Aşı Adjuvanları ve Taşıyıcı Sistemler

Aşı Adjuvanları ve Taşıyıcı
Sistemler
Prof. Dr. Erdal Cevher
GİRİŞ
• Aşı uygulamada temel problemler
• Adjuvanlar
• Taşıyıcı sistemler
Günümüzde Aşılara ihtiyaç bulunmaktadır
Dünyada Enfeksiyon hastalıklarından ölüm oranları
Boğmaca
AIDS
Kızamık
Hepatit B
Sıtma
Tuberküloz
İshal
Akut solunum yolu enfeksiyonları
0
1
2
3
Ölüm oranı x10 /yıl
6
4
5
Hastalık Oluşturan İstilacılar !!!!
•
•
•
•
Virüsler
Bakteriler
Parazitler
Tümör hücreleri
Bu istilacılar genellikle immün sistem tarafından
kontrol/elimine edilirler
İmmün sistemin kullandığı savunma
mekanizmaları
• Doğal Bağışıklık (Non-spesifik)
• Edinsel Bağışıklık (Spesifik)
İmmün sistemin iki kolu
Antijen sunan
hücreler
Hümoral
B hücreleri
antikorları üretir ve
Hücre dışı
oluşan antikorlar
sunum
istilacıları bloke
yolu
eder veya nötralize
eder
Th
B
Th 2
Th hücreleri
aktif
«öldürücü»
hücreler, CTL
ler ve
makrofajlar
Hücre içi
sunum yolu
MHC II
Hücresel
MHC I
Peptidler
CTL
Th 1
MO
Günümüzde kullanılan aşılar
• Tüm hücre aşıları
• Zayıflatılmış
• Öldürülmüş
• Toksoidler
• Altbirim aşılar (saflaştırılmış bileşikler,
rekombinant proteinler)
• Konjuge yüzey bileşikleri
Günümüzdeki bazı aşılar
Aşı Tipi
Canlı zayıflatılmış M. bovis
BCG
İnaktive Hepatit A - Alum
Hepatit A
Hepatit B
Rekombinant yüzey antijeni
Japon Ensefaliti
Lyophilised inactivated virus
Menenjit A ve C
Meningococcal polysaccharide
Çocuk Felci (oral)
Live attenuated
Kuduz
Lyophilised inactivated Wistar rabies virus
Tetanoz
Toxoid
Tifo (oral)
Live attenuated Salmonella typhi
Tifo (parenteral)
Capsular polysaccharide
Kene kökenli ensefalit
Killed virus
Sarı Humma
Live attenuated
Difteri
diphtheria toxoid adsorbed on a mineral carrier
Difteri & Tetanoz
mineral-adsorbed diphtheria & tetanus toxoid
Difteri, Tetanoz & Boğmaca
Diphtheria & tetanus toxoid and pertussis
Haemophilus Influenza
Protein- conjugated capsular polysaccharide
Kızamık, kabakulak, kızamıkçık (MMR) Live measles, mumps and rubella vaccine
Aselüler Boğmaca
Single-antigen acellular pertussis vaccine
Aşı Adı
Saflaştırılmış Rekombinant Aşılar
• İyi tanımlanmış, iyi karakterize edilmiş
• Güvenli kullanıma sahip
• Zayıf immünojeniteye sahip
Bu nedenle
ADJUVAN gerekmektedir
Adjuvanlar
Adjuvanlar, bağışıklık sistemi hücrelerinin (B
ve T hücreleri) çoğalmasını ve farklılaşmasını
hızlandırarak antijenlere karşı güçlü bir
bağışıklık oluşturabilen ajanlardır.
Adjuvanlar
Adjuvan = Adjuvare
Adjuvare: yardım etmek, arttırmak, çoğaltmak
Adjuvanlar
Adjuvanların genel olarak kullanım amaçları;
 İyice saflaştırılarak elde edilmiş veya rekombinant antijenlerin
immünojenisitesini arttırmak,
 Kısa sürede daha güçlü ve uzun süreli bir immün yanıt oluşturmak,
 Primer immün yanıt elde edebilmek için gereken antijen miktarını ya
da aşılama sayısını azaltmak ve bu yolla aşı maliyetini düşürmek,
 Aşının yeni doğanlar, yaşlılar, immün yetmezliği olan kişilerde
etkinliğini artırmak,
 Antijenlerin mukoza tarafından alımını güçlendirmek (mukozal
immüniteyi uyarmak),
 Hücresel immüniteyi uyarmak,
 Kombine aşılarda antijen kompetisyonunun engellenmesine yardım
etmektir
Adjuvanlar
TARİHÇE
• 1920’li yıllarda inokulasyon yerinde apse olan olgularda
antijen spesifik antikor düzeyleri yüksek bulundu.
• Atlardan difteri antitoksini elde edilmeye çalışılırken,
enjeksiyon yerinde apse gelişenlerde daha fazla antitoksin
oluştuğu gözlenmiştir.
• Tetanoz toksoid antijeniyle birlikte apse oluşturmak için
agar, tapioka, nişasta, ekmek kırıntısı enjekte edildi. Bu
maddeler “spesifik bir antijenle beraber kullanıldığında,
antijenin tek başına kullanıldığından daha güçlü, etkin
immün yanıt oluşturan madde” olarak tanımlanmış ve
“adjuvan” adını aldı.
Adjuvanlar
• Çok çeşitli ve birbirinden farklı maddelerin adjuvan
etkilerinin
bulunması
da
adjuvanların
etki
mekanizmalarının
ayrıntılı
olarak
anlaşılmasını
zorlaştırmıştır.
• 1926 yılında Glenny ve arkadaşları alüminyuma adsorbe
edilmiş difteri toksoidi ile alüminyum tuzlarının adjuvan
etkisini göstermiştir. O yıllardan günümüze alüminyum
bileşikleri (alüminyum hidroksit Al(OH)3 ile alüminyum
fosfat Al(PO)4 tuzları) en sık kullanılan aşı adjuvanı
olmuştur.
İdeal Adjuvan Nasıl Olmalıdır?
• İdeal bir adjuvan hücresel veya hümoral ne tür bir
korunma isteniyorsa istenilen immünitenin oluşmasını
sağlamalı
• İmmün hafıza yani uzun süreli immünite oluşturmalı
• Güvenli ve yan etkisi az olmalı (ruhsat öncesi 500025000 vakada etkin ve güvenli olduğu gösterilmeli)
• Otoimmüniteyi uyarıcı etkisi olmamalı
• Mutajenik, karsinojenik, teratojenik olmamalı
• Biyolojik olarak parçalanabilir olmalı
• Ucuz ve raf ömrü uzun olmalıdır.
Mineral Tuzları
•
•
•
•
•
•
Aluminyum tuzları (ALUM) FDA
Magnezyum hidroksit
Çinko sülfat
Kalsiyum fosfat
Demir tuzları
Zirkonyum tuzları
Mineral tuzları
• Alüminyum hidroksit ve alüminyum fosfat 1920’li yıllardan
günümüze aşılarda kullanılan tek adjuvanlar olmuştur.
• Alüminyumlu bileşiklerin adjuvan etki göstermesi için antijen ile
alüminyum bileşikleri arasında fiziksel temasın olması yani
antijenlerin alüminyum moleküllerine adsorbe olması gereklidir.
• Dünya Sağlık Örgütü (WHO) difteri, tetanoz aşılarında toksoid
antijenlerin en az %80’inin alüminyum adjuvanlar tarafından adsorbe
olmasını önermektedir.
• Antijenler/Proteinler
alüminyum
adjuvanlara
temelde
iki
mekanizmayla tutunur.
1. En sık kullanılan mekanizma elektrostatik etkiye dayanır. Proteinler
elektrostatik etki ile alüminyum hidroksite adsorbe olurlar.
2. İkinci mekanizma “ligand değişimi”dir. Protein ile alüminyum tuzları
arasında hidroksil ve fosfat grupları değişirek moleküler bağlanma
gerçekleşir.
Aluminyum Tuzları
• Zayıf adjuvanlardır. Zayıf alt ünite (subunit) ve sentetik peptid
aşılar için uygun değildir.
• Alüminyum tuzları antijenin enjeksiyon yerinde depolanmasına
yol açarak yavaş ve sürekli salım sağlar ve antikor yapımını
stimüle eder.
• Alüminyum tuzları enjeksiyon yerinde yüksek konsantrasyonda
antijen olmasına ve böylece antijenin Antijen Sunan Hücreler
(APC) tarafından alımının artmasına yol açmaktadır.
• Ayrıca alüminyum bileşikleri doğrudan veya dolaylı yollarla
dendritik hücrelerin (DH) stimülasyonunu, kompleman
aktivasyonunu ya da kemokin salımını uyararak da etki
etmektedir.
Aluminyum Tuzları
• Sadece hümoral immün yanıtı uyararak antikor cevabını
arttırır (hepatit B ve boğmaca gibi).
• Alüminyum bileşikleri hümoral immün yanıt oluşturur (IgE
üretimi dahil), ancak Sitotoksik T lenfosit hücrelerini
(hücresel immüniteyi) uyarıcı etkileri yoktur. Bu nedenle,
HIV, tüberküloz ve sıtma aşıları gibi Th1 tip immün yanıta
bağımlı aşılar için çok önemli bir problemdir.
• Mukozal IgA cevabı oluşturmazlar, bu nedenle mukozal yol
ile aşılama da (oral ya da intranazal) kullanılamazlar.
Aluminyum Tuzlarının Yan Etkileri
• Enjeksiyon bölgesinde granülom oluşturur.
• Ağrı, enflamasyon, şişlik, enjeksiyon yerinde ülser ve
nekroz da görülebilir.
• IgE de artışa neden olur.
• Böbrek fonksiyon bozukluklarında alüminyum vücutta
birikir.
• Yüksek alüminyum düzeyleri özellikle beyin ve kemik
dokularını etkiler, ölümcül nörolojik sendrom ya da diyaliz
ile ilişkili demansa yol açabilir.
• Alüminyumun, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) ve
Alzheimer hastalığı ile de ilişkisi bulunmaktadır.
Saponinler
• Bitkilerde, deniz canlılarında ve bakterilerde
bulunan steroid ya da triterpenoid glikozidlerdir.
• Hem hücresel hem de hümoral immüniteyi
stimüle ederler.
• Adjuvan etki için düşük dozları yeterlidir.
• CD8(+) sitotoksik lenfosit cevabını arttırır,
mukozal antijenlere karşı oluşan immün yanıtı
güçlendirir.
• Yüzey etkin madde oldukları için hemolize neden
olabilirler.
•
Saponinler
Quillaja saponaria
Quillaja saponaria Molina’nın kabuğundan elde edilir.
İmmün hücre proliferasyonunu ve antikor oluşumunu
arttırır.
Quillaja saponinleri mitojenik etkiye sahiptir ve bu yolla T
ve B hücre proliferasyonuna neden olurlar.
Saponinler
Quil A
Quillaja saponaria’dan
elde edilir
23 den fazla saponin
içerir
Veteriner hekimlikte kullanılmaktadır
İnsanlar için oldukça toksik bir maddedir. Granülom
oluşturmasının yanı sıra eritrosit membranındaki
kolesterollere etki ederek ağır hemolize yol açar.
Saponinler
QS 21
Quil A’dan ters faz kromotografi yöntemi ile elde edilir.
Güçlü sellüler yanıt oluşturur. Th1 sitokinlerini (IL-2,
IFN-γ) ve IgG2a antikorlarını stimüle eder.
Hem mukozal hem de sistemik immünite oluşturur.
Saponex-H, sentetik yolla elde edilmiş bir QS 21 dir ve
yaygın olarak kullanılmaktadır.
Saponinler
Ginseng saponinleri
Ginseng bitkisinin köklerinden elde edilir.
Ginseng ektresinin insanlarda ve hayvanlarda,
fagositik hücreler, lenfositler ve antikor üretimi
üzerinde düzenleyici etkisi bulunmaktadır.
Ginseng’in insan ve hayvanlarda immünomodülatör
etkisi bulunmaktadır.
Mikroorganizma Bazlı Adjuvanlar
• Bakteriler ya da mantarlar immünstimülan kapasiteleri
nedeniyle adjuvan olarak kullanılabilir.
• Mikroorganizmaların bir bütün olarak adjuvan olarak
kullanılması, insanlar için çok toksik etkilere neden
olabilir.
• Bakteri hücre duvarı ve lipopolisakkaritler (LPS) antijen
olarak güçlü immünojen olmamalarına rağmen immün
cevabı güçlendirir ve adjuvan etki gösterir.
• Adjuvan etkilerini Antijen Sunan Hücreler üzerinde
bulunan “Toll-benzeri reseptör”leri aktive ederek
gerçekleştirirler.
Mikroorganizma
Bazlı Adjuvanlar
MDP (Muramil dipeptid)
 N-asetil muramil-L-alanil-D-izoglutamin (MDP) mikroorganizmaların
adjuvan etkisinden sorumlu temel parçasıdır.
 MDP yalnız başına kullanıldığında hümoral immüniteyi indüklerken,
lipozomlarla ya da gliserol ile birlikte kullanıldığında güçlü hücresel
immünite stimülanıdır.
Mikroorganizma Bazlı Adjuvanlar
Lipopolisakkaritler
 Gram negatif bakteri hücre duvarından elde edilir.
 Lipid A, adjuvan etkiden sorumlu kısımdır.
 Yüksek pH da lipid A hidrolize olur ve monofosforil lipid A (MPL)
oluşur.
 Hücresel immün cevabı uyarır ancak toksiktir.
Mikroorganizma Bazlı Adjuvanlar
Monofosforil lipid A (MPL)
 Salmonella minnesota bakterisinin lipopolisakkaritinden elde edilir.
 MPL, lipid A kadar etkili ancak ondan daha az toksik bir adjuvandır.
• IL-2 ve IFN-γ sentezini ve salımını arttırarak hücresel immün cevabı
uyarır.
 MPL genellikle lipozomlar, emülsiyonlar, alüminyum veya QS21 ile
birlikte formüle edilmiştir.
FENDRIX ® - Hepatit B aşısı
MELACINE – Melanoma aşısı
MPL Türevleri
Muramil dipeptid (MDP)
 Hücresel immün cevabı arttır.
 İnsanlarda çok pirojenik ve artrojeniktir.
 Son yıllarda MDP nin sentetik, daha az pirojenik ve uzun etkili
derivesi (Muramil trifosfat-fosfatidil trietanolamin) ni içeren
lipozomal formülasyonlar geliştirilmiştir (Mifamurtide).
 MTP-PE nin lipozomal formülasyonları makrofaj aktivasyonunu
arttırarak güçlü antitümoral etki göstermektedir.
Sitokinler
• İmmün sistemi uyarıcı etkilerinden dolayı pek çok sitokin adjuvan
olarak denenmektedir.
• Protein yapısında olmaları nedeniyle stabilite problemleri vardır ve
yarı ömürleri kısadır.
• Üretimleri pahalıdır ve hepsi doz bağımlı toksisite gösterir.
• Sitokinler içinde en sık kullanılan granülosit-makrofaj koloni
stimüle edici faktör (GM-CSF)’dür.
• Primer immün yanıtı Antijen Sunan Hücreleri (APC) aktive ederek
güçlendirir.
• Pratikte adjuvan olarak kullanımları, tekrar doz gerektirmeleri ve
sistemik toksisiteleri nedeniyle sınırlıdır.
Sitokinler
IL-12
 Hücresel immün cevabın başlatılması ve
regülasyonunda rol alır.
 Bakteriler ve intrasellüler parazitlere cevap
olarak makrofajlar, monositler, dendritik hücreler ve B lenfositler
tarafından salgılanır.
 Farelerde DNA aşıları ile yapılan araştırmalardan (tüberküloz
aşıları) olumlu sonuçlar alınmıştır.
 Sistemik kullanımında toksisiteye neden olur.
 Mukozal adjuvan olarak umut verici bir sitokindir. Nazal yolla
uygulandığında daha az IFN-γ üretimine dolayısıyla daha az
sistemik yan etkiye neden olur ve adjuvan etki de sağlar. .
Sitokinler
IL-15
• IL-15 pek çok hücre tipi üzerinde etkilidir.
• T hücrelerinin proliferasyonu ile sitokin üretimini arttırır ve ayrıca bu
hücreleri apoptoz dan korur.
• T hücrelerinin hareketini ve enfeksiyon bölfesine göçünü (kemotaksis)
uyarır.
• B hücre proliferasyonuna neden olur. İmmünolojik hafıza gelişmesinde çok
önemli rol oynar. Bu yüzden sistemik verilen IL-15 aşılamaya karşı gelişen
sitotoksik T hücre cevabının hem şiddetini arttırır hem de süresini uzatır.
• immünojenlerle birlikte sistemik ya da mukozal IL-15 kullanımının daha
güçlü hücresel ve hümoral yanıt oluşturduğunu gösterir
• Mukozal yolla kullanıldıklarında sistemik toksisite göstermez.
İnülin
Polisakkaritler
 fruktoz ve çok az miktarda glukozdan oluşur.
 Kendisi antijenik değildir ancak mikropartikül olarak kullanıldığında
güçlü bir hücresel ve hümoral adjuvandır
 Mikropartikül inülin (MPI) alternatif kompleman yolunu aktive ederek
doğal immüniteyi uyarır
 Ciddi sistemik veya yerel yan etkisi yoktur. Sadece çok yüksek
dozlarda subkutan kullanıldığında küçük granülomlar gözlenmiştir.
 İnülinler diğer adjuvanlarla birlikte kullanıldığında farklı oranlarda
hücresel ve hümoral immün yanıt elde edilebilir.
Nükleik asitler
CPG Motifleri
 Ortasında CpG dinükleotidi bulunan altı deoksinükleotid uzunluğunda
DNA molekülü bir CpG motifi olarak adlandırılır.
 Bakteri hücrelerindeki bu sık tekrarlı CpG motifi memeli hücrelerindeki
TLR’ler tarafından (innate immünite) yabancı ve tehlikeli olarak hemen
tanınır ve immün sistem hücreleri tarafından interferonlar (α ve β) ve IL12 salgılanır. Böylece hücresel immün yanıt uyarılırken allerjik cevap da
baskılanır. Bu durum CpG motifi içeren DNA moleküllerinin terapötik
uygulamalarda ve aşılarda adjuvan olarak kullanılabileceğini bir
göstermektedir.
CPG Oligodinükleotit
Emülsiyonlar
 Alüminyumdan sonra insan ve hayvanlarda en sık kullanılan
adjuvanlardır.
 Yağ içinde su (W/O; parafin içinde sıvı antijen) veya su içinde yağ
(O/W) emülsiyonları kullanılır.
 Enjeksiyon bölgesinde depot etki ile antijenin yavaş salımını
sağlayarak antikor üretimini stimüle eder.
Emülsiyonlar
Freund adjuvanı
Freund adjuvanı Su/Yağ emülsiyonudur.
Tamamlanmış Freund adjuvanı (Freund’s Complete Adjuvant, FCA)
 mineral yağı (marco 52),
 Arlacel A (Dianhidromannitol monooleat) ve
 500 µg/ml ölü Mycobacterium tuberculosis
içerir.
Tamamlanmamış Freund adjuvanı (Freund’s Incomplete Adjuvant,
FIA)
 Mycobacterium tuberculosis
içermez.
Emülsiyonlar
Freund adjuvanı
 Yavaş ve sürekli antijen salımı ve mononükleer hücre akümülasyonu
ve antijenin lenf yoluyla lenf nodu ve dalak gibi uzak yerlere
erişimini sağlayarak adjuvan etkisi gösterir.
 Ancak yüksek reaktojenitesi nedeniyle (granulom, apse, artrit,
amiloidoz, allerjik reaksiyonlar) insanlarda kullanımından
vazgeçilmiştir.
 Bununla birlikte yan etkilerine karşı yüksek tolerans gösterilebilecek
hastalıklarda (kanser gibi) kullanılabilirler.
 Bir diğer Su/Yağ emülsiyon adjuvanı Montanide’dir. HIV, sıtma,
meme kanseri ve diğer kanserler için geliştirilmeye çalışılan aşılarda
denenmektedir.
Emülsiyonlar
MF59 O/W (Skualen)
 Bitkiler tarafından üretilen ve çoğu yiyecekte bulunan bir
triterpenoid hidrokarbondur (C30H50).
 İnsan vücudunda doğal olarak bulunması ve biyoparçalanabilir
olması nedeniyle adjuvanların çoğunun yapısında vardır.
Skualen
Emülsiyonlar
MF59 O/W (Squalen)
 Toksisitesi düşük olan MF59, küçük
hayvan modellerinde influenza aşısının
etkinliğini arttırmıştır. MF59 adjuvanlı
influenza aşısı, diğer aşılara göre,
pandemi yapan influenza suşlarına karşı
daha etkili bulunmuştur.
 MF59 adjuvanlı hepatit B aşısı,
alüminyum adjuvanlı aşılara oranla 100
kat daha etkili bulunmuştur.
 Yenidoğanlarda yapılan HIV aşı
çalışmasında MF59 güvenilir ve iyi
tolere edilebilir bulunmuştur.
 MF59, insanlarda iyi tolere edilebilen,
güvenilir ve etkin bir aşı adjuvanı gibi
görülmektedir.
Lipozomlar
 İki tabakalı lipidlerin oluşturduğu bir dış kabuk ve hidrofilik iç
kompartmanı olan küresel yapılardır.
 Yapısal özelliği sayesinde enkapsüle ettiği antijeni hızlı
ekstrasellüler yıkımdan korur.
 Lipozomlar, DNA ve protein ile birlikte “co-delivery” sistemi
olarak kullanılabilir. DNA sayesinde MHC tip 1, protein
sayesinde MHC tip 2 sunumu olur ve hem CD8(+) hem de
CD4(+) hücreleri aktive olur.
Lipozomlar
 Biyoparçalanır ve non-toksik
 Yapısal bütünlük (boyut, kompozisyonu, çift tabakalı akışkanlık)
 İstenilen her molekül yapısına bakılmaksızın yapıya katılabilir
 Tamamen sentetik olarak hazırlanabilir
 Yapıda genel olarak fosfolipid / kolesterol bulunur.
 İmmunojenik özellik göstermez
 Yüzey modifikasyonuyla immunojen olabilir; ligand, antijen veya
farklı tip bir lipid eklenebilir
ISCOM® (immunostimulating complex)
Antijen, kolesterol, fosfolipid ve saponinden
(Quil A) oluşan, 40 nm büyüklüğünde, kafes
benzeri moleküler yapısı olan bileşiklerdir.
Lipozomlardan daha rijid, stabil yapıları
vardır.
Hem hücresel hem de hümoral immün
cevabı arttırırlar.
ISCOM® içerisinde saponin bulunması
adjuvan etkiyi arttırır, buna karşılık
saponinlerin oluşturduğu yan etkiler ciddi
olarak azalmıştır.
ISCOMATRIX®
 ISCOMATRIX®, kolesterol, fosfolipid
ve saponinden (Quil A) oluşur.
 Yapısı ISCOM’a benzer ancak antijen
içermez.
 ISCOMATRIX® sadece hümoral tip
immün yanıt oluşturur.
 Mukozal immün cevabı arttırır.
 Hem hayvan ve hem de insan
çalışmaları ile güvenilir ve etkin
olduğu ispatlanmıştır.
Virozomlar
Genetik materyal içermeyen virus
partiküllerinin
(viral
zarf),
antijenleri hedef dokulara taşımak
için
kullanılmasıdır.
Zarflı
virüslerin dış membranını virüsün
genetik materyalinden birtakım
yöntemlerle ayırarak lipozom
benzeri bir yapı oluşturulur.
Virozomlar
Virozomlar direkt olarak B lenfositleri aktive ederek IgG sentezinde artışa neden
olur. Buna virozomların B lenfositler üzerindeki “süperstimülasyon” etkisi denir.
Oluşan immün yanıt hızlı ve güçlüdür.
Virozomlar sadece elde edildikleri virüslere karşı immünite oluşturmak için
kullanılmaz. Aynı zamanda pek çok diğer aşı antijeni, ilaç, nükleik asit için taşıyıcı
sistemlerdir.
Halen lisanslı olarak aşılarda kullanılan tek virozom influenza virüsündan elde
edilen virozomdur (Immuno potentiating Reconstituted Influenza Virosomes IRIVs).
Virozomlar
Virozom oluşturmak için denenen zarflı virüsler







Influenza virüsü
Sendai virus
Epstein-Barr virus
Veziküler stomatit virüsü
Sindbis virüs
Herpes simplex virus
Newcastle hastalığı virusü
Lisanslı Virozomal Aşılar
 Epaxal® (Hepatit A aşısı)
 Inflexal V® (trivalanIRIV influenza aşısı)
Virüs Benzeri Partiküller
 Virus-benzeri partiküller (VLPs) inert, boş viral kapsid ya da
kapsid proteinleridir. DNA yada RNA içermezler ama viral yapı
korunmuştur. Bu sayede viral enfeksiyon taklit edilebilir.
 VLPs antijenleri immün sistem tarafından kolayca tanınır ve
güçlü bir immün cevap gelişir.
 Virüslerden rekombinant teknoloji kullanılarak üretilirler.
 Parenteral, mukozal ya da transkütan yolla kullanılabilir.
Virüs Benzeri Partiküller
En önemli VLP, 15 yıldır kullanılmakta olan rekombinant teknoloji
ile Saccharomyces cerevisiae ve Pichia pastoris mantarlarından
rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilen Hepatit B yüzey
antijenidir (HbsAg).
FDA, 2006 yılında alüminyum adjuvanla birlikte kullanılan VLP
içeren insan papilloma virus (HPV) aşısına onay vermiştir.
Polimerik Mikroküreler
 Çoğunlukla
biyouyumlu,
polimerler ile hazırlanırlar.
biyoparçalanır
 Farklı özelliklerdeki antijenleri (suda çözünür
ve ya çözünmez) enkapsüle edebilme
özelliğine sahiptirler
 Antijen salımını uzatarak uzun etkili aşıların
geliştirilmesine olanak sağlarlar.
PLGA mikroküreleri
Polimerik partiküller Antijenlerin MALT (Mukoza ile ilgili
Lenfoid Dokular) lar tarafından alımını sağlar ve APC lere
sunar. Böylece alüminyuma oranla çok daha güçlü immün
yanıt elde edilir.
Nanopartiküller
 Hem hümoral hem de hücresel immün cevabı arttırırlar.
 Dolayısıyla nanopartiküller intrasellüler patojenlerin hem
profilaksisinde hem de tedavisinde kullanılabilir.
Nanopartiküler Sistemlerin
Avantajları
• Nanoboyutta olmalarından dolayı intraselüler ve ekstraselüler
taşınmanın gerçekleşebilmesi
• Antijenler çeşitli yollardan taşınma için enkapsüle edilebilir ve
korunur.
• Partikülün yüzey kimyası kolay kontrol edilebilir.
• Yavaş salım gibi özellikler sayesinde güçlendirici (booster)
aşılamaya gerek duyulmaz.
• Endozomal parçalanmaya uygun üretilebilirler. CD4+ ve CD8+ T
hücre cevapları için antijenin çapraz salımı gerçekleşir. Kapsamlı
bir immün yanıt için gereklidir.