Doku zedelenmesinde immün mekanizmalar
advertisement
İMMÜNOPATOLOJİ İstanbul Tıp Fakültesi III. Sınıf Genel Patoloji Dersleri Prof Dr. Öner Doğan İstanbul Tıp Fakültesi Patoloji Anabilin Dalı İMMÜNOPATOLOJİ Organizmanın, yabancı olarak tanımladığı ve antijen olarak adlandırılan moleküllere karşı kendini korumak amacı ile oluşturduğu sisteme immun sistem denir. İmmünopatoloji bu sistemdeki bozukluklar sonucu olaşan hastalıkları inceler. İmmun Sistem Hastalıkları 1-Aşırı duyarlılık reaksiyonları 2-Otoimmun Hastalıklar 3-İmmunyetmezlik sendromları Aşırı Duyarlılık (Hipersesitivite) Reaksiyonları Aşırı duyarlılık reaksiyonları ekzojen ya da endojen ajanlara karşı gelişen abartılı bir immün reaksiyon olarak tanımlanabilir Olayı tetikleyicisi çoğu kez bir eksojen-heterolog antijendir Bu bazen farklı genetik yapıya sahip homolog bireylerin antijenlerine karşı gelişmiş olabilir (organ-doku transplantasyonu gibi) Bazen de otolog antijenlere karşı gelişen anormal bir yanıttır Aşırı duyarlılık reaksiyonları dört farklı mekanizma ile oluşur. Bunlardan üçü hümoral diğeri ise hücresel immünite ile olur. TİP I AŞIRI DUYARLILIK Antijen organizmaya girdikten sonra TH2 /IL-4 aracılığı ile oluşan uyarı ile B hücrelerinde IgE cinsi antikor üretilir IgE türündeki bu antikor, Fc bölümü ile dokularda MAST hücrelerindeki, kanda ise BAZOFİL granülositlerdeki Fc reseptörüne yapışır. Antijen ikinci defa organizmaya girince Antijen+Antikor Mast hücreleri ya da Bazofiller degranülasyon . Biyolojik aktif maddeler salınır (Histamin, Heparin, Bradikin, Serotonin, AsetilkolinLökotrienler, Prostoglandinler) TİP I AŞIRI DUYARLILIK Histomorfolojik değişiklikler Küçük damarlarda, venüllerde permeabilite artışı Ödem Düz kas spazmı Gland epitelinde aşırı sekresyon Lökosit infiltrasyonu TİP I AŞIRI DUYARLILIK Klinik formları Sistemik anaflaksi Lokal ve ani gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonu Sistemik Anaflaksi Etkenler Yabancı proteinler( at serumu vb, böcek sokması vb) Hormonlar, enzimler, polisakkaritler, İlaçlar (penisilin vb) Bazı gıda maddeleri Klinik Tablo Dakikalar içinde Kaşınma, ürtiker, deri eritemi, Solunum sıkıntısı, larenkste ödem, seste kabalaşma, larengeal obstriksiyon, Karında kramp-ağrı, kusma Hipotansiyon ve şok TİP I AŞIRI DUYARLILIK Lokal-ani gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonu Allerjik reaksiyon veya atopik allerji olarak da isimlendirilmiş Toplumun yaklaşık %10 unda bulunur Polen, ev tozu, hayvan tüyü,besinler, kimyasal-fiziksel etkenler Lokalize reaksiyonlardır Ürtiker, anjioödem, Allerjik rinit-saman nezlesi, Astım TİP II (ANTİKOR ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK Hedef antijen, hücre yüzeyinde veya ekstrasellüler matrikste bulunur Antijen, hücre yüzeyinin, ekstrasellüler matriksin intrensek molekülleridir veya ekstrensek moleküller (ilaçlar vb) olabilir IgG veya IgM tipi antikorlar sorumludur 4 farklı mekanizma söz konusudur 1-Opsonizasyon –Komplemen-FC reseptör aracılı Fagositoz 2-Kompleman ve FC reseptör aracılı İnflamasyon 3-Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite 4-Antikor aracılı hücresel disfonksiyon TİP II (ANTİKOR ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK 1- Opsonizasyon –Kompleman-FC reseptör aracılı Fagositoz Hedef, hücre membranında yer alan antijen Antijene IgG, IgM tipi antikorun bağlanması Kompleman aktivasyonu Opsonizasyon Fagositlerin hedef komplekse bağlanıp fagosite edişi Klinik örnekler Yanlış kan ve kan ürünleri transfüzyonu (Transfüzyon reaksiyonları) Eritroblastosis fetalis Otoimmun sitopeni sendromları (Otoimmun hemolitik anemi, nötropeni, trombopeni) Bazı ilaç reaksiyonları (Eritrosit ve diğer bazı hücre yüzeylerine bazı ilaçların tutunması) TİP II (ANTİKOR ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK 2-Kompleman ve Fc reseptör aracılı inflamasyon Antijen (genellikle basal membran-ekstrasellüler matriks) Antikor Komplemen aktivasyonu yolu ile fagosit aktivasyonu ve/veya Antikor-FC reseptör bağı ile fagosit aktivasyonu Aktive fagositin fagositoz yerine enzim ve reaktif oksijen ürünleri aracılığı ile doku hasarı oluşturması Klinik Örnekler Goodpasture sendromu (Glomerül ve alveol basal membran proteini, nefrit-hemoptizi) Akut romatizmal ateş (Streptekok antijeni-myokart antijeni, myokardit, artrit) TİP II (ANTİKOR ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK 3-Antikor Bağımlı Hücresel Sitotoksisite (ADCC) Antijen (Genellikle hücre yüzey antijeni) Antikor (IgG, parazitozlarda IgE) Antijen antikor kompleksi Monosit, nötrofil, eosinofil ve NK hücrelerinin FC res. aracılığı ile antikora bağlanması Aktive olan bu hücrelerin fagositoz yapmaksızın hedef hücreyi sitolize uğratması Klinik Örnekler Doku-organ reddi TİP II (ANTİKOR ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK 4-Antikor aracılı hücresel disfonksiyon Antijen hücre yüzeyindeki reseptörlerdir Antikor Antijen antikor kompleksi Antijenin bulunduğu reseptörde fonksiyon kaybı veya uyarılması İnflamasyon hasarı veya fagositoz bulunmaz Klinik örnekler Myastenia gravis (Motorson plaktaki asetilkolin reseptör blokajı) Basedov Graves hastalığı (Tiroit yüzeyindeki TSH resptörünün antikorla uyarılması İnsuline dirençli diabet ((Antikor insulin reseptörüne bağlanıp reseptörü bloke eder) Pernisiyöz anemi (İntrensek faktörün blokajı sonucu B12 emilim bozukluğu) TİP III (İMMUNKOMPLEKS ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK Dolaşımda oluşan antijen antikor kompleksinin, damar ve dokularda birikimi bu damar ve dokuların inflamatuvar olaylar zinciri ile hasara uğramasıdır Antijen, eksojen veya endojen kaynaklı olabilir Kompleksler dolaşımda oluşup pek çok organ ve dokuda birikerek yaygın hasar oluşturuyorsa Sistemik immun kompleks hastalığı-Akut serum rahatsızlığı denir Kompleksler bazı doku-organlarda oluşuyor veya birikiyorsa lokalize bir hastalık oluşacaktır. (Lokalize immunkompleks hastalığı-Arthus reaksiyonu) Dolaşımda oluşan antijen antikor kompleksinin hastalığa yol açıp açmayacağını hangi özellikler belirler. Kesin olmayan bilgiler var. Kompleksin büyüklüğü, antijen/antikor oranı TİP III (İMMUNKOMPLEKS ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK Sistemik immunkompleks hastalığının tarihi örneği Akut serum hastalığırahatsızlığıdır Lokalize immunkompleks hastalığının deneysel-tarihsel örneği Arthus reaksiyonudur TİP III (İMMUNKOMPLEKS ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK Klinik Örnekler Sistemik lupus eritematosus Antijen DNA ve nükleoproteinlerdir Nefrit, artrit ve vaskülit Arthus reaksiyonu Antijen, çeşitli yabancı proteinlerdir Deride vaskülit Poststreptekoksik Glomerulonefrit Serum rahatsızlığı Antijen, streptekok hücre duvar antijenleridir Antijen, çeşitli proteinler (at serumu, Nefrit anti timosit globulini) Artrit, vaskülit, nefrit Akut glomerulonefritler Antijen,çeşitli (bakteri, parazit, tümör) Nefrit Reaktif artritler Antijen bakteriyel antijenler(yersinya) dir Akut artrit TİP III (İMMUNKOMPLEKS ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK Morfolojik özellikler Akut nekrotizan iltihaptır Nekroz ve nötrofilik infiltrasyon Nekroz, fibrinoid nekroz tarzındadır TİP IV (HÜCRE ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK Antijen ile duyarlı hale gelmiş T lenfositleri ile başlatılan bir reaksiyondur CD4(+) T hücre aracılı olana Gecikmiş tip, T hücre aracılı aşırı duyarlılık CD8(+) T hücre aracılı olana T hücre aracılı sitotoksisite denir M. Tuberculosis başta olmak üzere pekçok hücreiçi mikrobiyolojik ajana, virus, mantar protozoa ve parazite karşı immun yanıttan sorumlu Kimyasal ajanlara karşı gelişen kontakt deri duyarlılığı ve Doku-organ reddi reaksiyonlarından Pekçok otoimmun hastalıktan sorumludur TİP IV (HÜCRE ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK Gecikmiş Tip Aşırı duyarlılık Tipik deneysel örneği tüberkülin testidir 8-12 saat içinde başlayan, 24-72 saatte tepe noktasına ulaşan deri reaksiyonudur CD4(+) T hücresi, antijen sunucu hücreler ve MHCII molekülü yardımıyla hedef antijen ile tanışır. CD4(+) TH1 hücrelerine dönüşür Daha önce antijen ile duyarlı hale gelmiş TH1 hücreleri ikinci kez antijenle karşılaştığında aktive olur ve başta IFN-γ, IL-2, TNF olmak üzere sitokinlerin salınımına neden olur. Kronik inflamatuvar olay başlar ve histiositik granulomların da gelişmesiyle granulomatöz iltihaba dönüşür TİP IV (HÜCRE ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK Gecikmiş tip, T hücre aracılı aşırı duyarlılık, Klinik Örnekler Tip I Diabetes mellitus: Antijen β hücre molekülleri; İnsulit- β hücre kaybı Multipl skleroz: Myelin protein antijenleri; MSS de perivasküler inf, demyelinizasyon Romatoid artrit: Eklem synoviasında bilinmeyen antijen (coll II?); Eklemde İnflamasyon, kronik artrit, eklemde kıkırdak-kemik yıkımı Periferik nöropati-Guillain Barre sendromu?: Periperik sinir myelin protein antijeni Nörit, paraliziler TİP IV (HÜCRE ARACILI) AŞIRI DUYARLILIK T Hücre aracılı sitotoksisite Antijen, hedef hücrenin yüzeyinde MHC I molekülü ile birlikte sunulur. Efektör hücre bu kompleksi tanıyan duyarlı sitotoksik T lenfositidir İki mekanizma aracılığı ile hedef hücre öldürülür Perforin-granzym e bağlı apoptotik sitotoksisite Fas-Fas ligantına bağlı apoptotik sitotoksisite Hücre içi yabancı antijenlere karşı bağışıklık Hücre içi yerleşimli viruslara karşı bağışıklık Tümör antijenlerine karşı bağışıklık reaksiyonu Doku-organ reddi mekanizmaları TRANSPLANTASYON PATOLOJİSİ OTOGRAFT, OTOLOG GRAFT: Aynı kişinin doku ya da organının başka bölgeye nakledilmesine denir. İSOGRAFT, SİNJENİK GRAFT: Tek yumurta ikizlerinden birinden alınan doku ya da organın diğer ikize nakline denir. ALLOGRAFT, ALLOJENEİK-HOMOLOG GRAFT : Aynı cinsten olan canlılardan birinden diğerine yapılan transplantasyon. KSENOGRAFT-HETEROLOG GRAFT: Farklı cins canlılar arası yapılan transplantasyon. TRANSPLANTASYON PATOLOJİSİ Transplantasyonların başarısının temelinde graftın antijenleriyle konağın koruyucu hücreleri arasındaki ilişki yatar Otolog transplantasyonlarda doku reddi söz konusu değildir. Avasküler graftlerde (kornea gibi) immün hücrelerle graft arasında ilişki olmadığından çoğu kez sorun yoktur Transplantasyon yapılan kişiler arasındaki genetik uygunluk ne kadar fazla ise transplantasyonun başarı şansı o kadar fazladır. Bu olayda rol oynayan antijenlere HİSTOKOMPATİBİLİTE antijenleri adı verilir. HİSTOKOMPATİBİLİTE (DOKU UYUŞMA) GENLERİ- ANTİJENLERİ 6.Kromozomun kısa kolunda bulunur. HLA kompleksi olarak da bilinir. Üç sınıfa ayrılır. 1- CLASS 1 ANTİJENLERİ: HLA-A HLA-B HLA-C olarak tanımlanan 3 bölüm içerir. Tüm çekirdekli hücreler ve trombositlerde bulunur. Daha çok intrasellüler peptitlere (viral antijenler) bağlanır ve bunları CD8 T lenfositlerine(sitotoksik)sunarlar. 2- CLASS II ANTİJENLERİ: HLA-D bölgesi olarak bilinir. DP-DQ-DR olmak üzere 3 alt bölgesi vardır. Antijen sunan hücrelerde (makrofajlar, dendritik hücreler), B lenfositlerde, aktive T lenfositlerde bulunurlar. Antijenleri CD4+TH hücrelerine sunarlar. İmmün cevabın regülasyonunda rol oynarlar. 3-CLASS III ANTİJENLERİ:MHC de kodlanan kompleman sistemi komponentleridir. Transplantasyon antijeni olarak işlevleri yoktur. DOKU-ORGAN REDDİ Pekçok doku ve organın nakli cerrahi teknik açısından mümkündür Ancak nakledilen doku (greft), alıcının immun sistemi tarafından yabancı kabul edilerek bağışıklık yanıtı geliştirilir, oluşan iltihabi olaylar nakledilen dokunun harabiyetine ve işlevsizliğine yol açar. Buna doku-organ reddi (rejeksiyon) denir Doku reddi olaylarını başlatan hedef antijen greft hücrelerindeki HLA molekülleridir HLA antijenlerine karşı hem hücresel hem de hümöral bağışık yanıt gerçekleşir (Hücresel red, hümoral red) Hücresel yanıt T hücreleri üzerinden çalışır. Alıcının T hücreleri greftin HLA antijenlerini iki farklı yolla tanır ve reaksiyon gösterir Direk yolak İndirek yolak DOKU-ORGAN REDDİ T hücre aracılı doku-organ reddi, direk yolak Grafttin antijenleri Graftın antijen sunucu hücreleri tarafından, MHC I-II molekülleri aracılığı ile Alıcının CD8 ve CD4 T lenfositlerine sunulur CD8 sitotoksik aktive T hücreleri, graftın damar endotel hücrelerine ve parankim hücrelerine Direk sitotoksik mekanizma ile saldırır (T hücre aracılı sitotoksisite) CD4 yardımcı T lenfositleri çoğalır Gecikmiş tip T hücre aracılı aşırı duyarlılık reaksiyonu ile greft damar ve parankiminde hasara yol açar. Sitokinler aracılığı ile greftte MHC ekspresyon artışına yol açar DOKU-ORGAN REDDİ T hücre aracılı doku-organ reddi, indirek yolak Grafttin antijenleri Alıcının antijen sunucu hücreleri tarafından alınır, MHC I-II molekülleri aracılığı ile Alıcının CD8 ve CD4 T lenfositlerine sunulur CD4 T lenfositleri bu antijene karşı uyarılır Uyarılmış CD4 T lenfositleri Gecikmiş tip T hücre aracılı aşırı duyarlılık reaksiyonu ile Graft damar ve parankiminde hasara yol açar. Sitokinler aracılığı ile graftta MHC ekspresyon artışına yol açar Bu mekanizmada CD8 T lenfositleri ne yapar? Akut hücresel redde direk yol mu indirek yol mu daha etkilidir? DOKU-ORGAN REDDİ, Thücre aracılı doku-organ reddi, direk-indirek yolak DOKU-ORGAN REDDİ, Antikor aracılı reaksiyonlar Organ –doku reddinde en önemli rol T hücreleri üstlenmiştir İkincil planda olmak üzere hümoral immunitenin de etkisi vardır Bu olaylara hümoral red denilir Tip II aşırıduyarlılık reaksiyonları ön planda etkilidir İki farklı yoldan gerçekleşir Transplantasyon işleminden önce oluşmuş antikorlar aracılığı ile hiperakut hümoral red Trasplantasyondan sonra oluşan antikorlar aracılığı ile akut hümoral red DOKU-ORGAN REDDİ, Antikor aracılı reaksiyonlar Hiperakut hümoral red Hangi durumlarda görülebilir Daha önce bir transplantasyon geçirmiş alıcıda Çocuklarından veya kocalarından veya bunlarınkine benzer HLA antijenleri taşıyan kişilerden alınan doku veya organların multipar bir anneye nakledilmesi. (plasental yol ile immunizasyon) Alıcının daha önce kan transfüzyonu geçirmiş olması Günümüzde cross-matching testi (verici hücrelerine karşı alıcının serumunda antikor olup olmadığının araştırılması) ile bu sorun büyük ölçüde giderilmiştir Gelişmesi halinde abartılı bir vaskülit tablosu oluşur DOKU-ORGAN REDDİ, Morfolojik değişiklikler Hiperakut red Dakikalar saatler içinde oluşur. Bazen organ takılır takılmaz başlar Kısa sürede organda siyanotik benekli görünüm, tonus kaybı Sadece birkaç damla kanlı idrar oluşur Çok erken endotelit-vaskülit ve trombüsler, takiben damar duvarlarında fibrinoid nekrozlar, parankimde infarktüsler oluşur. DOKU-ORGAN REDDİ, Morfolojik değişiklikler Hiperakut red Damar lezyonları ön plandadır. Endotel nekrozu Damar duvarında nötrofilik inf., İmmunglobulib-kompleman ve fibrin birikimi Trombüs ve giderek Nekrotizan bir vaskülite dönüşüm DOKU-ORGAN REDDİ, Morfolojik değişiklikler Akut red İmmunsupresyon almayan hastalarda nakil sonrası günlerde veya immunsupresyonun kesilmesinden sonraki aylarda-yıllarda görülür İki mekanizma birlikte katkıda bulunur Akut hümoral red, vaskülit oluşturur Akut hücresel red, mononükleer hücre inf yolaçar DOKU-ORGAN REDDİ, Antikor aracılı reaksiyonlar Akut hümoral red Nakil öncesi greft antijenlerine duyarlılık gelişmemiştir HLA uyumsuzluğu nedeniyle nakilden sonra MHC I-II mol ve HLA mol ne maruz kalan alıcıda Antikor aracılı reaksiyonlar gelişir Tip II aşırı duyarlılık reaksiyonları ile Opsonizasyon Kompleman FC reseptör aracılı Fagositoz Kompleman ve Fc reseptör aracılı inflamasyon Antikor bağımlı sitotoksisite gibi reaksiyonlar gelişir Graft hasarına yol açar İlk hedef damar endotelleridir. Vaskülit gelişir Bu nedenle akut hümoral red reaksiyonuna red vasküliti adı da verilir DOKU-ORGAN REDDİ, Morfolojik değişiklikler Akut hümoral red Çoğu zaman akut inflamasyon hafif-geri plandadır Fibroblast, myosit, makrofaj artışı intima kalınlaşır. İnfarktüsler veya parankimal atrofi gelişir Damar düz kas çoğalması eklenerek duvar kalınlaşır, arteriosklerotik kalınlaşmayı taklit eder DOKU-ORGAN REDDİ, Morfolojik değişiklikler Akut hücresel red Transplantasyon sonrası ilk aylarda organ fonksiyonlarında bozulma Yaygın mononükleer iltihabi infiltrasyon, ödem CD4 ve CD8 (+) T lenfositleri baskındır Parankim kompartmanlarında ve interstisyumda lenfositoz Damar endotelinde CD8 T lenfosit aktivitesine bağlı hasar (endotelit) Endotelit, hümoral red mekanizması ile ortaya çıkan vaskülitten farklıdır Hücresel red varlığının saptanması önemlidir. Eşlikçi vaskülit yoksa siklosporin ile geriletilebilmektedir DOKU-ORGAN REDDİ, Morfolojik değişiklikler Kronik red Son yıllarda immunsupresif tedavi ile akut red önemli ölçüde kontrol altına alınmıştır Kronik redde, takılan organ fonksiyonlarında 4-6 aylık bir süreç içinde yavaş yavaş bozulma ortaya çıkar Damar duvarlarında obliteratif intimal fibrozis Buna bağlı olarak parankimde atrofi, intersitisyel fibrozis, intersitisyel plazmasit, lenfosit infiltrasyonu Graft Yaşam Süresini Arttıran Yöntemler Isograf dışındaki tüm olgularda az ya da çok graft reddi söz konusudur Red olayını en aza indirmede HLA-I ve II antijenlerinin uyum oranı belirleyici olur Ayrıca minör HLA leri adı verilen bir grup antijen de, zayıf ve kronik red oluşturur Graftın tam olarak uyumu pratikte pek mümkün olmadığı için reddi önlemek için Immunsupresif tedaviler uygulanmaktadır En önemli ilaç siklosporindir. Siklosporin; aktive T hücrelerinde, özellikle IL-2 olmak üzere sitokin genlerinin transkripsiyonunu sağlayan faktörlerin yapımını baskılayarak etkili olur. Diğer bir ilaç azothioprindir. Granulositopoezi baskılayarak etki eder Kortikosteroidler, pekçok aşamada inflamasyonu baskılar Rapamisin ve mikofenolat mofetil, lenfosit çoğalmasını baskılar Monoklonal antikorlar (anti T hücre antikorları, IL-2 reseptör α antikorları) İmmunsupresif tedavinin riskleri de vardır Fungal, viral ve diğer infeksiyonlara eğilimin artması EBV ilişkili lenfoma, HPV ilişkili skuamöz karsinom, HHV-8 ilişkili Kaposi gelişimi Hemapoetik Hücre-Kemik İliği Transplantasyonu Hematolojik, non hematolojik maligniteler, aplastik anemi ve immun yetmezliklerde Kemik iliğinden veya mobilizasyondan sonra periferik kandan elde edilen kök hücreler transplant olarak kullanılır Genellikle transplantasyondan önce ölümcül dozda RT ve/veya KT alınır Transplantasyondan sonra üç sorun oluşur Graft-versus-host hastalığı (GVHD) Transplant reddi İmmunyetmezlik Graft-versus-host hastalığı (GVHD) Nakil öncesi uygulanan KT/RT nedeniyle konak immunsupresif durumdadır İmmunsupresif bir kişiye kemik iliği nakledildiğinde graftla beraber graftın immunsistemi de alıcıya kısmen de olsa nakledilmiş olur T lenfoid sistem ön planda olmak üzere grafta ait immun sistem elemanları, konağın doku ve organlarını yabancı kabul edip onlara saldıracaktır. Hemapoetik Hücre-Kemik İliği Transplantasyonu Graft-versus-host hastalığı (GVH) Günler ve haftalar içinde gelişen tabloya akut GVH hastalığı denir Akut tablo giderek hafifleyerek devam edebilir veya Tablo haftalar-aylar sonra sinsi bir şekilde başlayabilir. Bu duruma da kronik GVH hastalığı denir GVH hastalığının tuttuğu başlıca organlar nelerdir Hemapoetik Hücre-Kemik İliği Transplantasyonu Deri tutulumu skuamöz epitel ve deri ekleri deskuamasyon, deri döküntüleri, deri eki kaybı, sistemik skleroza benzer fibrozis Karaciğer, küçük safra yolları, sarılık Gastrointestinal sistem mukozası kanlı diareler, ösefagus darlıkları İmmun sistem Timus involüsyonu, lenfosit tükenmesi, İnfeksiyonlar (CMV infeksiyonları, CMV pnömonisi) Graftın B hücrelerinin uyarılması Graft kaynaklı Ig lere bağlı otoimmun sorunlar Hemapoetik Hücre-Kemik İliği Transplantasyonu Graft versus host reaksiyonunun yararları Engrafman oranında artış Graft Versus lösemi kavramı Engrafman oranında artış nasıl sağlanabilir Alıcının NK hücre popülasyonunun baskılanması engrafmanı arttırır Self MHC I antijeni içeren allogeneik hücrelere konağın NK hücreleri saldırır mı? Kök hücrelerin MHC I ekspresyon düzeyi nedir? NK hücresine inhibisyon sinyali gönderebilir mi? Bazı lösemilerin tedavisinde NK hüre yöntemleri kullanılabilir mi? OTOİMMÜN HASTALIKLAR Organizmanın kendi maddelerine karşı antikor oluşması ile karakterize hastalıklara OTOİMMÜN HASTALIKLAR denir. Otoimmün hastalıklarda lezyonlar çoğu kez bağ dokusu ve damar cidarlarında oluşur. Bu nedenle bu hastalıklara eskiden “kollagen doku hastalıkları” ya da “kollagen vasküler hastalıklar” isimleri verilirdi. Normal olarak immün sistemde organizmanın kendi maddelerine karşı immünolojik reaksiyon oluşmaz. Buna İMMÜNOLOJİK TOLERANS ya da SELF TOLERANS denir. Bu iki yolla olur: OTOİMMÜN HASTALIKLAR 1-SANTRAL TOLERANS( KLONAL DELESYON) Embriyolojik dönemde lenfoid sistemde organizmanın kendisindeki antijenlere karşı reseptörü olan lenfositler, antijen ile karşılaşınca ölürler. (Klonal delesyon) 2-PERİFERİK TOLERANS 1-Klonal anerji B7 içermeyen antijen sunucu hücre veya doku hücresinin klonal gelişimi bloke etmesi 2-Düzenleyici(regulatuvar) T hücreleri ile supresyon CD4, CD25(+) düzenleyici T lenfositlerinin salgıladığı IL-10, TGF-β sitokinleri ile 3-Aktivasyon indükleyici hücre ölümü ile klonal delesyon Aktive self antijen tanıyan CD4(+) T lenfositinin FAS/FAS ligant yolağı ile apoptoza uğratılması 4-Antijen sekestrasyonu (Testis, göz, beyin deki antijenlerin immun sistemden korunumu OTOİMMÜN HASTALIKLARIN OLUŞUM MEKANİZMALARI 1-Eksojen maddelerin endojen antijenik bölgelerle birleşip otoreaktif kompleks antijen halini alması Self antijenler+ilaçlar, enzimler, haptenler Kompleks antijen oluşumu B hücre aktivasyonu (Otoimmun hemolitik anemi, Romatoid artrit...) 2- Çapraz reaksiyonlar Ekzojen antijenlere karşı oluşan antikorların dokularla çapraz reaksiyon vermesi Romatizmal Endokardit/ Myokardit, Streptekok infeksiyonu, Antistreptokkal Antikorlar Myokardial antijenlerler ile çapraz reaksiyon OTOİMMÜN HASTALIKLARIN OLUŞUM MEKANİZMALARI 3-Yardımcı T hücrelerinde artma, Supresör T hücrelerinde azalma Sistemik lupus eritematosus 4-Sekestre antijenlerin açığa çıkması Spermatozoal antijenler............İnfertilite 5-Yasaklanmış klonların ortaya çıkması Malign lenfomalar, lösemiler....... 6-Genetik Faktörler (MHC II) Ankilozan spondilit (B27, 90 kat) Postgonokokal artrit (B27, 14 kat) Akut anterior uveit (B27, 14 kat) Romatoid artrit (DR4 4 kat) Primer Sjögren sendromu (DR3, 9 kat) Tip I diabedes mellitus (DR3, DR4, DR3/DR4; 5,6,20 kat) 1-Sistemik /Multiorgan Hastalığı Birden fazla organ ya da dokuda multipl otoantikor oluşumu ile karakterizedir. Lupus eritematozus Dermatomiyozitis Sjögren sendromu Romatoit artrit. 2-ORGAN SPESİFİK HASTALIK Belli bir organ ya da hücre tipine yönelik immün yanıt ile karakterizedir. Hashimoto tiroiditi Basedow Graves hastalığı Myastenia Graves Pernisiyöz anemi Otoimmun hemolitik anemi, trombopeni Multipl skleroz Goodpastura sendromu İnsulin bağımlı diabetes mellitus Otoimmun orşit Primer biliyer siroz Kronik aktif hepatit Ülseratif kolit Pemfigus vulgaris Vitiligo Sistemik Lupus Eritematosus Ön planda antinukleer antikor olmak üzere çok sayıda otoimmun antikorun indüklediği, çok sistem tutulumlu otoimmun hastalık Akut veya kronik sinsi olarak başlar, remisyon ve alevlenmelerle seyreden kronik bir hastalıktır. Sıklıkla ateş eşlik eder Ön planda deri, eklemler, böbrek ve seröz zarlar olmak üzere pek çok doku ve organda immunolojik mekanizmalı hasarlar oluşur Genellikle genç erişkinde olmak üzere geniş bir yaş dağılımı gösterir Kadınlarda belirgin şekilde daha sık görülür (9/1) Nedeni tam bilinmiyor Self toleransı sağlayan mekanizmalardaki bozukluklara bağlı olarak çok sayıda otoantikor oluşumu sorumlu tutuluyor Organ ve doku türüne spesifik olmayan nüve veya stoplazma antijenlerine karşı ve kan hücrelerinin yüzey antijenlerine karşı çok sayıda otoantikor gelişimi söz konusudur. Sistemik Lupus Eritematosus Antinukleer antikorlar (ANA) isimli çok sayıda oto antikor bulunur Bunların varlığı ve özellikleri indirek fluoresans yöntemi ve hasta serumu kullanılarak incelenir. Boyanma paternine göre dört ana tipe ayrılırlar 1- Homojen-diffüz nükleer boyanma: Kromatin ve histonlar, nadiren çift sarmal DNA antikorları 2-Kenar-periferik boyanma: Çift sarmal DNA antikorları 3- Benekli patern DNAolmayan komponente karşı antikorlar ile ilgili boyanmadır Sm antijeni, ribonükleoprotein, SSA ve SSB antijenleri En sık pozitif olan testtir, ancak en az spesifik olanıdır 4- Nükleolar patern Nükleolar RNA antikorları ile ilişkili boyanmadır En sık sistemik skleroz hastalığında bulunur Sistemik Lupus Eritematosus Antinükleer antikorlar IF tekniği ile ANA pozitifliği tüm SLE vakalarında gözlenir Ancak ANA pozitifliği, pekçok diğer otoimmunhastalıkta da (+)tir Normal kişilerin %5-15 inde de (+) çıkar. Oran yaşla artar Bu nedenle tanı için duyarlı ancak özgün bir yöntem değildir Çift sarmal DNA ve Smith(Sm) antijenine karşı antikorlar tanısaldır. ANA grubuna ek olarak kan hücreleri yüzey antijenlerine ve pekçok fosfolipid-kan protein komplekslerine karşı otoantikorlar bilinmektedir Bu antikorların bir kısmı parsiyel tromboplastin zamanı gibi pıhtılaşma testlerini bozar( Lupus antikoagulanı). Ancak bu hastalarda paradoksal olarak hiperkoaglubilite tablosu bulunabilir (sekonder antifosfolipit antikor sendromu) Sistemik Lupus Eritematosus Etyoloji-Etyopatogenez 1-Genetik yatkınlık (MHC II, komplemanve tanımlanmamış gen bozuklukları) 2-Çevresel tetikleyiciler (Kesinlik kazanmamış, ilaçlar, UV vb) 3-Yardımcı T hücreleri ve B hücrelerinin aktivasyonu 4-Nükleozomal ve diğer self antijenlere duyarlılıkgelişimi, IgG otoantikor oluşumu 5-İmmunkompleks ve otoantikor aracılı doku zedelenmesi İMMÜN YETMEZLİK HASTALIKLARI İmmün sistemdeki bozukluk PRİMER ( KONJENİTAL ) ya da SEKONDER ( EDİNSEL) olabilir. Ayrıca immünitenin tipine göre de 3’e ayrılır. 1-Hümöral immünite bozuklukları 2-Hücresel immünite bozuklukları 3-Kombine immünite bozuklukları. 1-HÜMORAL İMMÜNİTE BOZUKLUKLARI A-KONJENİTAL İMMÜN YETMEZLİKLER BRUTON HASTALIĞI (Bruton tipi agammaglobulinemi, x kromozomuna bağlı agammaglobulinemi): B lenfositlerin matürasyonunda bozukluk vardır. Pre B lenfositleri olgun lenfositler haline dönüşemez. IgG,IgM, IgA yapılamaz. Anneden plasenta yolu ile geçen IgG çocuğu infeksiyonlardan korur. Hastalık 6. Aydan sonra ortaya çıkar. Hastalarda özellikle bakteriyel enfeksiyonlar izlenir. Hastalık X kromozomuna bağlı ressesif olarak geçer, ERKEK çocuklarda görülür. BRUTON HASTALIĞI (Bruton tipi agammaglobulinemi, x kromozomuna bağlı agammaglobulinemi): Pre B lenfositleri olgun lenfositleri haline dönüşemez. BRUTON HASTALIĞI (Bruton tipi agammaglobulinemi, x kromozomuna bağlı agammaglobulinemi): Mikroskopik olarak lenf gangliyonları, dalak ve tonsillerde folikül yapıları yoktur. Peyer plakları gelişmemiştir. Timus normaldir Plazma hücreleri ileri derecede azalmıştır. HÜMORAL İMMÜNİTE BOZUKLUKLARI KONJENİTAL İMMÜN YETMEZLİKLER SELEKTİF IgA YETERSİZLİĞİ En sık görülen immün yetmezlik tipidir (1/700) IgA sekrete eden plazma hücrelerinin diferansiyasyonda defekt vardır. Hastalarda pulmoner ve gastrointestinal infeksiyonlar sıktır (IgA mukozal sekresyondaki baskın Ig dir.) IgA salgılayan plazma hücrelerinin diferansiyasyonunda blok vardır. IgM ve IgG normaldir. KONJENİTAL İMMÜN YETMEZLİKLER HÜMORAL İMMÜNİTE BOZUKLUKLARI Yaygın Değişken İmmunyetersizlik (CVID) İyi tanımlanmamış, heterojen bir grup hastayı içerir Ortak özellik hipogammaglobulinemidir. Genellikle tüm Ig ler bazen sadece IgG azalmıştır. Moleküler mekanizmalar değişken, çeşitli ve iyi anlaşılmamıştır. Familyal ve sporadik formları vardır Doku ve organlarda B hücre kompartmanları normal-artmıştır. Ancak plazma hücre farklılaşması yoktur. Hipogamaglobulinemi buna bağlıdır. Çocukluk ve adelosan çağda başlar. Her iki cinsiyeti de etkiler. Sinopulmoner piyojenik infeksiyonlar, HSV infeksiyonları, enterovirusa bağlı ciddi meningoansefalit RA başta olmak üzere otoimmun hastalıklar sıktır. Lenfoid malignite gelişme riski artmıştır. HÜCRESEL İMMÜNİTE BOZUKLUKLARI KONJENİTAL İMMÜN YETMEZLİKLER DI GEORGE SENDROMU (Timik hipoplazi, Faringeal yarık sendromu) Otosomal ressesif olarak geçer. Embriyogenezin 8. Haftasından önce oluşan bir hata (22q11.2 deletion -TBX1 gene anormallikleri) sonucu 3. ve 4. Yutak yarıkları gelişmez (Bu yarıklardan timus ve paratiroidler gelişir). Bu nedenle hastalarda TİMUSTA VE PARATİROİDLERDE APLAZİ ya da HİPOPLAZİ (Hipokalsemi, tetani) izlenir . DI GEORGE SENDROMU (Timik hipoplazi, Faringeal yarık sendromu) B lenfositlerinde ve plazma hücrelerinde belirgin bir özellik görülmez. T hücrelerinde defekt vardır. Mikroskopik olarak lenf ganglionlarında parakortikal bölgede, dalakta periarterioler bölgede T lenfositler yoktur. Hastalarda paraziter, fungal, viral infeksiyonlara eğilim vardır . HÜCRESEL İMMÜNİTE BOZUKLUKLARI KONJENİTAL İMMÜN YETMEZLİKLER NEZELOF SENDROMU (T LENFOPENİ) Timusun kendisinde bir defekt ya da timusta T hücrelerinin matürasyonunda bir bozukluk vardır. Di George sendromuna benzer. İkisi arasındaki temel fark paratiroidlere ait değişikliklerini bulunmamasıdır KOMBİNE İMMÜNİTE BOZUKLUKLAR KONJENİTAL İMMÜN YETMEZLİKLER ATAKSİ TELANJİEKTAZİ Otosomal ressesiftir. Doğumdan 2 yıl kadar sonra ortaya çıkar. Deride telanjiektaziler, serebellar ataksi ve koreik hareketler dikkati çeker. IgA ve IgE azalmış, T hücrelerinde yetmezlik vardır. Timus hipoplaziktir. Serebellumda purkinje liflerinde degenerasyon vardır Lenfoid dokularda T hücre zonları lenfositlerden fakirdir. KOMBİNE İMMÜNİTE BOZUKLUKLAR KONJENİTAL İMMÜN YETMEZLİKLER WISKOTT-ALDRICH SENDROMU X Kromozomuna bağlı olarak taşınır. Erkek çocuklarda görülür. Hastalığın patogenezi bilinmemektedir. Karmaşık bir mekanizma söz konusudur Ekzema , trombositopeni , tekrarlayan infeksiyonlar ile karakterizedir. T lenfositlerindeki yetmezliğe ek olarak IgM düzeyi düşüktür. IgG normal, IgA ve IGE yüksektir Timus normal olup, lenf gangliyonları ve dalakta T hücre zonu hücreden fakirdir. Malign lenfoma insidensi yüksektir. KOMBİNE İMMÜNİTE BOZUKLUKLARı KONJENİTAL İMMÜN YETMEZLİKLER Ağır Kombine İmmunyetersizlik (SCID) Pek çok formu olan bir sendromdur. X e bağlı form: Sitokin reseptörlerinin γc zincirindeki mutasyondan kaynaklanır Otozomal resesif form:Adenozin deaminaz enzim yetersizliği Timus küçük ve lenfoid hücrelerden yoksun Diğer lenfoid dokularda T hücre zonları, bazı olgularda hem T hem de B hücre zonları atrofiktir Kemik iliği transplantasyonu ile tedavi edilir Gen tedavisinin başarıyla uygulandığı ilk hastalıklardır. SEKONDER (EDİNSEL) İMMÜNYETMEZLİK Beslenme bozuklukları Demir eksikliği Hodgkin lenfoması Lenfoma ve lösemiler Böbrek yetmezliği Diabet İmmunosupressif tedavi Pek çok neoplastik hastalık Timus tümörleri. AIDS (EDİNSEL İMMÜN YETMEZLİK SENDROMU) Özellikle son yıllarda süratle yayılan hastalık ilk olarak 1979’da tanımlanmıştır. Bugün tüm dünyada ülkemizde dahil 173 ülkede bildirilmiştir. Dünyada erişkinler arasında hastalığın görülme sıklığı 1/100 cıvarındadır. Son yıllarda özellikle güneydoğu Asyada (Tayland Endonezya ,Hindistan) hastalık süratle artmaktadır. Hastalık batı ülkelerinde erkeklerde daha sık (ABD’de 1/12). Afrika da ise her iki cinste eşit olarak görülür. Son yıllarda ABD’de 25-44 yaş grubu erkeklerde 2. kadınlarda 3. ölüm sebebidir. Hastalığın etkeni, RNA retrovirüs olan HIV (Human İmmündeficiency Virus) olarak isimlendirilir. HIV I ve HIV II olmak üzere 2 tiptir. HIV I ABD, batı ülkelerinde, Orta Afrikada, HIV II ise Batı Afrika’da,Hindistan da etkendir. İnsanda HIV enfeksiyonu daima serumda anti HİV antikorları iledir. Ancak bu antikorlar koruyucu değildir. Bu antikorların en önemli işlevi ELISA testi ile gösterilerek hastalığın tanısında rol oynamalarıdır. Ayrıca virusu işaretleyerek immün fagositoza neden olurlar. Erişkinde Risk Grupları Homoseksüel veya biseksüel erkekler İntravenöz ilaç-madde kullanıcıları Kan-kan ürünleri kullanıcıları Risk gruplarının seksüel partnerleri Çocuklarda Risk Grupları HIV(+) anne Kan-kan ürün kullanımı BULAŞMA Virus ya da virusla enfekte hücrelerin kan ya da kan sıvılarına, makroajlara girmeleri ile olur. Sağlık personelinde kaza ile bulaşma riski Hepatitis B ye göre çok düşüktür. Virus semen,vaginal ve servikal sekresyonlarda,sütte,beyin omurilik sıvısında, plevra, periton, perikart ve amnion sıvısında bulunur. • Hastalık el sıkışma, sarılma, ev eşyalarının kullanımı, tuvalet kullanımı gibi sebeblerle bulaşmaz. • Virus sodyum hipoklorit ,%5 lik formaldehit , % 70 lik etanol gibi maddelerle • 56 derecenin üzerinde 30 dakikalık sürede inaktive olur Seksüel Yol; HIV bulaşmasının %75 ini oluşturur. Giriş mukoza çatlakları, mukoza dendritik hücreleri ile olur. Bulaşma erkekten erkeğe, erkekten kadına , kadından erkeğe şeklindedir Kadınlardan erkeğe geçiş 8 kat daha düşüktür . Kan transfüzyonu: Son derece azalmıştır. Zira P24 antijeni hümöral antikorların gelişmesinden önce tespit edilebilir. İntravenöz ilaç kullanımı Anneden yeni doğana 3 yol ile geçebilir. -Transplasental -Doğum sırasında (intrapartum) -HIV ile enfekte süt Göz yaşı ve tükrük ile bulaşma riski çok düşüktür. Parenteral bulaşma ilaç bağımlılıkları ve hemofililerde görülür. KLİNİK BULGULAR Hastalığın belirgin olarak izlenebildiği 3 dönemi vardır. Akut dönem: Non-spesifik viral enfeksiyon şeklindedir. Enfeksiyon 3-6 haftalık bir periyoddan sonra gelişir ve 2-3 hafta sürer. Bu dönemde ateş, myalji, boğaz ağrısı gibi belirtiler vardır. CD4 T lenfositleri azalır. Ts ile virus spesifik cevap sonucu CD4 lenfosit sayısı yükselir. Kronik (latent) dönem: 10-12 yıl olabilir. Orta dönemde jeneralize lenfadenopati enfeksiyonlara eğilim dikkati çeker. Bu dönem yıllarca sürebilir. Genç çocuklarda bu süre daha kısadır. Kronik dönemde ön planda sellüler immüniteyi etkileyen immune supresyon dikkati çeker. Son (terminal) dönem: Sekonder enfeksiyonlar, nörolojik tablo, sekonder tümörler bu dönem bulgularıdır. Bu dönemde infekte CD4 hücre sayısı artmıştır. Fonksiyon gören CD4 hücre sayısı ise azalmıştır (400’ün altında). AIDS İLİŞKİLİ KOMPLEKS • İNFEKTE CD4 HÜCRE SAYISINDA ARTMA • FONKSİYON GÖREN CD4 HÜCRE SAYISINDA AZALMA (<400) • NON-SPESİFİK HASTALIK ATEŞ KİLO KAYBI GECE TERLEMESİ DİARE GENERALİZE LENFADENOPATİ OPPORTUNİSTİK İNFEKSİYONLAR GENİTAL HPV İNFEKSİYONU SERVİKAL İNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİ (CIN) PATOGENEZ Hastalıkta virusun 2 hedef organı ve 2 hedef hücresi vardır. Hedef organlar İMMÜN SİSTEM MERKEZ SİNİR SİSTEMİ Hedef hücreler HIV ile enfekte gerek T gerekse makrofajların çoğu periferik kanda değil dokularda bulunur. CD4 T LENFOSİTLERİ MAKROFAJLAR CD4 T lenfositleri: Virusun CD4 lenfositi ile birleşmesi virusun fosfolipid tabakasındaki GP120 proteini ile virusa karşı afinitesi olan CD4 molekülünün birleşmesi ile olur . Lenfosite giren virusun RNA sı, DNA ya dönüşür Bu hücrenin DNA sı ile birleşir. Enfekte hücrelerde bu durum uzun süre kalabilir. Sonunda ya virus DNA sı ilk işlemin tersi ile RNA ya dönüşür ve tomurcuklanma ile yeni virusları oluşturur, ya da hücre füzyonu ve CD4 T lenfositleri lizis ile ortadan kalkar. Bu olay sonucu 2 olan CD4/CD8 oranı 0,5 e düşer. Prolifere B lenfositleri ise antikor yapar ancak bu antikor etkili değildir. CD4 T lenfositlerinin sayısı hastalığın seyri ile ilişkili olarak değişiklik gösterebilir. Normalde 1000’in üzerinde olan sayı akut dönemde süratle düşer, sonra tekrar yükselir. Kronik fazda genellikle 500’ün üzerindedir. Bu sayının üzerindeki CD4 T lenfosit miktarı genellikle belirgin klinik belirti olmamasının nedenidir. 500 ün altında ise enfeksiyonlara eğilim artar. 200’ün altında ise kuvvetli immunsupressif etki dikkati çeker. KANDA CD4 POZİTİF HÜCRESAYISI (en alt normal sınır 450-500hücre-mikrolitre) OPPORTUNİSTİK İNFEKSİYON RİSKİ HÜCRE SAYISI 300’ÜN ALTINDA TÜBERKÜLOZ, SİFİLİZ PNEUMOCYSTİS CARİNİ HÜCRE SAYISI 200’ÜN ALTINDA SEREBRAL TOXOPLASMOSİS SİSTEMİK FUNGAL İNF. HÜCRE SAYISI 150’NİN ALTINDA M.S.S İNDE PAPOVA VİRUS İNF. MYCOBACTERİUM AVİUM HÜCRE SAYISI 50’NİN ALTINDA CYTOMEGALOVİRUS İNF. BARSAKTA PARASİTİK İNF. MAKROFAJLARIN ise HIV enfeksiyonunda iki önemli ve olumsuz etkisi vardır. 1-Virusun korunmasına ve çoğalmasına neden olur. 2-Virusun vücudun değişik kısımlarına taşınmasına neden olur. Virus makrofaja 3 yolla ulaşır (Şekil I) 1-Direkt fagositoz ile 2-CD4 molekül ile 3-İmmün fagositoz ile (virus daha önce anti HİV antikoru ile işaretlenmiştir. Makrofaj FC reseptörü ile virus+antikor kompleksine yapışır) MSS’ye virusun makrofajlar ile geldiği kabul edilir. Glial hücrelerde enfeksiyon ve hasar oluşturur. LENF GANGLİONU DEĞİŞİKLİKLERİ Hastalığın dönemi ile ilişkili 3 farklı değişiklik gözlenir. TİP A: Lenf foliküllerinde genişleme, reaktif germinal merkez hiperplazisi, monositoid B hücre infiltrasyonu, Warthin-Finkeldey tipi dev hücreler. TİP B: Lenf foliküllerinde germinal merkezlerde involüsyon, parsiyel lenfosit deplesyonu, plasma hücrelerinde artma, fokal angiogenezis. TİP C: Folikül kaybı, germinal merkezlerde hyalinizasyon, lenfosit deplesyonu, yoğun angiogenezis, fibrozis, plasma hücreleri. MSS Değişiklikleri • Virus sinir sistemine infekte CD4 (+) hücreler , makrofajlar vasıtası ile gelir ve mikrogliaları enfekte eder . • Nöronlar tutulmaz, astrositler ve oligodendrositler direkt olarak enfekte olurlar .Bunun sonucu • Akut aseptik menenjit • Subakut ensefalit • Vakuoler myelopati • Periferal nöropati gibi bulgular ortaya çıkar . Hastalığın terminal dönemindeki komplikasyonlar 1-Fırsatçı İnfeksiyonlar: Pnömosistis Carinii Sitomegalovirus infeksiyonu Kandidiasis Atipik mikrobakteri infeksiyonu Toksoplasmosis Herpes simpleks Papova virus infeksiyonu Protozoal, fungal, bakteriyel, diğer virus infeksiyonları 2- Tümörler Kaposi sarkomu-(HHP 8) B hücreli Non-Hodgkin habis lenfomalar (özellikle MSS’de) Hodgkin hastalığı Yassı epitel hücreli karsinomlar.
