İmmunosüpressif tedavi

Eylül 2015-Eskişehir
Kimlere
verilmeli
Problemli
durumlarda
çözümler
Psoriasiste
biyolojik ajan
kullanım rehberi
Hangi ajan
nerde
üstün
Nelere
dikkat
edilmeli
Nasıl takip
edilmeli
Kimlere
verilmeli
 Orta ve şiddetli plak psoriais
 Stabil olmayan psoriasis
eritrodermik, generalize
püstüler
 Psoriatik artrit
Fototerapi
Asitretin
Siklosporin
metotreksat
Etkisiz, kontrendike veya tolere
edilemiyor,
Anamnez
 Hastalık süresi
 Eklem şikayeti
 Hastalıklar
 Kullanılan ilaçlar
 Etkinlik-yan etki
 Ailede tbc hikayesi
 Ailede malignite ve demyelizan hastalık
 Akut- kronik enfeksiyonlar
Nelere dikkat edilmeli
Muayene
 ANT
 Boy-kilo VKİ
 Fizik M
 Derma M
 PASI
Nelere dikkat edilmeli
Kontrendikasyonlar
Aktif infeksiyonlar
Aktif tüberküloz
İmmunosüpressif tedavi
Kanser hikayesi
Gebelik/Laktasyon
Demiyelinizan hastalıklar
Konjestif kalp yetmezliği (NYKB
III ve IV)
İlaca hipersensitivite
Kontrendikasyonlar
Aktif infeksiyonlar
Aktif tüberküloz
İmmunosüpressif tedavi
Kanser hikayesi
Gebelik/Laktasyon
Demiyelinizan hastalıklar
Konjestif kalp yetmezliği (NYKB
III ve IV)
İlaca hipersensitivite
 Başlarken ve kullanırken
aktif akut-kronik
enfeksiyon olmamalı,
 tedaviden sonra
kullanılabilir.
Kontrendikasyonlar
 AC filminde odak,
Quantiferon +, PPD 10 mm
Aktif tüberküloz
üstü, Tbc hasta ile yakın
temas ve tbc riskli iş…
İmmunosüpressif tedavi
 INAH 300 mg/gün 1 ay
öncesinden başlanıp 9 ay
Kanser hikayesi
 PPD=5-10 mm?
Gebelik/Laktasyon
 BCG aşısı +/-, - ise Q bakılır
bakılamıyosa profilaksi
Demiyelinizan hastalıklar
 3 aylık izlem tedavi sonrası 6
ay izlenmeli
Konjestif kalp yetmezliği (NYKB
 PPD ve AC grafisi yılda bir.
III ve IV)
Aktif infeksiyonlar
İlaca hipersensitivite
Kontrendikasyonlar
Aktif infeksiyonlar
Aktif tüberküloz
İmmunosüpressif tedavi
Kanser hikayesi
Gebelik/Laktasyon
Demiyelinizan hastalıklar
Konjestif kalp yetmezliği (NYKB
III ve IV)
İlaca hipersensitivite
 İmmün yetmezlik
durumunda kullanılmamalı
 İki biyolojik kombinasyonu?
 Anakinra vb önerilmiyor
 Mtx kombinasyonu
önerilmekte
 Siklosporin ve PUVA
önerilmemekte
Kontrendikasyonlar
Aktif infeksiyonlar
Aktif tüberküloz
İmmunosüpressif tedavi
Kanser hikayesi
Gebelik/Laktasyon
Demiyelinizan hastalıklar
Konjestif kalp yetmezliği (NYKB
III ve IV)
İlaca hipersensitivite
 Kanser riski mutlaka
değerlendirilmeli
 Melanom dışı deri kanseri
(tedavi edilmiş)
 5 yıl önce kür sağlanan solid
organ tümöründe
kullanılabilir
Kontrendikasyonlar
Aktif infeksiyonlar
Aktif tüberküloz
 Kategori B
 Önerilmiyor
İmmunosüpressif tedavi
 Kontrasepsiyon tedavi
Kanser hikayesi
sonrası 6 ay
 2.3. trimestırda topikal ve
Gebelik/Laktasyon
DB-UVB den sonra
kullanılmakta
Demiyelinizan hastalıklar
 Spermatogeneze etkisi
Konjestif kalp yetmezliği (NYKB
bilinmiyor
III ve IV)
 emzirmede önerilmiyor
İlaca hipersensitivite
Kontrendikasyonlar
Aktif infeksiyonlar
Aktif tüberküloz
İmmunosüpressif tedavi
Kanser hikayesi
Gebelik/Laktasyon
Demiyelinizan hastalıklar
 MS vb hastalıklarda MS 1.
Konjestif kalp yetmezliği (NYKB
derece akrabalarda
III ve IV)
kontrendike
İlaca hipersensitivite
Kontrendikasyonlar
Aktif infeksiyonlar
Aktif tüberküloz
İmmunosüpressif tedavi
Kanser hikayesi
Gebelik/Laktasyon
Demiyelinizan hastalıklar
 NYKB New York Kalp Birliği
derece III ve IV.
Konjestif kalp yetmezliği (NYKB
 Hafiflerde kullanılabilir
III ve IV)
 EKO EF % 50 üstünde olmalı
İlaca hipersensitivite
Kontrendikasyonlar
Aktif infeksiyonlar
Aktif tüberküloz
İmmunosüpressif tedavi
Kanser hikayesi
Gebelik/Laktasyon
Demiyelinizan hastalıklar
 Hafif reaksiyonlar
premedikasyonla
Konjestif kalp yetmezliği (NYKB
çözülebilir..
III ve IV)
 Ciddi reaksiyonlarda
kontrendike
İlaca hipersensitivite
Rolatif kontendikasyonlar
KKY 1.2. derece
Rekürren enfeksiyonlar
350 UVB, 200 PUVA
siklosporin
AIDS, HIV
Hepatit B,C
Canlı aşılar
 AIDS ve HIV taraması
yapılmalı
 Ancak tedavi kesin verilmez
denilemez..
Rolatif kontendikasyonlar
KKY 1.2. derece
Rekürren enfeksiyonlar
350 UVB, 200 PUVA
siklosporin
AIDS, HIV
Hepatit B,C
Canlı aşılar
 Tedavi öncesi tarama,
 Hep C düzenli takiple
 Hep B takip ve viral yük
takibiyle verilebilir
 Hep B ve C birlikteyse FDA
biyolojik tedaviyi önermiyor
Rolatif kontendikasyonlar
KKY 1.2. derece
Rekürren enfeksiyonlar
350 UVB, 200 PUVA
siklosporin
AIDS, HIV
Hepatit B,C
Canlı aşılar
Tüm aşılar tedavi
başlamadan 15 gün önce
yapılmalı
Biyolojik tedaviden önce
pnömokok ve influenza
aşıları önerilmekte
Tedavi sırasında canlı aşı
kesinlikle yasak
TB için yılda bir TDT ve akciğer
grafisi ile hasta izlenir1.
Diğer problemler
KBY
Cerrahi işlemler
Çocuk ve yaşlılarda
İlaç etkileşimi

zorunlu durumlarda
dikkatli izlemle
majör ameliyat, yanık,
travmalarda acil
ameliyatlarda kesilmeli
hasta
normale dönünce
 pediatrik psoriasiste
tekrar
başlanmalı
etanercept yurtdışında
Minör
durumlarda
onaylı,
yaşlılar için üst
hekim
görüşü
önemli
 anakinra
(anti-IL-1)
sınır yok çalışma da yok
kontrendike, diğer
önemli etkileşim yok

Biyolojik ajan seçimi
Mouse
Human p75
Human
IgG1
Human IgG1
Infliximab
Etanercept
İnsan anti-p40
Human
IgG1
Adalimumab
İnsan IgG1
Ustekinumab
Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004
X
X
Anti-TNF
• Etanercept
• İnfliximab
• Adalimumab
Etanercept Kullanım şekli ve dozu
2x50 mg/hafta
0. hafta
2x50 mg/hafta
PASI 50-75
2x25 mg/hafta
1x50 mg/hafta
PASI 75
12. hafta
 Etanercept aralıklı tedavide etkin bulunmuştur
 Mtx 7,5 mg/hafta kombinasyonu etkili
 Çocuklarda kullanım endikasyonu avrupada onaylı
 Hepatit C enf. da interferonla kombine kullanılmış
Yanıt verme süresi: Serum yarı
ömürleri
•
•
•
•
•
gün1
Etanercept: 3
İnfliksimab: 9 gün2
Golimumab: 12 gün3
Adalimumab: 14 gün4
Ustekinumab: 21 gün5
British Association of Dermatologists’ 2009
kılavuzu cerrahi önerileri6
Önemli olaylara
göre tedaviye ara
verebilmek için kısa
bir yarı ömür
önemlidir
1. Enbrel SPC. 2012; 2. Remicade SPC 2012; 3. Simponi SPC 2012. 4. Humira SPC 2012; 5. Stelara SPC 2012; 6. Smith CH, et al. BJD 2009;161:987–1019.
Infliximab’ın TNFα nötralizasyonu
Receptor-bound
TNFα
Soluble
TNFα
Transmembrane-bound
TNFα
İnfliximab Kullanım şekli ve dozu
0. hafta 2. hafta
5 mg/kg
5 mg/kg
6. hafta
8 haftada bir
5 mg/kg
5 mg/kg
TNFα

inflammatory
T lymphocytes
TNF
receptors
p55
Role in skin immune responses:
p75
trafficking
antigen
cell
presentation
Keratinocytes
Apoptosis
Macrophages
Role
in epidermal
growth (^TGFα)
Role in vascular proliferation
(^VEGF)
PASI 75
EXPRESS
SPIRIT
100
100
EXPRESS II
100
88*
80*
80
80
60
60
60
40
40
40
20
20
20
hasta %
80
72*
6
3
Plasebo Infliximab Infliximab
n=51
3 mg/kg 5 mg/kg
n=99
n=99
*p<0.001 vs. plasebo
76*
2
0
0
70*
0
Plasebo
n=77
Infliximab
5 mg/kg
n=301
Plasebo Infliximab Infliximab
n=208 3 mg/kg 5 mg/kg
n=314
n=313
50 hafta boyunca PASI75 yanıtı
veren hasta oranı
EXPRESS
✔ hızlı ve belirgin klinik
yanıt
✔ obez hastalarda tercih
sebebi
✔ Düzensiz infüzyon
antikor gelişim riskini,
infüzyon reaksiyonu
gelişme olasılığını artırır
✔ düşük doz metotreksat
eklenebilir….
Reich et al. Lancet. 2005;366(9494):1367-74.
X
X
Anti-TNF
• Etanercept
• İnfliximab
• Adalimumab
adalimumab Kullanım şekli ve dozu
80 mg/hafta 40mg/hafta
0. hafta
1. Hafta
40mg/hafta
3. hafta
40mg/hafta
2 haftada bir
3. Langley et al. Presented at EADV 2005
FC13.3
✔ Stabil kronik plak tip psoriasis tedavisi dışında hızlı etki istenilen
durumlarda da tercih edilebilir
✔ Aralıklı tedavide PASI 50 yanıtın altına düşülmeden tekrar başlandığında
daha önceki tedavi etkinliği sağlanabilmektedir
✔ Tedavi sırasında etkinliğin artırılması için düşük doz (7.5 mg/hafta)
metotreksat ile kombinasyon yapılabilir
ustekinumab
etki mekanizması
Antikor IL-12 ve IL-23’ün p40 alt
bağlanır bunların hücre yüzeyi
reseptörlerine bağlanmasını önler
Th1 ve Th17 alt grubunun
farklılaşması ve çoğalması
önlenir
Th1
İnflamatuvar sitokinlerin
azalımı
TNF-α
IFN-γ
T hücresi
Th17
TNF-α
IL-17
IL-22
1. Gately MK, et al. Annu Rev Immunol. 1998;16:495-521. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol.
2007;8(9):950-7. 3. Nickoloff BJ, Nestle FO. J Clin Invest. 2004;113(12):1664-75. 4. Nestle FO et al. J
Invest Dermatol. 2004; 123:xiv-xxv.
Ustekinumab Kullanım şekli ve dozu
45 mg/kg <100 kg> 90 mg
0. hafta
4. Hafta
16. hafta
(+12)
12 haftada bir
Ustekinumab etkinlik
67,2
67,1
67,1
67,1
67
67
66,9
66,8
PASI75 % 45 mg
66,7
66,7
66,6
66,5
PHOENIX 1
PHOENIX 2
ACCEPT
PEARL
Ustekinumab etkinlik
90
80
76
70
81
66,4
75,7 73,8
60
50
PASI75 % 90 mg
40
30
20
10
0
faz 1
faz 2 90/4 PHOENIX 1 PHOENIX 2
ACCEPT
Ustekinumab etkinlik
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
ustekinumab 45 ustekinumab 90
plasebo
etanercept
Ustekinumab güvenlik
İdame tedavisi
(ustekinumab)
(n=161)
Kesintili tedavi
(Plasebo)
(n=160)
108 (%67.1)
121 (%75.6)
22 (%13.7)
16 (%9.9)
3 (%1.9)
6 (%3.7)
21 (%13.1)
17 (%10.6)
12 (%7.5)
4 (%2.5)
Çalışma ajanının kesilmesine neden olan AE’ler
3 (%1.9)
3 (%1.9)
≥1 ciddi AE meydana gelen hastalar
1 (%0.6)
7 (%4.4)
71 (%44.1)
76 (%47.5)
Ciddi enfeksiyonlar
0 (%0)
2 (%1.3)
Kutanöz kanser
Non-kutanöz kanser
2 (%1.2)
0 (%0)
0 (%0)
1 (%0.6)
Kardiyovasküler olaylar
0 (%0)
0 (%0)
Uzun süreli tedavi sırasında meydana gelen
advers olaylar
(40–76. Haftalar)
Bir ya da daha fazla advers olay (AE) meydana gelen hastalar
Sık şekilde meydana gelen AE’ler
Üst solunum yolu enfeksiyonları
Nazofarenjit
Artralji
Baş ağrısı
Kayda değer AE’ler
enfeksiyonlar
 Ustekinumab ile tedavide tedavi öncesi ve tedavi sırasında yapılması
gereken laboratuar tetkikleri, TNF antagonisti ajanlarla benzerdir…
 Ustekinumab, infeksiyon ve latent infeksiyon reaktivasyon riskini artırır.
Hastalar, şiddetli ve atipik infeksiyonlar açısından yakından izlenmeli ve
şüpheli durumlarda tedavi kesilmelidir
1. Leonardi CL, et al. Lancet. 2008;371:1665-74.
Kombinasyonlar
Biyolojik ajan seçimi
Mouse
Human p75
Human
IgG1
Infliximab
Human IgG1
Etanercept
Kronik plak tip
psoriasis
İnsan anti-p40
Human
IgG1
İnsan IgG1
Adalimumab
Ustekinumab
Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004
Biyolojik ajan seçimi
Mouse
Human p75
Human
IgG1
Infliximab
Human IgG1
Etanercept
Stabil olmayan ve
hızlı kontrol
gerektiren
durumlarda
İnsan anti-p40
Human
IgG1
İnsan IgG1
Adalimumab
Ustekinumab
Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004
Biyolojik ajan seçimi
Mouse
Human p75
Human IgG1
Human
IgG1
Infliximab
Etanercept
Aralıklı tedavi gereğinde
İnsan anti-p40
Human
IgG1
İnsan IgG1
Adalimumab
Ustekinumab
Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004
Biyolojik ajan seçimi
Mouse
Human p75
Human
IgG1
Infliximab
Human IgG1
Etanercept
Kilolu hastalarda
İnsan anti-p40
Human
IgG1
İnsan IgG1
Adalimumab
Ustekinumab
Gisondi et al. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 3:175, 2004
Psoriasis Tedavisi veRehberlerde Beklenen
Yenilikler
Psoriasis tedavisinde yeni tedavi hedefleri
Yeni moleküller ve ilaçlar
Biyobenzerlerin tedavideki yeri
Genetik faktörlerin tedavi seçimindeki
yeri
 Tedavi rotasyonlarında öncelikli
faktörler..



