Subakut Sklerozan Panensefalit
advertisement
Kızamık Virusune Yanıt Subakut Sklerozan Panensefalit Hastalarında Farklı mı? Güher Saruhan-Direskeneli İ.Ü.İstanbul Tıp Fakültesi Fizyoloji AD Subakut Sklerozan Panensefalit (SSPE) • Nadir görülen ve persistan bir kızamık virüsü (KV) infeksiyonu ile gelişir. • Görülme sıklığı: 2 / 1 000 000 (2002-2004) Önal AE, Brain and Development 2006 SSPE kimde geliĢiyor? • Kızamık ile infekte olanların hepsinde SSPE gelişmiyor! • Aşılanma oranı %30-67 ! (1985) • Aşılanmayanların hepsinde de SSPE gelişmiyor! Measles cases, measles vaccine coverage and SSPE onsets in Turkey. Campbell H et al. Int. J. Epidemiol. 2007;36:1334-1348 Published by Oxford University Press on behalf of the International Epidemiological Association © The Author 2007; all rights reserved. Subakut Sklerozan Panensefalit (SSPE) GeliĢimi Kızamık geçirenlerde SSPE gelişiminin mekanizması: Virüs suşunda bir değişiklik 1. • Genetik dizide değişiklik (Mutant suş) • Yapıda bir değişiklik 2. KV’ye karşı “bozuk” bir konak immün yanıtı Koruyucu Ġmmun Yanıt: AĢılama ya da Ġnfeksiyon Sonrası • B hücre bağışık yanıtı uyarısı: – Etkene özgül antikor gelişimi – Kanda antikor düzeyinin korunması – Antikor yarı ömrünün uzun olması (ĠgG ya da ĠgA ya dönüşümü) • T hücre yanıtı uyarılması Antijen tanıma Aktivasyon Klonal çoğalma Naif CD4+ T hücresi Efektör işlevler Farklılaşma Efektör CD4+ T hücresi Makrofajlar, B hücreleri, diğer ASH Sitokin: İL-2 Bellek CD4+ T hücresi Naif CD8+ T hücresi Sitokin: İL-2 Efektör CD8+ T hücresi İnfekte hedef hücre ölümü, makrofaj aktivasyonu Bellek CD8+ T hücresi Lenfoid Organlar Periferik Doku SSPE BOS da ANTĠKOR POZĠTĠFLĠĞĠ IEF365-12-16 H532 (3) IEF364-37-46 H554 (3) 42/45 H519 (4) 38/41 IEF363-1-5 H524 (3) 2/5 IgG Antikor varlığı IEF363-43-52 H494 (3) 44/47 HÜCRE İÇİ MİKROBA YANIT Vezikülde Sitoplazmada CD4+ efektör T hücresi (Th1) CD8+ T hücresi (STL) Sitokin salgısı Makrofaj aktivasyonu Hücreiçi öldürme AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002 İnflamasyon İnfekte hücrenin yok edilmesi YARDIMCI T HÜCRE ALTGRUPLARI IFN-g TNF Lenfotoksin Th1 IL-12 IL-4 IL-4 IL-5 IL-13 Naif CD4+ T hücresi Th2 IL-23 IL-17 IL-17F IL-17 salgılayan Th 24/11/2007 SSPE de ĠL-12 BOS SERUM Saruhan-Direskeneli G ve ark, Cytokine 2005 SSPE de ĠL-10 BOS SERUM Saruhan-Direskeneli G ve ark, Cytokine 2005 CXCL10 (IP-10) T hücre çağrısı BOS SERUM Saruhan-Direskeneli G ve ark, Cytokine 2005 C D D D C D D 4+ 4+ C C C R R 5+ 4+ se k C 25 yü k 2+ 25 + 4+ 3+ 50 C D D D D D 15 4+ C 25 +C 4+ C 4+ C C D C C C % CD3/CD4 HÜCRE DAĞILIMI 80 70 60 SSPE KONT 40 30 20 10 0 CD8+ Sitotoksik T Hücre Aktivasyonu Profesyonel ASH CD8+ T hücresi Hem CD4+, hem de CD8+ T hücreleri infekte hücreyi yutan ve sunan hücre (ASH) ile uyarılır. İnfekte hücre CD4+ Yardımcı T hücresi CD8+ T hücreleri infekte antijen sunucu hücre (ASH) ile uyarılır. Sitokin Efektör STL Sitokin Profesyonel ASH Naif CD8+ T hücresi Klonal çoğalma ve farklılaşma CD8 T HÜCRE ALTGRUPLARI 30 SSPE KONT 25 20 15 10 p= 0.01 5 0 CD8 CD94 CD8/CD94 CD8/NKG2A CD8/NKG2C MĠKROPLARA KARġI CD4+ ve CD8+ T HÜCRELERĠ Veziküllerde ve sitoplazmada fagosite edilmiĢ mikroplar ĠFN-g CD4+ T hücresi CD8+ STL hücresi Sitoplazmada canlı mikrop Fagolizozomdaki mikropların öldürülmesi AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002 İnfekte hücrenin öldürülmesi VİRUSA İMMÜN YANIT HLA sınıf I+ HLA sınıf II+ İnfekte hücre IFN-g TNF-a TNF-b MAKROFAJ İL-1 CD8 CD4 İL-2 Perforin Granzim İFN-g Yeni hücreye İnfekte hücre lizisi CD8 NK SSPE in vitro SPONTAN HÜCRE ÇOĞALMASI p < 0.001 Yentür SP ve SSPE ÇG, J Neuroimmunol 2005 SSPE de PPD ye in vitro YANIT ÇOĞALMA p < 0.001 ĠL-12 p < 0.001 ĠL-10 ĠFN-g p = 0.045 p < 0.001 Yentür SP ve SSPE ÇG, J Neuroimmunol 2005 KIZAMIK AġISINA in vitro YANIT: ĠL-12 SALGISI 40 27 SSPE de spontan IL-12 (pg/ml) 30 p=0.001 20 ve kızamık aşısına karşı 10 73 ĠL-12 yanıtında düşüklük gözlenmiştir. 0 -10 N= 38 31 KONTROL SSPE Yentür SP ve SSPE ÇG, J Neuroimmunol 2005 Ġmmün Yanıta YaklaĢım • BOS da ve serumda antikor varlığı (Özgül?) • BOS da ve serumda sitokin ve kemokin üretimi • Periferik kanda hücre gruplarında değiĢiklik ? • Hücre kültüründe virüse ve diğer uyarılara yanıt • Genetik yatkınlık? GENETĠK YATKINLIK ĠġARETLERĠ? İNTERFERON g IFNG +874 TA İL-2 IL2 –330 TG IL2 +160 G T ĠL-12 IL12B 3’UTR MxA MXA 14890 G A MXA -123 C A TLR-2 TLR2 Arg753GIn GRANZİM B GZMB A G KON SSPE p 106 89 AD 106 106 89 89 0.04 AD 1.9 TT 106 87 0.03 3.2 AA 63 103 60 109 AD AD 47 81 AD 95 112 0.03 1.9 AA AD: ANLAMLI DEĞĠL OR SSPE ‘de ĠMMUN YANIT • ĠL-12, ĠL-2 gibi sitokin salgılarına rağmen güçlü bir T hücre yanıtı gösterilemiyor • Antikor yanıtı güçlü, ancak hücre içi persistan virüs için etkinliği sınırlı • ĠL-10 gibi düzenleyici bir sitokin BOS’da yüksek • CD8+ T hücrelerinin etkin yanıtı? • Genetik yatkınlık da SSPE gelişimine etkili?
