Kemoterapi Duyarlılık Testleri

Dr. Ulus Ali Şanlı
E.Ü.T.F. Tülay Aktaş Onkoloji Hastanesi
2010
 "Right now we lump
patients together and
treat them with the
same drugs and then
deal with their
variable response to
treatment. We're
essentially treating
different diseases
with the same
medicine.”
 Richard Klausner,
1997
 Kanser tedavisinde kullanılan kombinasyonlar :
 Yapılan klinik araştırmalara dayanılarak ya da ampirik
olarak oluşturulmakta .
 Randomize klinik çalışmalarda elde dilen verilere
dayanarak günlük pratik kullanıma girmektedir.
 Klinik araştırmalar:
 detaylı bilgi vememekte
 verilerin olgunlaşması için uzun süre beklemek
gerekmekte
 pahalıya mal olmaktadır
Genomik Değişkenlik
GENOMİK HEDEFLEME
 Klinik yanıtlardaki ve
toksisitedeki farklılıkları
çözebilir mi?
 Tedavide yeni hedefler
yaratabilir mi?
Farmakogenomik:
 Toksisite ve Etkinlik ilgili genomik ve proteomik
profillerin tanımlanması
 Terapötik indeksin genişletilmesi
 Hasta bazında kemoterapi protokollerinin
kişiselleştirilmesi ve değiştirilmesi
Akciğer Kanseri Modeli
Platin temelli kemoterapi KHDAK
tedavisinde ilk seçenek
Platin türevleri ve DNA onarım yolakları
 Platinler DNA çapraz bağlanma yoluyla sitotoksik etki
gösterirler.
 DNA onarım yolaklarında “nucleotid excision repair
(NER)” en önemli mekanizmadır.
 ERCC1 NER yolağında hız kısıtlayıcı bir enzimdir.
 İn vitro ve klinik çalışmalar ERCC1 mRNA ile cisplatin’e
yanıt arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.
ERCC1-NER yolağı hız kısıtlayıcı bölüm
İn vitro platin direnci:
ERCC1 mRNA veya protein ekspresyon
düzeyleri cisplatin direnci ile korele
ERCC1 prediktiv ve/veya prognostik
belirteç
ASCO 2003: International Adjuvant Lung Trial
 1867 tam rezeke KHDAK I-II-III A
 Absolü yarar: 5 yıllık sağkalımda %4.1 artış
ASCO 2006: IALT – Bio Study
ERCC1: KT de elde edilen yarar için belirteç midir?
Tüm merkezler 1867 olgu
Merkezler > 10 hasta, 1045 olgu
867 blok alındı
761 olgu ERCC1 için çalışılabilir nitelikte
Olaussen et al, NEJM, 2006, Sept 7
Yöntem: ERCC1 immunohistokimya
ERCC1 le tedavi ilişkisi: p = 0.009
Kemoterapi
n=389
5-yıl sağkalım oranı,
medyan sağkalım
Kontrol
n=372
5-yıl sağkalım oranı,
medyan sağkalım
Hazard ratio
(ölüm)
KT vs. KT
verilmeyen
ERCC1 negatif
tümör n=426
47% [40%-55%]
39% [32%-47%]
0.65
56 ay
42 ay
[0.50-0.86]
p = 0.002
ERCC1 pozitif
tümör n=335
40% [32%-49%]
46% [37%-55%]
1.14
50 ay
55 ay
[0.84-1.55]
p = 0.40
ERCC1 negatif olgularda adjuvan kemoterapiden genel sağkalım
avantajı 14 ay.
ERCC1 negatif olgular - OS
ERCC1 pozitif olgular - OS
100%
100%
No at risk
Control (80 deaths)
80%
Overall Survival
Overall Survival
Chemotherapy (105 deaths)
60%
Control (113 deaths)
40%
80%
60%
20%
20%
0%
0%
0
Chemotherapy
224
Control 202
1
2 Years 3
4
5
194
163
161
120
81
59
47
35
121
91
Adjusted HR=0.65, 95%CI [0.50-0.86], p=0.002
Chemotherapy (92 deaths)
40%
No at risk
Chemotherapy
Control
0
1
2 Years 3
165
170
147
149
121
127
85
96
4
5
62
69
34
33
Adjusted HR=1.14, 95%CI [0.84-1.55], P=0.40
TARTIŞMA
 Tam rezeke KHDAK olgularında ERCC1 negatif
tümörlü olanlar cisplatin temelli adjuvan tedaviden
yarar görmekteyken ERCC1 pozitif tümörlü olgular
yarar görmemektedir.
AMAÇ
 Cisplatin ve pemetrexed ‘e kemoterapötik yanıtın
önceden tahmin edilmesini sağlayacak genomik
stratejilerin geliştirilmesi.
Yöntem
 İn vitro ilaç duyarlılık verileri ile
“microarray” verileri birleştirilerek gen
ekspresyon imzaları belirlendi.
 İmzaların değerlilikleri 32 bağımsız over ve
akciğer kanseri hücre hatlarında, öncesinde
cisplatin ile tedavi edilmiş hastalara ait 59
örnekte ölçüldü.
Cisplatin
Pemetrexed
Pemetrexed duyarlı -Cisplatin dirençli grup:
Şema değiştirilmeli!!!
Sonuçlar
 Cisplatin için 45 gen, pemetrexed için 85 gen model
valide edilmiştir.
 Prospektif randomize çalışmalar bu testlerin
validasyonu için gereklidir.
AMAÇ
 İleri evre over kanserinde genomik temelli tedavi
yaklaşımının değerlendirilmesi
YÖNTEM
 Platin temelli tedaviye yanıtın önceden belirlenmesi
için ileri evre over kanserli 83 örnek ile 36 eksternal
örnek kullanılarak genomik model geliştirildi.
 119 over kanseri tümöründe ve 12 hücre hattında
onkojenik sinyal yolaklarının durumunu belirlemek
için ekspresyon imzaları değerlendirildi.
Beklenilen olası yolak aktivasyonları
(Kırmızı- yüksek olasılık, Mavi- düşük olasılık)
SRC
E2F3
Primer platin tedavisine tam olmayan yanıt verenlerde SRC ve E2F3
Ekspresyonları ile sağkalım arasındaki ilişki (Kaplan-Meier)
Over kanseri hücre hatlarında yolakların aktivasyon profili
(Kırmızı- yüksek olasılık, Mavi- düşük olasılık)
SRC inhibitörü SU6656 ile tedavi ile
Elde edilen yanıt ve SRC aktivasyon
ilişkisi
E2F3 inhibitörü Roscovitine
(CDK inhibitörü) elde edilen yanıt.
Genomik temelli tedavi yaklaşım için olası şema
SONUÇ
 Elde edilen veriler, bugün için farmakogenomik
yaklaşımların rutin kullanım için yeterli olmadığını
ancak yakın bir gelecekte temel yaklaşım olabileceğini
göstermektedir
 Bu testlerin optimizasyon ve değerlilik çalışmaları ile
desteklenmesi önümüzdeki süreçte mutlaka
yapılacaktır /yapılmaktadır.
 Kemoterapi duyarlılığını gösteren genomik ve
proteomik tümör profillerinin belirlenmesi ve klinik
etkinlikle ilişkilendirilmesi, üzerinde durulan en
önemli konulardan birisidir.
TEŞEKKÜR
EDERİM