basic-fgf, aeg-1, apc, cox-2, mmp

BASİC-FGF, AEG-1, APC, COX-2, MMP-9
EKSPRESYONUNUN PROSTAT
KARSİNOMLARINDA PROGNOSTİK
FAKTÖRLER İLE İLİŞKİSİ
Havva Erdem, Ümran Yıldırım, Ali Kemal Uzunlar,
Handan Ankaralı, Kamil Çam, Ali Tekin, Ali Kayıkçı,
Cem Şahiner, Murat Oktay, Leyla Yılmaz Aydın

Prostat kanseri, erkeklerde kanser ölümlerinin
ikinci en sık nedenidir.

Prostat kanserlerinin birçok epigenetik, genetik
değişiklikleri
tespit edilmesine rağmen nasıl
başladığı ve ilerlediği ile ilgili belirsizlikler hala
devam etmektedir.

Yeni bir transmembran protein olan AEG-1
uyarılmasının
kanserinde
invaziv
invazyonu
glioma
ve
artırdığını
prostat
gösteren
yayınlar mevcuttur.

Ek olarak FGF, MMP-9, COX-2, APC’nin tümör
invazyonu artırdığı tespit edilmiştir.

Basic FGF, FGF 2 ve 3 olarak ta bilinir.
Hücrelerin proliferasyonu, farklılaşması, hayatta
kalma, ve motilite dahil olmak üzere farklı
süreçleri kontrol eder.

FGF2
insan
prostat
kanseri,
yanı
sıra
melanomlar, astrositom ve meme kanserleri
akciğer,
mesane,
pankreas,
baş
ve
boyun
tümörleri dahil olmak üzere diğer birçok malign
neoplazmlarda eksprese edilir.

FGF2,
anjiogenezdeki
rolü
gelişiminde önemli rol oynar.
sebebiyle
tümör

Matrix
metalloproteinazlar
(MMP),
yara
iyileşmesi, doku yenilenmesi, anjiyogenez ve
kanser gelişimi gibi birçok patolojik ve fizyolojik
süreçlerle
ilişkili
bilinmektedir.
olduğu
uzun
süredir

Matrix
metalloproteinaz-9
invazyonu
ve
(MMP-9),
metastazında
tümör
ekstrasellüler
matriksin proteolitik parçalanmasında anahtar
rol oynar.

MMP-9’un
çeşitli
fonksiyonları
kanser
hastalarında metastazı önlemek için son derece
umut verici bir hedef haline getirmiştir.

Tümör anjiogenezisi ve progresyonunda geniş
role sahiptir.

Siklooksigenazlar
(COX)
prostaglandin
sentezinde görevli katalitik enzimlerdir.

COX-2,
anjiogenezin
proliferasyonu,
tümör
metastazı, apopitozun inhibe edilmesi, epitelyal
diferensiyasyonun
inhibe
edilmesi,
mutajen
üretiminin uyarılması gibi süreçlerde anahtar rol
oynar.

APC’nin, çeşitli çalışmalarda kolon kanserleri
dışında
prostat
malignitede
dahil
potansiyel
olmak
rolü
üzere
birçok
olduğu
ortaya
konmuştur.

Primer ve metastatik prostat kanserlerinde
APC’de somatik bozukluklar dahil olmak üzere
birçok değişiklikler tespit edilmiştir.

Bu
çalışmada
tümör
anjiogenezisi
ve
progresyonunda rolü olduğu düşünülen BasicFGF, MMP-9, COX-2, APC, AEG-1 ile prognostik
parametrelerin ilişkili olup olmadığını ortaya
koymaya çalıştık.
GEREÇ-YÖNTEM:

Bu
çalışma,
97
radikal
prostatektomi
örneklerinden oluşmaktadır.

Uygun parafin blok seçilerek, Basic-FGF, MMP9,
COX-2,
APC,
AEG-1
immunohistokimyasal prosedürler uygulandı.
için

Çalışmada, seçilen vakalara ait raporlardaki
mevcut prognostik parametreler (yaşı, Gleason
skoru,
tümör
metastazı,
hacmi,
cerrahi
invazyon,
sınır,
vezikülo
invazyonu v.s.) kullanılmıştır.
lenf
nodu
seminalis
İMMUNOHİSTOKİMYASAL DEĞERLENDİRME
immunohistokimyasal markırlarda
semikantitatif değerlendirildi.
 boyanma yok, grade 0
 hafif, grade 1
 orta, grade 2
 şiddetli, grade 3
 olarak değerlendirildi.

boyanma
AEG-1X100 (GD:3)
APCX100 (GD:1)
C0X-2 X 100 (GD:2)
FGF X100 (GD: 1)

İstatistiksel Analiz
Spearman Korelasyon Analizi,

Ki-Kare Testi Analizi.

İstatistiksel analizler PASW (vers. 18)
kullanılarak yapıldı.
SONUÇLAR
Olguların yaşları 44 ve 79 yaş (63.7 ± 7.2 yıl)
arasında değişmekteydi.
Tümör hacmi % 0,5-90 (14.4 ± 14.1)’idi.
Tümör Gleason skoru 32 olguda 6 (% 33), 53
olguda 7 (% 54,6), 5 olguda 8 (% 5.2) ) ve 7
olguda 9 (% 7.2) idi .
TNM ‘ye göre 85 olgu PT2, 12 olguda PT3
idi.
.
SONUÇLAR:
 istatistiksel
olarak
MMP9
ve
COX-2
arasında anlamlı ilişkiler bulunmuştur (r
= 0.242, p = 0.017) (tablo-1).
 MMP9
ve APC (r = 0.207, p = 0.043)
arasında,

FGF ve AEG-1 arasında (r = 0.295 ve p =
0.004) anlamlı ilişkiler tespit edilmiştir
(tablo-1).

Gleason skoru ile tümör hacmi ve yaş arasında
anlamlı ilişki bulunmasına rağmen (r = 0.415 ve
p = 0.0001 r = 0.246, p = 0.015)

Basic-FGF, MMP-9, COX-2, APC, Ki67, AEG-1
ile ilişki bulunamamıştır.
TABLO-1
TARTıŞMA

Çalışmalar
göstermiştir
ki
sadece
klinik
muayene ile tedavi kararını vermek ideal metod
değildir.

Hem
tanı
hem
de
tedavi
protokollerini
geliştirmek için birçok yeni çalışma mevcuttur.

FGF2 hem normal hem de neoplastik hücrelerde
potent büyüme faktörlerinden biridir.

FGF2 sinyalizasyonu potansiyel proliferasyon,
sağkalım,
invazyon,
metastaz
ve
prostat
kanserinde anjiyogenezi teşvik edebilir ve bu
faaliyetlerin kaybı tüm kanser progresyonunun
inhibisyonuna yol açabilir.

FGF2, anjiyogenezi teşvik etmek için endotel ve
fibroblast hücreleri, epitel hücreleri tarafından
ya da tümör uyarıcı faktör olarak mezenkimal
hücreler tarafından salınır.

Otokrin ve parakrin etki ile primer yada uzak
metastaz meydana getirebilir.

Ropiquet ve ark. yaptığı çalışmada immortal
insan prostat hücrelerinde güçlü promotor
kontrol etkili olduğunu göstermişler.

Bu çalışmada FGF ile AEG-1 arasında anlamlı
ilişki bulunmuştur.

AEG-1, prostatik hiperplazi ve normal prostat epitel
hücreleri
ile
prostat
kanser
örnekleri
karşılaştırıldığında, prostat kanser örneklerinde
aşırı eksprese edildiği görülmüştür.

Belirgin klinik evre, tümör boyutu, lenf nodu
yayılımı, uzak metastaz ve kötü sağkalım ile
ilişkilidir.

Emdad
ve
ark.
AEG-1
tümör
metastaz
ve
progresyonunda önemli olduğunu ve NF-KB-bağımlı
gen
ekspresyonundaki
değişikliklerin
AEG-1
tümörojenik potansiyelinin güçlenmesinde kritik rol
oynadığını belirtmişlerdir.

Bu çalışmada FGF ile ilişki bulunmasına rağmen
prognostik parametrelerle ilişki bulunamamıştır.

Özellikle iki ana çalışmada APC‘nin üzerinde
durulmuştur. (Washington Aşkenazi Çalışması)
bir
toplum
temelli
çalışmada
prostat
kanserlerinde APC artışı ile birlikte olduğu
görülmüş,

İkinci çalışma vaka temelli çalışma, APC, BMI ve
prostat
kanseri
arasında
edebileceği belirtilmiştir.
ilişkiyi
modifiye

Poynter ark APC’nin prostat kanserine yatkınlık
açısından klinik olarak anlamlı bir rol oynama
olasılıklarının düşük olduğunu söylemiştir.

Bu çalışmada ise MMP-9 ile APC arasında
anlamlı ilişki bulunmuş olup klinik olarak
anlamlı olduğu düşünülmüştür.

MMP-9
eksikliğinin
perivasküler
azalttığına dair yayınlar da mevcuttur.
invazyonu

Bu çalışmada MMP-9 ile COX-2 ve APC arasında, FGF
ile AEG-1 arasındaki ilişkinin
prognoz açısından
önemli olacağı sonucuna varılmıştır.

References

Bian X, W Du, L L, Shi JQ, Cheng YS, Liu FX. Correlation of bFGF, FGFR-1 and VEGF expression with vascularity and malignancy of human astrocytomas. Anal.
Quant. Cytol. Histol. 22: 267–274, 2000.

Dow JK, DeVere White RW. Fibroblast growth factor 2: its structure and property, paracrine function, tumor angiogenesis, and prostate-related mitogenic and
oncogenic functions. Urology, 55: 800–806, 2000.

Bjorklund M, Koivunen E. Gelatinase-mediated migration and invasion of cancer cells. Biochim Biophys Acta 2005;1755:37–69.

Coussens LM, Fingleton B, Matrisian LM. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations. Science 2002;295: 2387–92.

Roy R, Yang J, Moses MA. Matrix metalloproteinases as novel biomarkers and potential therapeutic targets in human cancer. J Clin Oncol 2009;27:5287–97.

John A, Tuszynski G. The role of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis and tumor metastasis. Pathol Oncol Res 2001; 7: 14–23.

Page-McCaw A, Ewald AJ, Werb Z. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling. Nature reviews Molecular cell biology. 2007; 8: 221–233.

Liu X, Zhang N, Li X, Moran MS, Yuan C, Yan S, Jiang L, Ma T, Haffty BG, Yang Q. Identification of novel variants of metadherin in breast cancer. PLoS One.
2011;6 :e17582.

Denkert C, Thoma A, Niesporek S, Weichert W, Koch I, Noske A, et al. Overexpression of cyclooxygenase-2 in human prostate carcinoma and prostatic
intraepithelial neoplasia-association with increased expression of Polo-like kinase-1. Prostate 2007;67: 361-9.

Freedland SJ, Terris MK, Csathy GS, Kane CJ, Amling CL, Presti JC Jr, et al. Preoperative model for predicting prostate specific antigen recurrence after radical
prostatectomy using percent of biopsy tissue with cancer, biopsy Gleason grade and serum prostate specific antigen. J Urol 2004;171:2215-20.

Ropiquet F, Berthon P, Villette JM, Le Brun G, Maitland NJ, Cussenot O, Fiet J. Constitutive expression of FGF2/bFGF in non-tumorigenic human prostatic
epithelial cells results in the acquisition of a partial neoplastic phenotype. Int. J. Cancer. 1997;72: 543–547.

Thirkettle HJ, Girling J, Warren AY, et al. Lyric/ AEG-1 is targeted to different subcellular compartments by ubiquitinylation and intrinsic nuclear localization
signals. Clin Cancer Res 2009;15: 3003–13.

Emdad L, Sarkar D, Su ZZ, Randolph A, Boukerche H, Valerie K, Fisher PB: Activation of nuclear factor kappaB pathway by astrocyte elevated gene-1: implications
for tumor progression and metastasis. Cancer Res 2006, b 66:1509–1516.

Yoo BK, Emdad L, Su ZZ, et al. Astrocyte elevated gene-1 regulates hepatocellular carcinoma development and progression. J Clin Invest 2009;119:465–77.

Nakamura T, Kuwai T, Kim JS, Fan D, Kim SJ, Fidler IJ. Stromal metalloproteinase- is essential to angiogenesis and progressive growth of orthotopic human
pancreatic cancer in parabiont nude mice. Neoplasia 2007;9:979–86 41.

Lehrer S, McCurdy LD, Stock RG, Kornreich R, Stone NN, Eng C. Body mass, age, and the APC I1307K allele in Ashkenazi Jewish prostate cancer patients. Cancer
Genet Cytogenet 2000;122:131–3.

Poynter JN, Cooney KA, Bonner JD, White KA, Tomsho LP, Rennert G, Gruber SB. APC I1307K and the risk of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2006 Mar;15(3):468-73.

Lokeshwar BL. MMP inhibition in prostate cancer. Ann N Y Acad Sci 1999;878:271–89.

Liu Z, Li L, Yang Z, Luo W, Li X, Yang H, Yao K, Wu B, Fang W. Increased expression of MMP9 is correlated with poor prognosis of nasopharyngeal carcinoma.
BMC Cancer. 2010 Jun 9;10:270.
SABRINIZ İÇİN
TEŞEKKÜRLER…