp yetersizliği semptom
ve belirtileri olmasına rağmen istirahat halinde SV sistolik fonksiyonu korunmuş
hastalarda düşünülmelidir. Bu nedenle bazı hastalarda kalp yetersizliği tanısında
diyastolik fonksiyonlar EF’den daha önemli olabilmektedir. Saf diyastolik kalp
yetersizliği genç hastalarda nadirdir ve sıklığı yaş ile artmaktadır.12 Hipertansiyon ve
SV hipertrofisi gibi ventriküler fibrozise neden olan hastalıklarda ve korunmuş SV
sistolik fonksiyonu olan kadınlarda daha sık görülür.
2.1.3.3. Diğer Tanımlayıcı Terimler
Sağ ve sol kalp yetersizliği tanımlamaları hastalarda mevcut olan konjesif
bulguların pulmoner veya sistemik venlerde oluşuna göre kullanılmaktadır. Bu
tanımlama kesinlikle hangi ventrikülün daha ciddi hasarlandığını göstermemektedir.12
Diğer tanımlayıcı terimler, yüksek ve düşük kardiyak output, öne ve arkaya
doğru, tedavi edilmiş ve edilmemiş konjesif kalp yetersizliği şeklinde olup çok sık
kullanılmamaktadır. Ayrıca hastalar klinik semptomlarına göre hafif, orta ve ağır kalp
yetersizliği olarak tanımlanabilmektedir.
3
2.1.4. Etyoloji
Kalp yetersizliği etyolojisinin ve tabloyu şiddetlendiren hastalıkların saptanması
özellikle tedavinin planlanmasında ve izlemde önemli yer tutmaktadır. Kalp
yetersizliğinin nedenleri arasında intrinsik miyokard hastalıkları, kalbin iş yükü artışı,
ventrikül doluşunun etkilenmesi, iyatrojenik miyokard hasarının gelişmesi ve aritmiler
bulunmaktadır.12 Akut pulmoner ödem ve kardiyojenik şok nedenleri kronik kalp
yetersizliği nedenleri ile benzerdir.12 Avrupa’da 75 yaş altında kalp yetersizliğinin en sık
nedeni koroner arter hastalığıdır.16 Bu nedenle kalp yetersizliği olan hastaların
çoğunluğunda sistolik
fonksiyon bozukluğu
saptanmaktadır. Kalp
yetersizliği
etyolojisinde rol oynayan hastalıklar şunlardır.
A- İntrinsik miyokard hastalıkları
1- İskemik kalp hastalığı
2- Miyokardit
3- Kardiyomiyopati
4- İnfiltratif hastalıklar (Hemokromatoz, amiloidoz, sarkoidoz)
B- Kalbin iş yükü artışı
1- Basınç yükü artışı
a- Sistemik hipertansiyon
b- Pulmoner hipertansiyon
c- Aort veya pulmoner darlığı
d- Aort koarktasyonu
e- Hipertrofik kardiyomiyopati
2- Volüm yükü artışı
a- Mitral veya aort yetersizliği
b- Triküspit yetersizliği
c- Konjenital sol-sağ şant (Atriyal septal defekt, ventriküler septal
defekt, patent duktus arteriyozus)
3- Yüksek debili kalp yetersizliği
a- Tirotoksikoz
b- Ağır anemi
4
c- Gebelik
d- Arteriyovenöz fistül
e- Beriberi
f- Paget hastalığı
C- Ventrikül doluşunun engellenmesi
1- Kapak akımının engellenmesi: Mitral darlığı, triküspit darlığı
2- Miyokard ve perikard kompliyansının azalması: Konstriktif perikardit,
restriktif
kardiyomiyopati,
kardiyak
tamponad,
endomiyokardiyal
fibroelastozis
D- İyatrojenik miyokard hasarının gelişmesi
1- İlaçlar: Adriamisin, disopiramid
2- Mediastinal radyoterapi
E- Aritmiler
2.1.5. Patofizyoloji
Kalp yetersizliği patogenezini genel olarak geçerli ve tüm klinik tabloları
kapsayan bir mekanizma ile açıklamak kolay değildir. En sık rastlanan kalp yetersizliği
şekli miyokardın kasılma bozukluğu nedeni ile meydana gelen pompa yetersizliği
durumudur. Bununla beraber kalbin gevşeme ve genişleyebilme yetersizliği, kapaklar ve
diğer kalp yapılarının yapısal ve fonksiyonel bozuklukları, vasküler ve endokrin
hastalıklar kalp yetersizliği nedeni olabilirler. Hangi nedenle meydana gelirse gelsin
mevcut kalp yetersizliği kardiyak ve ekstra kardiyak kompanzasyon mekanizmaları ile
düzeltilmeye çalışılır.
Kardiyak adaptasyon mekanizmaları SV atım volümünü normal sınırlar içinde
tutmaya yöneliktir. Miyokard akut ön yük ve ard yük artışına Frank-Starling
mekanizması ile kontraktilitesini artırarak yanıt verir (Şekil 1).17 Kronik basınç
yüklenmesi önce hipertrofi ile kompanse edilir. Ardından dilatasyon eklendiğinde
dekompanzasyon başlar. Kronik volüm yüklenmesinde ise ventrikül dilatasyonu
meydana gelir ve ilerleyen dönemde basınç yükü eklenerek ventrikül hipertrofiye uğrar.
Başlangıçta ventrikül performansını artıran bu fizyopatolojik süreç zamanla kardiyak
performansta azalma ve kalp yetersizliği belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olur.
5
Şekil 1: Sol ventrikül diyastol sonu volüm (DSV) ile ventriküler performans arasındaki ilişkiyi
gösteren Frank-Starling eğrisi
Miyokard performansı ve EF’deki progresif azalma ile sistol ve diyastol sonu
volümde artış meydana gelir. Ventrikül volümlerindeki artış ise ventrikülün koniden
küresel bir geometriye gidişine neden olur ve bu ventriküler remodeling (yeniden
şekillenme) olarak isimlendirilir. Ventrikül dilatasyonu ile birlikte remodeling papiler
kasların pozisyonunda değişiklik, atriyoventriküler halkada genişleme ve kapak
yetersizliklerinde artışa neden olarak kötü prognoz ve kardiyak performansta ileri
derecede azalmaya neden olur.18 Akut miyokard infarktüsü sonrası remodeling infarkt
alanından başlar. Günler ve aylar içinde infarkt bölgesinde başlayan incelme ve
dilatasyon zamanla tüm ventrikülde gözlenir. Hipertansif hastalarda remodeling ise,
korunmuş SV fonksiyonu ve SV kavitesi ile beraber kalınlaşmış ventrikül duvarları
(konsantrik SV hipertrofisi) ile karşımıza çıkmaktadır.19
Kalp dışı adaptasyon mekanizmaları intravasküler volüm ve vasküler direnci
değiştirir ve sempato-adrenal sistem, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS),
natriüretik peptidler, arginin vasopresin, prostoglandinler, nitrik oksit ve sitokinler gibi
birçok farklı mekanizma ile etkili olurlar (Şekil 2).20,21
6
Şekil 2: Kalp yetersizliğinde kalp dışı adaptasyon mekanizmaları: Sol ventrikül, karotis
sinüs ve arkus aortadaki yüksek basınç baro reseptörleri beyin kardiyoregülatuar merkezine
afferent uyarı iletmekte ve efferent yollarla sempatik sinir sistemini aktive etmektedir. Sempatik
sistem uyarısı ile periferik vazokonstrüksiyon meydana gelmekte ayrıca renal sempatik sistem
uyarısı ile renin ve anjiyotensin II salınımı olmaktadır. Bu ise RAAS’ ı aktive etmektedir. Ayrıca
supraoptik ve paraventriküler nükleusun sempatik sistemle uyarılması ile arginin vasopresin
salgılanması artmaktadır. Anjiyotensin II vasokontriksiyona ve adrenal bezden aldosteron
sekresyonuna neden olur. Aldosteron da tübüler sodyum reabsorbsiyonuna ve kalp
miyositlerinde remodelinge neden olmaktadır.
7
2.1.6. Kalp Yetersizliği Sınıflandırması
Hastalığın prognozu hakkında bilgi veren ve uzun yıllar boyunca fonksiyonel
kapasiteyi değerlendirmede kullanılan NYHA sınıflandırması hastanın öyküsüne göre
belirlenen bir sınıflamadır (Tablo 1). Buna göre hastalar semptom oluşana kadar
yapabildikleri efor düzeyine göre grup I'den grup IV'e kadar olan sınıflara ayrılır.2
NYHA sınıflarına uygun spesifik aktivite skalası yapılabilmektedir22 (Tablo 1).
Tablo 1: New York Kalp Birliği fonksiyonel sınıflaması ve spesifik aktivite skalası
Sınıf I
Kalp hastalığı olup fiziksel aktivite kısıtlılığı
Hastalar ≤7 metabolik equivalents (METS) enerji
olmayan hastalardır. Sıradan bir fiziksel
gerektiren aktiviteleri rahat yaparlar
aktiviteyle nefes darlığı ya da yorgunluk
Basketbol, kayak, hentbol, 5 mph yürüme gibi
oluşmamaktadır.
Kalp hastalığı olup fiziksel aktivite açısından hafif Hastalar ≤5 METS enerji gerektiren aktiviteleri
Sınıf II
Sınıf III
bir kısıtlılığı olan hastalardır. Dinlenme sırasında
rahat yaparlar
asemptomatiktirler. Ancak sıradan bir fiziksel
Dans, bahçe işi, cinsel aktivite, 4mph yürüme
aktivite nefes darlığı ya da yorgunluk
Hastalar ≥7 METS enerji gerektiren aktiviteleri
oluşturmaktadır.
kesin yapamaz
Kalp hastalığı olup fiziksel aktivite açısından
Hastalar ≤2 METS enerji gerektiren aktiviteleri
belirgin derecede kısıtlanmış olan hastalardır.
rahat yaparlar
Dinlenme sırasında asemptomatiktirler. Ancak
Durmaksızın duş alma ve giyinebilme, basit ev
sıradan bir fiziksel aktiviteden daha az aktivite bile işleri, golf oynama ve 2,5 mph yürüme
nefes darlığı ya da yorgunluk oluşturmaktadır.
Hastalar ≥5 METS enerji gerektiren aktiviteleri
kesin yapamaz
Kalp hastalığı olup herhangi bir fiziksel aktiviteyi Hastalar ≥2 METS enerji gerektiren aktiviteleri
Sınıf IV
rahatsızlık hissetmeden sürdüremeyen hastalardır. kesin yapamaz
Kalp yetersizliği semptomları dinlenme sırasında
Hastalar sınıf III kalp yetersizliğinde belirtilen
da mevcuttur.
hiçbir aktiviteyi gerçekleştiremez
Amerikan Kalp Birliği (AHA/ACC) NYHA sınıflamasını da içine alacak şekilde
yeni bir sınıflandırma tanımlamıştır. Bu yeni sınıflama büyük ölçüde hastaların
kliniğine dayalıdır ve hekimlerin tedavilerini spesifik hasta alt gruplarına odaklanmış
biçimde yönlendirmesine izin vermektedir (Tablo 2). Hastalar genelde bu sınıflamada
ileriye doğru gidiş gösteriyor gibi olsalar da bazen D’den C’ye gerileme görülebilir.23
8
Tablo 2: ACC/AHA kalp yetersizliği sınıflandırma sistemi
Evre
A
B
Tanım
Örnek
Kalp yapılarında saptanan bir anormallik
Sistemik hipertansiyon, kardiyotoksik ajan
olmamasına rağmen kalp yetersizliği
kullanımı,
gelişimi için yüksek riskli olan hastalar
kullanımı
Kalp yetersizliği gelişimi için yüksek risk
Asemptomatik kapak hastalığı, kardiyak
taşıyıp yapısal anormallik gelişen ancak
hipertrofi-fibrozis,
kalp yetersizliği semptom ve bulguları
hipokontraktilite ve eski miyokard infarktüsü
koroner
arter
hastalığı,
kardiyak
alkol
dilatasyon,
gelişmeyen hastalar
C
D
Altta yatan yapısal kalp hastalığı ile
Nefes darlığı veya egzersiz intoleransı olan
beraber
hastalar,
geçmişte
veya
halen
kalp
asemptomatik
olup
geçmiş
yetersizliği semptomları olan hastalar
semptomları için tedavi alan hastalar
İleri yapısal kalp hastalığı olan ve
Sık hastaneye yatan veya güvenli biçimde
maksimal
taburcu edilemeyen hastalar, transplantasyon
medikal
tedaviye
rağmen
dinlenme sırasında bile kalp yetersizliği
adayları, yardımcı kalp cihazları olanlar
semptomları olan hastalar
Kalp yetersizliği tanısı alan hastaların üçte ikisinde SV dilatasyonu ve sistolik
fonksiyon bozukluğu (EF <% 40) bulunmaktadır. Ayrıca hastaların % 60’ında NYHA
sınıflandırmasına göre ikinci ve üçüncü basamak semptomlar mevcuttur. Farmakolojik
tedavinin yararlarına rağmen kalp yetersizliği hastalarının yaklaşık % 20’sinde orta-ileri
derecede semptomlar devam etmekte ve bu hastalarda yıllık mortalite % 50’ye kadar
ulaşmaktadır.23
2.1.7. Kalp Yetersizliği Tanı Yöntemleri
Kalp yetersizliği tanısının yanında altta yatan kardiyak hastalık, hastalığın
ciddiyeti, etyolojisi, predispozan ve şiddetlendirici etmenler, tedaviyi etkileyebilecek
eşlik eden diğer hastalıklar ve hastalığın prognozunun da değerlendirilmesine
gereksinim vardır.24 Kalp yetersizliğini maskeleyecek diğer hastalıkların dışlanması
önemlidir (Tablo 3).
.
9
Tablo 3: Kalp yetersizliğine benzer semptom veren hastalıklar
Obezite
Pulmoner emboli
Hepatik hastalıklar
İlaçla indüklenen sıvı birikimi (NSAI)
Hipoalbuminemi
Depresyon ve anksiyete
Tiroid hastalıkları
Ciddi anemi
Renal hastalıklar
Alt ekstremite venöz yetersizliği
Göğüs hastalıkları
İlaçla indüklenen ayak bileği ödemi
Kalp yetersizliği tanısı kılavuzlarda belirtildiği gibi uygun bir algoritma ile
özetlenmektedir (Şekil 3).12
Şekil 3: Kalp yetersizliği tanısında önerilen algoritma
10
2.1.7.1. Öykü ve Fizik Muayene
Kalp yetersizliği tanısı dikkatli bir öykü ve fizik muayene ile konur ve yardımcı
laboratuvar yöntemleri ile desteklenir. Ayrıca kalp yetersizliği nedeninin yanında risk
faktörleri, şiddetlendirici etmenler ve eşlik eden hastalıkların belirlenmesi mümkün
olabilir. Hastanın öyküsünden faydalanarak yapılan NYHA sınıflaması ile saptanan
fonksiyonel kapasite ile hastalığın prognozu hakkında bilgi edinilebilir. Kalp
yetersizliğinde saptanan semptom ve bulgular Tablo 4’de gösterilmiştir.
Nefes darlığı, ayak bileği ödemi ve yorgunluk kalp yetersizliğinin karakteristik
semptomlarıdır. Egzersiz dispnesi kalp yetersizliği hastalarında en sık görülen
semptomlardan biridir.25 Paroksismal noktürnal dispne ise kalp yetersizliği için daha
özgün bir semptomdur. Ortopne ise hastanın yatışından birkaç dakika sonra nefes
darlığı ve sıkıntı nedeni ile oturmak istemesidir. Sol ventrikül diyastol sonu basıncı
artışıyla pulmoner konjesyonun gelişmesi ve buna bağlı olarak hastanın sırtüstü
yatamaması, yastık sayısını artırmasıdır.25 Kalp yetersizliği olan hastalarda görülen
öksürüğün sebebi pulmoner konjesyondur. Eforla gelişen kuru öksürük, nefes darlığının
eşdeğeri olarak kabul edilir.25 Bitkinlik, yorgunluk ve iştahsızlık gibi sık görülen
semptomlar kronik kalp yetersizliğine özgü değildir ve kalp dışı nedenlerden de
kaynaklanabilmektedir.
Akciğerdeki konjesyonun başlıca fizik muayene bulgusu pulmoner rallerdir.
Periferik ödem, artmış venöz basınç ve hepatomegali sistemik venöz konjesyonun
karakteristik bulgularıdır. Konjesif semptomlar iyi tedavi edilmiş hastalarda genelde
bulunmamaktadır. Bununla beraber periferik ödem ve hepatomegali jugüler venöz
basınç yüksekliği olmadığında düşük tanısal değer taşırlar. Taşikardi kalp yetersizliği
için spesifik değildir. İleri derecede kalp yetersizliği olan ve özellikle beta bloker ile
tedavi edilen hastalarda bulunmayabilir. Üçüncü kalp sesinin duyulması ileri derecede
kalp yetersizliği varlığını düşündürmelidir.26 Kardiyak muayenede duyulan üfürümlerin
kaynağı ve tanıdaki yeri araştırılmalıdır. Fizik muayene bulguları tanıda yardımcı
olmakla beraber genellikle duyarlılığı düşüktür ve yetersizlik bulgularının olmayışı ile
tanı dışlanmaz.26 Bu nedenle genellikle kalp yetersizliği olduğu düşünülen hastalarda
kesin tanıyı koymak için ek tetkikler önerilmektedir.
11
Tablo 4: Kalp yetersizliğinde semptom ve bulgular
Nefes darlığı
Akciğer dinleme bulguları (raller)
Efor dispnesi
Periferik ödem
Ortopne
Boyun ven dolgunluğu
Paroksismal noktürnal dispne
Hepatomegali
Ayak bileği ödemi
Hepatojuguler reflü
Yorgunluk, halsizlik
Taşikardi
Öksürük
S3 galo
İştahsızlık
Kardiyak üfürümler
Çarpıntı
Kalp büyümesi
Nörolojik şikayetler (Baş dönmesi, uykusuzluk,
Santral venöz basınçta yükselme
senkop ve konfüzyon)
Pulsus alternans
2.1.7.2. Elektrokardiyografi
Kalp yetersizliğinde elektrokardiyografik değişiklikler sık görülmekte ve normal
elektrokardiyografi SV sistolik fonksiyon bozukluğunu dışlamada % 90 tanısal değer
taşımaktadır.27 Bu elektrokardiyografik değişiklikler geçirilmiş miyokard infarktüsüne
ait patolojik Q dalgaları, miyokard iskemisini gösteren T dalga değişiklikleri, SV
hipertrofisi, özgül olmayan ST segment ve T dalga değişiklikleridir. Dal blokları ve
intraventriküler ileti gecikmeleri kalp yetersizliği hastalarında sık görülür ve iskemik
olmayan kardiyomiyopatilerde QRS süresinin prognozun bir göstergesi olduğu
bildirilmiştir.28 İskemik kalp hastalığı olduğu bilinen hastalarda anteriyor Q dalgası ve
sol dal bloku azalmış EF’nin iyi bir göstergesidir.29 Sol atriyal yüklenme veya SV
hipertrofi bulguları sistolik olduğu kadar diyastolik fonksiyon bozukluğu ile de
ilişkilidir ancak düşük tanısal değere sahiptir. Elektrokardiyografide atriyal fibrilasyon,
flatter
ve bazen
ventriküler
aritmi saptanması kalp
yetersizliği tedavisinin
yönlendirilmesinde büyük öneme sahiptir. Kalp yetersizliği semptom ve bulgularında
artış olduğunda yeni elektrokardiyografi çekilmesi tanısal açıdan yardım sağlamakla
beraber klinik durum değişikliği olmayan hastalarda elektrokardiyografi tekrarına
gereksinim yoktur.12
12
2.1.7.3. Telekardiyografi
Kalp yetersizliği tanısı için başlangıç değerlendirmesinde yapılması gereken bir
incelenmedir.
Telekardiyografi
ancak
klinik
bulgular
ve
elektrokardiyografik
anormalliklerle birleştirildiğinde tanısal değer taşır.30 Özellikle kardiyak genişleme ve
pulmoner konjesyon varlığını göstermede faydalıdır. Kalp yetersizliğinin en sık görülen
bulgusu da kardiyomegalidir.31 Pulmoner konjesyon ise interlobar fissürlerde sıvı
birikimi, kanın redistribisyonu, Kerley B çizgileri, fantom tümörü ve çoğunlukla
bilateral ancak tek taraflı olduğunda genellikle sağ tarafta izlenen plevral effüzyon
görülebilir. Kardiyomegali akut kalp yetersizliği ve diyastolik fonksiyon bozukluğuna
bağlı olarak gelişen kalp yetersizliğinde sıklıkla bulunmamaktadır.12
Kronik kalp
yetersizliği olan hastalarda, artmış kardiyak çap telekardiyografide kardiyotorasik
oranın 0,5’ten büyük olması ile ifade edilir. İntertisyel ve alveolar ödem ciddi SV
fonksiyon bozukluğunun önemli ve güvenilir bir işaretidir.
2.1.7.4. Laboratuvar Testleri
Laboratuvar testleri kalp yetersizliğine neden olan veya şiddetlendiren
hastalıkları göstermede kullanılmaktadır. Hastaların ilk değerlendirmesi tam kan sayımı,
idrar analizi, açlık kan şekeri, serum elektrolitleri (kalsiyum ve magnezyum dahil),
glikohemoglobin, serum lipitleri, böbrek ve karaciğer fonksiyon testlerini içermelidir.1
Tiroid fonksiyon testleri ve özellikle tiroid stimüle edici hormon ölçümü yapılmalıdır.
Çünkü hipertirodi ve hipotiroidi kalp yetersizliğinin birincil veya yardımcı nedeni
olabilmektedir.1
Kalp yetersizliğinin akut alevlenmelerinin bir nedeni de akut koroner sendrom
olması nedeniyle bu tür klinik durumlarda miyokarda spesifik enzim analizi
yapılmalıdır.12 Anemi kalp yetersizliğini şiddetlendirebilmektedir. Ayrıca nefes darlığı
olan hastalarda artmış hemotokrit değeri pulmoner hastalıklar, siyonotik konjenital kalp
hastalıkları ve pulmoner arteriyovenöz malformasyondan kaynaklanabilmektedir.
Artmış serum kreatinin primer böbrek hastalığından kaynaklanabilir ve volüm yükü
sebebiyle kalp yetersizliğinin tüm özelliklerini gösterebilmektedir. Kalp yetersizliği ve
böbrek yetersizliği sıklıkla beraber bulunmaktadır. Çünkü hipertansiyon ve diyabet gibi
13
hastalıkların benzer şekilde kalp ve böbrek üzerinde etkileri olmakta ve kalp
yetersizliğinde azalan kardiyak output sebebiyle renal perfüzyon bozulmaktadır.12 Kalp
yetersizliğinde aşırı kullanılan diüretik, ACE inhibitörleri ve bazen potasyum tutucu
diüretikler renal fonksiyon bozukluğuna neden olabilmektedir. Hiponatremi ve renal
fonksiyon bozukluğu kalp yetersizliğinde kötü prognoz parametreleri olarak
bilinmektedir.12 İdrar analizi proteinüri ve glikozürinin saptanmasında faydalıdır ve
klinisyeni altta yatan diyabet ve renal problemlerin varlığı ile ilgili uyarıcı olmaktadır.
Karaciğer enzimlerinde yükselme artmış hepatik konjesyonla ilişkili olabilir.
Tirotoksikoz sebebiyle olan kalp yetersizliği sıklıkla yüksek ventrikül yanıtlı atriyal
fibrilasyonla ilişkilidir.
2.1.7.5. Natriüretik Peptidler
Natriüretik peptidlerin serum konsantrasyonunun ölçülmesi özellikle tedavi
edilmemiş hastalarda kalp yetersizliği tanısında faydalı bir incelemedir.12 N-terminal
atriyal natriüretik peptid (NT-ANP), brain veya B-tipi natriüretik peptid (BNP) ve Nterminal brain natriüretik peptid (NT-proBNP) serum düzeyleri ölçülebilir.12 BNP ve
NT-proBNP kalp yetersizliği prognozu hakkında bilgi verdiği gibi, hastaların
yönetimlerinde de kullanılabilir.12 Sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyon
bozukluğu, akut koroner sendrom, kapak hastalıkları, pulmoner emboli ve konjenital
kalp
hastalıklarında
plazma
BNP
düzeyleri
yükselmektedir.1
Konjesif
kalp
yetersizliğinin tanısında, yönetiminde, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde, mortalite
ve morbiditeyi öngörmede önemli bir yere sahiptir.6,32
N-terminal brain natriüretik peptid plazma seviyeleri BNP ile benzerken, ani
kardiyak fonksiyon bozukluğunda NT-proBNP seviyeleri BNP’ye göre daha hızlı ve
daha yüksek miktarda artmaktadır. BNP’ye oranla daha yüksek stabilite ve daha uzun
yarılanma ömrüne sahip olması nedeniyle daha spesifik bir belirleyici olarak
düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda BNP gibi NT-proBNP’nin de ventriküler volüm
ve basınç yüklenmesinin ve özellikle ventrikülün iskemik hasarlanmasının kuvvetli bir
göstergesi olduğu ortaya konulmuştur. Yapılan klinik çalışmalar nefes darlığı
şikayetiyle acil servise başvuran hastalarda klinik değerlendirme ile beraber natriüretik
peptid düzeyi, kalp yetersizliği ve diğer nefes darlığı yapan nedenlerin ayırıcı tanısında
14
kullanışlı bir inceleme olduğunu göstermektedir.33 Serum BNP seviyeleri NYHA
sınıflandırmasına göre yapılan kalp yetersizliği klinik ciddiyeti ile paralellik
göstermekte, ayrıca dekompanse olan hastalarda agresif tedavi ile azalmaktadır.34
2.1.7.6. Ekokardiyografi
Kalp yetersizliği tanısı için istirahat sırasında kardiyak fonksiyon bozukluğu
objektif
olarak
ekokardiyografidir.
gösterilmelidir.
12
Bunun
için
en
sık
tercih
edilen
metod
Kalp yetersizliği ile başvuran hastaların ilk değerlendirilmesinde
SVEF, SV çapları, duvar kalınlıkları ve kapak yapılarını değerlendirmek amacıyla iki
boyutlu ve Doppler ekokardiyografi yapılmalıdır.1 Ekokardiyografi yokluğunda ise
radyonüklid
ventrikülografi
ile
EF
ve
volüm
durumu
değerlendirilebilir.1
Ekokardiyografi maliyetinin düşük, hızlı değerlendirilebilir olması ve radyasyon
içermemesi nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır. İki boyutlu ekokardiyografi ile
genel anlamda kalbin anatomik ve fonksiyonel yapısı hakkında bilgi edinilir. Hastaların
modifiye Simpson yöntemi ile her iki ventrikül EF’si ölçülmektedir. İstirahat SVEF
değeri % 40-45’in üzerinde olanlar korunmuş SV sistolik fonksiyonu olarak kabul
edilir.12
Doppler ekokardiyografi ile kardiyak dolum karakteri ile ilgili bilgi edinilir.
Doppler incelemede çeşitli yöntemler vardır ve bunlar nabız dalgalı Doppler, devamlı
dalgalı Doppler, doku Doppler ve renkli Doppler ekokardiyografidir. Nabız dalgalı
Doppler ekokardiyografi ile izovolümetrik gevşeme zamanı, erken ve geç atriyal
dolumlar ve bunların oranı, erken ventriküler dolum yarılanma zamanı, pulmoner
venlerden sol atriyuma olan akım patenleri ile ilgili bilgi edinilir. Bu ölçümler ile
yavaşlamış SV gevşemesi veya azalmış SV diyastolik fonksiyonu saptanabilmektedir.
Doku Doppler incelemesi ile elde edilen erken ve geç atriyal dolum oranları da
kullanıldığında özellikle korunmuş SV fonksiyonu olan hastalarda mevcut diyastolik
kalp yetersizliği tanınabilir.35 Doku Doppler ekokardiyografi diyastolik fonksiyonların
belirlenmesi yanında her iki ventrikül global ve bölgesel sistolik fonksiyonlarının
değerlendirilmesinde kullanışlı bir incelemedir.36,37
Ekokardiyografi kardiyak fonksiyon bozukluğunu objektif olarak göstermekle
beraber kalp yetersizliği etyolojisi ile ilgili yararlı bilgiler de vermektedir.12 Kalp kapak
15
anormallikleri ile romatizmal kalp hastalığı, bölgesel duvar hareket kusuru ve incelmiş
miyokard ile koroner arter hastalığı, perikard ve miyokardaki değişiklikler ile perikardit,
kardiyak amiloidosis ve hipertrofik kardiyomiyopati gibi hastalıkların tanısı konulabilir.
Ekokardiyografi tekrarı sadece hastaların takibi sırasında klinik durumunda
belirgin değişiklik meydana geldiğinde önerilmektedir.1,12 Ejeksiyon fraksiyonunu sık
ve düzenli aralıklarla takibi ise önerilmemektedir.1,12
2.1.7.7. Radyonüklid Anjiyografi
Radyonüklid anjiyografi SV ve daha düşük kapsamda olmak üzere sağ ventrikül
ejeksiyon fraksiyonu (SağVEF) ve kardiyak volümleri ölçmede kullanılan bir
yöntemdir.12 Sol ventrikül dolum dinamiği analiz edilebilir. Ventriküler ve atriyumlar
morfolojik olarak değerlendirilirken, ventrikül volümleri hesaplanarak EF, ventrikül
dolum hızı, ejeksiyon hızı gibi sistolik ve diyastolik fonksiyon parametreleri kantitatif
olarak hesaplanabilir. Atriyal fibrilasyon varlığında yapılan ölçümlerin güvenirliliği
yoktur. İşlem sırasında radyoaktif izotop ile işaretli kırmızı kan hücreleri kullanılır.
Radyonüklid ventrikülografi EF’nin daha doğru ve güvenilir olarak ölçülebilmesini
sağlar. Ancak ölçüm yönteminin pahalı olması, işlem sırasında radyasyona maruz
kalınması ve SV duvar kalınlığının kısıtlı olarak değerlendirilmesi bu yöntemin
dezavantajlarıdır. Bu nedenle sadece ekokardiyografinin ulaşılamadığı durumlarda, SV
sistolik fonksiyonun değerlendirilmesinde kullanılabilen alternatif bir incelemedir.12
2.1.7.8. Solunum Fonksiyon Testleri
Solunum fonksiyon testleri ile akciğer fonksiyonlarının ölçülmesi kronik kalp
yetersizliği tanısında minimal faydası olmakla beraber özellikle nefes darlığının
solunumsal sebeplerini dışlamada faydalıdır.12 Epidemiyolojik çalışmalar kronik
obstruktif akciğer hastalığı ile kalp yetersizliğinin başlıca nedeni olan iskemik kalp
hastalığı arasında kuvvetli bir birlikteliği göstermektedir.38 Zorlu vital kapasite (FVC)
kalp yetersizliğinin ciddiyetini ve tedavisini değerlendirmede bir gösterge olabilir.39
Kronik kalp yetersizliği olan hastalarda FVC ve zorlu ekspratuvar volüm (FEV1)
16
maksimum O2 kullanımı (VO2max) ile ilişkilidir. Pik ekspratuvar akım hızı ve FEV1
semptomatik kalp yetersizliğinde azalmaktadır.39
2.1.7.9. Egzersiz Testi
Klinik pratikte egzersiz testinin kalp yetersizliği tanısı için sınırlı değeri vardır.12
Bununla beraber kalp yetersizliği için tedavi almayan hastalarda normal maksimal
egzersiz testi ile kalp yetersizliği tanısı dışlanabilmektedir.12 Egzersiz testinin kalp
yetersizliği olan hastalarda ana uygulama alanı fonksiyonel kapasite tayini, tedaviye
yanıtın değerlendirilmesi ve prognoz açısından sınıflandırma yapılabilmesidir.12 ESC
Kardiyak Rehabilitasyon Çalışma Grubu önerisine göre kalp yetersizliği hastalarında
egzersiz testi kullanılabilir.41 ACC/AHA’nın kılavuzunda solunumsal gaz analizi
yapılarak ya da yapılmadan maksimal egzersiz testinin hastaların prognoz ve tedaviye
yanıtın değerlendirmesinde kullanılmasını önermektedir (Sınıf IIa ve kanıt düzeyi C).1
Ayrıca solunumsal gaz analizi ile beraber uygulanan maksimal egzersiz testi yüksek
riskli kalp yetersizliği hastalarında kardiyak transplantasyona aday olanlarının tespit
edilmesinde faydalı bir inceleme olduğu belirtilmektedir (Sınıf IIa, kanıt düzeyi B).1
Fonksiyonel kapasitenin doğru olarak değerlendirilmesi için egzersiz testi
yöntemi ve özellikleri hastaya göre ayarlanmalıdır. İdeal olan test yönteminin hastaya
göre seçilmesi ve sürenin 8-12 dakika içinde sonuç verecek biçimde belirlenmesidir.
Test evreleri arasındaki iş yükü artışı küçük olmalıdır. Egzersiz toleransını belirlemede
oksijen kullanımı egzersiz süresinden daha kararlı ve güvenilir bir incelemedir. Yakın
yıllarda egzersiz testi prognoz belirlemede kullanılmaya başlanmıştır. Maksimum O2
kullanımı (VO2max) ile yapılan sınıflamada, VO2max <10 ml/kg/dak. olan hastalar yüksek
riskli ve VO2max >18 ml/kg/dak. olanlar düşük riskli ve bu iki değer arası ise orta risk
grubu olarak sınıflandırılmıştır. Altı dakikalık submaksimal yürüme testinde 300
metrenin altında mesafe alınması kötü prognostik belirteç olarak kabul edilmiştir.42
Egzersiz testi ile fonksiyonel kapasite tayini kardiyak olay gelişimi için de
güvenli bir belirleyici olarak kabul edilmektedir. Fonksiyonel kapasite metabolik
ekivalan (MET) değeri ile ifade edilmekte olup, 40 yaşındaki 70 kg ağırlığında bir
insanın istirahat halindeki oksijen tüketimi 3.5 ml/kg/dk veya 1 MET olarak kabul
edilmektedir.43 Buna göre >10 METS mükemmel, 7-10 METS iyi, 4-7 METS orta, <4
17
METS ise düşük fonksiyonel kapasiteyi göstermektedir.44 Yemek yapmak, enstrüman
çalmak ve yavaş tempolu bir yürüyüş yaklaşık 4 METS, bisiklet sürmek, yokuş çıkmak,
buz paterni, kayak ve jogging gibi sporlar 4 METS üzerindeki aktivitelerdir (Tablo 5).
Tablo 5: Günlük ve serbest zamanlardaki aktiviteler ile MET değerleri
Serbest zamandaki aktiviteler
METS
Günlük yaşam aktiviteleri
METS
Piyano çalma
2,3
Sessizce yatmak
1,0
2 mph hızla yürüme
2,5
Hafif aktiviteyle oturmak
1,5
Hafif dans
2,9
Yemek, giyinmek, tuvalet ihtiyacı
2,0
Ağırlıksız jimnastik
4,0
Evden otobüs ve arabaya yürüme
2,5
Golf
4,4
Bitkileri sulama
2,5
Yavaş olarak yüzme
4,5
Araba doldurma ve boşaltama
3,0
4 mph hızla yürüme
4,5
Çöpü dışarı atabilme
3,0
Odun kesme
4,9
Köpekle beraber yürüyüş
3,0
Çiftli tenis
5,0
Orta eforla ev işleri yapma
3,5
Hızlı dans
5,5
Devamlı ev eşyalarını kaldırma
4,0
Su veya kar kayağı
6,8
Çimenleri tarama (düzeltme)
4,0
Ağırlıksız dağ tırmanışı
6,9
Bahçe işleri (kaldırma olmadan)
4,4
Yüzme
7,0
Makine ile çimen biçme
4,5
5 mph hızla yürüme
8,0
Uzun mesafe koşma (jogging)
10,2
Yarışmalı sporlar (Futbol vb)
12,0
Egzersiz tipleri izotonik veya dinamik egzersiz ve isometrik veya statik egzersiz
şeklinde ikiye ayrılabilir.43 Çoğu egzersiz biri daha ağır olmak üzere iki tip egzersizi
birden içermektedir. Statik egzersizde kas liflerinde uzunluk değişimi olmaksızın daha
çok gerilim değişikliği olur. Bu egzersiz türünde kardiyak output artışı olmazken
sistemik kan basıncı artışı olur ve meydana gelen kardiyak hipertrofi konsantrik tiptedir.
Dinamik egzersiz ise istenen egzersiz türü olup, sistemik kan basıncında belirgin artış
olmaksızın kardiyak output artışı ile beraberdir ve meydana gelen kardiyak hipertrofi
eksantrik tiptedir. Kardiyovasküler rezervin belirlenmesinde daha çok dinamik egzersiz
kullanılmaktadır. Bisiklet ergometrisi, treadmill (eforlu elektrokardiyografi) protokolü
ve 6 dakikalık yürüme testi bu amaçla kullanılan yöntemlerdir.43
18
Efor testi protokolü hastanın fiziksel kapasitesine uygun olarak seçilmelidir.
Sağlıklı bireylerde Bruce protokolü seçilmelidir.45 Bruce protokolünde her üç dakikada
bir iş yükü artmakta ve maksimal treadmill skoru bu protokolle elde edilmektedir.
Sedanter yaşayanlarda, akut koroner sendrom sonrası risk belirlenmesi ve kalp
yetersizliği olan hastaların fonksiyonel kapasitenin tespiti gibi durumlarda Bruce
protokolünde güçlükler olması sebebiyle modifiye Bruce protokolü kullanılmaktadır.
Treadmill protokolleri ve özellikleri Tablo 6’da gösterilmiştir.
Tablo 6: Treadmill protokolleri
BRUCE
Faz
MODİFİYE BRUCE
Süre
Hız
Eğim
MET
dk.
mph
%
1
3
1,7
10
5
2
3
2,5
12
3
3
3,4
4
3
5
Faz
NAUGHTON
Süre
Hız
Eğim
MET
dk.
mph
%
1
3
1,7
0
1,7
7
2
3
1,7
5
14
10
3
3
1,7
4,2
16
13
4
3
3
5,0
18
16
5
6
3
5,5
20
19
7
3
6,0
22
22
Faz
Süre
Hız
Eğim
MET
dk.
mph
%
1
2
1,0
0
1,0
2,8
2
2
2,0
0
2,0
10
5,4
3
2
2,0
3,5
3,0
2,5
12
7
4
2
2,0
7,0
4,0
3
3,4
14
10
5
2
2,0
10,5
5,0
6
3
4,2
16
13
6
2
2,5
14,0
6,0
7
3
5,0
18
17
7
2
2,0
17,5
7,0
Modifiye Bruce protokolü standart Bruce protokolünün iki stage (faz) daha
düşük iş yükü ile başlanması ile oluşmaktadır. 45 Böylece özellikle düşük egzersiz
kapasitesi olan hastaların egzersize uyum sağlamaları kolaylaşır ve daha ayrıntılı METS
tayini yapılabilir. Naughton protokolü ise modifiye Bruce protokolüne göre daha da
yavaşlatılmış ve düşük iş yükü saptanan bir protokoldür. Modifiye Bruce ve Naughton
protokolleri kalp yetersizliği olan hastaların değerlendirilmesinde kullanılabilen efor
testi protokolleridir.
2.1.7.10. Holter Elektrokardiyografi
Holter elektrokardiyografinin kalp yetersizliği tanısında değeri yoktur, ancak
kalp yetersizliği semptomu artış gösteren hastalarda atriyal ve ventriküler aritmilerin
süresi, sıklığı ve yapısını göstermede kullanışlı olabilmektedir.12 ACC/AHA
19
kılavuzunda miyokard infarktüsü öyküsü olan ve elektrofizyolojik çalışma ile
ventriküler
taşikardi
gösterilebileceği
düşünülen
hastalara
Holter
incelemesi
önerilmektedir (Sınıf IIb ve kanıt düzeyi C). Bu inceleme ile ventriküler ektopik vuru ve
taşikardi çok iyi bir şekilde saptanabilir.
2.1.7.11. Girişimsel Tanı Yöntemleri
Kalp yetersizliği varlığını göstermede invaziv incelemelere ihtiyaç yoktur.
Ancak kalp yetersizliğine neden olan hastalıkların açıklanmasında veya prognostik bilgi
edinmek amacıyla invaziv işlemler kullanılabilmektedir.12
Kronik kalp yetersizliği olan hastalarda iskemik nedenle olduğu düşünülen akut
dekompanzasyon ve kardiyojenik şok gibi klinik durumlarda medikal tedavi yetersiz ise
koroner anjiyografi uygulanmalıdır.12 Ayrıca koroner anjiyografi idyopatik dilate
kardiyomiyopati düşünülen hastalarda koroner arter hastalığının dışlanmasında
faydalıdır. Koroner arter hastalığı olduğu bilinen ve yeni bir iskemik olay öyküsü
olmayan hastalara ise koroner anjiyografi önerilmemektedir. Kalp yetersizliği nedeniyle
hastaneye başvuran ve tipik anjinası veya iskemi delili olan hastalara koroner
anjiyografiyi önerilmektedir (sınıf 1 ve kanıt düzeyi B).1 Kılavuzda daha önce koroner
anatomisi değerlendirilmemiş ve koroner revaskülerizasyon için kontrendikasyonu
olmayan, göğüs ağrısı kalp ile ilgili veya kalp dışı olma ihtimali bulunan hastalara da
koroner anjiyografiyi önerilmektedir (sınıf IIa ve kanıt düzeyi C).1 Ayrıca
revaskülerizasyon için uygun olmayan veya revaskülerizasyonu kabul etmeyen hastalar
hariç, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye başvuran ve anjinası olmayan ancak bilinen
veya şüphelenilen koroner arter hastalığı olan hastalara koroner anjiyografiyi
önerilmektedir (sınıf IIa ve kanıt düzeyi C).1
Swan-Ganz katater: İnvaziv hemodinamik monitorizasyon kalp yetersizliği
tanısı ve düzeltilebilir nedenlerin dışlanmasında başvurulabilen bir yöntemdir.12 Akut
dekompanse kalp yetersizliği olan ve uygun tedaviye yanıt alınmayan hastalarda, volüm
fazlalığına neden olan dinamik mitral yetersizliğinde ve tedaviye dirençli kalp
yetersizliği ile kronik akciğer hastalığının ayırıcı tanısının yapılmasında hemodinamik
monitorizasyon faydalı bir incelemedir.12 Rutin sağ kalp kateterizasyonu kalp
yetersizliği tedavisinin düzenlenmesi açısından önerilmemektedir.
20
Endomiyokardiyal biyopsi: Nedeni belirlenemeyen seçilmiş kalp yetersizliği
olan hastalarda kullanılabilir. Biyopsi ayrıca restriktif ve konstriktif kardiyomiyopati
arasında ayrım yapılmasında yardımcıdır.12 ACC/AHA kılavuzu kalp yetersizliği olan
hastalarda spesifik ve tedaviyi etkileyebilecek bir nedenden kuşkulandığında
endomiyokardiyal biyopsi uygulanmasını önermektedir (sınıf IIa ve kanıt düzeyi C).
Ayrıca
kılavuzda
kalp
yetersizliğinde
rutin
endomiyokardiyal
biyopsiyi
önerilmemektedir (sınıf III ve kanıt düzeyi C).
2.1.8. Kalp Yetersizliğinde Tedavi
Kalp yetersizliği tedavisi genel öneriler ve non-farmakolojik, farmakolojik,
mekanik destek ve cerrahi tedavi şeklinde sınıflandırılabilir. Ayrıca spesifik hasta
gruplarında, özellikle yaşlılarda bulunan diyastolik kalp yetersizliği gibi durumlarda
spesifik tedavi gerekebilmektedir.
2.1.8.1. Kalp Yetersizliğinde Non-Farmakolojik Tedavi
Hastalara kalp yetersizliği nedenleri, şikayetlerin nasıl meydana geldiği,
tedavide dikkat etmesi gereken durumlar ve hastalığın seyrinin nasıl olacağı ile ilgili
bilgi verilmelidir (sınıf I ve kanıt düzeyi C).12 Hastaların düzenli kilo takibi yapmaları
ve 3 gün içinde 2 kg’dan fazla kilo almaları durumunda hekimleri bilgilendirmeleri ve
diüretik tedavisinin düzenlenmesi gerektiği ile ilgili tavsiyelerde bulunulmalıdır.
Tuz kullanımı özellikle ileri derecede kalp yetersizliği olan hastalarda
kısıtlanmalı, ayrıca kullanılan tedaviye bağlı olabilecek hiperkalemiden kaçınmak
amacıyla potasyum alımına dikkat edilmelidir. İleri kalp yetersizliği olan hastalarda
günlük sıvı alımı 1,5-2 litre/gün ile sınırlandırılmalıdır.
Kalp yetersizliği ile beraber obezite bulunması durumunda hastalar diyet ve
gerekirse medikal tedavi ile vücut kitle indeksi (VKİ) 25-30 arasında olacak şekilde
tedavi edilmelidir. Sigara içimi kesinlikle yasaklanmalıdır.
Hastaların cinsel aktivite öncesi fosfodiesteraz inhibitörü kullanacakları
biliniyorsa en az 24-48 saat nitrat türevi ilaç kullanmamaları gerektiği ile ilgili bilgi
21
verilmelidir. NYHA evre III-IV kalp yetersizliği olanlarda cinsel aktivite kardiyak
dekompanzasyon için yüksek risk oluşturmaktadır.
Non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar, sınıf I anti-aritmikler, kalsiyum kanal
blokerleri
(verapamil,
diltiazem,
kısa
etki
süreli
dihidropridinler),
trisiklik
antidepresanlar, kortikosteroidler ve lityum önerilmeyen ve kaçınılması gereken
ilaçlardır. Hasta ve yakınlarına bu tür ilaçların kullanılması durumunda kalp
yetersizliğinin kötüleşebileceği ile ilgili bilgiler verilmelidir.
Bazı randomize ve birkaç küçük çalışmada NYHA sınıf II-III kalp yetersizliği
olan hastalarda egzersizin güvenli bir şekilde yapılabileceği ve semptomlarda gerileme
ile fonksiyonel kapasitede % 15-25 artış olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle NYHA sınıf
II-III hastalarına egzersiz önerilmektedir (sınıf I ve kanıt düzeyi B).12,46 İyi fonksiyonel
kapasitesi olan hastalarda haftada 3-5 kez 20-30 dakika, fonksiyonel kapasitesi iyi
olmayanlarda ise günlük birkaç kez 5-10 dakika süren ve maksimum kalp hızının % 6080 arasında tutacak şekilde yapılan izotonik egzersiz önerilmektedir.12
2.1.8.2. Kalp Yetersizliğinde Farmakolojik Tedavi
2.1.8.2.1. Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri
ESC’nin 2005 kılavuzu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerini (ACE
inhibitörleri) semptom olsun veya olmasın, SVEF <% 40-45 olan hastalarda yaşam
süresi ile fonksiyonel kapasiteyi koruması ve hastaneye başvuruyu azaltması nedeniyle
NYHA sınıf I’den IV’e kadar tüm hastalara önermektedir (sınıf I ve kanıt düzeyi A).12
Sıvı birikimi olmayan hastalara başlangıç tedavisi olarak verilmeli, sıvı birikimi olan
hastalarda ise diüretik tedavi ile beraber verilmelidir (sınıf I ve kanıt düzeyi B).12 Akut
miyokard infarktüsü sonrası re-infarktüs ve kalp yetersizliği sıklığını azaltması
nedeniyle erken dönemde başlanmalıdır (sınıf I ve kanıt düzeyi A).12 Hastalar için ACE
inhibitörleri dozu çalışmalarda elde edilen sonuçlara uygun olacak şekilde düşük doz ile
başlanmalı, çıkılabilen maksimum doza kadar titre edilmeli (sınıf I ve kanıt düzeyi A)
ve hastaların klinik düzelmesine göre doz ayarlanmamalıdır (sınıf I ve kanıt düzeyi C).12
22
2.1.8.2.2. Diüretikler
Diüretikler sıvı yüklenmesine bağlı pulmoner ve periferik konjesyonu olan
hastaların semptomatik tedavisinde vazgeçilmez ilaçlardır. Diüretik kullanımı ile
hastaların nefes darlığının hızlı bir şekilde düzelmesi ve egzersiz toleransının artması
nedeniyle volüm yükü olan hastalara rutin olarak önerilmektedir (sınıf I ve kanıt düzeyi
A).12,47 Bu ilaçların yaşam süresi üzerine olan etkileri ile ilgili yapılan çalışma
olmamakla beraber, ACE inhibitörü ve beta bloker kullanan hastalara kombine şekilde
tolere edilebildiği ölçüde verilmelidir (sınıf I ve kanıt düzeyi C).
2.1.8.2.3. Aldosteron Reseptör Blokerleri
Aldosteron reseptör blokerleri 2005 ESC kılavuzunda NYHA sınıf III-IV ve SV
fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmektedir (sınıf I ve kanıt düzeyi B). Evre III
ve IV kalp yetersizliği olan hastalarda ACE inhibitörü ve diüretiklere eklenen
spironolakton tedavisinin mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir (sınıf I ve kanıt düzeyi B).12
2001 yılında sadece spironolakton tedavisi (RALES çalışması) önerilerken, miyokard
infarktüsü sonrası SV sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda eplerononun
faydasının gösterilmesi ile (EPHESUS çalışması) bu ilaç da kılavuzlardaki yerini
almıştır. (sınıf I ve kanıt düzeyi B).12
2.1.8.2.4. Beta Blokerler
Beta blokerler iskemik veya iskemik olmayan kardiyomiyopatisi ve SVEF’si
azalmış tüm hasta gruplarında diğer tedavilere ek olarak, kontrendike olmadığı sürece
önerilmektedir (sınıf I ve kanıt düzeyi A). Bu yararlı etkileri farklı yaş, cinsiyet,
fonksiyonel sınıf, SVEF’si olan hastalarda benzer olarak ortaya çıkmaktadır (sınıf I ve
kanıt düzeyi A).12 Miyokard infarktüsü sonrası SV sistolik fonksiyon bozukluğu olan
hastalarda kalp yetersizliği semptomundan bağımsız olarak verilen beta blokerler ACE
inhibitörleri gibi mortalitede belirgin azalma sağlamaktadır (sınıf I ve kanıt düzeyi B).48
Kalp yetersizliğinde önerilen beta blokerler bisoprolol, karvedilol, metoprolol süksinat
ve nebivololdur (sınıf I ve kanıt düzeyi A).12
23
2.1.8.2.5. Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri
Anjiyotensin II reseptör blokerlerinin (ARB) semptomatik kalp yetersizliği olan
hastalarda mortalite ve morbidite azaltıcı özelliklerinin olması nedeniyle ACE
inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda önerilmektedir (sınıf I ve kanıt düzeyi B).12
ARB ve ACE inhibitörleri miyokard infarktüsü sonrası gelişen kalp yetersizliği ve SV
sistolik fonksiyon bozukluğunda mortaliteyi azaltmada benzer etkilere sahiptir (sınıf I
ve kanıt düzeyi A).12 ACE inhibitörü almasına rağmen semptomatik olan hastalarda
mortaliteyi azaltmak amacıyla ACE inhibitör + ARB kullanılması önerilmektedir (sınıf
IIa ve kanıt düzeyi B).12 Ayrıca benzer hasta grubunda kombine tedavi ile hastaneye
yatış sıklığında azalma sağlanmaktadır (sınıf I ve kanıt düzeyi A).12
2.1.8.2.6. Kardiyak Glikozidler
Kardiyak glikozidler atriyal fibrilasyon varlığında kalp yetersizliğinin tüm
evrelerinde faydalıdır (sınıf I ve kanıt düzeyi B). 12 Atriyal fibrilasyon varlığında beta
bloker + digoksin kullanımı bu ilaçların tek kullanımından daha etkili bulunmuştur
(sınıf IIa ve kanıt düzeyi A).12 Digoksin tedavisi sinüs ritminde olan hastalarda
mortaliteyi azaltmamakla beraber maksimum kalp yetersizliği tedavisine rağmen
semptomları gerilemeyen hastalarda hastaneye yatışı azaltması ve semptomları
geriletmesi nedeniyle önerilmektedir (sınıf IIa ve kanıt düzeyi A).12
2.1.8.2.7. Vazodilatör Tedavi
Direk vazodilatör tedavinin kalp yetersizliğinde bazı özel durumlar hariç spesifik
bir rolü yoktur (sınıf III ve kanıt düzeyi A).12 Ancak ACE inhibitörü ve ARB
kullanılamayan
durumlarda
hidralazin/isosorbit
dinitrat
kombinasyonu
kullanılabilmektedir (sınıf I ve kanıt düzeyi B).12 Nitratların tek başına kullanımı
genellikle önerilmez iken, nefes darlığı ve göğüs ağrısı şikayeti olan hastalarda yardımcı
tedavi olarak kullanılabilmektedir (sınıf IIa ve kanıt düzeyi C).12 Alfa blokerlerin kalp
yetersizliğinde kullanımı önerilmemektedir (sınıf III ve kanıt düzeyi B). Sistolik
fonksiyon bozukluğuna bağlı kalp yetersizliği olan hastalarda kalsiyum kanal blokerleri
24
kesinlikle önerilmemektedir, hatta verapamil ve diltiazem kontrendikedir (sınıf III ve
kanıt düzeyi C).
2.1.8.2.8. Pozitif İnotropik Tedavi
Tekrarlayıcı veya uzun oral pozitif inotropiklerle yapılan tedavi mortalite
artışına neden olduğundan önerilmemektedir (sınıf III ve kanıt düzeyi A). Pozitif
inotropik olarak sık olarak kullanılan dobutamin tedavisinin prognoz üzerine olan etkisi
net bilinmemektedir (sınıf IIb ve kanıt düzeyi C). Fosfodiesteraz inhibitör olan milrinon
beta bloker kullananlarda daha iyi bir tercih olabilir. Yeni kullanılmaya başlanan ve
etkisini kalsiyum duyarlılaştırıcı özelliği ile gösteren levosimandan kronik kalp
yetersizliğinin akut dekompanzasyonunda kullanışlı bir tedavidir. Levosimendan
tedavisi sistolik fonksiyon bozukluğuna bağlı semptomatik kalp yetersizliği olan ve
hipotansiyonu olmayan hastalara önerilmektedir (sınıf IIa ve kanıt düzeyi B).49
2.1.8.2.9. Anti-aritmik Tedavi
Kalp yetersizliğinde beta bloker haricinde diğer anti-aritmik ilaçların genel
olarak endikasyonu yoktur. Atriyal fibrilasyon, devamlı veya devamlı olmayan
ventriküler taşikardi gibi durumlarda anti-aritmik tedaviye gereksinim olabilir.
Sınıf I
anti-aritmik ilaçlar mortaliteyi artırması, hemodinamik bozukluğa ve yeni aritmilere
neden olabildiğinden önerilmemektedir (sınıf III ve kanıt düzeyi B).12 Sınıf II antiaritmik olan beta blokerler, ani ölümü azaltması nedeniyle tek veya amiodarone ile
kombine olarak kullanılması önerilmektedir (sınıf I ve kanıt düzeyi A).12 Sınıf III antiaritmik olan amiodarone, atriyal fibrilasyonda sinüs ritminin sağlanması ve devamlı
veya devamsız ventriküler taşiaritmilerde kullanılabilir (sınıf I ve kanıt düzeyi A).12
Ancak kalp yetersizliğinde aritmi yoksa rutin amiodarone tedavisi önerilmemektedir
(sınıf III ve kanıt düzeyi A).12
25
2.1.8.3. Mekanik Destek ve Cerrahi Tedavi
İnternal kardiyak defibrilatör ile bi-ventriküler pacemaker ileri derecede
semptomatik NYHA sınıf III-IV kalp yetersizliği olan, EF <% 35 ve QRS süresi >120
ms olan hastalarda mortalite ve morbiditeyi azaltmak amacıyla önerilmektedir (sınıf IIa
ve kanıt düzeyi B). İnternal kardiyak defibrilatör tek başına ani kardiyak arrest öyküsü
olan veya devamlı ventriküler taşikardi ile beraber SV sistolik fonksiyonu bozuk olan
hastalara önerilmektedir (sınıf I ve kanıt düzeyi A).
Kardiyak transplantasyon ise uygun koşul ve verici varlığında son dönem kalp
yetersizliğinde optimal medikal tedaviye rağmen semptomatik olan hastalara
önerilmektedir (sınıf I ve kanıt düzeyi C).12
2.1.9. Kalp Yetersizliğinde Prognoz
Tüm kalp yetersizliği hastalarının 5 yıllık mortalitesi yaklaşık % 50 iken, son
dönem kalp yetersizliğinde 1 yıllık mortalite % 75’e çıkmaktadır.50,51 Framingham kalp
çalışmasının 1946 ile 1988 yılları arasındaki verilerinde kalp yetersizliği tanısından
sonra ortalama yaşam süresi erkeklerde 1,7 yıl ve kadınlarda 3,2 yıl olmakla beraber,
yeni çalışmalar kadın ve erkeklerde bunun benzer oranda olduğu yönündedir.50,52 Sol
ventrikül sistolik fonksiyonu korunmuş olan hastaların prognozu, sistolik fonksiyonu
bozuk olanlardan daha iyidir.53 Ölümlerin % 90’dan fazlası kardiyovasküler kökenlidir.
Sıklıkla progresif kalp yetersizliği ve ani kardiyak ölüm ile hastalar kaybedilmektedir.
Kalp yetersizliği hastalarında mortalite ile ilişkili birçok önemli faktör
bulunmaktadır.54,55 Bunlar klinik (egzersiz/fonksiyonel ve demografik özellikler),
yapısal (ventriküler fonksiyonlar), hemodinamik, biyokimyasal (nörohormonal),
elektrofizyolojik ve tedavi ile ilişkili faktörler olarak sınıflandırılabilir.54,55
Son iki dekatta 50’den fazla değişken mortalite ile ilişkilendirilmiştir. Ancak
tüm bu mortalite belirleyicilerinin bir arada değerlendirildiği çalışma bulunmamaktadır.
Bununla beraber birçok çalışmanın multivaryans analizinde mortalite ile ilişkili bulunan
parametreler güçlü derecede mortalite belirleyici, bazı multivaryans analizlerde ve tüm
univaryans analizlerde mortalite ile ilişkili bulunan parametreler orta derecede mortalite
belirleyici, bazı univaryans analizlerde mortalite ile ilişkili bazılarında ilişkisiz bulunan
26
parametreler ise zayıf derecede mortalite belirleyici olarak kabul edilmektedir.55
Bununla beraber derecelendirmeye alınmayan ve bazı çalışmalarda mortalite ile ilişkili
bulunan
parametreler
ise
kanıtlanmamış
mortalite
belirleyicisi
olarak
sınıflandırılmaktadır.
2.1.9.1. Egzersiz/Fonksiyonel Özellikler
Orta ve ileri derecede kalp yetersizliği olan hastalarda metabolik egzersiz
performansı göstergesi olan maksimum O2 kullanımı (VO2max) ile yaşam süresi
arasında güçlü ilişkinin varlığı birçok çalışmada gösterilmiştir. Genellikle VO2max 10-12
mL/kg/dk altında olması kötü prognoz ile ilişkilidir. Diğer egzersiz parametreleri ise
egzersiz süresi, anaerobik threshold ve ventilasyon CO2 üretimi oranı (VE/VCO2)
VO2max’a göre prognoz üzerinde daha az belirleyicidir. Hastalar maksimal egzersiz
yapamamalarından dolayı 6 dakikalık yürüme testi gibi yöntemlerle egzersiz süresi
belirlenebilir. Ayrıca egzersizle kalp hızı artışının az olması ile egzersiz kapasitesinin
düşük olması birbiriyle ilişkilidir.
NYHA fonksiyonel sınıfı yaşam süresini belirlemede sıklıkla kullanılmaktadır.
Ancak mortalite çalışmalarında değişik varyasyonlara rastlanmaktadır. Bu varyasyonun
nedeni NYHA sınıfının subjektif olarak belirlenmesi ve günden güne değişebilmesidir.
Ayrıca bu sınıflama hekimlere göre farklılık gösterebilmektedir.55 Farmakolojik
tedavinin yararlarına rağmen kalp yetersizliği hastalarının yaklaşık % 20’sinde orta-ileri
derecede semptomlar devam etmekte ve bu hastalarda yıllık mortalite % 50’ye kadar
ulaşmaktadır. Ölüm sıklıkla pompa yetersizliği ve aritmi nedeniyle olmaktadır. MERITHF çalışmasında NYHA sınıf II olan hastalar daha çok ani ölüm (% 64) nedeniyle
kaybedilirken, NYHA sınıf IV hastalarında ise ani ölüm daha azdır (% 33) ve ağırlıklı
olarak pompa yetersizliği nedeniyle kaybedilmektedir (Tablo 7).23,56
Tablo 7: Kalp yetersizliği evresinin mortalite ile ilişkisi
Evre ACC/AHA
Evre NYHA
Yıllık mortalite
Yıllık hastaneye yatış
A
I-II
% 2-5
<0,25
B
II-III
% 5-15
0,25-0,75
C
III-IV
% 15-25
0,75-2
D
IV
>% 25
>2
27
Tablo 8: Prognostik değeri olan egzersiz/fonksiyonel parametreler
Prognostik değeri
Parametre
Güçlü
Maksimum O2 kullanımı (VO2max)
Orta
Ventilasyon CO2 üretim oranı (VE/VCO2)
NYHA sınıfı
METS
Zayıf
Egzersiz süresi
6 dakika yürüme testi
Kanıtlanmamış
Anaerobik threshold
2.1.9.2. Demografik Özellikler
Kalp
yetersizliği etyolojisinin prognoz üzerine etkisi vardır. İskemik
kardiyomiyopati gelişen hastaların prognozu, non-iskemik dilate kardiyomiyopatiye
göre daha kötüdür. İleri yaş yaşam süresi tayininde güçlü bir belirleyicidir. Framingham
kalp çalışması ve NHANES çalışmasında yaşın yaşam süresinin en önemli belirleyicisi
olduğu bulunmuştur.52,57 Benzer şekilde Framingham kalp çalışması ve NHANES
çalışmasında cinsiyet yaşam süresini belirlemede önemli olup, kadınlarda yaşam süresi
erkeklerden fazla bulunmuştur.52,57 Yapılan çalışmalarda diyabet varlığının kalp
yetersizliği prognozunu kötü yönde etkilediği gösterilmiştir.58 Diğer demografik
faktörlerden hastalık süresi, alkol ve sigara içme öyküsü, hipertansiyon varlığı, koroner
by-pass öyküsü, kalp kapak cerrahisi, obezite, renal yetersizlik ve S3 varlığının yaşam
süresi için güçlü belirleyici olmadığı bulunmuştur.55
28
Tablo 9: Prognostik değeri olan demografik parametreler
Prognostik değeri
Parametre
Güçlü
İleri yaş
Orta
Erkek cinsiyet
Diyabet varlığı
Zayıf
Kalp yetersizliği nedeni
S3 varlığı
Hipertansiyon varlığı
Kan üre azotu ve kreatinin yüksekliği
Kanıtlanmamış
Semptom süresi
Alkol ve sigara içme öyküsü
Koroner by-pass öyküsü
Kalp kapak cerrahisi
Obezite
2.1.9.3. Ventrikül Fonksiyonu ve Hemodinamik Parametreler
Literatürlerde kalp yetersizliğinde yaşam süresini belirleyen en önemli tek
parametrenin SVEF olduğu görülmektedir.55 Orta derecede kalp yetersizliği olan
hastalarda değişik ölçülerde SVEF’ye rastlanmaktadır. Yapılan çalışmalarda özellikle %
35’in altındaki değerler mortalite için belirleyici olmakla beraber, genel olarak % 10-45
arasındaki ortalama değerler mortalite için bağımsız belirleyici olarak bulunmuştur.59
Sol ventrikül EF’yi düzelten veya koruyan ilaçların mortaliteyi azaltması EF’nin
önemini göstermiştir.
Sol
ventrikül
volümleri
patolojik
remodeling
gelişiminin
önemli
bir
belirleyicisidir. Bu nedenle SV diyastol ve sistol sonu volümlerinin ve çaplarının
prognoz üzerinde etkileri vardır. Ancak bu parametreler genellikle univaryans
analizlerde önemli birer gösterge olmasına rağmen multivaryans analizlerde prognoz ile
bağımsız ilişki saptanamamıştır.60,61,62 Bununla beraber kardiyotorasik oranın SV
diyastol sonu volümünden daha güçlü bir prognostik gösterge olduğu bildirilmiştir.59
Sağ ventrikül performansı kalp yetersizliği prognozu açısından sistemik vasküler
dirençten daha önemlidir.55 Birçok çalışmada istirahat ve egzersiz sonrası SağVEF’nin
yaşam süresi ile ilişkili olduğunu göstermiş olmakla beraber bu bulgu geniş prospektif
çalışmalarla desteklenmemiştir.63,64 Kullanılan ekokardiyografik ölçüm yöntemleri ile
29
SağVEF’nin saptanmasında sıkıntılar mevcuttur. Sağ kalp kateterizasyonu ile elde
edilen pulmoner kapiller uç basıncının (PCWP) univaryans ve multivaryans analizlerde
yaşam süresi ile ilişkisi saptanmış olmakla beraber, pulmoner arter, sağV ve sağ atriyum
basınçları ve kardiyak indeksin yaşam süresi ile ilişkisi bulunmamıştır.60,65
Restriktif tip mitral dolum paterni multivaryans analizlerde prognozu
belirlemede önemli bir parametredir.62,66 Bu patern genel bir isim olması nedeniyle
mitral kapak E ve A dalgası oranındaki artışın kötü prognostik bir belirteç olduğu ortaya
konmuştur.55 Sol ventrikül kütlesi kalp yetersizliğinde artmaktadır ve SOLVD
çalışmasında ölüm ve kardiyovasküler nedenle hastaneye yatışı belirlemede EF’den
daha anlamlı bulunmuştur.61
Tablo 10: Prognostik değeri olan ventriküler ve hemodinamik parametreler
Prognostik değeri
Parametre
Güçlü
Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
Orta
Pulmoner kapiller uç basıncı
Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
Egzersizde sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
KTO >0,5
Restriktif tip mitral dolum paterni
Zayıf
SV diyastol ve sistol sonu volümü
Kardiyak indeks
Pulmoner arter basıncı
Sol ventrikül diyastol sonu basıncı
Sol ventrikül kütlesi
Sistemik vasküler direnç
Yüksek Doppler E/A oranı
Kanıtlanmamış
Kalp hızı
Ortalama arteriyal basınç
Mitral yetersizlik varlığı
Sol ventrikül kütle/volüm oranı
Pulmoner vasküler direnç
2.1.9.4. Nörohormonal Parametreler
Tüm nörohormonal parametrelerden kardiyak norepinefrin düzeyi yaşam
süresini belirleyen en önemi belirteç olduğu bildirilmiştir.67 Yapılan V-HeFT I-II ve
30
CONSENSUS çalışmalarında plazma norepinefrin düzeyi ile prognoz arasında EF’ye
benzer güçlü ilişki bulunmuştur.55 Kalp yetersizliğinde artmış sempatik aktivite ve
azalmış parasempatik aktiviteyi saptamada kullanılan diğer bir yöntem de kalp hızı
değişkenliğidir.55 Azalmış kalp hızı değişkenliğinin plazma norepinefrin düzeyinden
daha az olmakla birlikte prognoz belirlemede iyi bir belirteç olduğu bildirilmiştir.68
Ayrıca plazma epinefrin düzeyi sadece univaryans analizlerde prognoztik bir gösterge
olarak bulunmuştur.68
RAAS aktivasyonu göstergelerinden olan plazma renin aktivitesi, anjiyotensin
II, aldosteron ve sodyum düzeyi ile kalp yetersizliği prognozu arasında yakın ilişki
saptanmıştır.59 Plazma renin aktivitesi prognozu belirlemede norepinefrinden daha az
anlamlı bulunmuştur.59
Natriüretik peptid sistemi üyesi olan ANP ve BNP’nin birçok yönden farklı
özellikleri vardır. Atriyal natriüretik peptid atriyal basınçta değişime bağlı olarak salınır
ve mortaliteyi belirleyici özelliği vardır.65,69 Buna karşın BNP primer olarak
ventrikülden salgılanır ve yarı ömrü daha uzundur. Yapılan bir çalışmada BNP
düzeyinin plazma ANP ve norepinefrin düzeyinden daha güçlü prognoz belirleyicisi
olduğu bulunmuştur.65
Tümör nekroz faktör alfa (TNF-alfa) ve interlökin-6 (IL-6) kalp yetersizliği
hastalarında artar ve patofizyolojisinde de önemli rol oynar.70-72 Orta derecede
prognostik değere sahiptirler.55 Kalp yetersizliğinde artış gösteren endotelin düzeyi ile
NYHA sınıfı ilişkili bulunmuş ve univaryans analizlerde mortaliteyi belirlemede önemli
olduğu bildirilmiştir.69 Diğer kanıtlanmamış nörohormonal parametreler ise intraselüler
adezyon molekülü-1 (ICAM-1), plazma nöropeptid Y ve arjinin-vazopresin düzeyidir.55
31
Tablo 11: Prognostik değeri olan nörohormanal parametreler
Prognostik değeri
Güçlü
Parametre
Plazma norepinefrin düzeyi
Kardiyak norepinefrin spillover
Brain natriüretik peptid
N-terminal brain natriüretik peptid
Orta
Azalmış kalp hızı değişkenliği
Plazma anjiyotensin II
Aldosteron
Renin
Sodyum
Atriyal natriüretik peptid
N-terminal atriyal natriüretik peptid
Endotelin 1
Troponin T
Zayıf
Epinefrin
Tümör nekroz faktör alfa
Arjinin-vasopresin,
İnterlökin-6
İntraselüler adezyon molekülü-1
Kanıtlanmamış
Nöropeptit Y
2.1.9.5. Elektrofizyolojik Özellikler
Kalp yetersizliği hastalarının yaklaşık 1/3’ünde ani ölüm meydana gelir ve
NYHA evre II hastalarında, ileri evrelere göre daha sık görülür.56 Hastaların % 7090’ında ventriküler aritmi meydana gelir. Semptomatik ve devamlı aritmisi olanlarda
ani ölüm riskinde artış vardır.59 Ancak asemptomatik ve devamsız ventriküler
taşikardinin prognoz üzerinde etkisi net değildir.59
Diğer elektrofizyolojik
parametrelerden intraventriküler ileti gecikmesi, atriyal fibrilasyon ve flatter yaşam
süresi ile yakından ilişkili bulunmuştur.60 Uzamış QTc ve T dalga alternansı prognostik
önemi olan diğer parametrelerdir.55
32
Tablo 12: Prognostik değeri olan elektrofizyolojik parametreler
Prognostik değeri
Parametre
Güçlü
Ani ölüm öyküsü
Orta
Kompleks ventriküler aritmi
Zayıf
İntraventriküler ileti gecikmesi
Atriyal fibrilasyon ve flatter
T dalga alternansı
Kanıtlanmamış
QTc dispersiyonu
2.1.9.6. Tedavi ile İlişkili Özellikler
Kalp yetersizliğinde beta blokerler, ACE inhibitörleri, ARB ve aldosteron
reseptör blokerlerinin birçok çalışmada prognoz üzerine olumlu etkileri olduğu
gösterilmiştir.
Sınıf
I
antiaritmikler
mortaliteyi
artırıcı
etkisi
nedeniyle
önerilmemektedir. Amiodarone tedavisinin bazı çalışmalarda özellikle beta bloker
tedavi ile beraber prognoz üzerinde olumlu etkileri bulunmakla beraber, diğer
çalışmalarda bu bulgu desteklenmemiştir.55
Yeni çalışmalarda semptomatik ventriküler aritmisi olan hastalarda ICD
tedavisinin faydalı olduğu gösterilmiştir. Kardiyak transplantasyon yaşam süresini
uzatan önemli bir tedavidir.55
Tablo 13: Prognostik değeri olan tedavi ile ilişkili özellikler
Prognostik değeri
Güçlü
Tedavi
Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü
Anjiyotensin II reseptör blokeri
Beta bloker
Spironolakton
İnternal kardiyak defibrilatör
Kardiyak transplantasyon
Orta
Hidralazin/isosorbit dinitrat
Yüksek riskli hastalarda statin tedavisi
Biventriküler kalıcı pacemaker
Zayıf
Amiodarone
Kanıtlanmamış
Antikoagülan
33
2.2. Brain Natriüretik Peptid
2.2.1. Natriüretik Peptid Sistemi ve Yapıları
Kalbin bir endokrin fonksiyona sahip olduğu şüpheleri yaklaşık olarak 50 yıl
önce atriyumların dilatasyonu ile natriürezin ilişkili olduğunun gösterilmesiyle
doğmuştur.74 Atriyal kas hücrelerinde elektron mikroskobu ile endokrin hücrelerdekine
benzer intraselüler granüllerin gösterilmesi kalbin endokrin bir organ olabileceği fikrini
desteklemiştir.75 1988 yılında Sudoh ve ark.76 ANP benzeri bir natriüretik peptidin
domuz beyninde varlığını göstererek beyin (brain) natriüretik peptid adını vermiştir.
Takip eden araştırmalarda BNP’nin kalp kası hücrelerinde sentezlendiği ve ANP ile
aynı periferik reseptörleri paylaştığı gösterilmiştir.77 Bilinen diğer natriüretik peptid
olan C-tipi natriüretik peptidin (CNP) ise kardiyak fonksiyonlara olan etkisinin minimal
olduğu ve farklı bir mekanizma ile etki gösterdiği düşünülmektedir. Natriüretik peptid
ailesinin yapısı Şekil 4’de gösterilmiştir.
Şekil 4: Kardiyak natriüretik peptidlerin yapısı. Belirtilen aminoasitler her üç peptidde ortak
olarak bulunmaktadır. ANP= Atriyal natriüretik peptid, BNP= Brain natriüretik peptid, CNP=
C tipi natriüretik peptid.
Atriyal natriüretik peptid 28 aa içeren bir polipeptid olup esas olarak atriyal kas
hücrelerinde üretilmektedir.78 Az miktarda da olsa ANP ventrikül kas hücreleri
34
tarafından da oluşturulmaktadır. Oluşumunda meydana gelen NT-ANP, ANP’ye göre
daha kararlı serum düzeyine sahiptir. Sekresyonu atriyal basınç artışı ile ilişkilidir.
Dolaşımdan endopeptidazlar veya toplayıcı reseptörler tarafından endositoz yolu ile
uzaklaştırılır.78
Brain natriüretik peptid bütün natriüretik peptidlerde ortak 17 aa halka yapısını
içeren 32 aminoasitlik bir polipeptiddir.78 Temel depolanma yeri atriyum olan ANP’nin
aksine temel kaynağı kalp ventrikülleridir. Bu nedenle diğer natriüretik peptidlerden
farklı olarak ventriküler hastalıkların tanısında daha duyarlı ve özgül bir göstergedir. SV
duvarındaki gerilme ve hacim yükü ile BNP sekresyonu uyarılır. Bu peptid de ANP’ye
benzer şekilde dolaşımdan uzaklaştırılmaktadır. Natriüretik klirens reseptörü olarak
bilinen C-tip reseptörler BNP ile kompleks oluşturur ve hücre içine reseptör-peptid
kompleksi fagosite edilir. İkinci bir mekanizma olarak içerisinde çinko ihtiva eden ve
daha çok böbrek tubüllerinde ve damar endotel hücrelerinde bulunan endopeptidazlar
aracılığıyla parçalanırlar.78 Ayrıca BNP’nin plazma seviyesi ANP’den daha fazla ve
yarılanma ömrü daha uzundur (20 dk). Tıpkı NT-ANP de olduğu gibi BNP sentez yan
ürünü olan NT-proBNP, BNP’den daha kararlı ve uzun yarı ömürlüdür (60-120 dk).79
C-tip natriüretik peptid natriüretik peptid ailesinin üçüncü üyesi olup, orijinal
olarak domuz beyninden izole edilmekle beraber esas olarak endotel hücreleri ile
ilişkilidir.80 Vasodilatör özelliği gösterilmiş olmakla beraber esas etkisinin ne olduğu
net olarak bilinmemektedir. Yapılan çalışmalarda hipertansif ve normotansif hastalarda
serum düzeylerinde belirgin fark saptanmamıştır.78
Yakın zamanda yılan zehrinde D-tip (Dendroaspis) natriüretik peptid olarak
isimlendirilen bir natriüretik peptid bulunmuştur. ANP ve BNP benzeri etkileri olan bu
peptidin
insan
fizyoloji
ve
patofizyolojisi
üzerine
olan
etkisi
tam olarak
bilinmemektedir.81
2.2.2. Brain Natriüretik Peptid Sekresyonu
Dolaşımdaki BNP’nin temel kaynağı kalp kası hücreleridir. Son zamanlarda
kalpteki fibroblastların da BNP üretebildikleri gösterilmiştir.78 Ancak fibroblastların
ürettiği bu BNP’nin dolaşımdaki BNP düzeyine ne oranda katkıda bulunduğu
bilinmemektedir. Hem ANP hem de BNP salgılanması için asıl uyarıcı duvar
35
gerilimidir.82 Artmış duvar gerilimi pek çok kalp hastalığının ortak paydası olması
nedeni ile dolaşımdaki BNP düzeyleri bu hastalıkların klinik göstergesi olarak kabul
edilebilir. ANP ile BNP depolanması ve salgılanması arasında açık farklılıklar
mevcuttur. ANP atriyal granüllerde depolanır ve atriyal gerilme ANP granüllerinin hızla
boşalmasına yol açar. Peptidin de novo sentezi dikkate alındığında ise ANP geni
göreceli olarak yavaş aktive olur.78 Bunun tersine BNP hücrelerde granüllerde sadece az
miktarda depolanır ve peptid salgılanmasının artışı BNP geninin aktivasyonuna
bağımlıdır. Bununla beraber ANP ile karşılaştırıldığında BNP gen aktivasyonu daha
hızlı oluşur.78 İnsan BNP’si kalpte 108 aminoasit içeren öncü BNP “pro-BNP” şeklinde
patlamalar-ani salınışlar şeklinde üretilir. Daha ileri işlemler ile biyolojik olarak aktif,
olgun 32-aminoasit BNP molekülü salınır. Bu fragman BNP öncüsünün C-terminal
zincirine tekabül ederken, geriye kalan 76 aminoasitten oluşan fragman NTproBNP’dir. Biyolojik olarak aktif BNP, intak 108 aminoasit içeren pro-BNP ve
proBNP’nin geri kalan kısmı NT-proBNP’nin üçü birden plazmada bulunurlar ve
immünoassay testleri ile ölçülebilirler (Şekil 5).
Şekil 5: Brain natriüretik peptidin (BNP) kalp kası hücresinden sekresyonu. aa= aminoasit, NTproBNP=N-terminal proBNP
2.2.3. Brain Natriüretik Peptidin Fizyolojik Etkileri
BNP’nin fizyolojik etkileri organizmaya BNP enjeksiyonu, hücre ya da
organlara artan konsantrasyonlarda BNP uygulanması veya aşırı BNP ekspresyonu
yapan genetik fare modelleri oluşturularak araştırılmıştır. Bu çalışmalarda BNP’nin
36
ANP’ye benzer şekilde natriüretik reseptör tip A ile bağlanarak intraselüler cGMP
yapımına neden olduğu bulunmuştur (Şekil 6). Sonuç olarak biyolojik etkileri diürez,
vasodilatasyon, renin ve aldosteron üretimi ile kalp ve vasküler kas hücre büyümesinin
inhibisyonu şeklinde gerçekleşmektedir. Merkezi sinir sistemindeki ve periferik
dokulardaki aktivitesi aracılığı ile sıvı elektrolit dengesini sağlar. Özellikle volüm
fazlalığı durumunda BNP’nin damar gevşetici etkisi belirgindir ve kan basıncında
belirgin düşme sağlar. BNP sempatik tonusu, RAA sistemini, katekolamin ve endotelin
gibi vasokonstriktör moleküllerin sentezini inhibe eder.83,84 Renal etkileri arasında
glomerül filtrasyon hızı ve sodyum atılımını artırması sayılabilir.83,84
Şekil 6: Natriüretik peptid reseptör A’nın yapısı. Normalde reseptörün kinaz homolog domain
kısmı guanilat siklazı inhibe ederek cGMP oluşumunu baskılar. Natriüretik peptid reseptörüne
bağlandığında kinaz homolog domain baskılanır ve guanilat siklaz aktive olur. Bunun
sonucunda cGMP oluşarak hücre içindeki etkilerini gösterir.
2.2.4. Brain Natriüretik Peptidin Moleküler Özellikleri
İnsan BNP’si tek kopya gen halinde üç exon ve iki intron içerecek şekilde
kodlanmıştır. Messenger RNA’sı ise RNA’nın stabilitesini sağladığı düşünülen translate
37
edilmemiş 3′ bölgesinde dört adet AUUUAA tekrarlayan zinciri varlığıyla
karakterizedir. BNP öncü geninin post-translasyonel işlenmesi insan atriyal natriüretik
peptid öncü geninden farklıdır.78 ANP regülasyonu depo granüllerinin salınımı
seviyesinde oluşurken, BNP regülasyonu gen ekspresyonu ile meydana gelir.78
Dolaşımdaki BNP 32 aminoasit içerir ve iki sistein kalıntısı arasında bir disülfid bağı ile
kapanmış karakteristik halka yapısına, 9 aminoasitten oluşan amino-terminale ve 6
aminoasitten oluşan karboksil terminale sahiptir.78
2.2.5. Kalp yetersizliğinde Brain Natriüretik Peptid
2.2.5.1. Kalp yetersizliği Tanısında
Randomize bir çalışmada SV sistolik fonksiyon bozukluğu olup asemptomatik
olan hastalarda RAAS aktivasyonu olmaksızın natriüretik peptid yükselmesiyle
karakterize nörohormonal aktivasyon artışının olduğu gösterilmiştir.85 Asemptomatik
evrede ve kalp yetersizliğinin başlangıç evrelerinde BNP düzeyinin yükselmeye
başlaması bu peptidin erken tanıdaki duyarlılığını göstermektedir. Bunun yanı sıra BNP
yatak başında hızlı ve güvenilir bir şekilde ölçülebilmesi ile diğer nörohormonal
aktivasyon göstergelerine göre daha avantajlıdır.86 Sol ventrikül sistolik fonksiyonunun
değerlendirilmesi için ekokardiyografik inceleme planlanmış olan olgularda eş zamanlı
BNP düzeyi bakıldığında olguların yarısında sistolik fonksiyon bozukluğu saptanmış ve
BNP düzeyi bu hastalarda normal sistolik fonksiyonlu hastalara göre anlamlı derecede
yüksek (328 pg/ml karşılık 30 pg/ml, p<0,001) bulunmuştur.87 Maisel ve ark.88 nefes
darlığı yakınması ile başvuran hastaların yatak başı hızlı BNP düzeylerini ölçmüşlerdir.
Klinik ve laboratuvar bulguları ile kalp yetersizliği tanısı konan hastalarda BNP
düzeyini 1076 pg/ml, kalp yetersizliği olmayanlarda 38 pg/ml, kalp yetersizliği
alevlenmesi olmayan ancak ventrikül fonksiyon bozukluğu gelişmiş hastalarda 141
pg/ml, akciğer hastalığı tanısı alanlarda ise 86 pg/ml bulmuşlardır.88
Yine aynı
çalışmada NYHA sınıfı ile BNP düzeyleri arasında doğru orantı saptanmıştır (Şekil 7).
Nefes darlığına yol açan başka hastalıkları olan hastalarda ise BNP düzeyi 46 pg/ml
bulunmuştur. Bu araştırmanın sonuçlarına göre BNP düzeyi için 80 pg/ml sınır
38
alındığında % 98 özgüllük ve % 92 duyarlılık ile kalp yetersizliği tanısı
konabilmektedir.88
Akut nefes darlığı ile başvuran hastalarda BNP’nin değeri Devis ve ark.89
tarafından değerlendirilmiş ve serum BNP düzeyinin kesin tanıyı hassas bir biçimde
yansıttığını göstermişlerdir. Daha geniş çaplı ve yakın zamanda yapılan PRIDE
çalışmasında ise acil servise akut nefes darlığı ile başvuran 600 hasta değerlendirilmiş
ve kardiyak kökenli nefes darlığı olan hastalarda BNP serum düzeyi belirgin olarak
yüksek bulunmuştur.90
Yapılan tüm çalışmalar göz önüne alındığında serum BNP
düzeyi 400 pg/ml üstünde ise genellikle kalp yetersizliği var, 100 pg/ml altında ise
yoktur denilebilmektedir.
Şekil 7: NYHA sınıfı ile BNP düzeyi arasındaki ilişki. NYHA: New York Heart Association
BNP, ekokardiyografi ve klinik olarak saptanan kalp yetersizliği ile yüksek
derecede korelasyon göstermesi üzerine, ACC/AHA ve ESC kılavuzlarında kalp
yetersizliği tanısında değerli bir yöntem olarak yerini almıştır.1,12 ACC/AHA’nın 2005
kalp yetersizliği kılavuzunda acil servise nefes darlığı nedeniyle başvuran hastalara kalp
yetersizliği tanısı kuşkulu ise BNP bakılması önerilmektedir (sınıf IIa ve kanıt düzeyi
A).1 ESC ise kalp yetersizliği tanısında BNP’ye daha çok önem verip, algoritmada ön
sıralarda kullanılmasını önerilmektedir.12
39
2.2.5.2. Kalp Yetersizliğinin İzlenmesi ve Yönetiminde
Hemodinamik profildeki akut düzelmelerin nörohormonal profil üzerine
yansımalarını araştıran bir çalışmada doluş basıncı ve sistemik vasküler rezistansı
azaltmaya yönelik tedavinin nörohormonal aktivasyonda hızlı bir gerileme sağladığı
gösterilmiştir.91 BNP düzeyinin kalp yetersizliği tedavisi ile hızla düşmesi, dekompanse
kalp yetersizliğinde hemodinamik izlem yerine ardışık BNP düzeyi takibinin
kullanılabileceğini akla getirmektedir. Sol ventrikül yükü uygun bir tedavi ile
düşürülürse, duvar gerilimi azalır ve sonuç olarak BNP düzeyleri de düşer.92 BNP’nin
kalp yetersizliği tedavilerinin yönlendirilmesinde kullanılabileceğine dair kanıtlar
vardır.78 Kalp yetersizliği tedavisinde kullanılan ilaç tedavisi daha da yoğunlaştırılarak
serum BNP düzeyleri düşürülebilir. Kalp yetersizliği tedavisinde BNP takibinin etkin
bir strateji olabileceği bildirilmiştir.93
ACC/AHA yapılan çalışmalara rağmen hastaların öykü ve fizik muayene
bulgularına göre tedavinin düzenlenmesini önermekte (sınıf I ve kanıt düzeyi A), ancak
seri BNP ölçümünü hastaların hem tedavisinin düzenlenmesinde hem de takibinde
önermemektedir (sınıf IIb ve kanıt düzeyi C). ESC’de natriüretik peptidlerin tanı ve
prognoz açısından faydaları olmakla beraber tedavinin düzenlenmesinde kullanışlı
olmadığını bildirmiştir.12
2.2.5.3. Kalp Yetersizliği Prognozunda
Multisistem bir hastalık olması, nörohormonal sistemlerin regülasyonunu,
böbrek ve iskelet kası gibi diğer sistemlerin işlevini bozması nedeniyle kalp
yetersizliğinde risk değerlendirmesi karmaşık bir işlemdir. Hemodinamik durumun
belirteçleri hastalığın şiddetinin değerlendirilmesine yardımcı olmakla beraber, BNP
patofizyolojik değişiklikleri telafi etme ve dolaşım hemostazını restore etme yönündeki
fizyolojik gelişmeleri yansıtan belki de en önemli belirteçtir.94 Yapılan çalışmalarla
uzun dönem prognozun öngörülmesinde de BNP düzeylerinin değerli bir gösterge
olduğu bulunmuştur. 12,32,55,65
Ejeksiyon fraksiyonu <% 45 olan 85 hastanın iki yıllık takibinde serum BNP
düzeyi ve pulmoner uç basıncının mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu
40
gösterilmiştir.95 Stanek ve ark.92 tek bir BNP ölçümünden ziyade ardışık serum BNP
ölçümlerinin tedavinin etkinliğini izlemede değerli olduğunu göstermiştir. Bir başka
çalışmada NYHA sınıf III-IV kalp yetersizliği olan hastalarda optimal tedavi öncesi ve
3. ayda inceleme yapılmış ve tedaviye rağmen devam eden BNP ve IL-6 yüksekliğinin
mortalitenin bağımsız belirleyicisi olduğu gösterilmiştir.96 Hastaların BNP yada
semptom varlığı kılavuzluğunda tedavi etmek üzere randomize edildiği bir araştırmada
ise BNP kılavuzluğundaki tedavi grubunda daha düşük BNP seviyesine ulaşılmış ve bu
grupta kardiyovasküler ölüm, tekrar hastaneye yatış ve kalp yetersizliğinin kötüleşmesi
ataklarının azaldığı gözlenmiştir.93 Berger ve ark.97 EF % 35 ve altında olan 452
hastanın 3 yıllık izleminde BNP düzeyinin ani ölümün tek bağımsız belirleyicisi
olduğunu bulmuşlardır.
2.2.5.4. Kalp Yetersizliği Tedavisinde
Sistemik vasküler rezistansı azaltması, diüretik etkisi, kardiyak debi üzerine
yararlı etkileri, katekolamin ve anjiyotensin salınışını sınırlandırması ile beraber aritmik
ölümleri azaltabilmesi dikkate alındığında vücuda dışarıdan verilen BNP’nin kalp
yetersizliği tedavisinde faydalı olabileceği düşünülmüştür. Rekombinant BNP analoğu
olan “nesiritide” hacim yüklenmesi ve dekompanzasyonu iyileştirmede kullanılmak
üzere FDA tarafından onaylanmıştır.88 Hemodinamik olarak bu etkiler tolerans
olmaksızın dengeli vazodilatasyon yaparak sistemik vasküler rezistans ve santral venöz
basıncın düşmesini ve düşük doluş basıncıyla daha iyi ileri kardiyak debinin
sağlanmasına katkıda bulunduğu belirtilmiştir.12 Ek olarak ventrikül doluş basıncının
azaltılması ile özellikle koroner arter hastalığı olanlarda miyokardiyal perfüzyonu
düzelterek SV diyastolik ve sistolik fonksiyonlarını iyileştirdiği bildirilmiştir.88 Akut
kalp yetersizliği sebebiyle acil servise başvuran hastalara intravenöz uygulandığında
nefes darlığı şikayetinde gerilemeye neden olduğu tespit edilmiştir.12 Nesiritide tüm bu
olumlu etkileri yaparken kan basıncı, ya da kalp hızını etkilemediğinden miyokard
oksijen tüketimini artırmamaktadır. Bu özelliklerine rağmen nesiritide tedavisinin klinik
önemi halen sınırlıdır. Bazı hastalarda ciddi hipotansiyona neden olurken bazen
tedaviden yanıt alınmamaktadır. Ayrıca hastalara verilen tedavi ile prognoz açısından
faydalı etkileri gözlenmemiştir. Bu ilaçla ilgili yeni çalışmalara gereksinim vardır. Tüm
41
bu nedenlerden dolayı kalp yetersizliği tedavisinde kılavuzlarda halen sınıf I veya II
endikasyon olarak önerilmemektedir.1,12
2.2.6. Koroner Arter Hastalığında Brain Natriüretik Peptid
Koroner arter hastalığında iskemik hasarı saptamak için kreatin kinaz, kreatin
kinaz MB fraksiyonu, laktat dehidrogenaz ve troponinler gibi biyokimyasal belirteçlere
başvurulur. Tüm bu belirteçlerin ortak özelliği hasar görmüş hücrelerden salınmış
olmalarıdır. Bu belirteçlerden farklı olarak BNP sadece ölmüş kas hücrelerinden değil
canlı kas hücrelerinden de ventrikül yüzey geriliminin artması sonucu salınmaktadır.
Buradan yola çıkarak BNP’nin koroner arter hastalığında iskeminin ciddiyetini daha
doğru olarak yansıtacağı varsayılmıştır.78 BNP’nin bu özelliği ortaya konduktan sonra
çeşitli klinik çalışmalarla BNP’nin koroner arter hastalığında prognoz ile ilişkisi
araştırılmıştır. Kikuta ve ark.98 yaptığı klinik çalışmada, göğüs ağrısı ile başvuran
hastalar üç gruba ayrılmış ve kararsız anjina pektoris grubunda BNP değerlerinin stabil
anjina ve kontrol grubundan yüksek olduğu görülmüştür. Daha sonra yapılan çok sayıda
klinik çalışmada BNP’nin akut koroner sendromda önemli bir prognostik değer taşıdığı
anlaşılmıştır.99,100 Akut ST yükselmeli miyokard infarktüsü tanısıyla yatırılan hastalarda
erken dönemde saptanan BNP yüksekliğinin kontrol grubuna göre erken dönem
mortalite artışıyla birlikte olduğu saptanmıştır. BNP düzeyi yüksek olan grupta hastane
içi kalp yetersizliği gelişimi ve ani kardiyak ölüm sıklığı daha fazla bulunmuştur.101
Akut koroner sendromdaki erken BNP artışının miyokard nekrozundan çok iskemiye
maruz kalmış miyokard doku genişliği ile bağlantılı olabileceği söylenmektedir.102 Bu
nedenle BNP’nin akut koroner sendrom ön tanısıyla başvuran hastalarda risk sınıflaması
yapılırken akılda tutulması gerektiği vurgulanmaktadır.
2.2.7. Natriüretik Peptid Normal Değerleri ve Ölçüm Sistemleri
Serum BNP düzeyinin normal kabul edilen değerleri ölçülen natriüretik peptid
türü ve seçilen hasta grubuna göre değişmektedir. Kronik kalp yetersizliği yönünden
değerlendirilen hastalarda ölçülen serum NT-proBNP değeri 125 pg/ml altında olması
durumunda kalp yetersizliği tanısı kuşkuludur ve yüksek olasılıkla kardiyak fonksiyon
42
bozukluğu dışlanır (negatif tanısal değeri ≥% 97).103,104 NT-proBNP değeri 125 pg/ml
üzerinde olması durumunda kardiyak fonksiyon bozukluğu düşünülmelidir.103,104 Acil
servise nefes darlığı ile başvuran hastalarda akut kalp yetersizliği tanısında NT-proBNP
serum düzeyine bakıldığında 300 pg/ml altında kalp yetersizliği tanısından uzaklaş
ılırken, 300-1800 pg/ml arsında kalp yetersizliğinden kuşkulanılır ve 1800 pg/ml
üzerinde kalp yetersizliği tanısı kesinleşmektedir.90
Kronik kalp yetersizliği olmadığı halde BNP’nin yüksek olduğu bazı durumlar
vardır. Bunlar ileri yaş, kadın cinsiyet, böbrek yetersizliği, akut miyokard infarktüsü,
sağ kalp fonksiyonlarını etkileyen akciğer hastalıkları ve pulmoner embolidir. Ancak
bazen kalp yetersizliği olduğu halde serum BNP düzeyi normal bulunmaktadır. Bu
durumlar ise, flash (ani) akciğer ödemi, EF düşük olduğu halde NYHA sınıf I olan
hastalar ve ventrikül fonksiyon bozukluğu olmadan kalp yetersizliğine sebep olan mitral
stenoz, atriyal miksoma ve akut mitral yetersizliğidir.92
Halen FDA tarafından kalp yetersizliği tanısında önerilen üç farklı laboratuar
incelemesi vardır. Birincisi 2000 yılında kullanıma giren insan plazmasında BNP
konsantrasyonunu tayin eden Triage BNP testidir (Biosite Diagnostics, San Diego, CA).
Florescene yöntemiyle 15 dakikada sonuç elde edilmektedir. Yeni yapılan bazı
çalışmalarda bu inceleme kullanılmaktadır. İkinci test Shionogi BNP testidir. Önceki
yapılan çalışmalarda bu test kullanılmıştır ancak analiz zamanı 20 saat gibi uzun bir
süre alır. 2003 yılında FDA tarafından onaylanmıştır (Bayer Diagnostics).78
FDA 2002 yılında BNP’nin N-terminal parçasını ölçümleyen yeni bir testi
onaylamıştır (Elecsys® proBNP, Roche Diagnostics). Bu ölçüm sistemi ile NTproBNP(1-76) ölçümü yapılmaktadır. Yapılan çalışmalarda NT-proBNP ölçümü ile BNP
ölçümü benzer sonuçlar vermiştir. BNP serumdan natriüretik peptid reseptör-C ve
endopeptitazlar aracılığı ile hızlıca ortadan kaldırılmaktadır. NT-proBNP ise daha uzun
ömürlü ve kararlı bir serum düzeyine sahiptir, gece ve gündüz varyasyon göstermez.
Ayrıca bu test hızlı bir şekilde çalışılabilmektedir. Ancak bu testin en önemli sıkıntısı
NT-proBNP’nin daha çok renal yol ile atılmasından dolayı böbrek fonksiyonları bozuk
olan hastalarda BNP’ye göre daha kullanışsız olmasıdır.78
43
3. GEREÇ ve YÖNTEM
3.1. Hasta ve Kontrol Grubu
Çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Kliniğinde kalp
yetersizliği tanısı ile izlenen, ekokardiyografik olarak Simpson yöntemi ile SV
ejeksiyon fraksiyonu % 45’in altında olan, NYHA evresi belirlenen ve medikal tedavisi
düzenlenmiş 100 hasta (88 erkek, 12 kadın ve yaş ortalaması 53,6 ± 8,9 yıl) ve 20
sağlıklı birey (17 erkek, 3 kadın ve yaş ortalaması 51,5 ± 4,8 yıl) alındı. Hasta alımına
Ekim 2004 tarihinde başlandı. Kalp yetersizliği ile beraber ileri böbrek yetersizliği
(serum kreatinin >2,0 mg/dl), hipotroidi, hipertroidi, solunum sistemi hastalığı (KOAH,
kronik bronşit, pulmoner emboli), primer pulmoner hipertansiyon, son 2 ay içerisinde
akut koroner sendrom, izole sağ kalp yetersizliği, konjenital kalp hastalığı, ileri
derecede kapak hastalığı (aort darlığı, mitral darlığı ve yetersizliği) ve aritmisi (atriyal
fibrilasyon, sık ventriküler ektopik atım) olan hastalar çalışmaya alınmadı.
Bütün hasta ve kontrollerin öyküleri alınarak fizik muayeneleri yapıldı.
Hipertansiyon, diyabetes mellitus, hiperlipidemi, sigara kullanımı ve ailede kalp
hastalığı öyküsü gibi risk faktörleri kaydedildi. Hastaların elektrokardiyografileri ve
telekardiyografileri çekilerek, tam kan sayımı, idrar analizi, açlık kan şekeri, serum
elektrolitleri, serum lipitleri ile böbrek, karaciğer ve tiroid fonksiyon testleri ölçümleri
yapıldı. Hastalar NYHA evreleme sistemine göre iki kardiyolog tarafından
sınıflandırıldı, eğer ortak karar yoksa üçüncü bir kardiyolog tarafından alınan görüş ile
NYHA sınıfı belirlendi. Hastaların evre ve klinik bulgularına göre tedavileri son kalp
yetersizliği kılavuz bilgileri göz önünde bulundurularak uygun şekilde düzenlendi.
Hastalar bir yıl olumsuz kardiyak olay açısından takip edildi ve son hasta kontrolü
Nisan 2006’da yapılarak çalışma sonlandırıldı. Tüm hasta ve kontrol olgularına çalışma
hakkında bilgi verildi ve onaylanmış rıza formları alındı. Çalışma Çukurova
Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı.
44
3.2. Çalışma Protokolü
Kalp yetersizliği hasta grubunun saptanması
Öykü, fizik muayene ve NYHA sınıflaması
EKG-TELE ve Biyokimya (rutin incelemeler)
Hastanın medikal tedavisinin düzenlenmesi
Ekokardiyografi
EF % 45’in altında olan grubun belirlenmesi
M-mod, iki boyutlu, Doppler ekokardiyografi
İstirahat serum NT-proBNP düzeyinin ölçümü
Eforlu elektrokardiyografi (Modifiye Bruce yöntemi)
METS ve efor süresi tayini
Efor sonrası serum NT-proBNP düzeyinin ölçümü
Hastaların klinik olarak izlemi ve 12.ay mortalite ve morbidite değerlendirmesi
3.3. Ekokardiyografik İnceleme
Hasta ve sağlıklı kontrol grubuna Acuson Sequoia C 256 model cihaz (Acuson
Corporation,
Mountain
View,
CA,
USA)
ve
3,5
mHZ
prob
kullanılarak
ekokardiyografik inceleme yapıldı. Ekokardiyografik inceleme, hasta sırt üstü yatar
pozisyonda veya sol yana yatar şekilde, uygun ekokardiyografik pencereler kullanılarak
M-mod, iki boyutlu, renkli Doppler, nabız dalgalı Doppler ekokardiyografi yöntemleri
kullanılarak yapıldı.
45
M-mod ekokardiyografi ölçümleri Amerikan Ekokardiyografi Derneğinin
önerilerine uygun parasternal uzun aks görüntülerinden elde edildi.105 Bu yöntemle SV
sistol ve diyastol sonu boyutları ve ejeksiyon fraksiyonu, diyastol sonu septum ve arka
duvar kalınlıkları ve sol atriyum diyastol ve sistol sonu çapları ölçüldü. Sol ventrikül
kütlesi Penn formüllü kullanılarak hesaplandı (1,04 x [(SVd + IVSd + ADd)³-(SVd)³]13,6).106 Sol ventrikül kütlesinin vücut yüzey alanına (VYA) bölümü ile SV kütle
indeksi (SVKİ) bulundu.
İki boyutlu ekokardiyografik inceleme ile her iki ventrikül duvar hareketleri,
kapak yapı ve fonksiyonları, perikardiyal patolojiler incelendi. Hastaların çoğunluğunda
SV duvar hareket
kusuru olması sebebiyle sistolik
fonksiyon iki boyutlu
ekokardiyografi yöntemi ile elde edilen ejeksiyon fraksiyonu ile belirlendi. Hasta hafif
sol yana yatırılarak uygun apikal dört boşluk görüntüleri elde edildi. Sol ventrikülün ve
sağ ventrikül sistol ve diyastol sırasındaki en küçük ve en geniş olduğu görüntüler
saptandı. Daha sonra ekokardiyografi cihazındaki mevcut program ile modifiye
Simpson kuralına göre otomatik olarak SV ve sağ ventrikül sistol ve diyastol sonu
hacimleri ve ejeksiyon fraksiyonu hesaplandı.107
Nabız dalgalı Doppler ekokardiyografi apikal 4 boşluk görünümünde mitral
kapak uçlarına örnek volüm konularak SV doluş paterni incelendi.108 Sol ventrikül
diyastolik erken (SV-E) ve geç (SV-A) akım pik hızları, bu iki dalganın oranları (SVE/A) ile SV global diyastolik fonksiyonları değerlendirildi.
3.4. Egzersiz Testi
Hasta ve sağlıklı kontrol grubunun eforlu elektrokardiyografileri Marquette 2000
treadmill (Marquette Electronics, Milwaukee, USA) egzersiz sistemi kullanılarak ve
modifiye Bruce protokolü seçilerek yapıldı. Hastalar medikal tedavi ile klinik olarak
kararlı bir duruma getirildikten sonra efor testine alındı ve mevcut medikal tedavilerinde
değişiklik yapılmadı. NYHA sınıf IV olan hastalar kılavuzlar göz önünde
bulundurularak efor testine alınmadı.1,12 Tüm hasta ve kontrollere semptom sınırlı
(hastanın yapabileceği son noktaya kadar veya hastalık semptomları ortaya çıkana kadar
test sürdürülerek) efor testi uygulandı. Egzersiz sırasında yorgunluk, belirgin nefes
darlığı, egzersiz ile ilişkili göğüs ağrısı, 20 mmHg üzerinde sistolik kan basıncı düşüşü,
46
2 mm den fazla ST çökmesi ve ciddi aritmi gelişimi ile test sonlandırıldı. Kılavuzlara
uygun şekilde efor testinin kontrendike olduğu hastalar çalışmaya alınmayıp, mutlak ve
rölatif sonlandırma kriterlerine uyuldu. Hastaların ulaştıkları maksimum MET değeri,
ulaşılan maksimum kalp hızı, egzersiz süresi, sistolik ve diyastolik kan basıncında
meydana gelen değişiklik kaydedildi.
3.5. NT-proBNP Laboratuvar İncelemesi
Yirmi dakikalık istirahat periyodunu takiben, NT-proBNP ölçümü için EDTA’lı
tüplere antekübital venden 10 ml kan örneği alındı. Semptom sınırlı efor testinin
sonlanmasından hemen sonra (ilk 1-2 dakika içinde) tekrar benzer şekilde NT-proBNP
ölçümü için kan örnekleri alındı. Örnekler, + 4 Co’de 1500 rpm’de 5 dakika santrifüj
edildi ve üst faz plazma kısmı NT-proBNP ölçümü için başka bir tüpe alındı. Ayrılan
serumdan electrochemoluminescent immunoassay
yöntemi ve Roche Diagnostics
(Indianapolis, Indiana) proBNP ticari kitleri ile Elecsys® 1010 aoutoanalyzer aleti
kullanılarak NT-proBNP düzeyi ölçüldü.
3.6. Takip Protokolü
NT-proBNP’nin olumsuz klinik olayları öngörmedeki değerinin tespiti için
hastalar, ortalama 420 ± 45 gün takip edildiler. Takipte, 3 aylık aralıklarla kontrol klinik
değerlendirme yapıldı ve hastaların tedavileri düzenlendi. Hastaneye kontrole
gelemeyen hastalardan ise çalışmaya alınmasından 6 ay ve 12 ay sonra telefon
bağlantısı ile klinik bilgi alındı. Kardiyak mortalite ve/veya morbidite (NYHA
evresinde artış veya hastaneye yatış) olumsuz klinik olaylar olarak kabul edildi.
3.7. İstatistiksel Analizler
Tüm analizler SPSS 14.0 istatistiksel yazılım paketi kullanılarak yapıldı. Grup
verilerindeki sürekli değişkenler ortalama ± standart sapma ile (ort ± SS) belirtildi.
Kategorik değişkenler ise sayı ve yüzde ile verildi. Gruplar arası univariate
karşılaştırmalarda sürekli değişkenlerin dağılımlarına göre parametrik testlerden
47
bağımsız gruplarda t testi ve varyans analizi, parametrik olmayan testlerden Mann
Whitney U testi ve Kruskall Wallis testine başvuruldu. Kategorik değişkenlerin
karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sürekli değişkenler arasındaki ilişkinin
incelenmesinde parametrik veya parametrik olmayan (Pearson ve Spearman) korelasyon
analizi yapıldı. Mortalite ve morbiditeyi etkileyen faktörlerin belirlenmesinde,
univaryans analizler sonucunda önemli bulunan değişkenlerle multivaryans Lojistik
regresyon analizi yapıldı. Bu analiz sonucunda önemli bulunan değişkenlerdeki birim
artışa göre riskteki artış veya azalış Odds Ratio ile belirtildi. Fonksiyonel kapasiteyi ve
kardiyak olay gelişimini bağımsız olarak belirleyen parametrelerin ‘‘cut-off’’
değerlerinin belirlenmesi için ROC analizi kullanıldı. İstatistiksel anlamlılık olarak
p<0,05 olması kabul edildi.
48
4. BULGULAR
4.1. Hastaların Demografik Özellikleri
Hasta ve kontrollerin kan basıncı dışında klinik ve demografik özellikleri benzer
bulundu (Tablo 14).
Tablo 14: Hasta ve kontrollerin genel demografik verileri
Kalp yetersizliği
n=100
Kontrol
n=20
P
53,6 ± 8,9
51,5 ± 4,8
0,137
12/88
3/17
0,714
Sistolik kan basıncı (mmHg)
115,4 ± 22,3
128,0 ± 10,6
<0,001
Diyastolik kan basıncı(mmHg)
74,0 ± 12,3
83,5 ± 5,9
<0,001
Nabız basıncı (mmHg)
41,5 ± 13,9
44,5 ± 9,9
0,357
Nabız (atım/dakika)
80,7 ± 14,2
74,6 ± 13,9
0,102
Kilo (kg)
74,3 ± 12,7
80,2 ± 10,8
0,058
Boy (cm)
169,6 ± 6,7
169,4 ± 7,0
0,923
Vücut kitle indeksi (kg/m2)
25,8 ± 4,1
27,7 ± 3,2
0,051
Vücut yüzey alanı (m2)
1,85 ± 0,17
1,91 ± 0,15
0,109
Yaş (yıl)
Cinsiyet (Kadın/Erkek)
Kalp yetersizliği hastaları NYHA evrelerine göre alt gruplara ayrıldı ve bu
gruplar arasında demografik ve klinik bulgular karşılaştırıldı. Dört grubun yaş, cinsiyet
ve risk faktörleri benzer bulundu. Klinik bulgulardan evre I’den evre IV’e doğru
hastaların kan basınçlarının düştüğü ve nabız sayısının anlamlı derecede arttığı saptandı
(Tablo 15).
49
Tablo 15: Hastaların NYHA evrelerine göre genel demografik verileri
NYHA I
n=25
52,5 ± 9,4
NYHA II
n=25
54,9 ± 8,5
NYHA III
n=25
52,9 ± 8,2
NYHA IV
n=25
54,2 ± 9,3
0,775
2/23
2/23
4/21
4/21
0,273
Hastalık süresi (yıl)
3,0 ± 0,7
3,3 ± 0,5
2,8 ± 0,5
3,3 ± 1,3
0,476
Hipertansiyon (n, %)
9 (36)
16 (64)
9 (36)
14 (56)
0,476
Diyabetes mellitus (n, %)
10 (40)
10 (40)
10 (40)
9 (36)
0,784
Sigara (n, %)
12 (48)
8 (32)
10 (40)
13 (52)
0,653
Hiperlipidemi (n, %)
16 (64)
16 (64)
15 (60)
10 (40)
0,088
26,9 ± 3,7
27,6 ± 4,3
24,3 ± 3,8
24,5 ± 3,8
0,005
98,7 ± 11,4
<0,001
Yaş (yıl)
Cinsiyet (Kadın/Erkek)
2
VKİ (kg/m )
SKB (mmHg)
127,6 ± 14,8 129,0 ± 26,3 106,4 ± 17,1
p
DKB (mmHg)
82,6 ± 8,3
79,0 ± 12,9
68,8 ± 9,7
65,4 ± 8,9
<0,001
Nabız basıncı (mmHg)
45,0 ± 10,8
50,0 ± 18,9
37,6 ± 10,5
33,3 ± 6,2
<0,001
Nabız (atım/dakika)
81,6 ± 6,9
83,4 ± 11,8
89,4 ± 15,4
94,1 ± 16,8
<0,001
VKİ: Vücut kitle indeksi
SKB: Sistolik kan basıncı
DKB: Diyastolik kan basıncı
4.2. Hastaların Medikal Tedavi Bulguları
NYHA evresi ilerledikçe beta bloker kullanım oranının düştüğü, digoksin ve
diüretik kullanımının ise anlamlı arttığı saptandı. Diğer ilaçların kullanım oranları
benzer bulundu (Tablo 16).
Tablo 16: Hastaların NYHA evrelerine göre medikal tedavileri
NYHA I
NYHA II
NYHA III
NYHA IV
n=25
n=25
n=25
n=25
Aspirin (n, %)
23 (92)
23 (92)
23 (92)
20 (80)
0,201
ACE inhibitörü (n, %)
21 (96)
19 (76)
23 (92)
20 (80)
0,278
0 (0)
6 (24)
1 (4)
2 (8)
0,878
22 (88)
20 (80)
17 (68)
9 (36)
<0,001
Digoksin (n, %)
2 (8)
7 (28)
13 (52)
14 (56)
<0,001
Furosemid (n, %)
8 (32)
9 (36)
24 (96)
24 (96)
<0,001
Tiazid (n, %)
1 (4)
4 (16)
2 (8)
0 (0)
0,383
Spironolakton (n, %)
7 (28)
10 (40)
15 (60)
14 (56)
0,020
Trimetazidin (n, %)
5 (20)
3 (12)
3 (2)
2 (8)
0,234
Anjiyotensin II blokeri (n, %)
Beta bloker (n, %)
50
p
4.3. Laboratuvar Bulguları
Hasta ve kontrollerin tam kan sayımı verileri arasında anlamlı fark saptanmadı.
Hastaların üre ve kreatinin değeri kontrollere göre anlamlı yüksek, ancak sodyum,
protein, albümin ve HDL kolesterol değerleri anlamlı düşük olarak bulundu (Tablo 17).
Tablo 17: Hasta ve kontrollerin laboratuvar verileri
Kalp yetersizliği
n=100
9,1 ± 2,9
Kontrol
n=20
7,5 ± 1,5
0,103
Hemoglobin (gr/dL)
13,6 ± 1,9
14,3 ± 1,1
0,241
Hemotokrit (%)
41,6 ± 5,6
42,5 ± 3,5
0,625
Trombosit (uL))
218 ± 72
264 ± 48
0,055
BUN (mg/dL)
26,5 ± 15,8
15,9 ± 4,6
<0,001
Kreatinin (mg/dL)
1,2 ± 0,35
0,9 ± 0,12
<0,001
Sodyum (mmol/L)
134,8 ± 5,59
139,7 ± 2,1
<0,001
4,5 ± 0,7
4,6 ± 0,3
0,809
Total kolesterol (mg/dL)
168,2 ± 42,5
183,1 ± 31,1
0,272
LDL kolesterol (mg/dL)
108,3 ± 36,3
109,9 ± 37,2
0,890
HDL kolesterol (mg/dL)
34,9 ± 9,7
46,2 ± 12,7
0,001
153,9 ± 18,7
145,8 ± 18,7
0,788
Total protein (mg/dL)
6,9 ± 1,0
7,3 ± 0,4
<0,05
Albümin (mg/dL)
3,8 ± 0,8
4,5 ± 0,2
<0,001
Beyaz kan hücresi (uL)
Potasyum (mmol/L)
Trigliserid (mg/dL)
P
BUN: Kan üre azotu
Hastalar NYHA evrelerine göre değerlendirildiğinde hemoglobin, hematokrit,
kan üre azotu, kreatinin, sodyum, total kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol, total
protein ve albümin değerleri açısından gruplar arasında anlamlı fark saptandı (Tablo
18).
51
Tablo 18: Hasta grupları ve kontrollerin laboratuvar verileri
Beyaz kan hücresi (uL)
NYHA I
N=25
8,3 ± 1,6
NYHA II
n=25
8,9 ± 1,8
NYHA III
n=25
9,1 ± 2,6
NYHA IV
n=25
10,0± 4,9
Kontrol
n=20
7,5 ± 1,5
0,268
Hemoglobin (gr/dL)
14,4 ± 1,7
14,2 ± 1,4
12,9 ± 1,8
12,9 ± 2,2
14,3 ± 1,1
0,027
Hemotokrit (%)
43,8 ± 4,3
43,5 ± 4,0
39,7 ± 5,6
39,4 ± 7,1
42,5 ± 3,5
0,046
Trombosit (uL))
236 ± 63
213 ± 40
220 ± 86
204 ± 87
264 ± 48
0,258
BUN (mg/dL)
16,5 ± 4,7
19,8 ± 6,9
26,3 ± 14,1
40,7 ± 18,7
15,9 ± 4,6
<0,001
Kreatinin (mg/dL)
1,0 ± 0,17
1,1 ± 0,27
1,2 ± 0,31
1,5 ± 0,38
0,9 ± 0,12
<0,001
Sodyum (mmol/L)
138,1 ± 3,1
137,9 ± 4,1
133,8 ± 4,0
130,1 ± 6,3
139,7 ± 2,1
<0,001
4,6 ± 0,7
4,5 ± 0,3
4,5 ± 0,7
4,8 ± 0,9
4,6 ± 0,3
0,173
Potasyum (mmol/L)
p
Total kolesterol (mg/dL)
190,4 ± 29,8 171,1 ± 31,5 178,3 ± 47,9 136,5 ± 40,1 183,1 ± 31,1
0,001
LDL kolesterol (mg/dL)
121,3 ± 32,8 104,9 ± 25,1 122,3 ± 40,8
84,7 ± 33,9
109,9 ± 37,2
0,013
29,8 ± 10,2
46,2 ± 12,7
<0,001
173,7 ± 25,1 196,6 ± 42,3 147,4 ± 82,5 105,8 ± 20,4 145,8 ± 18,7
0,064
HDL kolesterol (mg/dL)
Trigliserid (mg/dL)
41,1 ± 7,2
34,3 ± 8,2
34,6 ± 10,2
Total protein (mg/dL)
7,3 ± 0,3
7,2 ± 1,1
6,4 ± 1,4
6,3 ± 0,7
7,3 ± 0,4
0,050
Albümin (mg/dL)
4,4 ± 0,2
4,1 ± 0,8
3,4 ± 0,8
3,3 ± 0,7
4,5 ± 0,2
<0,001
BUN: Kan üre azotu
4.4. Ekokardiyografi Bulguları
Hasta ve kontrollerin ekokardiyografik verileri karşılaştırıldığında, SV septum
ve arka duvar kalınlıkları, aort sistol sonu çapı, sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
benzer bulundu. Hastaların SV sistol ve diyastol sonu çap ve volümleri, sol atriyum
diyastol sonu çapı, SV kütle indeksi, SV-E dalgası ve SV-E/A oranının kontrol grubuna
göre belirgin yüksek ve SVEF ile SV-A dalgasının ise belirgin olarak düşük olduğu
bulundu (Tablo 19).
52
Tablo 19: Hasta ve kontrollerin ekokardiyografi bulguları
IVS diyastolik kalınlık (mm)
Kalp yetersizliği
n=100
9,8 ± 1,7
Kontrol
n=20
9,7 ± 1,8
0,236
AD diyastolik kalınlık (mm)
9,4 ± 1,2
9,3 ± 1,2
0,872
SV diyastol sonu çap (mm)
67,7 ± 8,4
50,9 ± 3,5
<0,001
SV sistol sonu çap (mm)
56,7 ± 10,3
33,7 ± 2,6
<0,001
SV diyastol sonu volüm (mL)
242 ± 66
126 ± 20
<0,001
SV sistol sonu volüm (mL)
168 ± 66
49 ± 10
<0,001
SV ejeksiyon fraksiyonu (%)
29,4 ± 7,5
56,6 ± 4,9
<0,001
SA diyastol sonu çap (mm)
49,2 ± 7,4
36,5 ± 3,9
<0,001
Aort sistol sonu çap (mm)
32,8 ± 3,5
33,6 ± 3,6
0,732
SV kütle indeksi (gr/m2)
156 ± 41
92 ± 10
<0,001
SağV ejeksiyon fraksiyonu (%)
54,5 ± 3,4
55,4 ± 3,5
0,347
SV-E (cm/s)
72,8 ± 26,9
61,7 ± 13,9
0,01
SV-A (cm/s)
53,6 ± 28,2
54,7 ± 13,9
0,01
SV-E/A
2,01 ± 1,5
1,19 ± 0,33
<0,001
IVS: İnterventriküler septum
AD: Arka duvar
SV: Sol ventrikül
SA: Sol atriyum
P
SağV: Sağ ventrikül
Sol ventrikül sistol ve diyastol sonu çap ve volümler, sol atriyum diyastolik çap
ve SV kütle indeksi evre IV’de en büyük olup, evre ile paralel olarak artmaktaydı.
Gruplar arasında istatistiksel anlam, kontrol grubu ile tüm kalp yetersizliği evreleri
arasında (p<0,001), evre I ile evre III-IV arasında (p<0,01) ve evre II ile evre III-IV
arasında (p<0,05 ve p<0,01) saptandı.
Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu evre III grubunda en düşük olup, gruplar
arasında istatistiksel anlam, kontrol grubu ile tüm kalp yetersizliği evreleri arasında
(p<0,001), evre I ile evre III-IV arasında (p<0,001) ve evre II ile evre III-IV arasında
(p<0,001) mevcuttu. Sol ventrikül E dalgası ve E/A oranının evre artışı ile doğru orantılı
arttığı ve SV A dalgasının ise ters orantılı olarak azaldığı saptandı (Tablo 20).
53
Tablo 20: Hasta grupları ve kontrollerin ekokardiyografi bulguları
IVSd (mm)
NYHA I
n=25
9,8 ± 1,8
NYHA II
n=25
9,7 ± 1,8
NYHA III
n=25
9,3 ± 1,4
NYHA IV
n=25
9,7 ± 1,8
Kontrol
n=20
9,8 ± 0,8
0,825
ADd (mm)
9,4 ± 1,3
9,3 ± 1,2
9,4 ± 1,1
9,6 ± 1,1
9,4 ± 0,5
0,845
SVd çap (mm)
63,1 ± 6,3
64,1 ± 6,2
71,8 ± 7,8
71,6 ± 9,2
50,9 ± 3,5
<0,001
SVs çap (mm)
50,1± 7,9
52,1 ± 7,2
63,1 ± 8,1
61,4 ± 10,8
33,7 ± 2,6
<0,001
SVd volümü (mL)
207 ± 47
209 ± 46
275 ± 64
242 ± 66
126 ± 20
<0,001
SVs volümü (mL)
131 ± 43
132 ± 48
206 ± 57
168 ± 66
49 ± 10
<0,001
SVEF (%)
35,3 ± 5,2
33,4 ± 6,2
25,8 ± 6,3
29,4 ± 7,5
56,6 ± 4,9
<0,001
SAd çap (mm)
43,8 ± 6,1
47,7 ± 6,1
53,7 ± 5,9
51,6 ± 5,4
36,5 ± 3,9
<0,001
Aos çap (mm)
33,1 ± 2,7
32,7 ± 4,1
33,1 ± 3,9
32,4 ± 3,4
33,6 ± 3,6
0,156
SVKİ (gr/m )
134 ± 31
136 ± 33
174 ± 32
181 ± 43
92 ± 10
<0,001
SağV EF (%)
54,6 ± 2,4
55,4 ± 3,5
54,1 ± 2,6
54,2 ± 2,6
55,4 ± 3,5
0,225
SV-E (cm/s)
58,1 ± 21,9 78,7 ± 34,4 73,9 ± 23,2 82,5 ± 20,5 61,7 ± 13,9
0,002
SV-A (cm/s)
69,6 ± 22,5 60,2 ± 28,2 46,1 ± 29,2 36,0 ± 21,1 54,7 ± 13,9
<0,001
SV-E/A
0,97 ± 0,79 1,98 ± 1,87 2,41 ± 1,57 2,79 ± 1,05 1,19 ± 0,33
<0,001
2
p
IVSd : İnterventriküler septum diyastolik kalınlık
ADd : Arka duvar diyastolik kalınlık
SVd : Sol ventrikül diyastol sonu
SVs : Sol ventrikül sistol sonu
SVEF : Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
SAd: Sol atriyum diyastol sonu
Aos: Aort sistol sonu
SVKİ: Sol ventrikül kütle indeksi
SağV EF: Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
SV: Sol ventrikül
4.5. Efor Testi Bulguları
Maksimum efor evresi, toplam efor süresi, maksimum iş yükü (METS) ve
maksimum kalp hızı kontrol grubunda belirgin derecede yüksek olarak saptandı
(p<0,001) (Tablo 21).
54
Tablo 21: Hasta ve kontrollerin efor testi bulguları
Kalp yetersizliği
N=75
Kontrol
n=20
P
Efor evresi
1,99 ± 1,35
4,00 ± 0,0
<0,001
Efor süresi (dakika)
9,92 ± 4,53
16,02 ± 1,28
<0,001
Maksimum iş yükü (METS)
6,69 ± 3,47
11,45 ± 1,24
<0,001
İstirahat kalp hızı (atım/dk)
91,4 ± 14,5
88,2 ± 11,6
0,151
Maksimum kalp hızı (atım/dk)
141,6 ± 20,8
166,4 ± 14,1
<0,001
Hastalar NYHA evrelerine ayrılıp, bu evreler ve kontrol grubu kendi aralarında
karşılaştırıldığında maksimum efor evresi, toplam efor süresi ve METS değerinin evre
artışı ile ters orantılı olarak anlamlı derecede azaldığı bulundu. Gruplar arasında
istatistiksel anlam, kontrol grubu ile evre II-III arasında (p<0,001), evre I ile evre II-III
arasında (p<0,001) ve evre II ile evre III arasında (p<0,001) mevcuttu. Kontrol grubu ile
evre I arasında efor evresi ve toplam efor süresi arasında istatistiksel fark yoktu. Efor
sırasında ulaşılan maksimum kalp hızının evre artışı ile ters orantılı olarak azaldığı
saptandı (Tablo 22).
Tablo 22: Hasta grupları ve kontrollerin efor testi bulguları
NYHA I
N=25
NYHA II
N=25
NYHA III
n=25
Kontrol
n=20
p
Efor evresi
3,40 ± 0,96
2,00 ± 0,65
0,56 ± 0,26
4,00 ± 0,0
<0,001
Efor süresi (dakika)
14,61 ± 2,32 10,52 ± 1,54 4,62 ± 1,74 16,02 ± 1,28 <0,001
Maksimum iş yükü (METS)
10,54 ± 2,04 6,55 ± 1,69
İstirahat kalp hızı (atım/dk)
86,6 ± 9,7
2,99 ± 0,74 11,45 ± 1,24 <0,001
86,9 ± 16,6 100,7 ± 11,9 88,2 ± 11,6
<0,001
Maksimum kalp hızı (atım/dk) 149,7 ± 17,1 143,7 ± 24,4 131,4 ± 16,3 166,4 ± 14,1 <0,001
55
4.6. NT-proBNP Bulguları
Hasta grubunda istirahat NT-proBNP düzeyleri kontrol grubuna göre istatistiksel
olarak anlamlı derecede yüksek (1569 pg/ml ve 22,2 pg/ml, p<0,001) bulundu. Evre IV
hastalarına efor testi yapılmadığından efor testi sonrası NT-proBNP değeri mevcut
değildi. Evre I-II-III hasta grubu ile kontrol grubu karşılaştırıldığında hem efor sonrası
NT-proBNP hem de efor sonrası ile istirahat NT-proBNP mutlak farkının belirgin
derecede yüksek olduğu bulundu (p<0,001). Rölatif NT-proBNP farkının ise kalp
yetersizliği grubunda kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük olduğu saptandı
(p=0,016). Kalp yetersizliği ve kontrollerin istirahat, efor sonrası ve bu iki değer
farkından elde edilen mutlak ve rölatif NT-proBNP
değerleri Tablo 23’de
gösterilmiştir.
Tablo 23: Hasta ve kontrollerin NT-proBNP değerleri
Istirahat NT-proBNP (pg/ml)
Evre I-IV
Evre I-III
Kontrol
n=100
n=75
n=20
1569
(1102-2234)
Efor sonrası NT-proBNP (pg/ml)
*
Mutlak NT-proBNP fark (pg/ml)
*
Rölatif NT-proBNP fark (%)
*
*
22,2
(15,2-32,5)
860
26,0
(627-1178)
(17,6-38,4)
74,0
2,87
(54,2-100,9)
(1,52-5,41)
11,9
17,4
(10,1-13,8)
(12,0-22,9)
p
<0,001
<0,001
<0,001
0,016
Hastalar NYHA evrelerine göre değerlendirildiğinde istirahat NT-proBNP, efor
sonrası NT-proBNP ve mutlak NT-proBNP farkının evre ile doğru orantılı olarak
anlamlı derecede arttığı saptandı (p<0,001, Şekil 8). Rölatif NT-proBNP farkının ise
kontrollerde en yüksek olduğu, evre artışı ile anlamlı olarak azaldığı ve istatistiksel
anlamın en çok evre III ile kontrol grubu arasında olduğu bulundu (Tablo 24).
56
Tablo 24: Hasta grupları ve kontrollerin NT-proBNP değerleri
Istirahat NT-proBNP (pg/ml)
Efor sonrası NT-proBNP (pg/ml)
Mutlak NT-proBNP fark (pg/ml)
Rölatif NT-proBNP fark (%)
NYHA I
n=25
192
NYHA II
n=25
716
NYHA III
N=25
3317
NYHA IV
n=25
13275
Kontrol
n=20
22,2
(137-271)
(501-1022)
(2616-4207)
(9236-19079)
(15,2-32,5)
220
795
3640
(158-305)
(558-1133)
(2896-4576)
21,6
67,2
280,3
(15,4-30,3)
(43-104)
(216-364)
14,7
11,3
9,9
(10,0-19,3)
(8,8-13,7)
(7,7-12,1)
*
*
*
26,0
(17,6-38,4)
2,87
(1,52-5,41)
17,4
(12,0-22,9)
300
250
200
150
NT-proBNP
100
50
0
Kontrol
Evre I
Evre II
Evre III
Şekil 8: Hasta grupları ve kontrollerin efor sonrası mutlak NT-proBNP farkı
4.7. NT-proBNP Düzeyleri ile Ekokardiyografik Bulgular Arasındaki İlişki
İstirahat, efor sonrası ve mutlak NT-proBNP fark düzeylerinin SV diyastol ve
sistol sonu çap ve volümler, sol atriyum diyastol sonu çap, SV kütle indeksi ve SV E/A
oranı ile pozitif, SVEF ve SV-A dalgası ile negatif ilişkili olduğu bulundu (p<0,001).
Rölatif NT-proBNP fark düzeyi ile ekokardiyografik parametreler arasında anlamlı
ilişki bulunmadı (Tablo 25).
57
p
<0,001
<0,001
<0,001
0,023
Tablo 25: NT-proBNP ile ekokardiyografi bulguları arasındaki korelasyon analizi
İstirahat
Efor sonrası
Mutlak
Rölatif
NT-proBNP
NT-proBNP
NT-proBNP fark
NT-proBNP fark
P
r
p
r
p
r
p
r
IVS diyastolik kalınlık
0,486
- 0,071
0,211
-0,147
0,400
-0,099
0,008
0,305
AD diyastolik kalınlık
0,465
0,074
0,915
0,013
0,867
0,020
0,046
0,232
SV diyastol sonu çap
<0,001
0,436
<0,001
0,520
<0,001
0,465
0,140
-0,173
SV sistol sonu çap
<0,001
0,484
<0,001
0,579
<0,001
0,537
0,119
-0,183
SV diyastolik volüm
<0,001
0,523
<0,001
0,501
<0,001
0,458
0,203
-0,150
SV sistolik volüm
<0,001
0,562
<0,001
0,537
<0,001
0,524
0,390
-0,101
SVEF
<0,001
-0,698
<0,001
-0,618
<0,001
-0,574
0,145
0,171
SA diyastol sonu çap
<0,001
0,472
<0,001
0,599
<0,001
0,530
0,297
-0,125
Aort sistol sonu çap
0,100
-0,233
0,452
-0,115
0,426
-0,122
0,632
0,057
SV kütle indeksi
<0,001
0,508
<0,001
0,471
<0,001
0,428
0,756
-0,037
SağV EF
0,332
-0,098
0,364
-0,106
0,656
-0,052
0,489
0,031
SV-E
0,001
0,329
0,005
0,327
0,022
0,269
0,093
-0,198
SV-A
<0,001
-0,543
<0,001
-0,489
0,001
-0,397
0,142
0,173
SV-E/A
<0,001
0,587
<0,001
0,523
<0,001
0,421
0,057
-0,224
IVS: İnterventriküler septum
AD: Arka duvar
SV: Sol ventrikül
SA: Sol atriyum
EF: Ejeksiyon fraksiyonu
SağV: Sağ ventrikül
Sol ventrikül sistolik fonksiyonunu belirlemede serum NT-proBNP düzeyinin
kullanılabilirliği için lineer regresyon analizi yapıldı. Tüm kalp yetersizliği hastaları
değerlendirildiğinde istirahat NT-proBNP ve SV sistol sonu çapının EF’yi diğer
parametrelerden bağımsız olarak belirlediği saptandı (sırası ile p<0,001 beta:-376,
p<0,001 beta:- 614). Evre I-III kalp yetersizliği hastalarında ise SVEF ile bağımsız
ilişkili tek parametrenin mutlak NT-proBNP farkının olduğu bulundu (p<0,001, beta:0,551). Serum istirahat NT-proBNP ve mutlak NT-proBNP fark ile SVEF arasındaki
ilişki şekil 9 ve şekil 10’da gösterilmiştir.
İleri derecede bozulmuş SV sistolik fonksiyonunu (EF <% 30) belirleyen
parametreler lojistik regresyon analizi ile değerlendirildiğinde, tüm kalp yetersizliği
hastalarında istirahat NT-proBNP düzeyi ve SV sistol sonu çapının bağımsız birer
belirleyici olduğu saptandı (p<0,001). Odds ratiolara göre istirahat NT-proBNP’deki her
500 pg/ml artışın EF <% 30 olma riskini % 14,8 artırdığı bulundu (OR: 0,852, CI:0,798-
58
0,990). İstirahat NT-proBNP için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi altında
kalan alanın % 89 olduğu ve 940 pg/ml NT-proBNP değeri ‘‘cut-off’’ olarak
alındığında % 89,8 duyarlılık ve % 71,4 özgüllük ile EF <% 30 oluşunu öngördüğü
saptandı. NYHA evre I-III hastalarında ise sadece NT-proBNP mutlak fark düzeyinin
EF <% 30 oluşunu bağımsız olarak öngördüğü tespit edildi (p<0,001). Odds ratiolara
göre NT-proBNP mutlak fark değerindeki her 10 pg/ml artışın EF <% 30 olma riskini %
10 artırdığı bulundu (OR: 0,900, CI: 0,864-0,954). Mutlak NT-proBNP fark için ROC
analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi altında kalan alanın % 87 olduğu ve 70 pg/ml
NT-proBNP mutlak fark değeri ‘‘cut-off’’ olarak alındığında % 92,6 duyarlılık ve %
72,7 özgüllük ile EF <% 30 oluşunu öngördüğü tespit edildi.
45
40
SV-EF (%)
35
30
25
20
15
10
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
İstirahat NT-proBNP (pg/ml)
Şekil 9: Hastaların istirahat NT-proBNP düzeyi ile SVEF ilişkisi
45
40
SV-EF (%)
35
30
25
20
15
10
0
100
200
300
400
500
600
700
800
NT-proBNP Fark (pg/ml)
Şekil 10: NYHA evre I-III hastalarının mutlak NT-proBNP farkı ile SVEF ilişkisi
59
4.8. NT-proBNP ve Efor Testi Bulguları Arasındaki İlişki
4.8.1. Korelasyon Analizi
İstirahat, efor sonrası ve mutlak NT-proBNP fark düzeylerinin efor evresi, efor
süresi ve METS değeri ile güçlü negatif (p<0,001) ve istirahat nabız sayısı ile pozitif
(p<0.004) ilişkili olduğu bulundu. Rölatif NT-proBNP fark düzeyi ile efor testi
parametreleri arasında anlamlı ilişki bulunmadı (Tablo 26).
Tablo 26: NT-proBNP ve efor testi arasındaki korelasyon analizi
İstirahat
Efor sonrası
Mutlak
Rölatif
NT-proBNP
NT-proBNP
NT-proBNP fark
NT-proBNP fark
p
r
P
R
p
r
p
r
Efor evresi
<0,001
-0,728
<0,001
-0,731
<0,001
-0,663
0,098
0,193
Efor süresi
<0,001
-0,782
<0,001
-0,784
<0,001
-0,703
0,054
0,223
İş yükü (METS)
<0,001
-0,743
<0,001
-0,746
<0,001
-0,605
0,084
0,201
İstirahat kalp hızı
0,004
0,333
0,003
0,339
0,001
0,376
0,999
0,000
Maksimum kalp hızı
0,081
-0,203
0,082
-0,202
0,201
-0,149
0,518
0,076
4.8.2. Fonksiyonel Kapasite İle İlişkili Bulunan Bağımlı Belirteçler
Kalp yetersizliği hastalarında fonksiyonel kapasite tayininde önemli olan
belirteçlerin saptanması için korelasyon analizi yapıldı. Demografik verilerden sistolik
ve diyastolik kan basıncı, laboratuar verilerinden BUN, kreatinin, sodyum ve albümin
düzeyi, istirahat ve efor sonrası NT-proBNP ve bunların mutlak farkı, ekokardiyografik
verilerden SV diyastolik çap ve volümleri, SA diyastol sonu çapı, SV ejeksiyon
fraksiyonu, SV kütle indeksi ve SV E/A oranı METS değerleri ile anlamlı ilişkili
bulundu (Tablo 27).
60
Tablo 27: METS değerini belirlemede anlamlı bulunan bağımlı belirteçler
METS
p
R
Sistolik kan basıncı (mmHg)
0,001
0,283
Diyastolik kan basıncı (mmHg)
<0,001
0,494
Hemoglobin (gr/dL)
0,041
0,297
BUN (mg/dL)
0,004
-0,374
Kreatinin (mg/dL)
0,037
-0,274
Sodyum (mmol/L)
0,003
0,382
Albümin (mg/dL)
0,002
0,602
Istirahat NT-proBNP (pg/ml)
<0,001
-0,652
Efor sonrası NT-proBNP (pg/ml)
<0,001
-0,656
Mutlak NT-proBNP fark (pg/ml)
<0,001
-0,605
Rölatif NT-proBNP fark (pg/ml)
0,084
0,201
SV diyastol sonu çap (mm)
<0,001
-0,437
SV sistol sonu çap (mm)
<0,001
-0,501
SA diyastol sonu çap (mm)
<0,001
-0,536
SV kütle indeksi (g/m )
<0,001
-0,411
SV diyastol sonu volüm (mL)
<0,001
-0,429
SV sistol sonu volüm (mL)
<0,001
-0,456
SVEF (%)
<0,001
0,537
SV-E/A
<0,001
-0,419
2
BUN: Kan üre azotu
SV: Sol ventrikül
EF: Ejeksiyon fraksiyonu
4.8.3. Fonksiyonel Kapasiteyi Öngörmede Bağımsız Belirteçler
Lojistik regresyon analizi ile sadece istirahat NT-proBNP ve SA diyastolik
çapının klinik olarak NYHA evre III sınırı olan <5 METS efor yapabilme kapasitesini
öngörmede bağımsız gösterge olduğu saptandı (Tablo 28). Odds ratiolara göre
BNP’deki her 100 birim ve SA çapındaki her 1 mm artışın kişinin <5 METS efor
kapasitesi olma riskini % 15,2 artırdığı bulundu (Tablo 28).
61
Tablo 28: Fonksiyonel kapasiteyi öngörmede bağımsız belirteçler
Odds ratio
% 95 güvenilirlik aralığı
P
İstirahat NT-proBNP (100 pg/ml)
1,152
1,051-1,262
0,002
SA diyastol sonu çap (mm)
1,152
1,000-1,328
0,049
SA: Sol atriyum
Hastalar gruplara ayrılmadan lineer regresyon analizi ile değerlendirildiğinde
METS ile en anlamlı ilişkinin istirahat NT-proBNP ve SA diyastol sonu çapının olduğu
bulundu (sırası ile p<0,001 beta: -0,478 ve p=0001 beta: -0,359).
4.8.4. Fonksiyonel Kapasiteyi Belirlemede NT-proBNP için ROC analizi
NYHA evre I-III kalp yetersizliği hastaların serum istirahat NT-proBNP düzeyi
ile fonksiyonel kapasite ilişkisi için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi
altında kalan alanın % 90,6 olduğu saptandı (Şekil 11A). Bu analizde tüm hastaların
ortalama NT-proBNP değeri olan 860 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında % 86,7
duyarlılık ve % 80 özgüllük ile <5 METS efor kapasitesini belirlediği bulundu.
Serum efor sonrası NT-proBNP düzeyi ile fonksiyonel kapasite ilişkisi için ROC
analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi altında kalan alanın % 90,5 olduğu saptandı
(Şekil 11B). Bu analizde NT-proBNP değeri 960 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında %
86,7 duyarlılık ve % 80 özgüllük ile <5 METS efor kapasitesini belirlediği tespit edildi.
Hastaların serum NT-proBNP mutlak fark düzeyi ile fonksiyonel kapasite ilişkisi
için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi altında kalan alanın % 87,1 olduğu
saptandı (Şekil 11C). Bu analizde NT-proBNP fark değeri 76 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak
alındığında % 90 duyarlılık ve % 73,6 özgüllük ile <5 METS efor kapasitesini
belirlediği bulundu.
62
B
1.0
0.8
0.8
Duyarlılık
1.0
0.6
Eğri Altında Kalan Alan = 0.906
%95 Güven Aralığı =0.837 - 0.975
Eğri Altında Kalan Alan = 0.905
0.6
%95 Güven Aralığı = 0.835 - 0.975
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0.0
1.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1 - Özgüllük
1 - Özgüllük
C
1.0
0.8
Eğri Altında Kalan Alan = 0.871
Duyarlılık
Duyarlılık
A
0.6
%95 Güven Aralığı = 0.785 - 0.958
0.4
0.2
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1 - Özgüllük
Şekil 11: KY hastalarında fonksiyonel kapasiteyi belirlemede A) istirahat NT-proBNP, B) efor
sonrası NT-proBNP, ve C) NT-proBNP mutlak fark için ROC analizleri
63
1.0
4.9. Mortalite ile İlgili Bulgular
Kalp yetersizliği hastalarının 420 ± 45 gün takiplerinde 100 hastanın 97’sine
ulaşıldı. 25 hastada (% 25,8) mortalite saptandı. Evre III hasta grubunda bulunan üç
hastaya ulaşılamadı. Evre I ve evre II gruplarında mortaliteye rastlanmazken, evre III’de
6 hasta (% 27,3) ve evre IV’de 19 hastada (% 76) mortalite saptandı. Evre artışı ile
paralel olarak mortalitede artış olduğu bulundu (p<0,001).
4.9.1. Mortalite Olan ve Olmayan Hastaların Demografik Bulguları
Kaybedilen hastalarda sistolik, diyastolik ve nabız basınçları ile vücut kütle
indekinin anlamlı derecede düşük, ancak istirahat kalp hızının yüksek olduğu saptandı
(Tablo 29).
Tablo 29: Mortalite olan ve olmayan hastaların demografik bulguları
Mortalite (+)
n=25
53,4 ± 9,4
Mortalite (-)
n=72
53,2 ± 8,6
0,936
Cinsiyet (Erkek, %)
20 (80)
65 (90,3)
0,287
Hastalık süresi (yıl)
3,2 ± 1,4
3,06 ± 0,6
0,470
Hipertansiyon (n, %)
12 (48)
34 (47,2)
0,947
Diyabetes mellitus (n, %)
10 (40)
28 (38,9)
0,922
Sigara (n, %)
10 (40)
32 (44)
0,701
Hiperlipidemi (n, %)
12 (48)
43 (59)
0,311
Vücut kütle indeksi (kg/m2)
24,4 ± 3,9
26,3 ± 4,2
<0,05
Sistolik kan basıncı (mmHg)
98,7 ± 11,9
121,0 ± 22,2
<0,001
Diyastolik kan basıncı (mmHg)
65,4 ± 8,9
76,9 ± 11,8
<0,001
Nabız basıncı (mmHg)
33,3 ± 6,2
44,1 ± 14,8
<0,001
Nabız (atım/dakika)
95,9 ± 17,1
84,5 ± 11,5
0,01
Yaş (yıl)
p
4.9.2. Mortalite Olan ve Olmayan Hastaların Medikal Tedavi Bulguları
Kaybedilen hastalarda furosemid, spironolakton ve digoksin kullanımın anlamlı
derecede yüksek ve beta bloker kullanımının ise daha düşük oranda olduğu bulundu
(Tablo 30).
64
Tablo 30: Mortalite olan ve olmayan hastaların medikal tedavileri
Mortalite (+)
n=25
20 (80)
Mortalite (-)
n=72
67 (93,1)
0,119
19 (76)
64 (88,9)
0,300
2 (8)
6 (8,3)
1,0
Beta bloker (n, %)
10 (40)
56 (77,8)
0,001
Digoksin (n, %)
16 (64)
19 (26,4)
0,001
Furosemid (n, %)
25 (100)
37 (51,4)
<0,001
Spironolakton (n, %)
16 (64)
29 (40,3)
0,041
Trimetazidin (n, %)
2 (8)
10 (13,9)
0,725
Aspirin (n, %)
ACE inhibitörü (n, %)
Anjiyotensin II blok. (n, %)
p
4.9.3. Mortalite Olan ve Olmayan Hastaların Laboratuvar Bulguları
Mortalite görülen hastalarda üre ve kreatinin değerleri anlamlı derecede yüksek,
serum sodyum, total kolesterol, LDL kolesterol, trigliserit ve trombosit değerleri ise
düşük bulundu (Tablo 31).
Tablo 31: Mortalite olan ve olmayan hastaların laboratuvar bulguları
Mortalite (+)
n=25
8,4 ± 2,7
Mortalite (-)
n=72
9,3 ± 3,1
0,335
Hemoglobin (gr/dL)
13,3 ± 2,5
13,7 ± 1,7
0,482
Hemotokrit (%)
40,7 ± 7,2
41,9 ± 5,3
0,501
Trombosit (uL))
172 ± 47
235 ± 73
0,004
BUN (mg/dL)
39,9 ± 19,8
21,56 ± 10,4
<0,001
Kreatinin (mg/dL)
1,43 ± 0,39
1,11 ± 0,30
0,001
Sodyum (mmol/L)
130,7 ± 5,8
136,5 ± 5,6
<0,001
4,5 ± 0,8
4,5 ± 0,6
0,945
Total kolesterol (mg/dL)
134,9 ± 42,2
180,6 ± 36,8
<0,001
LDL kolesterol (mg/dL)
90,0 ± 40,8
115,7 ± 32,7
0,01
HDL kolesterol (mg/dL)
32,6 ± 12,9
35,9 ± 8,5
0,253
Trigliserid (mg/dL)
112,5 ± 87,9
169,5 ± 96,6
0,049
Total protein (mg/dL)
6,56 ± 0,77
6,85 ± 0,99
0,514
Albümin (mg/dL)
3,44 ± 0,75
3,95 ± 0,77
0,138
Beyaz kan hücresi (uL)
Potasyum (mmol/L)
65
p
4.9.4. Mortalite Olan ve Olmayan Hastaların Ekokardiyografi Bulguları
Mortalite saptanan hasta grubunda SV sistol ve diyastol sonu çap ve volümleri,
sol atriyum diyastol sonu çapı, SV kütle indeksi ve SV E/A oranı anlamlı derecede
büyük, SV ejeksiyon fraksiyonu ise belirgin olarak düşük bulundu (Tablo 32).
Tablo 32: Mortalite olan ve olmayan hastaların ekokardiyografi bulguları
IVS diyastolik kalınlık (mm)
Mortalite (+)
n=25
9,5 ± 1,8
Mortalite (-)
n=72
9,7 ± 1,6
P
0,535
AD diyastolik kalınlık (mm)
9,4 ± 1,1
9,4 ± 1,2
0,948
SV diyastol sonu çap (mm)
73,1 ± 9,5
65,7 ± 7,3
<0,001
SV sistol sonu çap (mm)
63,6 ± 11,2
54,1 ± 8,8
<0,001
SV diyastol sonu volüm (mL)
301 ± 70
225 ± 57
<0,001
SV sistol sonu volüm (mL)
234 ± 67
149 ± 54
<0,001
SV ejeksiyon fraksiyonu (%)
22,2 ± 3,8
31,9 ± 6,8
<0,001
SA diyastol sonu çap (mm)
53,4 ± 5,3
47,5 ± 7,4
0,001
Aort sistol sonu çap (mm)
33,1 ± 2,8
32,8 ± 3,6
0,802
184,3 ± 42,9
146,3 ± 35,9
<0,001
SağV ejeksiyon fraksiyonu (%)
56,2 ± 4,3
56,1 ± 6,1
0,903
SV-E/A
2,9 ± 1,2
1,73 ± 1,49
0,001
SV kütle indeksi (g/m2)
IVS : İnterventriküler septum
AD : Arka duvar
SV : Sol ventrikül
SA: Sol atriyum
SağV: Sağ ventrikül
4.9.5. Mortalite Olan ve Olmayan Hastalarının İstirahat NT-proBNP Düzeyleri
Kaybedilen hastaların istirahat NT-proBNP değerinin belirgin olarak yüksek
saptandı (Tablo 33).
Tablo 33: Mortalite olan ve olmayan hastaların istirahat NT-proBNP düzeyleri
İstirahat NT-proBNP (pg/ml)
Mortalite (+)
n=25
9983
Mortalite (-)
n=72
806
(6569-15173)
(561-1159)
66
P
<0,001
4.9.6. Mortalite Olan ve Olmayan NYHA Evre I-III Hastaların NT-proBNP
Düzeyleri
Evre I-III kalp yetersizliği olan hastaların NT-proBNP değerleri incelendiğinde,
mortalite saptanan hasta grubunda mortalite olmayanlara göre istirahat NT-proBNP,
efor sonrası NT-proBNP ve NT-proBNP mutlak fark düzeylerinin anlamlı derecede
yüksek ve rölatif NT-proBNP düzeyinin ise benzer olduğu bulundu (Tablo 34 ve Şekil
12).
Tablo 34: Mortalite olan ve olmayan hastaların NT-proBNP düzeyleri
İstirahat NT-proBNP (pg/ml)
Efor sonrası NT-proBNP (pg/ml)
Mutlak NT-proBNP fark (pg/ml)
Rölatif NT-proBNP fark (%)
Mortalite (+)
n=6
Mortalite (-)
n=66
3406
635
(2512-4619)
(454-888)
3801
709
(2811-5140)
(510-986)
350
60,8
(177-692)
(44,1-83,7)
11,7
12,0
(5,6-17,8)
(10,0-14,1)
P
<0,001
<0,001
<0,001
0,926
4000
3500
3000
2500
2000
Mortalite (+)
Mortalite (-)
1500
1000
500
0
İstirahat NT-proBNP
Efor sonası NTproBNP
Mutlak NT-proBNP
farkı
Şekil 12: Mortalite olan ve olmayan hastaların NT-proBNP düzeyleri
67
4.9.7. Mortalite Olan ve Olmayan Hastaların Efor Testi Bulguları
Mortalitesi olan hasta grubunda efor testinde ulaşılan maksimum efor evresi,
toplam efor süresi ve toplam iş yükü değerinin daha düşük olduğu saptandı (Tablo 35).
Ayrıca mortalite olan hasta gurubunda istirahat kalp hızı yüksek, ulaşılan maksimum
kalp hızı düşük olmakla birlikte, iki grup arasındaki bu farkın istatistiksel anlam
oluşturmadığı bulundu.
Tablo 35: Mortalite olan ve olmayan hastaların efor testi bulguları
Mortalite (+)
n=6
Mortalite (-)
n=66
P
Efor Evresi
0,58 ± 0,20
2,17 ± 1,3
<0,001
Efor süresi (dakika)
4,71 ± 1,67
10,57 ± 4,38
<0,001
İş yükü (METS)
3,08 ± 0,63
7,17 ± 3,43
<0,001
Minimum kalp hızı (atım/dk)
101,0 ± 9,9
90,4 ± 14,7
0,091
Maksimum kalp hızı (atım/dk)
133,7 ± 19,3
142,7 ± 21,1
0,312
4.9.8. Mortaliteyi Belirlemede Anlamlı Bulunan Bağımlı Belirteçler
Hastaların mortalite ile ilişkili bağımlı bulunan tüm demografik, klinik,
laboratuvar, ekokardiyografik ve efor testi parametreleri Tablo 36’da özetlenmiştir.
68
Tablo 36: Mortalite belirlemede anlamlı bulunan bağımlı belirteçler
Vücut kitle indeksi (kg/m2)
Sistolik kan basıncı (mmHg)
Diyastolik kan basıncı (mmHg)
Nabız basıncı (mmHg)
Nabız (atım/dakika)
Beta bloker (n, %)
Digoksin (n, %)
Furosemid (n, %)
Spironolakton (n, %)
Trombosit (uL))
BUN (mg/dL)
Kreatinin (mg/dL)
Sodyum (mmol/L)
Total kolesterol (mg/dL)
LDL kolesterol (mg/dL)
Trigliserid (mg/dL)
SV diyastol sonu çap (mm)
SV sistol sonu çap (mm)
SV diyastol sonu volüm (mL)
SV sistol sonu volüm (mL)
SV ejeksiyon fraksiyonu (EFs) (%)
SA diyastol sonu çap (mm)
SV kütle indeksi (gr/m2)
SV-E/A
İstirahat NT-proBNP (pg/ml)
Efor sonrası NT-proBNP (pg/ml)
Mutlak NT-proBNP fark (pg/ml)
Efor evresi
Efor süresi (dakika)
İş yükü (METS)
Mortalite (+)
n=25
24,4 ± 3,9
99 ± 11
65 ± 9
33 ± 6
96 ± 17
10 (40)
16 (64)
25 (100)
16 (64)
172 ± 47
39,9 ± 19,8
1,43 ± 0,39
130 ± 6
134 ± 42
90 ± 41
113 ± 87
73,1 ± 9,5
63,6 ± 11,2
301 ± 70
234 ± 67
22,2 ± 3,8
53,4 ± 5,3
184,3 ± 42,9
2,9 ± 1,2
9983 (6569-15173)
3801 (2811-5140)
350 (177-692)
0,58 ± 0,20
4,71 ± 1,67
3,08 ± 0,63
Mortalite (-)
n=72
26,3 ± 4,2
121 ± 22
77 ± 12
44 ± 15
85 ± 12
56 (77,8)
19 (26,4)
37 (51,4)
29 (40,3)
235 ± 73
21,56 ± 10,4
1,11 ± 0,30
137 ± 5
181 ± 37
116 ± 32
169 ± 96
65,7 ± 7,3
54,1 ± 8,8
225 ± 57
149 ± 54
31,9 ± 6,8
47,5 ± 7,4
146,3 ± 35,9
1,73 ± 1,49
806 (561-1159)
709 (510-986)
60,8 (44,1-83,7)
2,17 ± 1,3
10,57 ± 4,38
7,17 ± 3,43
p
<0,05
<0,001
<0,001
<0,001
0,01
0,001
0,001
<0,001
0,041
0,004
<0,001
0,001
<0,001
<0,001
0,01
0,049
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,001
<0,001
0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
4.9.9. Mortalite İçin Bağımsız Belirteçler
Mortaliteye
etkisi
olan
tüm
faktörler
lojistik
regresyon
analizi
ile
değerlendirildiğinde, sadece istirahat NT-proBNP düzeyi ve SVEF’nin diğer
parametrelerden bağımsız olarak mortalite ile ilişkili olduğu bulundu. Odds ratiolara
göre NT-proBNP’deki her 1000 pg/ml artış mortalite riskini % 14,2 artırırken, SV
ejeksiyon fraksiyonundaki her 1 birimlik düşüşün mortalite riskini % 18,9 artırdığı
saptandı (Tablo 37a).
69
Tablo 37a: Kalp yetersizliği hastalarında mortalite için bağımsız belirteçler
Odds ratio
% 95 güvenilirlik aralığı
P
İstirahat NT-proBNP (1000 pg/ml)
1,142
1,044-1,250
0,004
SVEF (%)
0,811
0,713-0,922
0,001
SVEF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
Kalp yetersizliği olan hastalardan evre IV dışlanarak yapılan lojistik regresyon
analizinde sadece mutlak NT-proBNP farkının evre I-III hastalarında mortalite ile
bağımsız ilişkili olduğu saptandı. Odds ratiolara göre NT-proBNP farkındaki her 10
pg/ml birim artışın mortalite riskini % 8,3 artırdığı bulundu (Tablo 37b). Aynı analizde
istirahat NT-proBNP’nin mortalite için anlam oluşturmadığı tespit edildi (p=0.523, odds
ratio:1,00)
Tablo 37b: NYHA evre I-III hastalarında mortalite için bağımsız belirteç
Odds ratio % 95 güvenilirlik aralığı
NT-proBNP mutlak fark (10 pg/ml)
1,083
1,006-1,167
p
0,035
4.9.10. Mortalite Belirlemede NT-proBNP için ROC analizi
Tüm kalp yetersizliği hastalarında istirahat NT-proBNP düzeyi ile mortalite
ilişkisi için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi altında kalan alanın % 90,4
olduğu saptandı (Şekil 13A). Bu analizde NT-proBNP değeri 1569 pg/ml ‘‘cut-off ’’
olarak alındığında % 96 duyarlılık ve % 67 özgüllük ile mortaliteyi öngördüğü saptandı.
İstirahat NT-proBNP düzeyi 1570 pg/ml’den yüksek olanlarda 1 yıllık mortalite riski %
50 ve 1569 pg/ml veya altında olanlarda 1 yıllık yaşam olasılığı % 96’dır.
NYHA evre I-III kalp yetersizliği hastalarında istirahat NT-proBNP düzeyi ile
mortalite ilişkisi için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi altında kalan
alanın % 86,4 olduğu saptandı (Şekil 13B). Bu analizde NT-proBNP değeri 770 pg/ml
‘‘cut-off’’ olarak alındığında % 100 duyarlılık ve % 55 özgüllük ile mortaliteyi
öngördüğü bulundu. Efor sonrası NT-proBNP düzeyi ile mortalite ilişkisi için ROC
analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi altında kalan alanın % 86,4 olduğu saptandı
(Şekil 13C). Bu analizde NT-proBNP değeri 860 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında %
100 duyarlılık ve % 55 özgüllük ile mortaliteyi öngördüğü tespit edildi. Mutlak NT-
70
proBNP farkı ile mortalite ilişkisi için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi
altında kalan alanın % 89,1 olduğu saptandı (Şekil 13D). Bu analizde NT-proBNP fark
değeri 74 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında % 100 duyarlılık ve % 57 özgüllük ile
mortaliteyi öngördüğü bulundu.
71
A
B
1.0
1.0
0.8
0.8
Eğri Altında Kalan Alan = 0.864
%95 Güven Aralığı = 0.781 - 0.946
%95 Güven Aralığı = 0.845 - 0.963
0.6
Duyarlılık
Duyarlılık
Eğri Altında Kalan Alan = 0.904
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0
0.2
0.4
C
0.8
1.0
D
1.0
1.0
0.8
0.8
Eğri Altında Kalan Alan = 0.891
Duyarlılık
Eğri Altında Kalan Alan = 0.864
Duyarlılık
0.6
1 - Özgüllük
1 - Özgüllük
%95 Güven Aralığı = 0.780 - 0.948
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0
%95 Güven Aralığı = 0.789 - 0.993
0.6
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0
1 - Özgüllük
0.2
0.4
0.6
0.8
1 - Özgüllük
Şekil 13: A) Tüm KY hastalarında istirahat NT-proBNP ve mortalite ilişkisi için ROC analizi
B) Evre I-III hastalarda istirahat NT-proBNP ve mortalite ilişkisi için ROC analizi
C) Evre I-III hastalarda efor sonrası NT-proBNP ve mortalite ilişkisi için ROC analizi
D) Evre I-III hastalarda NT-proBNP mutlak fark ve mortalite ilişkisi için ROC analizi
72
1.0
4.10. Mortalite veya Morbidite Bulguları
Toplam 46 hastada (% 47,4) mortalite veya morbidite saptandı. Mortalite veya
morbidite oranlarına bakıldığında, NYHA evresi yükseldikçe mortalite veya morbidite
oranının anlamlı olarak arttığı bulundu (p<0,001, Tablo 38).
Tablo 38: Kalp yetersizliği hastalarının evrelerine göre mortalite veya morbidite bulguları
Mortalite veya Morbidite (n, %)
Evre I
n=25
2 (% 8)
Evre II
n=25
6 (% 24)
Evre III
n=25
16 (% 72)
Evre IV
n=25
22 (% 88)
p
p<0,001
4.10.1. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastaların Demografik
Bulguları
Mortalite veya morbidite olan hastaların kan basınçları düşük ve istirahat nabzı
yüksek olarak bulundu. Diğer demografik veriler iki grupta benzer olarak saptandı
(Tablo 39).
Tablo 39: Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların demografik bulguları
Mortalite veya
Morbidite (+) n=46
53,2 ± 9,5
Mortalite veya
Morbidite (-) n=51
53,5 ± 9,4
0,894
Cinsiyet (Erkek, %)
40 (87)
45 (88,2)
1,0
Hastalık süresi (yıl)
3,19 ± 1,1
3,0 ± 0,5
0,281
Hipertansiyon (n, %)
20 (43,5)
26 (51)
0,543
Diyabetes mellitus (n, %)
20 (43,5)
18 (35,3)
0,532
23 (50)
19 (37,3)
0,223
25 (54,3)
30 (58,8)
0,686
25,2 ± 4,1
26,3 ± 4,2
0,176
Sistolik kan basıncı (mmHg)
107,3 ± 22,0
122,5 ± 20,1
0,001
Diyastolik kan basıncı (mmHg)
68,9 ± 11,1
78,5 ± 11,6
<0,001
Nabız basıncı (mmHg)
38,4 ± 15,0
43,9 ± 12,5
0,049
Nabız (atım/dakika)
94,4 ± 15,3
81,2 ± 9,0
<0,001
Yaş (yıl)
Sigara (n, %)
Hiperlipidemi (n, %)
2
Vücut kitle indeksi (kg/m )
73
p
4.10.2. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastaların Medikal Tedavi
Bulguları
Mortalite
veya
morbidite
görülen
hastalarda
furosemid
tipi
diüretik,
spironolakton ve digoksin kullanımı anlamlı derecede yüksek, beta bloker kullanımı ise
daha düşük bulundu (Tablo 40).
Tablo 40: Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların medikal tedavileri
Mortalite veya
Morbidite (+) n=46
39 (84,8)
Mortalite veya
Morbidite (-) n=51
48 (94,1)
0,184
39 (86,7)
44 (86,3)
1,0
2 (4,3)
6 (11,8)
0,274
Beta bloker (n, %)
26 (56,5)
40 (78,4)
0,029
Digoksin (n, %)
24 (52,2)
11 (21,6)
0,003
Furosemid (n, %)
42 (91,3)
20 (39,2)
<0,001
Spironolakton (n, %)
27 (58,7)
18 (35,3)
0,026
Trimetazidin (n, %)
6 (13)
6 (11,8)
1,0
Aspirin (n, %)
ACE inhibitörü (n, %)
Anjiyotensin II blok. (n, %)
p
4.10.3. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastaların Laboratuvar
Bulguları
Mortalite veya morbidite görülen hastalarda üre ve kreatinin değerleri anlamlı
derecede yüksek, serum sodyum, total kolesterol, total protein ve albümin değerleri ise
anlamlı olarak düşük bulundu (Tablo 41).
74
Tablo 41: Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların laboratuvar bulguları
Mortalite veya
Morbidite (+) n=46
9,6 ± 3,9
Mortalite veya
Morbidite (-) n=51
8,7 ± 1,9
0,276
Hemoglobin (gr/dL)
13,4 ± 2,0
13,8 ± 1,9
0,399
Hemotokrit (%)
41,2 ± 6,3
42,0 ± 5,3
0,578
Trombosit (uL))
203 ± 70
237 ± 70
0,062
BUN (mg/dL)
33,9 ± 18,7
20,10 ± 8,6
<0,001
Kreatinin (mg/dL)
1,33 ± 0,38
1,07 ± 0,27
0,001
Sodyum (mmol/L)
132,5 ± 5,5
137,1 ± 4,9
<0,001
4,5 ± 0,8
4,6 ± 0,5
0,469
Total kolesterol (mg/dL)
154,3 ± 45,7
184,2 ± 34,1
0,006
LDL kolesterol (mg/dL)
100,0 ± 41,1
117,8 ± 29,3
0,046
HDL kolesterol (mg/dL)
33,2 ± 11,1
37,0 ± 7,9
0,137
Trigliserid (mg/dL)
140,8 ± 97,7
169,7 ± 95,8
0,256
Total protein (mg/dL)
6,50 ± 1,08
7,21 ± 0,46
0,026
Albümin (mg/dL)
3,52 ± 0,79
4,33 ± 0,44
0,003
Beyaz kan hücresi (uL)
Potasyum (mmol/L)
P
4.10.4. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastaların Ekokardiyografi
Bulguları
Mortalite veya morbidite görülen hastalarda SV sistol ve diyastol sonu çapları ve
volümleri, sol atriyum diyastol sonu çapı, SV kütle indeksi ve SV E/A oranı anlamlı
derecede büyük olarak bulundu. SV ejeksiyon fraksiyonunun ise belirgin olarak düşük
olduğu saptandı (Tablo 42).
75
Tablo 42: Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların ekokardiyografi bulguları
Mortalite veya
Morbidite (+) n=46
Mortalite veya
Morbidite (-) n=51
p
IVS diyastolik kalınlık (mm)
9,7 ± 1,6
9,6 ± 1,7
0,762
AD diyastolik kalınlık (mm)
9,5 ± 1,1
9,3 ± 1,2
0,314
SV diyastol sonu çap (mm)
71,3 ± 8,8
64,2 ± 6,7
<0,001
SV sistol sonu çap (mm)
61,0 ± 10,4
52,4 ± 8,5
<0,001
SV diyastol sonu volüm (mL)
275 ± 70
214 ± 52
<0,001
SV sistol sonu volüm (mL)
202 ± 69
140 ± 50
<0,001
SVEF (%)
25,4 ± 6,6
33,1 ± 6,4
<0,001
SA diyastol sonu çap (mm)
52,5 ± 7,1
45,9 ± 6,1
<0,001
Aort sistol sonu çap (mm)
33,1 ± 3,9
33,2 ± 3,3
0,802
177,3 ± 40,2
136,7 ± 31,7
<0,001
SağV ejeksiyon fraksiyonu (%)
55,1 ± 5,3
56,7 ± 5,1
0,801
SV-E/A
2,75 ± 1,30
1,43 ± 1,44
<0,001
2
SV kütle indeksi (gr/m )
IVS: İnterventriküler septum
AD: Arka duvar
SV: Sol ventrikül
SVEF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
SA: Sol atriyum
SağV: Sağ ventrikül
4.10.5. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastaların İstirahat NTproBNP Düzeyleri
İstirahat NT-proBNP değerleri ile mortalite veya morbidite arasındaki ilişki
incelendiğinde, mortalite veya morbidite olan hastaların istirahat NT-proBNP değerinin
belirgin olarak yüksek olduğu saptandı (Tablo 43).
76
Tablo 43: Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların istirahat NT-proBNP düzeyleri
Mortalite veya Morbidite (+)
Mortalite veya Morbidite (-)
n=46
n=51
5417
496
(3655-8029)
(337-731)
İstirahat NT-proBNP (pg/ml)
p
<0,001
4.10.6. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Evre I-III Hastaların NTproBNP Düzeyleri
Mortalite veya morbidite saptanan evre I-III hastalarının istirahat NT-proBNP,
efor sonrası NT-proBNP ve mutlak NT-proBNP fark değerlerinin anlamlı yüksek ve
rölatif NT-proBNP fark değerinin ise düşük olduğu saptandı (Tablo 44)
Tablo 44: Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların NT-proBNP düzeyleri
Mortalite veya Morbidite (+) Mortalite veya Morbidite (-)
İstirahat NT-proBNP (pg/ml)
Efor sonrası NT-proBNP (pg/ml)
Mutlak NT-proBNP fark (pg/ml)
Rölatif NT-proBNP fark (%)
n=24
n=48
2238
417
(1452-3449)
(294-591)
2432
472
(1583-3736)
(335-666)
162
46,3
(99,2-264)
(32,2-66,7)
8,8
13,6
(6,5-11,0)
(11,0-16,2)
p
<0,001
<0,001
<0,001
0,017
4.10.7. Mortalite veya Morbidite Olan ve Olmayan Hastalarının Efor Testi
Bulguları
Mortalite veya morbidite olan hasta grubunda efor testinde ulaşılan maksimum
efor evresi, efor süresi, kalp hızı ve METS değerlerinin anlamlı derecede düşük ve
istirahat kalp hızının ise anlamlı derecede yüksek olduğu saptandı (Tablo 45).
77
Tablo 45: Mortalite veya morbidite olan ve olmayan hastaların efor testi bulguları
Mortalite veya Morbidite Mortalite veya Morbidite
p
(+) n=46
(-) n=51
1,13 ± 1,14
2,49 ± 1,23
<0,001
6,6 ± 4,3
11,8 ± 3,5
<0,001
İş yükü (METS)
4,26 ± 2,62
8,12 ± 3,13
<0,001
İstirahat kalp hızı (atım/dk)
97,4 ± 17,1
88,2 ± 12,4
0,012
Maksimum kalp hızı (atım/dk)
134,4 ± 23,9
145,8 ± 18,5
0,028
Efor evresi
Efor süresi (dakika)
4.10.8. Mortalite veya Morbidite Belirlemede Anlamlı Bulunan Bağımlı Belirteçler
Hastaların mortalite veya morbidite ile ilişkili bağımlı bulunan tüm demografik,
klinik, laboratuvar, ekokardiyografik ve efor testi parametreleri Tablo 46’da
özetlenmiştir.
78
Tablo 46: Mortalite veya morbidite belirlemede anlamlı bulunan bağımlı belirteçler
Vücut kitle indeksi (kg/m2)
Sistolik kan basıncı (mmHg)
Diyastolik kan basıncı (mmHg)
Nabız (atım/dakika)
Beta bloker(n, %)
Digoksin (n, %)
Furosemid (n, %)
Spironolakton (n, %)
BUN (mg/dL)
Kreatinin (mg/dL)
Sodyum (mmol/L)
Total kolesterol (mg/dL)
LDL kolesterol (mg/dL)
Total protein (mg/dL)
Albümin (mg/dL)
SV diyastol sonu çap (mm)
SV sistol sonu çap (mm)
SV diyastol sonu volüm (mL)
SV sistol sonu volüm (mL)
SVEF (%)
SA diyastol sonu çap (mm)
SV kütle indeksi (gr/m2)
SV-E/A
İstirahat NT-proBNP (pg/ml)
Efor sonrası NT-proBNP (pg/ml)
Mutlak NT-proBNP fark (pg/ml)
Rölatif NT-proBNP fark (%)
Efor evresi
Efor süresi (dakika)
İş yükü (METS)
Minumum kalp hızı (atım/dk)
Maksimum kalp hızı (atım/dk)
Mortalite veya Morbidite
(+) n=46
Mortalite veya Morbidite
(-) n=51
p
25,2 ± 4,1
107 ± 22
69 ± 11
94 ± 15
26 (56,5)
24 (52,2)
42 (91,3)
27 (58,7)
33,9 ± 18,7
1,33 ± 0,38
133 ± 5,5
154 ± 46
100 ± 41
6,50 ± 1,08
3,52 ± 0,79
71,3 ± 8,8
61,0 ± 10,4
275 ± 70
202 ± 69
25,4 ± 6,6
52,5 ± 7,1
177,3 ± 40,2
2,75 ± 1,30
5417 (3655-8029)
2432 (1583-3736)
162 (99,2-264)
8,8 (6,5-11,0)
1,13 ± 1,14
6,6 ± 4,3
4,26 ± 2,62
97,4 ± 17,1
134,4 ± 23,9
26,3 ± 4,2
123 ± 20
79 ± 12
81 ± 9
40 (78,4)
11 (21,6)
20 (39,2)
18 (35,3)
20,10 ± 8,6
1,07 ± 0,27
137 ± 4,9
184 ± 34
117 ± 29
7,21 ± 0,46
4,33 ± 0,44
64,2 ± 6,7
52,4 ± 8,5
214 ± 52
140 ± 50
33,1 ± 6,4
45,9 ± 6,1
136,7 ± 31,7
1,43 ± 1,44
496 (337-731)
472 (335-666)
46,3 (32,2-66,7)
13,6 (11,0-16,2)
2,49 ± 1,23
11,8 ± 3,5
8,12 ± 3,13
88,2 ± 12,4
145,8 ± 18,5
0,176
0,001
<0,001
<0,001
0,029
0,003
<0,001
0,026
<0,001
0,001
<0,001
0,006
0,046
0,026
0,003
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
0,017
<0,001
<0,001
<0,001
0,012
0,028
4.10.9. Mortalite veya Morbidite İçin Bağımsız Belirteçler
Mortalite veya morbiditeye etkisi olan tüm faktörler lojistik regresyon analizi ile
değerlendirildiğinde, sadece istirahat NT-proBNP düzeyi, SV kütle indeksi ve istirahat
nabzının diğer parametrelerden bağımsız olarak mortalite veya morbidite ile ilişkili
79
olduğu bulundu. Odds ratiolara göre; istirahat NT-proBNP değerinde her 1000 pg/ml
artışın % 27, SV kütle indeksindeki her 10 gr artışın % 19 ve istirahat nabzındaki her 1
atım artışın % 8 oranında mortalite veya morbidite riskini artırdığı saptandı (Tablo 47a).
Tablo 47a: Kalp yetersizliği hastalarında mortalite veya morbidite için bağımsız belirteçler
Odds ratio
% 95 güvenilirlik aralığı
p
İstirahat NT-proBNP (1000 pg/ml)
1,270
1,072-1,505
0,006
Sol ventrikül kütle indeksi (g/m2)
1,019
1,003–1,036
0,020
İstirahat nabız (atım/dakika)
1,081
1,023–1,143
0,006
Kalp yetersizliği olan hastalardan evre IV dışlanarak yapılan lojistik regresyon
analizinde evre I-III hastalarda istirahat NT-proBNP düzeyi ve istirahat nabız sayısının
diğer parametrelerden bağımsız olarak mortalite veya morbidite ile ilişkili olduğu
saptandı. Odds ratiolara göre; istirahat NT-proBNP değerindeki her 100 birim artış
kişinin mortalite veya morbidite riskini % 23 ve istirahat nabzındaki her 1 atım artış
mortalite veya morbidite riskini % 7,4 artırdığı bulundu (Tablo 47b). Aynı analizde
mutlak NT-proBNP farkının mortalite veya morbidite için anlamlı bir gösterge olmadığı
saptandı (p=0,871, odds ratio: 0,994).
Tablo 47b: NYHA evre I-III hastalarında mortalite veya morbidite için bağımsız belirteçler
Odds ratio
% 95 güvenilirlik aralığı
p
İstirahat NT-proBNP (100 pg/ml)
1,234
1,112-1,489
0,023
İstirahat nabız (atım/dakika)
1,074
1,003-1,150
0,042
4.16. Mortalite veya Morbidite Belirlemede NT-proBNP için ROC analizi
Tüm kalp yetersizliği hastalarında istirahat NT-proBNP düzeyi ile mortalite veya
morbidite ilişkisi için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi altında kalan
alanın % 88,8 olduğu saptandı (Şekil 14A). Bu analizde NT-proBNP değeri 1569 pg/ml
‘‘cut-off’’ olarak alındığında % 85 duyarlılık ve % 67 özgüllük ile mortalite veya
morbiditeyi öngördüğü tespit edildi.
80
NYHA evre I-III kalp yetersizliğida hastaların istirahat NT-proBNP düzeyi ile
mortalite veya morbidite ilişkisi için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi
altında kalan alanın % 85,2 olduğu saptandı (Şekil 14B). Bu analizde NT-proBNP
değeri 770 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında % 79 duyarlılık ve % 65 özgüllük ile
mortalite veya morbiditeyi öngördüğü bulundu. Efor sonrası NT-proBNP düzeyi ile
mortalite veya morbidite ilişkisi için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi
altında kalan alanın % 85,2 olduğu saptandı (Şekil 14C). Bu analizde NT-proBNP
değeri 860 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında % 79 duyarlılık ve % 66 özgüllük ile
mortalite veya morbiditeyi öngördüğü tespit edildi. Mutlak NT-proBNP farkı ile
mortalite veya morbidite ilişkisi için ROC analizi yapıldığında, ROC eğrisinde çizgi
altında kalan alanın % 77,1 olduğu saptandı (Şekil 14D). Bu analizde NT-proBNP fark
değeri 74 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında % 75 duyarlılık ve % 63 özgüllük ile
mortalite veya morbiditeyi öngördüğü bulundu.
81
A
B
1.0
1.0
0.8
0.8
Eğri Altında Kalan Alan = 0.888
Duyarlılık
Duyarlılık
Eğri Altında Kalan Alan = 0.852
0.6
%95 Güven Aralığı = 0.822 - 0.955
0.6
%95 Güven Aralığı = 0.757 - 0.948
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0
0.2
1 - Özgüllük
0.4
0.6
0.8
1.0
1 - Özgüllük
C
D
1.0
1.0
0.8
0.8
0.6
Duyarlılık
Duyarlılık
Eğri Altında Kalan Alan = 0.852
%95 Güven Aralığı = 0.757 - 0.946
0.6
Eğri Altında Kalan Alan = 0.771
0.4
0.4
0.2
0.2
0.0
%95 Güven Aralığı = 0.656 - 0.886
0.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0
1 - Özgüllük
0.2
0.4
0.6
0.8
1 - Özgüllük
Şekil 15: A) Tüm KY hastalarında istirahat NT-proBNP ve mortalite veya morbidite ilişkisi için
ROC analizi B) Evre I-III hastalarda istirahat NT-proBNP ve mortalite veya morbidite ilişkisi
için ROC analizi C) Evre I-III hastalarda efor sonrası NT-proBNP ve mortalite veya
morbidite ilişkisi için ROC analizi D) Evre I-III hastalarda NT-proBNP fark ve mortalite veya
morbidite ilişkisi için ROC analizi
82
1.0
5. TARTIŞMA
Bu çalışmanın en önemli bulgularından biri kronik kalp yetersizliğinde
fonksiyonel kapasite ve prognozu öngörmede NT-proBNP’nin bağımsız ve güçlü bir
belirteç olduğunun saptanmasıdır. İkincisi, kronik kalp yetersizliği hastalarında ve
sağlıklı kontrollerde egzersizle serum NT-proBNP düzeyinde artış meydana geldiğinin
bulunmasıdır. Kalp yetersizliği hastalarında egzersiz ile mutlak NT-proBNP artışının
sağlıklı kontrollere göre belirgin yüksek, rölatif NT-proBNP artışının ise daha düşük
olduğu tespit edildi. Üçüncüsü de NYHA evre I-III hasta grubunda egzersize yanıt
olarak artan mutlak NT-proBNP düzeyinin SVEF ile güçlü ilişkili ve mortalite için
bağımsız bir belirleyici olduğunun saptanmasıdır.
5. 1. Biyokimyasal Parametreler
Kalp yetersizliği olan hastalarda ortalama serum hemoglobin, sodyum,
kolesterol düzeylerinin düşük, serum BNP, üre ve kreatinin seviyelerinin ise yüksek
olduğu bilinmektedir.86–88,109–111 Çalışmamızda da kalp yetersizliği hastalarında sodyum,
kolesterol düzeylerinin düşük, NT-proBNP, üre ve kreatinin seviyelerinin ise yüksek
olduğu bulundu. Aneminin kalp yetersizliği hastalarında % 4-55 arasında görüldüğü ve
nedeninin ise artmış TNF alfa, hemodilisyon, ACE inhibitörü kullanımı, eşlik eden
böbrek fonksiyon bozukluğu, yetersiz beslenme ve kemik iliği perfüzyonundaki azalma
olduğu bildirilmiştir.112,113 Kalp yetersizliği hastalarında üre ve kreatinin yüksekliğinin,
kardiyak output azalması nedeniyle renal perfüzyonun bozulması ayrıca hipertansiyon
ve diyabet gibi hastalıkların kalp ve böbrek üzerinde benzer olumsuz etkilerinin
olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.12
Hastaların sıvı ve tuz alınımın
kısıtlanması, aşırı diüretik kullanımı, ACE inhibitörleri ve potasyum tutucu diüretikler
de üre ve kreatinin yükselişi ile sodyum düşüşüne neden olabilmektedir. Kalp
yetersizliğinde düşük sodyum düzeyi vücuttan yeterince sıvı atılamamasından
kaynaklanır ve bunun en önemli nedeni de kardiyak output ve sistemik kan basıncında
azalmanın yol açtığı renin, anti-diüretik hormon ve nörepinefrin salgılanmasındaki
artıştır.114-116 BNP’nin temel kaynağı kalp kası hücreleridir ve salgılanması için asıl
uyarıcı ventriküler duvar gerilimidir.82 Kalp yetersizliği olan hastaların çoğunda artmış
83
diyastol sonu basınç ve duvar gerilimi olması nedeni ile dolaşımdaki BNP düzeyleri
yüksek olarak saptanmaktadır.78,79,86-89
5. 2. Sol Ventrikül Sistolik Fonksiyonunu Öngörmede NT-proBNP’nin Yeri
BNP ve NT-proBNP’nin SV çap ve volümleri, sistolik ve diyastolik
fonksiyonları ve SV kütlesi ile yakın ilişkili olduğu bilinmektedir.6,87,117-120 Groenning
ve ark.117 NT-proBNP’nin semptomatiklerde olduğu gibi asemptomatik kalp yetersizliği
ve sağlıklı kontrollerde de SV çapları ve EF ile güçlü ilişkisinin olduğunu
göstermişlerdir. Sistolik kalp yetersizliği olan hastalarda serum BNP düzeyinin SV E/A
oranında artış ile de ilişkili olduğu bildirilmiştir.118 Bu çalışmalarda bozulmuş sistolik
ve diyastolik fonksiyonlar ve artmış SV çaplarının kalp kası hücrelerinden mekanik ve
nörohormanal uyarılar ile BNP salınımında artış meydana getirdiği belirtilmiştir.
Çalışmamızda univaryans analizde her üç NT-proBNP düzeyinin SV çap ve volümleri,
SV kütle indeksi, sol atriyum çapı ve SVEF ile anlamlı ilişkili olduğu bulundu.
Multivaryans analizde ise sadece istirahat NT-proBNP düzeyi ile SVEF arasında
anlamlı ilişki tespit edildi. Tüm kalp yetersizliği hastalarında NT-proBNP değeri 940
pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında, EF <% 30 oluşunu % 89,8 duyarlılık ve % 71,4
özgüllük
ile
öngördüğü
bulundu.
Bu
veriler
ışığında SVEF’yi öngörmede
ekokardiyografi dışında NT-proBNP de başvurulabilecek
bir
yöntem olarak
düşünülebilir. Bu test sadece EF ile ilişkili olmayıp, beraberinde kalp yetersizliğini
dışlamakta güçlü negatif tanısal değer taşımakta ve prognoz ile ilgili önemli bilgiler
vermektedir.6,32,121,122
Literatürde efor ile indüklenen NT-proBNP artışının SVEF ile ilişkisi konusunda
herhangi bir veri bulunmamaktadır. Çalışmamızda NYHA evre I-III hastalarında NTproBNP mutlak farkının istirahat NT-proBNP düzeyinden daha anlamlı ve bağımsız
olarak SV sistolik fonksiyonunu öngördüğü tespit edildi. NT-proBNP mutlak fark
değeri 70 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında, EF <% 30 oluşunu % 92,6 duyarlılık ve
% 72,7 özgüllük ile öngördüğü saptandı.
84
5. 3. Fonksiyonel Kapasiteyi Öngörmede NT-proBNP’nin Yeri
Çalışmamızda efor kapasitesi ile ilişkili birçok ekokardiyografik ve laboratuvar
parametresi bulunmasına rağmen, sadece sol atriyum diyastolik çapı ve istirahat NTproBNP değerlerinin bağımsız birer gösterge olduğu saptandı.
Kalp yetersizliği yönetiminde en önemli belirleyici fonksiyonel kapasitedir.
Fonksiyonel kapasite değerlendirilmesinde sıklıkla NYHA evrelemesi ve 6 dakikalık
yürüme testi kullanılmaktadır.2,4 Bu iki metot basit, spesifik ekipman gerektirmeyen ve
rutin olarak her kardiyolog tarafından kullanılabilmektedir. Bununla beraber NYHA
evrelemesi subjektif olarak belirlenmekte, günden güne değişebilmekte ve hekimlere
göre farklılık gösterebilmektedir.55,123 Ayrıca 6 dakikalık yürüme testi ile submaksimal
fonksiyonel kapasite tayini yapılabilmesi, SVEF ve kalp yetersizliği prognozu ile zayıf
ilişkisinin olması gibi sınırlamaları vardır.42,124
Hogenhuis ve ark.125 6 dakikalık
yürüme testi ile serum BNP düzeyi arasında zayıf ilişki olduğunu bildirmişlerdir. Kalp
yetersizliği semptomları istirahatten ziyade egzersiz ile belirgin hale gelmektedir.
İstirahat halindeki hemodinamik parametreler ile fonksiyonel kapasite ve klinik durum
arasında ilişkinin zayıf olduğu bilinmektedir.59,126-128 Bu nedenle istirahat hemodinamik
göstergeleri yerine egzersiz testi ile elde edilen değişkenlerin değerlendirilmesinin daha
önemli olduğu belirtilmiştir.126 Fonksiyonel kapasite tayininde en güvenilir yöntem gaz
analizi ile VO2max ölçülmesi olmakla beraber, efor protokollerine göre elde edilen
METS değerinin de büyük önemi vardır.3,129-131 Çalışmamızda efor testinde gaz analizi
yapılamaması nedeniyle Modifiye Bruce protokolü kullanılarak METS değeri bulunmuş
ve fonksiyonel kapasite bu değer ile ilişkilendirilmiştir.
Normal sağlıklı kişilerde total vücut VO2max ile kardiyak pompa fonksiyonu
ilişkili bulunurken, kalp yetersizliği hastalarında SVEF ile egzersiz kapasitesi arasında
çok az ilişki olduğu bildirilmiştir.59,126,132,133 Dracup ve ark.124 6 dakikalık yürüme testi
ile SVEF arasında ilişki olmadığını bulmuşlardır. Yapılan diğer çalışmalarda ise düşük
efor kapasitesinin kardiyak fonksiyonlardan çok periferik vasküler anormalliklerden
kaynaklandığı bildirilmiştir.134,135 Bunun tersine SV diyastolik fonksiyonu ile
fonksiyonel kapasite arasında bağımsız ilişki olduğu ile ilgili kanıtlar artmaktadır.126,127
Jikuhara ve ark.136 sol atriyum kasılmasının SV sistolik fonksiyonundan daha anlamlı
bir fonksiyonel kapasite belirleyicisi olduğunu ve kalp yetersizliğinde egzersizi
sınırlayan primer bozukluğun SV sistolik fonksiyonundan çok diyastolik fonksiyon
85
kusuru olduğunu belirtmişlerdir. Çalışmamızda evre I-III kalp yetersizliği hastalarında
univaryans analizde ekokardiyografik parametrelerden SV sistol ve diyastol sonu çap ve
volümleri, SVEF, sol atriyum diyastol sonu çap ve SV E/A oranı fonksiyonel kapasite
ile ilişkili bulundu. Ancak bu parametrelerden sadece sol atriyum diyastol sonu çapının
fonksiyonel kapasiteyi bağımsız olarak öngördüğü saptandı. Ayrıca fonksiyonel
kapasiteyi belirlemede sol atriyum boyutunun EF’den daha önemli olduğu ve sol
atriyumda görülen 1mm çap artışının hastaların ileri evre kalp yetersizliği olma riskini
% 15,2 artırdığı bulundu.
Yapılan çalışmalarda serum BNP düzeyinin NYHA evresi ile paralel olarak
arttığı gösterilmiştir.34,65,88,137 Jourdain ve ark.138 NYHA evre I-III hastalarda serum
BNP düzeyinin fonksiyonel kapasite için kullanışlı bir parametre olduğunu
bildirmişlerdir.
Bir
başka
çalışmada
serum
BNP
konsantrasyonun
VO2max
saptanmasında güçlü ve bağımsız bir belirleyici olduğu, 532 pg/ml üzerindeki BNP
değerinin VO2max <10 ml/kg/dk olmasını güçlü bir şekilde öngördüğü saptanmıştır.139
BNP serum düzeyi ile 6 dakikalık yürüme testi arasında negatif ilişki olduğu
gösterilmiştir.138,140 Ancak METS değerleri ile BNP veya NT-proBNP ilişkisi hakkında
sınırlı sayıda çalışma vardır ve BNP düzeyinin METS ile negatif ilişkili olduğu
bildirilmiştir.141,142 Çalışmamızda istirahat, efor sonrası ve mutlak NT-proBNP fark
düzeylerinin egzersiz testi parametrelerinden METS, efor süresi ve efor evresi ile
anlamlı derecede negatif ilişkili olduğu bulundu. Ayrıca çalışmamızda istirahat
sırasında ölçülen tek bir serum NT-proBNP düzeyinin NYHA evre III tanımı için
objektif kriter olan <5 METS efor kapasitesini belirlemede bağımsız bir gösterge olduğu
bulundu. İstirahat NT-proBNP değeri 860 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında <5 METS
efor kapasitesini % 86,7 duyarlılık ve % 80 özgüllük ile öngördüğü saptandı.
5. 4. Egzersize Yanıt Olarak NT-proBNP Değişimi
Çalışmamızda, NT-proBNP serum seviyesinin egzersiz ile arttığı ve kalp
yetersizliği olan hastalarda kontrol grubuna göre mutlak NT-proBNP artışının daha
fazla, rölatif NT-proBNP artışının ise az olduğu bulundu.
Literatürde egzersizin BNP düzeyine etkileri konusunda çelişkili sonuçlar
bulunmaktadır. Yapılan çalışmalarda kronik kalp yetersizliği, iskemik kalp hastalığı ve
dilate kardiyomiyopatisi olan hastalarda BNP sekresyonu için egzersizin güçlü bir
86
uyarıcı olduğu ve egzersizle periferik venöz kandan ölçülen serum BNP düzeyinde artış
meydana geldiği gösterilmiştir.8,143-151 Sağlıklı kontrollerde de egzersizle belirgin
derecede plazma BNP artışı olduğu bildirilmiştir.7,145-147 İstirahat ve egzersiz sırasındaki
SV diyastol sonu basıncı ile serum BNP düzeyi arasında yakın ilişki olduğu
saptanmıştır.7,8,148 Bu çalışmaların sonucunda BNP sekresyonunun en önemli
uyarıcısının SV diyastol sonu basıncı olduğu düşünülmüştür.
7,8,148
Ancak bazı
çalışmalarda gerek kalp yetersizliği gerekse de sağlıklı kontrollerde egzersiz ile BNP
artışının olmadığı belirtilmiştir.152,153 Çalışmamızda kalp yetersizliği hastalarında
kontrollere göre istirahat NT-proBNP düzeyi belirgin olarak yüksek olup, bu yükseklik
kalp yetersizliği evresine paralel olarak artmaktaydı. Egzersiz ile tüm hasta ve
kontrollerde NT-proBNP düzeyinde anlamlı artış meydana geldiği ve mutlak NTproBNP artışının kalp yetersizliği hastalarında kontrollere göre anlamlı derecede
belirgin olduğu bulundu. Egzersiz ile mutlak NT-proBNP fark düzeyinin evre artışı ile
doğru orantılı olarak arttığı ve en yüksek NT-proBNP artışının NYHA evre III
hastalarında görüldüğü saptandı. Egzersiz ile rölatif NT-proBNP artışı evre III
hastalarda en düşük olup, evre artışı ile ters orantılı olarak azaldığı tespit edildi.
Ventriküllerde ve atriyumlarda ortaya çıkan basınç ve gerilime yanıt olarak mRNA
üretimi artar ve ventriküllerden BNP üretiminde saatler içinde artış meydana gelir.154
Uzun süreli uyarılar öncelikle BNP sentezinde artış ve sonuç olarak izleyen sekresyon
ile plazma BNP düzeyinde artışa neden olur.154 Bununla beraber egzersizde BNP
konsantrasyonunda artış dakikalar içinde ortaya çıkar.155,156 BNP konsantrasyonundaki
bu hızlı artışın nedeni sekretuar granüllerdeki BNP’nin hızlı tüketimi ve hızlı akut BNP
sentezi ile meydana geldiği düşünülmektedir. Egzersiz ile artan plazma BNP düzeyi
daha sonra düşmeye başlar. Bu düşüş BNP’nin kısa yarı ömürlü olması, duvar
gerginliğinde
gelmektedir.
ve
sentez
sinyallerindeki
azalma
kombinasyonu
ile
meydana
154
Foote ve ark.157 efor testinde iskemi bulunan hastalarda mutlak NT-proBNP
artışının, iskemi varlığı ile bağımsız ilişkili bulurken, aynı çalışmada iskemik olmayan
ve sağlıklı kişilerin bulunduğu grupta ortalama mutlak NT-proBNP artışı sırası ile 4
pg/ml (0,5-9,5) ve 5 pg/ml (2-9) olarak bulmuşlardır. Çalışmamızda ortalama mutlak
NT-proBNP artışının sağlıklı kontrol grubunda 2,87 pg/ml (1,52-5,41), kalp yetersizliği
hastalarında ise 74 pg/ml olduğu bulundu. Foote ve ark.157 egzersiz testi sonrası 1. 30.
87
ve 60. dakikalarda NT-proBNP ölçümü yapmış ve tüm ölçümler 1. dakikadaki düzey ile
benzer bulunmuştur. Bunun nedeninin NT-proBNP’nin kararlı serum düzeyi
oluşturmasından kaynaklandığını düşünülmüştür. Çalışmamızda bu nedenle pik egzersiz
sonrası NT-proBNP ölçümü yapıldı ve ölçüm tekrarlanmadı. McNairy ve ark.146
egzersiz ile BNP serum düzeyinde kontrol grubunda % 50, NYHA evre I-II’de % 30 ve
NYHA evre III-IV’de % 18 artış olduğunu göstermişlerdir. Bir başka çalışmada
dinamik egzersizle kalp yetersizliği hastalarında BNP artışının anlamlı olmadığı ve
hastaların % 15’inde BNP serum düzeyinde azalma olduğu bildirilmiştir.153 Kjaer ve
ark.119 ise kalp yetersizliği hastalarında % 30 oranında BNP artışı olduğunu ve kontrol
grubunda belirgin değişiklik olmadığını bildirmişlerdir. Çalışmamızda ise tüm hasta ve
kontrollerde eforla NT-proBNP düzeyinin ortalama % 10-20 arasında arttığı ve hiçbir
olguda herhangi bir azalma olmadığı saptandı.
Bentzen ve ark.151 kalp yetersizliği hastalarında istirahat NT-proBNP düzeyinin
mutlak NT-proBNP artışının belirleyicisi olduğunu göstermişlerdir. Çalışmamızda
istirahat NT-proBNP’nin mutlak NT-proBNP artışı ile ilişkisi sadece hasta grubunda
değil sağlıklı kontrollerde de gösterildi. Bu nedenle yüksek istirahat NT-proBNP
düzeyine sahip olan hastalar ve ciddi kalp yetersizliği olanlarda mutlak NT-proBNP
düzeyinin daha belirgin artış göstereceği beklenebilir.
5.5. Prognozun Değerlendirilmesi
5.5.1. NYHA evre I-III Kalp Yetersizliği Hastalarında
Çalışmamızda NYHA evre I-III hastalarında mortalite ve/veya morbidite ile
ilişkili birçok ekokardiyografi, efor testi ve laboratuvar parametresi bulunmasına
rağmen, sadece NT-proBNP mutlak farkının mortalite ile bağımsız ilişkili olduğu
saptandı. Mortalite veya morbidite sonlanım noktası ile ilişkili bağımsız göstergelerin
ise istirahat NT-proBNP düzeyi ve istirahat nabız sayısı olduğu bulundu.
Orta derecede kalp yetersizliği olan hastalarda değişik SVEF değerlerine
rastlanmaktadır. Yapılan çalışmalarda özellikle % 35’in altındaki değerler mortalite için
belirleyici olmakla beraber, % 10-45 arasında değişen ortalama değerler mortalite için
bağımsız belirleyici olarak bulunmuştur.59 Sol ventrikül diyastol ve sistol sonu volümü,
kardiyak indeks, SV kütlesi ve yüksek Doppler E/A oranının ise mortalite ve morbidite
88
için zayıf belirleyici olduğu bilinmektedir.55,60,61,66 Çalışmamızda evre I-III hastalarında
SVEF, SV diyastol ve sistol sonu çap ve volümleri, SV kütlesi ve yüksek Doppler E/A
oranı ile mortalite ve/veya morbidite arasında univaryans analizde ilişki saptanmakla
birlikte bağımsız ilişki bulunmadı.
Orta ve ileri kalp yetersizliği olan hastalarda metabolik egzersiz performansı
göstergesi olan VO2max ile yaşam süresi arasındaki güçlü ilişkinin varlığı birçok
çalışmada gösterilmiştir.55 Genellikle VO2max 10-12 mL/kg/dk altında olması kötü
prognoz ile ilişkilidir. Diğer egzersiz parametreleri ise METS, egzersiz süresi, anaerobik
threshold, egzersiz kalp hızı artışının az olması ve ventilasyon CO2 üretimi oranı
(VE/VCO2)
VO2max’a
göre
prognoz
üzerinde
daha
az
belirleyici
olduğu
düşünülmektedir. Çalışmamızda düşük METS, egzersiz süresi ve kalp hızı artışının az
olması univaryans analizde mortalite ve/veya morbidite ile ilişkili olmakla birlikte, bu
ilişkinin bağımsız olmadığı bulundu.
BNP’nin kalp yetersizliği tanısında yeri sağlamlaştıktan sonra, son yıllarda
BNP’nin salınım mekanizması göz önüne alınarak kalp yetersizliğinde prognostik faktör
olarak kullanılabileceği öne sürüldü.78
Kalp yetersizliğinde artmış nörohormonal
mekanizma ve sempatik aktivasyonun vasokonstrüktör aksı aktive ettiği ve artmış
ventriküler dolum basınçları sonucu düzenleyici mekanizma olarak BNP’nin salındığı
kabul edilmektedir.158 Bu hipotezden yola çıkarak BNP ve NT-proBNP’nin her ikisinin
de kalp yetersizliğinde kullanışlı birer prognoz belirleyicisi olduğu gösterilmiştir.159
Prognozu belirlemede bu iki parametrenin ileri evre kalp yetersizliği olan hastalarda
SVEF, VO2max ve kabul edilen diğer skorlama sistemlerinden üstün olduğu
bildirilmiştir.3,59 Serum BNP düzeyinin ileri evre kalp yetersizliği olan hastalar dışında
asemptomatik SV fonksiyon bozukluğu ve hafif orta derecede kalp yetersizliği tanısı ile
izlenen hastalarda da önemli bir prognostik gösterge olduğu gösterilmiştir.6,160 Daha
önce yapılan çalışmalarda kararlı veya orta derecede kalp yetersizliği olan hastalarda
pik egzersiz ANP artışı ile yaşam süresi arasında bağımsız ilişki olduğu
bulunmuştur.161,162 De Groote ve ark.162 tarafından yapılan çalışmada NYHA evre I-II
kalp yetersizliği hastalarında egzersize yanıt olarak BNP düzeyinin arttığı, ancak artan
BNP fark düzeyi ile prognoz arasında bağımsız ilişkinin olmadığı saptanmıştır. Ancak
çalışmamızda evre I-III kalp yetersizliği olan hastalarda mortaliteyi öngörmede NTproBNP fark düzeyinin tek bağımsız belirleyici olduğu bulundu. Çalışmamız pik
89
egzersiz ile meydana gelen mutlak NT-proBNP artış düzeyinin yaşam süresini
belirlemedeki önemini gösteren literatürdeki ilk çalışmadır. Çalışmamızda NT-proBNP
mutlak fark düzeyi ile mortalite arasında yakın ilişkinin bulunması önceki çalışmalardan
farklı olarak NYHA evre III kalp yetersizliği hastalarının da alınması ve bu hasta
grubunda mutlak NT-proBNP düzeyinin yüksek olmasından kaynaklanmış olabilir.
Çalışmamızda evre I-III kalp yetersizliği hastalarında 74 pg/ml üzerinde NT-proBNP
artışının mortaliteyi % 100 duyarlılık ile öngördüğü tespit edildi. NT-proBNP’nin bir
kez bile olsa egzersiz öncesi ve sonrası ölçülmesi ve elde edilen mutlak NT-proBNP
fark değeri yüksek riskli hastaların belirlenmesi ve bu hastalara ileri tedavi
seçeneklerinin uygulanması ile yakın gözleme alınması kararında faydalı olabileceği
kanısına varıldı. Ancak hasta sayısının ve görülen mortalite oranının az olması
nedeniyle daha geniş kapsamlı çalışmalara gereksinim vardır.
Ayaktan takip edilen kalp yetersizliği hastalarında NT-proBNP düzeyinin
medikal tedavi ile düşürülmesi sonucu ölüm, kardiyak dekompanzasyon ve hastaneye
yatış sıklığının azaltılabileceği gösterilmiştir.9,79 Çalışmamızda sadece mortalite değil,
mortalite veya morbidite de değerlendirildi. Evre I-III kalp yetersizliği hastalarında
mortalite veya morbiditeyi öngörmede istirahat NT-proBNP düzeyi ve nabız sayısının
diğer parametrelerden daha önemli ve bağımsız birer gösterge olduğu bulundu. Bu
sonuç önceki çalışmalarla uyumludur.
5.5.2. Tüm Kalp Yetersizliği Hastalarında
Çalışmamızda tüm kalp yetersizliği hastalarında mortalite ve/veya morbidite ile
ilişkili birçok ekokardiyografik, efor testi ve laboratuvar parametresi bulunmasına
rağmen, sadece SVEF ve istirahat NT-proBNP düzeyinin mortalite ile bağımsız ilişkili
olduğu saptandı. Mortalite veya morbidite sonlanım noktası ile ilişkili bağımsız
göstergelerin ise istirahat NT-proBNP düzeyi, SV kütle indeksi ve istirahat nabız
sayısının olduğu bulundu.
Ciddi kalp yetersizliği olan hastalarda düşük kan basıncı ile mortalite arasında
bağımsız ilişki olduğu bildirilmiştir.163 Voors ve ark.164 kan basıncı düşüşünün NTproBNP artışı ve kötü prognoz ile ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Çalışmamızda kalp
yetersizliğinde azalmış kan basıncı ile mortalite ve/veya morbidite arasında univaryans
90
analizde anlamlı bir ilişki görülmesine rağmen bunun bağımsız bir gösterge olmadığı
saptandı. Ayrıca, düşük kan basıncı ile artmış serum NT-proBNP düzeyi arasında yakın
ilişki olduğu bulundu. Kalp yetersizliği hastalarında yüksek istirahat nabzının artmış
sempatik aktiviteyi yansıttığı ve kötü prognoz ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.55,165,166
Isnard ve ark.167 istirahat nabzının, SVEF ve BNP gibi kalp yetersizliği prognozunun
bağımsız bir belirleyicisi olduğunu göstermişlerdir. Çalışmamızda da tüm kalp
yetersizliği hastalarında istirahat nabızlarının kontrol grubundan anlamlı yüksek ve
mortalite veya morbidite için bağımsız bir belirleyici olduğu saptandı.
Serum hemoglobin, sodyum, kolesterol düşüşü ile üre ve kreatinin yüksekliğinin
kalp yetersizliğinde bağımsız prognostik belirleyici olduğu gösterilmiştir.109-111,168-172
Çalışmamızda hemoglobin, sodyum ve kolesterol düzeylerindeki düşüklük ile üre ve
kreatinin seviyelerindeki yüksekliğin prognoz ile univaryans analizde ilişkili olduğu
görüldü ancak bağımsız bir ilişki saptanmadı. Bunun hasta grubumuzun yeterince büyük
olmamasından kaynaklandığı düşünüldü.
Literatürlerde kalp yetersizliğinde yaşam süresini belirleyen en önemli
parametrenin SVEF olduğu bilinmektedir.55 Bizim çalışmamızda da elde edilen
ekokardiyografik veriler daha önceki çalışmalar ve meta analizlere benzerlik
göstermekteydi. Sol ventrikül EF’nin tüm kalp yetersizliği hastalarında mortalite için
bağımsız bir belirleyici olduğu saptandı. Çalışmamızda Simpson yöntemi ile saptanan
SVEF değerindeki 1 birimlik azalmanın hastaların 1 yıllık mortalite riskini % 18,9
artırdığı bulundu. Yapılan çalışmalarda ejeksiyon fraksiyonu dışında, SV diyastol ve
sistol sonu çap ve volümleri univaryans analizlerde mortalite ile ilişkili bunmasına
rağmen bunların bağımsız gösterge olmadığı saptanmıştır.60,61,62 Çalışmamızda da SV
sistol ve diyastol sonu çap ve volümleri, sol atriyum diyastol sonu çapı ve SV kütle
indeksi kalp yetersizliği evre artışı ile beraber artmakta ve mortalite ile univaryans
analizde ilişkili bulunmasına rağmen, bu parametrelerin bağımsız birer mortalite
göstergesi olmadığı saptandı. Sol ventrikül kütlesi yetersizliğe giden kalpte artmaktadır
ve SOLVD çalışmasında mortalite ve morbiditeyi belirlemede EF’den daha önemli bir
parametre olduğu bildirilmiştir.61 Çalışmamızda da sol ventrikül kütle indeksinin
mortalite veya morbidite ile diğer ekokardiyografik parametrelerden daha önemli ve
bağımsız olarak ilişkili olduğu bulundu. Doppler ekokardiyografi ile saptanan restriktif
tip mitral dolum paterninin de prognoz belirlemede önemli bir parametre olduğu
91
gösterilmiştir.62,66 Ayrıca mitral kapak E ve A dalga oranında artışın kötü prognostik bir
belirteç olduğu bildirilmiştir.55 Çalışmamızda SV E/A oranı, NYHA evre artışı ile
beraber artmakta ve mortalite ve/veya morbidite ile univaryans analizde ilişkili
olmasına rağmen bağımsız ilişkinin olmadığı saptandı.
BNP ile yapılan prognoz çalışmalarından önce artmış yaş, diyabet varlığı, renal
fonksiyon bozukluğu, yüksek NYHA sınıfı, düşük SVEF, düşük sodyum ve düşük kan
basıncı kalp yetersizliği için önemli prognoz belirleyicileri olarak bilinmekteydi.55
Klinik değerlendirme ile kalp yetersizliği prognoz tayininde zorluklar yaşanmakta,
çalışmaya alınan hastaların demografik ve klinik özelliklerinin farklı olması nedeniyle,
farklı parametreler prognoz için önemli birer gösterge olarak bulunmaktaydı. BNP
çalışmaları ile kalp yetersizliğinin her evresinde BNP’nin güçlü bir prognoz belirleyicisi
olduğu bulundu.
Kalp yetersizliği hastalarında serum BNP düzeyinin prognoz üzerine olan
etkisinin araştırıldığı 35 büyük çalışmanın bulunduğu metaanalizde BNP ile artmış yaş,
diyabet varlığı, renal fonksiyon bozukluğu, yüksek NYHA sınıfı, düşük SVEF, düşük
sodyum
ve
düşük
kan
basıncı
gibi
diğer
önemli
prognoz
belirleyicileri
karşılaştırılmıştır.173 Bu çalışmadaki 35 multivaryans analizin 23’ünde BNP en küçük p
değerine sahiptir. 9 modelde sadece yaşam süresini belirleyici bulunmuş ve bu modele
serum kreatinin değeri, düşük sistolik kan basıncı, yüksek kalp hızı ve NYHA sınıfı
girmiştir. 2 modelde NT-proANP anlamlı bulunmuş, 2 modelde ise BNP ve NTproBNP mortalite için anlamlı bulunmamıştır.173 Gardner ve ark.174 NT-proBNP düzeyi
ile bir yıllık tüm nedenlere bağlı ölüm ve kardiyak transplantasyonu gidecek hastaların
belirlenebildiğini bildirmişlerdir. Richards ve ark.160 yaptıkları çalışmada miyokard
infarktüsü sonrası SV sistolik
disfonksiyonu olan hastalarda semptomatik kalp
yetersizliği ve kötü prognozu tahmin etmede NT-proBNP’nin bağımsız bir belirleyici
olduğunu göstermişlerdir. Bir başka çalışmada da NT-proBNP’nin prognoz belirleyici
özelliğinin en az BNP kadar olduğu gösterilmiştir. Gegenhuber ve ark.175 serum BNP ve
NT-proBNP’nin acil servise nefes darlığı ile başvuran hastalarda benzer şekilde tüm
nedenlere bağlı mortaliteyi öngördüğünü göstermişlerdir. NT-proBNP düzeyinin
miyokard infarktüsü sonrası 2 yıllık yaşam süresi ve ekokardiyografik duvar hareket
indeksinin güçlü bir belirleyicisi olduğunu bildirilmiştir.158,176,177 Bizim çalışmamızda
benzer şekilde NT-proBNP’nin klinik, demografik, ekokardiyografik, fonksiyonel ve
92
laboratuar parametrelerinden daha önemli ve bağımsız olarak hem mortaliteyi hem de
mortalite veya morbiditeyi öngördüğü bulundu. İstirahat NT-proBNP’deki her 1000
pg/ml artışın bir yıllık mortalite riskini % 14,2 ve bir yıllık mortalite veya morbidite
riskini ise % 27 oranında artırdığı saptandı.
BNP’nin prognoz için tanısal değerinin saptanması için kullanılan diğer bir
yöntem de ROC eğrisinin altında kalan alanın her değişken için ayrı ayrı
hesaplanmasıdır. Gardner ve ark.174 tarafından yapılan çalışmada ileri evre kalp
yetersizliğine bağlı mortaliteyi belirlemede önemli olan değişkenlerin saptanması için
ROC eğrisinin altında kalan alan kullanılmıştır. Bu çalışmada NT-proBNP için ROC
eğrisi altındaki alan % 73,8, SVEF için % 64, VO2max için % 65 ve kalp yetersizliği
yaşam skoru için % 65,4 olarak bulunmuştur. Bu sonuçlarla NT-proBNP’nin mortalite
için en büyük tanısal değer taşıdığı belirtilmiştir.174 Bizim çalışmamızda mortalite tayini
için ROC analizi kullanıldığında ROC eğrisinin altında kalan alan en fazla istirahat NTproBNP değeri için olup % 90,4 olarak saptandı. ROC analizinde sadece mortalite için
değil mortalite veya morbidite için de NT-proBNP düzeyinin belirleyici olduğu tespit
edildi.
Tek bir BNP ölçümü ile prognoz tahmin eden çalışmalarda farklı ‘‘cut-off’’
değerler bildirilmiştir. Bu tek ölçümlü çalışmalar arasında en büyüğü valsartan kalp
yetersizliği çalışmasıdır (Val-HeFT) ve BNP’nin >97 pg/ml olması mortalite için
bağımsız bir belirleyici olup, odss ratio 2,10 (1,95-2,42)’ dir.178 Isnard ve ark.167
tarafından yapılan çalışmada BNP düzeyi 261 pg/ml üzerinde olanlarda 1 yıllık ölüm ve
acil transplantasyon gelişimi % 31 olarak bulunmuştur. Gardner ve ark.174 ise evre II-IV
kalp yetersizliği hastalarında NT-proBNP ‘‘cut-off’’ değerini 1490 pg/ml olarak
alındığında bir yıllık mortaliteyi bağımsız olarak belirlediğini bildirmişlerdir.
Çalışmamızda istirahat NT-proBNP düzeyi 1570 pg/ml’den yüksek olanlarda 1 yıllık
mortalite riskinin % 50 ve 1569 pg/ml veya altında olanlarda 1 yıllık yaşam olasılığının
% 96 olduğu saptandı. Bununla birlikte yapılan çalışmalarda prognoz tayininde farklı
sonuçlar olup optimal ‘‘cut-off’’ değer saptanması için geniş hasta popülasyonu içeren
çalışmaların yapılması gerekmektedir.
Yapılan bazı çalışmalarda serum BNP düzeyinin prognoz belirlemedeki etkisinin
SVEF’den de önemli olduğu gösterilmiştir.179,180,181 Ayrıca önceki çalışmalarda hem
düşük hem de ileri evre kalp yetersizliği olan hastalarda istirahat NT-proBNP mortalite
93
için bağımsız belirleyici olduğu gösterilmişti.6,162,182
yetersizliği hastalarında 1
yıllık
Çalışmamızda ise tüm kalp
mortaliteyi belirleyen en önemli bağımsız
belirleyicilerin istirahat NT-proBNP ve SVEF olduğu bulundu. Ancak mortalite veya
morbidite sonlanım noktası değerlendirildiğinde istirahat NT-proBNP düzeyinin
SVEF’den daha önemli ve bağımsız bir prognostik gösterge olduğu tespit edildi.
Sonuç olarak NT-proBNP’nin kalp yetersizliği olan hastalarda, düşük
fonksiyonel kapasite, düşük EF ve prognozu öngörmede başvurulabilecek, ölçümü
kolay bir biyokimyasal yöntem olduğu düşünüldü. Ayrıca efor ile meydana gelen
mutlak NT-proBNP artışının özellikle ayaktan tedavi gören hastalarda SVEF ve
mortalite ile yakın ilişkili olduğu saptandı. Ancak elde edilen mutlak NT-proBNP
farkının diğer etkenlerden bağımsız tek başına SVEF ve mortalite göstergesi olduğunu
ortaya koymak için geniş hasta gruplarının alındığı klinik çalışmalara gereksinim vardır.
5.6. Sınırlamalar
1- Fonksiyonel kapasite tayininde en güvenilir yöntem gaz analizi ile VO2max
ölçülmesidir.3,131 Çalışmamızda gaz analizi yapılamaması sebebiyle fonksiyonel
kapasite, efor testinde elde edilen maksimum METS değeri ile ilişkilendirildi.
Fonksiyonel kapasiteyi değerlendirmede efor testinde elde edilen METS değerinin de
büyük önemi olduğu bilinmektedir.3,129-131
2- Atriyal fibrilasyon (AF) kalp yetersizliği hastalarında kardiyak atım hacmini kötü
yönde etkiler ve en sık görülen devamlı aritmidir.183 Çalışmamıza AF olan hastalar
alınmadığı için bulunan sonuçlar AF’si olan kalp yetersizliği hastalarına uyarlanamaz.
3- Çalışmamıza toplam 100 kalp yetersizliği hastası alınmış ve 75 hastaya efor testi
yapılmıştır. Tek bir parametrenin bu hasta grubunda kesin prognoz belirleyicidir
denilebilmesi için hasta sayımız yeterli olmayabilir. Özellikle efor ile meydana gelen
NT-proBNP fark değerinin prognoz belirleyici olarak kabul edilebilmesi için daha
geniş hasta gruplarını içeren çalışmaların yapılması gerekmektedir.
4- Çalışmamızda toplam izlem süresi ortalama bir yıl olup izlem süresinin daha uzun
olması ile bağımsız prognoz belirleyicilerinin daha objektif olarak saptanabileceği
düşünüldü.
94
6. SONUÇLAR ve ÖNERİLER
1- Kronik kalp yetersizliği hastalarında ve sağlıklı kontrollerde egzersizle ile serum
NT-proBNP düzeyinde artış olmakta ve hastalardaki mutlak NT-proBNP artışı
kontrollere göre belirgin yüksek iken, rölatif NT-proBNP artışı daha azdır.
2- İstirahat NT-proBNP düzeyi ve sol atriyum çapı fonksiyonel kapasite için güçlü ve
bağımsız birer belirleyicidir. İstirahat NT-proBNP değeri 860 pg/ml ‘‘cut-off’’
olarak alındığında <5 METS efor kapasitesini % 86,7 duyarlılık ve % 80 özgüllük
ile öngörmektedir.
3- NYHA evre I-III hasta grubunda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun en önemli
belirleyicisi mutlak NT-proBNP fark düzeyidir. NT-proBNP mutlak fark değeri 70
pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında EF <% 30 oluşunu % 92,6 duyarlılık ve % 72,7
özgüllük ile öngörmektedir.
4- Tüm hastalar değerlendirildiğinde ise sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun en
önemli belirleyicisi istirahat NT-proBNP serum düzeyidir. İstirahat NT-proBNP
değeri 940 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak alındığında EF <% 30 oluşunu % 89,8 duyarlılık
ve % 71,4 özgüllük ile öngörür.
5- Kalp yetersizliği olan hastalarda egzersize yanıt olarak artan mutlak NT-proBNP
miktarı NYHA evre I-III hasta grubunda mortalite ile bağımsız ilişkilidir. NTproBNP artışının 74 pg/ml üzerinde olması mortaliteyi % 100 duyarlılık ve % 55
özgüllük ile öngörür.
6- Tüm kalp yetersizliği hastalarında 1 yıllık yaşam süresini belirleyen en önemli
bağımsız
parametreler
istirahat
NT-proBNP
ve
sol
ventrikül
ejeksiyon
fraksiyonudur. İstirahat NT-proBNP değeri 1569 pg/ml ‘‘cut-off’’ olarak
alındığında mortaliteyi % 96 duyarlılık ve % 67 özgüllük ile öngörür. İstirahat NTproBNP düzeyi 1570 pg/ml’den yüksek olanlarda 1 yıllık mortalite riski % 50 ve
1569 pg/ml veya altında olanlarda 1 yıllık yaşam olasılığı % 96’dır.
95
7- Tüm kalp yetersizliği hastalarında bir yıllık mortalite veya morbidite riskini
belirleyen en önemli bağımsız parametreler ise istirahat NT-proBNP düzeyi, SV
kütle indeksi ve istirahat nabzıdır. İstirahat NT-proBNP değeri 1569 pg/ml ‘‘cutoff’’ olarak alındığında mortalite veya morbiditeyi % 85 duyarlılık ve % 67
özgüllük ile öngörmektedir.
8- NT-proBNP düzeyi, kronik kalp yetersizliği hastalarında fonksiyonel kapasite,
SVEF, egzersiz süresi, NYHA evresi, diyastol sonu çap ve volümler ile prognoz gibi
değişik parametreleri öngörmede kullanabilecek kolay ulaşılabilen ve basit
ölçülebilen bir parametredir.
96
7. KAYNAKLAR
1.
Hunt SA; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and
Management of Heart Failure).ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and
management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee
to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll
Cardiol. 2005; 46:1-82.
2.
The Criteria Committee of the New York Heart Association, Inc. Disease of the heart and blood
vessels, nomenclature and criteria for diagnosis.6th ed. Boston: Little Brown; 1964.
3.
Mancini DM, Eisen H, Kussmaul W, Mull R, Edmunds LH Jr, Wilson JR. Value of peak
exercise oxygen consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory
patients with heart failure. Circulation. 1991; 83:778-86.
4.
Bittner V. Determining prognosis in congestive heart failure: role of the 6-minute walk test. Am
Heart J. 1999;138:593-6.
5.
Wilson JR, Hanamanthu S, Chomsky DB, Davis SF. Relationship between exertional
symptoms and functional capacity in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 1999 Jun;
33:1943-7.
6.
Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Hisanaga T, Mabuchi N, Hayashi M, Ohnishi M, Sawaki
M, Fujii M, Horie H, Sugimoto Y, Kinoshita M. Plasma brain natriuretic peptide level as a
biochemical marker of morbidity and mortality in patients with asymptomatic or minimally
symptomatic left ventricular dysfunction. Comparison with plasma angiotensin II and
endothelin-1. Eur Heart J. 1999; 20:1799-807.
7.
Friedl W, Mair J, Thomas S, Pichler M, Puschendorf B. Relationship between natriuretic
peptides and hemodynamics in patients with heart failure at rest and after ergometric exercise.
Clin Chim Acta. 1999; 281:121-6.
97
8.
Matsumoto A, Hirata Y, Momomura S, Suzuki E, Yokoyama I, Sata M, Ohtani Y,
Serizawa T. Effects of exercise on plasma level of brain natriuretic peptide in congestive heart
failure with and without left ventricular dysfunction. Am Heart J. 1995; 129:139-45.
9.
Hunt SA, Baker DW, Chin MH, Cinquegrani MP, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG,
Goldstein S, Gregoratos G, Jessup ML, Noble RJ, Packer M, Silver MA, Stevenson LW,
Gibbons RJ, Antman EM, Alpert JS, Faxon DP, Fuster V, Gregoratos G, Jacobs AK,
Hiratzka LF, Russell RO, Smith SC Jr; American College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for
the Evaluation and Management of Heart Failure); International Society for Heart and Lung
Transplantation; Heart Failure Society of America. ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and
Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary A Report of the
American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
(Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart
Failure): Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung
Transplantation; Endorsed by the Heart Failure Society of America. Circulation. 2001;
104:2996-3007.
10. Houser SR, Margulies KB. Is depressed myocyte contractility centrally involved in heart
failure? Circ Res. 2003; 92:350-8.
11. Sanderson JE. Heart failure with a normal ejection fraction. Heart. 2005;91:1110-1121
12. ESC GUIDELINES: Authors/Task Force Members, Karl Swedberg Writing Committee:, John
Cleland, Henry Dargie, Helmut Drexler, Ferenc Follath, Michel Komajda, Luigi Tavazzi,
Otto A. Smiseth Other Contributors, Antonello Gavazzi, Axel Haverich, Arno Hoes, Tiny
Jaarsma, Jerzy Korewicki, Samuel Lévy, Cecilia Linde, José-Luis Lopez-Sendon, Markku S.
Nieminen, Luc Piérard, and Willem J. RemmeGuidelines for the diagnosis and treatment of
chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and
Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. European Heart
Journal 2005; 26: 1115-1140.
13. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham
Study. J Am Coll Cardiol, 1993; 22:6A-13A.
14. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, Kannel WB. The natural history of congestive heart
failure: the Framingham study. N Engl J Med. 1971; 285:1441-6.
98
15. Stevenson LW, Braunwald E: Recognition and Menagment of Patients with Heart Failure.
Primary Cardiology. Philadelphia:WB Saunders;1998:310-329.
16. Sutton GC. Epidemiologic aspects of heart failure. Am Heart J. 1990; 120:1538-40.
17. Braunwald E: Normal and abnormal myocardial function. In: Ed. Fauci AS et al. Harrison’s
Principles of Internal Medicine, 14th ed. McGraw Hill, 1998 :1297.
18. Cohn JN. Structural basis for heart failure. Ventricular remodeling and its pharmacological
inhibition. Circulation. 1995; 91:2504-7.
19. Mariell Jessup, M.D., and Susan Brozena, M.D. Heart Failure. N Engl J Med. 2003;
348:2007-2018.
20. Tan LB, Jalil JE, Pick R, Janicki JS, Weber KT. Cardiac myocyte necrosis induced by
angiotensin II. Circ Res. 1991; 69:1185-95.
21. Mann DL, Kent RL, Parsons B, Cooper G 4th. Adrenergic effects on the biology of the adult
mammalian cardiocyte. Circulation. 1992; 85:790-804.
22. Eugene Braunwald. Examinatin of the Patient, Chapter 7 The History, Heart Disease A
Textbook of Cardiovasculer Medicine 7th edition. Douglas PZ, Peter L, Robert OB, Eugene B,
Philadelphia W.B. Saunders Company 2005: page: 75.
23. Micheal R. Bristow, Management of Heart Failure. A Textbook of Cardiovascular Medicine,
Brounwald, Zipes, Lıbby, Sixth edition, 2001, page: 640.
24. The National Institue for Clinical excellencr. Management of chronic heart failure in adults in
primary and secondary car. NICE. Guideline NO:5, 23 July 2003.
25. Micheal MG, Wilson SC, Eugene Braunwald. Clinical Aspects of Heart Failure; Pulmonary
Edema, High-Output Failure Heart Disease A Textbook of Cardiovasculer Medicine 7th edition.
Douglas PZ, Peter L, Robert OB, Eugene B, Philadelphia W.B. Saunders Company 2005: 539568
99
26. Mattleman SJ, Hakki AH, Iskandrian AS, Segal BL, Kane SA. Reliability of bedside
evaluation in determining left ventricular function: correlation with left ventricular ejection
fraction determined by radionuclide ventriculography. J Am Coll Cardiol, 1983;1:417-20.
27. Rihal CS, Davis KB, Kennedy JW, Gersh BJ. The utility of clinical, electrocardiographic, and
roentgenographic variables in the prediction of left ventricular function. Am J Cardiol. 1995;
75:220-3.
28. Silverman ME, Pressel MD, Brackett JC, Lauria SS, Gold MR, Gottlieb SS. Prognostic
value of the signal-averaged electrocardiogram and a prolonged QRS in ischemic and
nonischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1995;75:460-4.
29. Wheeldon NM, MacDonald TM, Flucker CJ, McKendrick AD, McDevitt DG, Struthers
AD. Investigation of putative cardiac beta 3-adrenoceptors in man. Q J Med. 1993; 86:255-61.
30. Gillespie ND, McNeill G, Pringle T, Ogston S, Struthers AD, Pringle SD. Cross sectional
study of contribution of clinical assessment and simple cardiac investigations to diagnosis of left
ventricular systolic dysfunction in patients admitted with acute dyspnoea. BMJ. 1997; 314:93640.
31. Harlan WR, Oberman A, Grimm R, Rosati RA. Chronic congestive heart failure in coronary
artery disease: clinical criteria. Ann Intern Med, 1977; 86:133-8.
32. de Lemos JA, Mcguire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease.
Lancet 2003; 362:316-322.
33. Mueller C, Scholer A, Laule-Kilian K, Martina B, Schindler C, Buser P, Pfisterer M,
Perruchoud AP. Use of B-type natriureticpeptide in the evaluation and management of acute
dyspnea. N Engl J Med. 2004; 350:647– 654.
34. Maisel A. B-type natriuretic peptide levels: a potential novel “whitecount” for congestive heart
failure. J Card Fail. 2001; 7:183–193.
35. [No authors listed] How to diagnose diastolic heart failure. European Study Group on Diastolic
Heart Failure. Eur Heart J. 1998; 19:990-1003.
36. Alam M, Wardell J, Andersson E, Samad BA, Nordlander R. Effects of first myocardial
infarction on left ventricular systolic and diastolic function with the use of mitral annular
100
velocity determined by pulsed wave Doppler tissue imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2000;
13:343-52.
37. Alam M, Wardell J, Andersson E, Samad BA, Nordlander R. Right ventricular function in
patients with first inferior myocardial infarction: assessment by tricuspid annular motion and
tricuspid annular velocity. Am Heart J. 2000; 139:710-5.
38. Cook DG, Shaper AG. Breathlessness, lung function and the risk of heart attack.
Eur Heart J. 1988; 9:1215-22.
39. Kannel WB, D'Agostino RB, Silbershatz H. Use of vital capacity for cardiac failure risk
estimation in persons with coronary disease and left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol.
1996; 77:1155-8.
40. McNamara RM, Cionni DJ. Utility of the peak expiratory flow rate in the differentiation of
acute dyspnea. Cardiac vs pulmonary origin. Chest. 1992; 101:129-32.
41. Working Group on Cardiac Rehabilitation & Excercise Physiology and Working Group on Heart
Failure of the European Society of Cardiology. Recommendations for exercise testing in chronic
heart failure patients. Eur Heart J. 2001; 22:37-45.
42. Guyatt GH, Sullivan MJ, Thompson PJ, Fallen EL, Pugsley SO, Taylor DW, Berman LB.
The 6-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure.
Can Med Assoc J. 1985; 132:919-23.
43. Bernard R.Chaitman. Chapter 10, Exercise Stres Testing.Heart Disease A Textbook of
Cardiovasculer Medicine 7th edition. Douglas PZ, Peter L, Robert OB, Eugene B, Philadelphia
W.B. Saunders Company 2005: 153-185.
44. Hlatky P, Boineau RE, Higginbotham MB, Lee KL, Mark DB, Califf RM, Cobb FR,
Prryor DB. A brief selfadministered questionnaire to determine functional capacity (the Duke
Activity Status Index). Am J Cardiol. 1989; 64: 651-654
45. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, Chaitman BR, Fletcher GF, Froelicher VF, Mark DB,
McCallister BD, Mooss AN, O'Reilly MG, Winters WL, Gibbons RJ, Antman EM, Alpert
JS, Faxon DP, Fuster V, Gregoratos G, Hiratzka LF, Jacobs AK, Russell RO, Smith SC;
American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice
Guidelines. Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines. ACC/AHA 2002
guideline update for exercise testing: summary article. A report of the American College of
101
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to
Update the 1997 Exercise Testing Guidelines). J Am Coll Cardiol. 2002; 40:1531-40.
46. Piepoli MF, Davos C, Francis DP, Coats AJ; ExTraMATCH Collaborative. Exercise training
meta-analysis of trials in patients with chronic heart failure (ExTraMATCH). BMJ. 2004:
328:189.
47. Faris R, Flather M, Purcell H, Henein M, Poole-Wilson P, Coats A. Current evidence
supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials.
Int J Cardiol. 2002 ; 82:149-58.
48. Dargie HJ. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with leftventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet. 2001; 357:1385-90.
49. The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology: Executive
summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure. Eur Heart J
2005; 26: 384-416
50. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, Benjamin EJ, Kupka MJ, Ho KK, Murabito JM, Vasan
RS. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med. 2002;
347:1442-4.
51. Rose EA, Gelijns AC, Moskowitz AJ, Heitjan DF, Stevenson LW, Dembitsky W.
Randomized Evaluation of Mechanical Assistance for the Treatment of Congestive Heart Failure
(REMATCH) Study Group. Long-term mechanical left ventricular assistance for end-stage heart
failure. N Engl J Med. 2001; 345:1490-3.
52. Ho KK, Anderson KM, Kannel WB, Grossman W, Levy D. Survival after the onset of
congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation. 1994 Jan; 89(1):5067.
53. Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, Evans JC, Reiss CK, Levy D. Congestive heart failure
in subjects with normal versus reduced left ventricular ejection fraction: prevalence and
mortality in a population-based cohort. J Am Coll Cardiol. 1999; 33:1948-55.
54. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and
congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med, 1991; 325:293-302.
55. Eichhorn EJ. Prognosis determination in heart failure. Am J Med. 2001; 110 Suppl 7A:14S-36S.
102
56. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised
Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) Lancet. 1999 ; 353:2001-7.
57. Schocken DD, Arrieta MI, Leaverton PE, Ross EA. Prevalence and mortality rate of
congestive heart failure in the United States. J Am Coll Cardiol. 1992; 20:301-6.
58. Shindler DM, Kostis JB, Yusuf S, Quinones MA, Pitt B, Stewart D, Pinkett T, Ghali JK,
Wilson AC. Diabetes mellitus, a predictor of morbidity and mortality in the Studies of Left
Ventricular Dysfunction (SOLVD) Trials and Registry. Am J Cardiol. 1996; 77:1017-20.
59. Cohn JN, Johnson GR, Shabetai R, Loeb H, Tristani F, Rector T, Smith R, Fletcher R.
Ejection fraction, peak exercise oxygen consumption, cardiothoracic ratio, ventricular
arrhythmias, and plasma norepinephrine as determinants of prognosis in heart failure. The VHeFT VA Cooperative Studies Group. Circulation. 1993; 87(6 Suppl):VI5-16.
60. Grzybowski J, Bilinska ZT, Ruzyllo W, Kupsc W, Michalak E, Szczesniewska D,
Poplawska W, Rydlewska-Sadowska W. Determinants of prognosis in nonischemic dilated
cardiomyopathy. J Card Fail. 1996; 2:77-85.
61. Quinones MA, Greenberg BH, Kopelen HA, Koilpillai C, Limacher MC, Shindler DM,
Shelton BJ, Weiner DH. Echocardiographic predictors of clinical outcome in patients with left
ventricular dysfunction enrolled in the SOLVD registry and trials: significance of left ventricular
hypertrophy. Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2000; 35:1237-44.
62. Pinamonti B, Di Lenarda A, Sinagra G, Camerini F. Restrictive left ventricular filling pattern
in dilated cardiomyopathy assessed by Doppler echocardiography: clinical, echocardiographic
and hemodynamic correlations and prognostic implications. Heart Muscle Disease Study Group.
J Am Coll Cardiol. 1993; 22:808-15.
63. Baim DS, Colucci WS, Monrad ES, Smith HS, Wright RF, Lanoue A, Gauthier DF, Ransil
BJ, Grossman W, Braunwald E. Survival of patients with severe congestive heart failure
treated with oral milrinone. J Am Coll Cardiol. 1986; 7:661-70.
64. Di Salvo TG, Mathier M, Semigran MJ, Dec GW. Preserved right ventricular ejection fraction
predicts exercise capacity and survival in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 1995;
25:1143-53.
103
65. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Hisanaga T, Maeda Y, Fukai D, Ohnishi M, Sugimoto Y,
Kinoshita M. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in
chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients
with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation. 1997; 96:509-16.
66. Xie GY, Berk MR, Smith MD, Gurley JC, DeMaria AN. Prognostic value of Doppler
transmitral flow patterns in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1994;
24:132-9.
67. Kaye DM, Lefkovits J, Jennings GL, Bergin P, Broughton A, Esler MD. Adverse
consequences of high sympathetic nervous activity in the failing human heart. J Am Coll
Cardiol. 1995; 26:1257-63.
68. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L. Hormones regulating cardiovascular
function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality.
CONSENSUS Trial Study Group. Circulation. 1990; 82:1730-6.
69. Gottlieb SS, Kukin ML, Ahern D, Packer M. Prognostic importance of atrial natriuretic
peptide in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1989; 13:1534-9.
70. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C, Oral H, Young JB, Mann DL. Proinflammatory
cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the
Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol. 1996; 27:1201-6.
71. Ferrari R, Bachetti T, Confortini R, Opasich C, Febo O, Corti A, Cassani G, Visioli O.
Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart
failure. Circulation. 1995; 92:1479-86.
72. Tsutamoto T, Hisanaga T, Wada A, Maeda K, Ohnishi M, Fukai D, Mabuchi N, Sawaki M,
Kinoshita M. Interleukin-6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of
heart failure, and the high plasma level of interleukin-6 is an important prognostic predictor in
patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1998; 31:391-8.
73. Mulder P, Richard V, Derumeaux G, Hogie M, Henry JP, Lallemand F, Compagnon P,
Mace B, Comoy E, Letac B, Thuillez C. Role of endogenous endothelin in chronic heart
failure: effect of long-term treatment with an endothelin antagonist on survival, hemodynamics,
and cardiac remodeling. Circulation. 1997; 96:1976-82.
104
74. Henry JP, Gauer OH, Reeves JL. Evidence of the atrial location of receptors influencing urine
flow. Circ Res. 1956; 4:85-90.
75. Kısch B. Electron microscopy of the capillary wall. Exp Med Surg. 1956; 14:113-21.
76. Sudoh T, Kangawa K, Minamino N, Matsuo H. A new natriuretic peptide in porcine brain.
Nature. 1988; 332:78-81.
77. Suga S, Nakao K, Hosoda K, Mukoyama M, Ogawa Y, Shirakami G, Arai H, Saito Y,
Kambayashi Y, Inouye K. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic
peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology. 1992;130:22939
78. Munagala VK, Burnett JC Jr, Redfield MM. The natriuretic peptides in cardiovascular
medicine. Curr Probl Cardiol. 2004; 29:707-69.
79. Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev 2003; 24:34156.
80. Chen HH, Burnett JC, Jr. C-type natriuretic peptide: the endothelial component of the
natriuretic peptide system. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32(Suppl. 3):S22-8
81. Schweitz H, Vigne P, Moinier D, Frelin C, Lazdunski M. A new member of the natriuretic
peptide family is present in the venom of the green mamba (Dendroaspis angusticeps). J Biol
Chem 1992; 267:13928-32.
82. Magga J, Marttila M, Mantymaa P, Vuolteenaho O, Ruskoaho H. Brain natriuretic peptide
in plasma, atria, and ventricles of vasopressin- and phenylephrine-infused conscious rats.
Endocrinology. 1994; 134:2505-15.
83. Davidson NC, Naas AA, Hanson JK, Kennedy NS, Coutie WJ, Struthers AD. Comparison
of atrial natriuretic peptide B-type natriuretic peptide, and N-terminal proatrial natriuretic
peptide as indicators of left ventricular systolic dysfunction. Am J Cardiol. 1996; 77:828-31.
84. Koller KJ, Goeddel DV. Molecular biology of the natriuretic peptides and their receptors.
Circulation. 1992; 86:1081-8.
85. Francis GS, Benedict C, Johnstone DE, Kirlin PC, Nicklas J, Liang CS, Kubo SH, RudinToretsky E, Yusuf S. Comparison of neuroendocrine activation in patients with left ventricular
105
dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left
Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 1990 ; 82:1724-9.
86. Peacock WF 4th. The B-type natriuretic peptide assay: a rapid test for heart failure.
Cleve Clin J Med. 2002; 69:243-51.
87. Cheng V, Kazanagra R, Garcia A, Lenert L, Krishnaswamy P, Gardetto N, Clopton P,
Maisel A. A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients
admitted for decompensated heart failure: a pilot study. J Am Coll Cardiol. 2001; 37:386-91.
88. Maisel A. B-type natriuretic peptide in the diagnosis and management of congestive heart
failure. Cardiol Clin. 2001; 19:557-71.
89. Davis M, Espiner E, Richards G, Billings J, Town I, Neill A, Drennan C, Richards M,
Turner J, Yandle T. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of acute dyspnoea. Lancet.
1994; 343:440-4.
90. Januzzi JL Jr, Camargo CA, Anwaruddin S, Baggish AL, Chen AA, Krauser DG, Tung R,
Cameron R, Nagurney JT, Chae CU, Lloyd-Jones DM, Brown DF, Foran-Melanson S,
Sluss PM, Lee-Lewandrowski E, Lewandrowski KB. The N-terminal Pro-BNP investigation
of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study. Am J Cardiol. 2005; 95:948-54.
91. Johnson W, Omland T, Hall C, Lucas C, Myking OL, Collins C, Pfeffer M, Rouleau JL,
Stevenson LW. Neurohormonal activation rapidly decreases after intravenous therapy with
diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39:1623-9.
92. Stanek B, Frey B, Hulsmann M, Berger R, Sturm B, Strametz-Juranek J, Bergler-Klein J,
Moser P, Bojic A, Hartter E, Pacher R. Prognostic evaluation of neurohumoral plasma levels
before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll
Cardiol. 2001; 38:436-42.
93. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, Espiner EA, Nicholls MG, Richards AM.
Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP)
concentrations. Lancet. 2000; 355:1126-30.
94. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998; 339:321-8.
Review.
106
95. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Hisanaga T, Maeda Y, Fukai D, Ohnishi M, Sugimoto Y,
Kinoshita M. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in
chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients
with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation. 1997; 96:509-16.
96. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, Mabuchi N, Hayashi M, Tsutsui T, Ohnishi M, Sawaki
M, Fujii M, Matsumoto T, Kinoshita M. High levels of plasma brain natriuretic peptide and
interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for
morbidity and mortality in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000;
36:1587-93.
97. Berger R, Huelsman M, Strecker K, Bojic A, Moser P, Stanek B, Pacher R. B-type
natriuretic peptide predicts sudden death in patients with chronic heart failure. Circulation. 2002;
105:2392-7.
98. Kikuta K, Yasue H, Yoshimura M, Morita E, Sumida H, Kato H, Kugiyama K, Ogawa H,
Okumura K, Ogawa Y, Nakao K. Increased plasma levels of B-type natriuretic peptide in
patients with unstable angina. Am Heart J. 1996; 132:101-7.
99. Jernberg T, Stridsberg M, Venge P, Lindahl B. N-terminal pro brain natriuretic peptide on
admission for early risk stratification of patients with chest pain and no ST-segment elevation. J
Am Coll Cardiol. 2002; 40:437-45.
100. James SK, Lindahl B, Siegbahn A, Stridsberg M, Venge P, Armstrong P, Barnathan ES,
Califf R, Topol EJ, Simoons ML, Wallentin L. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and
other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction
in patients with unstable coronary artery disease: a Global Utilization of Strategies To Open
occluded arteries (GUSTO)-IV substudy. Circulation. 2003; 108:275-81.
101. de Lemos JA, Marrow DA, Bentley JH. The prognostic value of B-type natriüretic peptide in
patients with acute coranary syndrome. N Eng J Med 2001; 345:1014-21
102. Galvani M, Ottani F, Oltrona L, Ardissino D, Gensini GF, Maggioni AP, Mannucci PM,
Mininni N, Prando MD, Tubaro M, Vernocchi A, Vecchio C; Italian Working Group on
Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology and the Associazione Nazionale Medici
Cardiologi Ospedalieri (ANMCO). N-terminal pro-brain natriuretic peptide on admission has
prognostic value across the whole spectrum of acute coronary syndromes.Circulation. 2004;
110:128-34.
107
103. F.Gustafsson. Heart Drug 2003;3:141-146
104. Al-Barjas M. Eur J Heart Failure 2004; 3: 51 Supp 1; A 223
105. Sahn DJ, De Maria A, Kisslo J, Weyman A. For The Committee on M-Mode Standardization
of the American Society of Echocardiography, Recommendations regarding quantitation in Mmode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation
1978;58:1072-1083
106. Devereux RB, Reicheck N. Echocardiographic determination of left ventriculr mass: anatomic
validation of the method. Circulation 1977;55:613-618
107. Shiller NB. Two-dimensional echocardiographic determination of left ventricular volume,
systolic function, and mass. Circulation, 1991; 84(Suppl I) 1280-1287.
108. Rakowski H, Appleton C, Chan KL, Dumesnil JG, Honos G, Jue J, Koillillai C, Lepage S,
Martin RP, Mercier LA, Sasson Z. Canadian consensus recommendations for measurement
and reporting of diastolic dysfunction by echocardiography: from the investigators of consensus
on diastolic dysfunction by echocardiography. J Am Soc Echocardiography 1996;9:736-60
109. Szachniewicz J, Petruk-Kowalczyk J, Majda J, Kaczmarek A, Reczuch K, Kalra PR,
Piepoli MF, Anker SD, Banasiak W, Ponikowski P. Anaemia is an independent predictor of
poor outcome in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol. 2003;90:303–8.
110. Kalra PR, Collier T, Cowie MR, Fox KF, Wood DA, Poole-Wilson PA, Coats AJ, Sutton
GC. Haemoglobin concentration and prognosis in new cases of heart failure. Lancet.
2003;362:211–2.
111. Mahon NG, Blackstone EH, Francis GS, Starling RC 3rd, Young JB, Lauer MS. The
prognostic value of estimated creatinine clearance alongside functional capacity in ambulatory
patients with chronic congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1106–13.
112. Felker GM, Adams KF Jr, Gattis WA, O'Connor CM. Anemia as a risk factor and
therapeutic target in heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 44:959-62.
113. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, MacLellan WR, Borenstein J. Anemia is
associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant
increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39:17801786.
108
114. Leier CV, Dei Cas L, Metra M. Clinical relevance and management of the major electrolyte
abnormalities in congestive heart failure: Hyponatremia; hypokalemia, and hypomagnesemia.
Am Heart J 1994; 128:564-70.
115. Benedict CR, Johnstone DE, Weiner DH, et al for the SOLVD Investigators. Relation of
neurohumoral activation to clinical variables and degree of ventricular dysfunction: A report
from the registry of Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol 1994; 23:141030.
116. Dzau VJ, Packer M, Lilly LS, Swartz SL, Hollenberg NK, Williams GH. Prostaglandins in
severe congestive heart failure. Relation to activation of the renin-angiotensin system and
hyponatremia. N Engl J Med 1984; 310:347-52.
117. Groenning BA, Nilsson JC, Sondergaard L, Pedersen F, Trawinski J, Baumann M,
Larsson HB, Hildebrandt PR. Detection of left ventricular enlargement and impaired systolic
function with plasma N-terminal pro brain natriuretic peptide concentrations. Am Heart J.
2002;143:923-9.
118. Troughton RW, Prior DL, Pereira JJ, Martin M, Fogarty A, Morehead A, Yandle TG,
Richards AM, Starling RC, Young JB, Thomas JD, Klein AL. Plasma B-type natriuretic
peptide levels in systolic heart failure: importance of left ventricular diastolic function and right
ventricular systolic function. J Am Coll Cardiol. 2004;43:416–22.
119. Kjaer A, Appel J, Hildebrandt P, Petersen CL. Basal and exercise-induced neuroendocrine
activation in patients with heart failure and in normal subjects. Eur J Heart Fail. 2004;6:29–39.
120. Luchner A, Burnett JC Jr, Jougasaki M, Hense HW, Heid IM, Muders F, Riegger GA,
Schunkert H. Evaluation of brain natriuretic peptide as marker of left ventricular dysfunction
and hypertrophy in the population. J Hypertens. 2000;18:1121–8.
121. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, Morton JJ, Ford I, Morrison CE, Tunstall-Pedoe
H, McMurray JJ, Dargie HJ. Biochemical detection of left-ventricular systolic dysfunction.
Lancet. 1998;351:9–13.
122. Hobbs FD, Davis RC, Roalfe AK, Hare R, Davies MK, Kenkre JE. Reliability of N-terminal
pro-brain natriuretic peptide assay in diagnosis of heart failure: cohort study in representative
and high risk community populations. BMJ. 2002;324:1498.
109
123. Goldman L, Cook EF, Mitchell N, Flatley M, Sherman H, Cohn PF. Pitfalls in the serial
assessment of cardiac functional status. How a reduction in "ordinary" activity may reduce the
apparent degree of cardiac compromise and give a misleading impression of improvement. J
Chronic Dis. 1982;35:763–71.
124. Dracup K, Walden JA, Stevenson LW, Brecht ML. Quality of life in patients with advanced
heart failure. J Heart Lung Transplant. 1992;11:273–9.
125. Hogenhuis J, Jaarsma T, Voors AA, Hillege HL, Lesman I, van Veldhuisen DJ. Correlates
of B-type natriuretic peptide and 6-min walk in heart failure patients. Int J Cardiol.
2006;108:63–7.
126. Franciosa JA, Park M, Levine TB. Lack of correlation between exercise capacity and indexes
of resting left ventricular performance in heart failure. Am J Cardiol. 1981;47:33–9.
127. Benge W, Litchfield RL, Marcus ML. Exercise capacity in patients with severe left ventricular
dysfunction. Circulation. 1980;6:955–9.
128. Bain RJ, Tan LB, Murray RG, Davies MK, Littler WA. The correlation of cardiac power
output to exercise capacity in chronic heart failure. Eur J Appl Physiol Occup Physiol.
1990;61:112-8.
129. Weber
KT,
Janicki
JS,
Maskin
CS.
Pathophysiology
of
cardiac
failure.
Am J Cardiol. 1985;56:3B-7B.
130. Myers J, Gullestad L, Vagelos R, Do D, Bellin D, Ross H, Fowler MB. Clinical,
hemodynamic, and cardiopulmonary exercise test determinants of survival in patients referred
for evaluation of heart failure. Ann Intern Med. 1998;129:286–93.
131. Pardaens K, Van Cleemput J, Vanhaecke J, Fagard RH. Peak oxygen uptake better predicts
outcome than submaximal respiratory data in heart transplant candidates. Circulation. 2000
;101:1152–7.
132. Weber KT, Kinasewitz GT, Janicki JS, Fishman AP. Oxygen utilization and ventilation
during exercise in patients with chronic cardiac failure. Circulation. 1982;65:1213–23.
133. Szlachcic J, Massie BM, Kramer BL, Topic N, Tubau J. Correlates and prognostic
implication of exercise capacity in chronic congestive heart failure. Am J Cardiol.
1985;55:1037–42.
110
134. Jondeau G, Katz SD, Zohman L, Goldberger M, McCarthy M, Bourdarias JP, LeJemtel
TH. Active skeletal muscle mass and cardiopulmonary reserve. Failure to attain peak aerobic
capacity during maximal bicycle exercise in patients with severe congestive heart failure.
Circulation. 1992;86:1351–6.
135. Steele IC, Moore A, Nugent AM, Riley MS, Campbell NP, Nicholls DP. Non-invasive
measurement of cardiac output and ventricular ejection fractions in chronic cardiac failure:
relationship to impaired exercise tolerance. Clin Sci (Lond). 1997;93:195–203.
136. Jikuhara T, Sumimoto T, Tarumi N, Yuasa F, Hattori T, Sugiura T, Iwasaka T. Left atrial
function as a reliable predictor of exercise capacity in patients with recent myocardial infarction.
Chest. 1997;111:922–8.
137. Wei CM, Heublein DM, Perrella MA, Lerman A, Rodeheffer RJ, McGregor CG, Edwards
WD, Schaff HV, Burnett JC Jr. Natriuretic peptide system in human heart failure. Circulation.
1993;88:1004–9.
138. Jourdain P, Funck F, Bellorini M, Guillard N, Loiret J, Thebault B, Desnos M, Duboc D.
Bedside B-type natriuretic peptide and functional capacity in chronic heart failure. Eur J Heart
Fail. 2003;5:155–60.
139. de Groote P, Dagorn J, Soudan B, Lamblin N, McFadden E, Bauters C. B-type natriuretic
peptide and peak exercise oxygen consumption provide independent information for risk
stratification in patients with stable congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1584–9.
140. Wieczorek SJ, Hager D, Barry MB, Kearney L, Ferrier A, Wu AH. Correlation of B-type
natriuretic peptide level to 6-min walk test performance in patients with left ventricular systolic
dysfunction. Clin Chim Acta. 2003;328:87–90.
141. Takeda Y, Fukutomi T, Suzuki S, Yamamoto K, Ogata M, Kondo H, Sugiura M,
Shigeyama J, Itoh M. Effects of carvedilol on plasma B-type natriuretic peptide concentration
and symptoms in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Am J Cardiol.
2004;94:448-53.
142. Wu X, Seino Y, Ogura H, Fukuma N, Katoh T, Takano T. Plasma natriuretic peptide levels
and daily physical activity in patients with pacemaker implantation. Jpn Heart J. 2001;42:47182.
111
143. Steele IC, McDowell G, Moore A, Campbell NP, Shaw C, Buchanan KD, Nicholls DP.
Responses of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide to exercise in patients with
chronic heart failure and normal control subjects. Eur J Clin Invest. 1997;27:270–6.
144. Wijbenga JA, Balk AH, Boomsma F, Man in 't Veld AJ, Hall C. Cardiac peptides differ in
their response to exercise. Implications for patients with heart failure in clinical practice. Eur
Heart J. 1999;20:1424–8.
145. Kato M, Kinugawa T, Ogino K, Endo A, Osaki S, Igawa O, Hisatome I, Shigemasa C.
Augmented response in plasma brain natriuretic peptide to dynamic exercise in patients with left
ventricular dysfunction and congestive heart failure. J Intern Med. 2000;248:309-15.
146. McNairy M, Gardetto N, Clopton P, Garcia A, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Ziegler M,
Maisel AS. Stability of B-type natriuretic peptide levels during exercise in patients with
congestive heart failure: implications for outpatient monitoring with B-type natriuretic peptide.
Am Heart J. 2002;143:406–11.
147. Kinugawa T, Kato M, Ogino K, Osaki S, Tomikura Y, Igawa O, Hisatome I, Shigemasa C.
Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels increase in response to maximal exercise in
patients with chronic heart failure. Int J Cardiol. 2003;87:83-90.
148. Marumoto K, Hamada M, Hiwada K. Increased secretion of atrial and brain natriuretic
peptides during acute myocardial ischaemia induced by dynamic exercise in patients with angina
pectoris. Clin Sci (Lond). 1995;88:551–6.
149. Nicholson S, Richards M, Espiner E, Nicholls G, Yandle T. Atrial and brain natriuretic
peptide response to exercise in patients with ischaemic heart disease. Clin Exp Pharmacol
Physiol. 1993;20:535–40.
150. Matsumoto A, Hirata Y, Momomura S, Suzuki E, Yokoyama I, Sata M, Ohtani Y,
Serizawa T. Effects of exercise on plasma level of brain natriuretic peptide in congestive heart
failure with and without left ventricular dysfunction. Am Heart J. 1998;136:362–3.
151. Bentzen H, Pedersen RS, Nyvad O, Pedersen EB. Effect of exercise on natriuretic peptides in
plasma and urine in chronic heart failure. Int J Cardiol. 2004;93:121–30.
152. Kato M, Kinugawa T, Omodani H, Osaki S, Ogino K, Hisatome I, Miyakoda H, Fujimoto
Y. Augmented response in plasma atrial natriuretic peptide to dynamic exercise in patients with
congestive heart failure. Jpn Circ J. 1996;60:909–16.
112
153. Kruger S, Graf J, Merx MW, Stickel T, Kunz D, Hanrath P, Janssens U. Brain natriuretic
peptide kinetics during dynamic exercise in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol.
2004;95:49–54.
154. Cowie MR, Mendez GF. BNP and congestive heart failure. Prog Cardiovasc Dis.
2002;44:293–321.
155. Kyriakides ZS, Markianos M, Michalis L, Antoniadis A, Nikolaou NI, Kremastinos DT.
Brain natriuretic peptide increases acutely and much more prominently than atrial natriuretic
peptide during coronary angioplasty. Clin Cardiol. 2000;23:285-8.
156. Tateishi J, Masutani M, Ohyanagi M, Iwasaki T. Transient increase in plasma brain (B-type)
natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Cardiol.
2000;23:776–80.
157. Foote RS, Pearlman JD, Siegel AH, Yeo KT. Detection of exercise-induced ischemia by
changes in B-type natriuretic peptides. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1980–7.
158. Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Frampton C, Espiner EA, Turner JG, Buttimore
RC, Lainchbury JG, Elliott JM, Ikram H, Crozier IG, Smyth DW. Plasma N-terminal probrain natriuretic peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular
function and prognosis after myocardial infarction. Circulation. 1998;97:1921–9.
159. Alvelos M, Ferreira A, Bettencourt P, Serrao P, Pestana M, Cerqueira-Gomes M, SoaresDa-Silva P. The effect of dietary sodium restriction on neurohumoral activity and renal
dopaminergic response in patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2004;6:593–9.
160. Richards AM, Doughty R, Nicholls MG, MacMahon S, Sharpe N, Murphy J, Espiner EA,
Frampton C, Yandle TG; Australia-New Zealand Heart Failure Group. Plasma N-terminal probrain natriuretic peptide and adrenomedullin: prognostic utility and prediction of benefit from
carvedilol in chronic ischemic left ventricular dysfunction. Australia-New Zealand Heart Failure
Group. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1781–7.
161. de Groote P, Millaire A, Pigny P, Nugue O, Racadot A, Ducloux G. Plasma levels of atrial
natriuretic peptide at peak exercise: a prognostic marker of cardiovascular-related death and
heart transplantation in patients with moderate congestive heart failure. J Heart Lung
Transplant. 1997;16:956–63.
113
162. de Groote P, Soudan B, Lamblin N, Rouaix-Emery N, Mc Fadden E, Meurice T, Mouquet
F, Bauters C. Is hormonal activation during exercise useful for risk stratification in patients with
moderate congestive heart failure? Am Heart J. 2004:148:349–55.
163. Aronson D, Burger AJ. Relation between pulse pressure and survival in patients with
decompensated heart failure. Am J Cardiol. 2004;93:785–8.
164. Voors AA, Petrie CJ, Petrie MC, Charlesworth A, Hillege HL, Zijlstra F, McMurray JJ,
van Veldhuisen DJ. Low pulse pressure is independently related to elevated natriuretic peptides
and increased mortality in advanced chronic heart failure. Eur Heart J. 2005;26:1759–64.
165. Nul DR, Doval HC, Grancelli HO, Varini SD, Soifer S, Perrone SV, Prieto N, Scapin O. on
behalf of the GESICA-GEMO Investigators. Heart rate is a marker of amiodarone mortality
reduction in severe heart failure. J Am Coll Cardiol 1997; 29:1199-205.
166. Lechat P, Hulot, JS, Escolano S, Mallet A, Leizorovicz A, Werhlen-Grandjean M,
Pochmalicki G, Dargie H. on behalf of the CIBIS II Investigators. Heart rate and cardiac
rhythm relationships with bisoprolol benefit and chronic heart failure in CIBIS II trial.
Circulation 2001; 103:1428
167. Isnard R, Pousset F, Chafirovskaia O, Carayon A, Hulot JS, Thomas D, Komajda M.
Combination of B-type natriuretic peptide and peak oxygen consumption improves risk
stratification in outpatients with chronic heart failure. Am Heart J. 2003;146:729–35.
168. Dries DL, Exner DV, Domanski MJ, Greenberg B, Stevenson LW. The prognostic
implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left
ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2000;35:681–9.
169. De Luca L, Klein L, Udelson JE, Orlandi C, Sardella G, Fedele F, Gheorghiade M.
Hyponatremia in patients with heart failure. Am J Cardiol. 2005;96(12A):19L-23L.
170. Lee DS, Austin PC, Rouleau JL, Liu PP, Naimark D, Tu JV. Predicting mortality among
patients hospitalized for heart failure: derivation and validation of a clinical model. JAMA. 2003
Nov 19;290(19):2581–7.
171. Horwich TB, Hamilton MA, Maclellan WR, Fonarow GC. Low serum total cholesterol is
associated with marked increase in mortality in advanced heart failure. J Card Fail. 2002
Aug;8(4):216–24.
114
172. Rauchhaus M, Clark AL, Doehner W, Davos C, Bolger A, Sharma R, Coats AJ, Anker SD.
The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am
Coll Cardiol. 2003 Dec 3;42(11):1933–40.
173. Doust JA, Pietrzak E, Dobson A, Glasziou P. How well does B-type natriuretic peptide predict
death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review. BMJ. 2005 ;330:625.
174. Gardner RS, Ozalp F, Murday AJ, Robb SD, McDonagh TA. N-terminal pro-brain
natriuretic peptide. A new gold standard in predicting mortality in patients with advanced heart
failure. Eur Heart J. 2003;24:1735–43.
175. Gegenhuber A, Mueller T, Dieplinger B, Poelz W, Pacher R, Haltmayer M. B-type
natriuretic peptide and amino terminal proBNP predict one-year mortality in short of breath
patients independently of the baseline diagnosis of acute destabilized heart failure. Clin Chim
Acta. 2006;370:174-9.
176. Talwar S, Squire IB, Davies JE, Barnett DB, Ng LL. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic
peptide and the ECG in the assessment of left-ventricular systolic dysfunction in a high risk
population. Eur Heart J. 1999;20:1736–44.
177. Talwar S, Squire IB, Downie PF, Mccullough AM, Campton MC, Davies JE, Barnett DB,
Ng LL. Profile of plasma N-terminal proBNP following acute myocardial infarction; correlation
with left ventricular systolic dysfunction. Eur Heart J. 2000;21:1514–21.
178. Anand IS, Fisher LD, Chiang YT, Latini R, Masson S, Maggioni AP, Glazer RD, Tognoni
G, Cohn JN; Val-HeFT Investigators. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine
over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT).
Circulation. 2003;107:1278–83.
179. Hunt PJ, Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, Doughty RN, Espiner EA.
Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP): a new marker of
cardiac impairment. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47:287–96.
180. Harrison A, Morrison LK, Krishnaswamy P, Kazanegra R, Clopton P, Dao Q, Hlavin P,
Maisel AS. B-type natriuretic peptide predicts future cardiac events in patients presenting to the
emergency department with dyspnea. Ann Emerg Med. 2002;39:131–8.
115
181. McDonagh TA, Cunningham AD, Morrison CE, McMurray JJ, Ford I, Morton JJ, Dargie
HJ. Left ventricular dysfunction, natriuretic peptides, and mortality in an urban population.
Heart. 2001;86:21–6.
182. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VV, Caidahl K, Lie RT, Nilsen DW, Sundsfjord JA,
Dickstein K. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function
and long-term survival after acute myocardial infarction. Comparison with plasma atrial
natriuretic peptide and N-terminal proatrial natriuretic peptide. Circulation. 1996;93:1963–9.
183. Frost L, Engholm G, Moller H, Husted S. Decrease in mortality in patients with a hospital
diagnosis of atrial fibrilation in Denmark during the period 1980-1993. Eur Heart J
1999;20:1592-9.
116
8. ÖZGEÇMİŞ
Adı Soyadı
: MEVLÜT KOÇ
Doğum Tarihi ve Yeri
: 01.04.1978/ KIRŞEHİR
Medeni Durumu
: Evli
Adres
:T. Özal Bulvarı, Mahfesığmaz Mah. 21 sk. Nuran
Karlıdağ Apt. Kat: 7,
Daire No: 20 Seyhan/
ADANA
Telefon
: 0 322 232 41 10
Fax
:-
E. mail
: [email protected]
Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Ankara Üniversitesi
Varsa Mezuniyet Derecesi
:-
Görev Yeri
: Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji
AD
Dernek Üyelikleri
:-
Alınan Burslar
:-
Yabancı Dil(ler)
: İngilizce
117