PowerPoint Sunusu - Renal Transplantasyon

Dr. Sevgi MİR
Ege Üniversitesi Pediatrik Nefroloji Bilim Dalı
08.03.2014-Adana
Genetik olarak özdeş olmayan solid organ transplant
alıcılarında REJEKSİYON RİSKİ vardır

Nedeni: Alloantijenlere;
ABO grup antijenleri,
HLA klas-1 antijenleri
HLA klas-2 antijenleri
Endotel monosit antijenlerine karşı gelişen alloantikorlardır.

Sonuç: Greftte;
Erken dönemde hiperakut(sıvısal rejeksiyon)
Gecikmiş humoral immün yanıta neden olur.
Post-transplant kötü gidiş(erken-geç dönemde)
Antikor aracılı rejeksiyona yol açar.
TRANSPLANTASYON’ da en önemli sorun;
Alıcı-Verici arasındaki immünolojik uyumsuzluk
allogreft Red reaksiyonları
Greftin fonksiyon görememesi
Allogreft Rejeksiyonudur
Önlenmesi;
Alıcının allogrefte karşı immün yanıtının
(sensitize-duyarlı) belirlenmesi gerekir.


Sensitize (Duyarlı hastalar), transplant öncesi ve sonrası alloantikor
varlığı
İmmünolojik Yüksek Riskli Hasta;
o Yüksek sensitizasyon gösteren hasta demektir.
o Serumda yüksek seviyede alloantikor taşıyan hastalardır.
o (Anti HLA-antidonör antikor)

Sensitizasyon;
o Humoral sensitizasyon ve
o Donör reaktif T hücre sensitizasyonu (Hücresel sensitizasyon) demektir.
o Gecikmiş tip hipersensitivite testleri ile tanınır.

Sensitizasyon Derecesi;
o
o
Yüksek sensitize hasta: PRA %30-50
Sensitize olmayan hasta: PRA %0-10

Çoklu gebelik geçirmiş hasta
1. hamilelikte %15-25 antikor gelişir.
2. hamilelikte %50-60 antikor gelişir.

Kan transfüzyonları
1. transfüzyon alanlarda %20
10. transfüzyon alanlarda %40-70

Retransplantasyon yapılan hasta
1. TX sonrası IgG tipi IgM antikor %17
3. TX sonrası IgG tipi IgM antikor %84

Geçirilen bakteriyal ve viral enfeksiyonlar

Primer hastalık (SLE, vaskulit) olanlarda
sitotoksik B lenfosit
***Potansiyel alıcı immün sistemi, yabancı antijenlere karşı (HLA antijenleri) uyarılmıştır.
***Alıcıda antijenlere karşı antikor gelişmiştir.
•
Transplantasyonda; immünolojik yüksek risk,
yüksek sensitize hasta demektir.
•
2 önemli dezavantajı vardır;
1. Transplant adayı olamaz (Pozitif çapraz uyum)
2. Greftte rejeksiyon görülür.
Pretransplant çapraz uyum negatif olsa bile yüksek PRA saptanır
SENSİTİZASYON NEDEN
ÖNEMLİDİR?
SENSİTİZASYON; ALLOGREFTTE REJEKSİYONA YOL AÇAR

Selular ve Humoral komponent içerir.
(Biri, diğerini artırıcı etkiye sahiptir.)
HEDEF;
Humoral rejeksiyonda
Selular rejeksiyonda

Vasküler Endotel
Parankim Hücresi (Tubulus Hücreleri)
Oluşan reaksiyonun ağırlığına göre sınıflandırılır.
Hiperakut rejeksiyon
Erken AMR
• Önceden var olan antikorlara bağlı
• Amnestik antikor yanıtı
Geç AMR
• de novo DSA oluşumu
Kronik AMR
• Sekonder DSA yanıtı
Karma rejeksiyon
Akomodasyon
• Antikor olmasına karşın hasar oluşumuna direnç vardır.
HİPERAKUT REJEKSİYON
Önceden Kazanılmış Antikorlar
Kan transfüzyonları
Gebelik (Çoklu)
Organ Transplantasyonu
Erken Evre
Allo antikor
Anti ABO antikor
Anti HLA IgG sitotoksik antikorlar
Endotel Hücre (Donör) antijeni
Donör T lenfosit
ile tanıma
VWF
P-Selektin Salgılanır
Kompleman aktive olur
Trombosit adezyonu
Endotel zararlanma
Tromboz iskemik hasar
BM proteinleri ortaya çıkar
 Antikor ile tanıma duyarlanmış T hücresi ile tanıma
 Geç dönemde Anti-donör Antikor (DSA) bağlı rejeksiyona neden olur.
Trombosit, PNL
HİPERAKUT
REJEKSİYON
HİPERAKUT
REJEKSİYON
Nonkivelli B, J; N.Engl. J. Med. 2010, 363: 1451-62
a)
Akut Sıvısal Rejeksiyon –Vasküler Rejeksiyon
Donör vasküler
parankim hücreleri
MHC class-1 molekül
Direkt Tanır
Sitokin
Enflamatuar Yanıt
Endotel Nekrozu
Alıcının CD8
sitotoksik
T Lenfositi
Direkt Lizis
AKUT REJEKSİYON
b) Akut Hücresel Rejeksiyon
Endotel (graft)
MHC class-2 molekülü
(Direkt-İndirekt Tanıma)
B Hücre
CD4 T Hücre Birleşir
CD4 T Hücre
Aktivasyonu
Monosit
Alloantikor Oluşumu
Hücre Ölümü
E-selektin
ICAM / VCAM
Kompleman Aktivasyonu
Vaskülit
Makrofaj
Hücre Ölümü
Nonkivelli B, J; N.Engl. J. Med. 2010, 363: 1451-62
Nonkivelli B, J; N.Engl. J. Med. 2010, 363: 1451-62
Ley K, Nature Rev, 2007; 7: 678.
İMMÜNOLOJIK FAKTÖRLER
NON IMMÜNOLOJIK FAKTÖRLER

Akut – subklinik rejeksiyon

İskemi

MHC-class2 uyumsuzluk

HT

Hiperlipidemi

CVI toksisitesi

Donör Spesifik Antikorlar
(DSA ) birikimi
KRONİK ANTİKOR ARACILI REJEKSİYON
(Kronik AMR)
TX hasta
B Lenfositleri
“Antikor yapan hücre”
IgG1
IgG2
C1q
Kompleman aktifleşir
glomerulonefrit
C4d(+)
Diğer Hedefler
Preforme
DSA
de
novo
C1q
Endotel hücre
HLA antijen
IFNɣ
Organ kaybı
CD4 aktivasyonu
B hücre
aktivasyonu
Makrofaj
NK
Antikor bağımlı hücre sitotoksite
(Kompleman katılmaz) C4d (–)
Kronik AMR TG
Kronik Antikor Aracılı Rejeksiyon
DSA ve kompleman aktivasyonu
C4d (+)
Düşük düzeyde DSA C4d (-) TG
MAC bağlı endotel hasarı
Stegall, M. D. Nat. Rev. Nephrol. 2012, 8: 670-678
Roumenina T, L, Renal Transplantation 2013; 18:421
Valenzuela, NM. Transplantaion
Reviews 2011, 25: 154-166
Greft üzerine DSA’ların doğrudan ya da kompleman aracılı etkisi ile ortaya çıkar
A)AKUT ANTIKOR ARACıLı
(HUMORAL) REJEKSIYON (AMR)



B)KRONIK ANTIKOR ARACıLı
(HUMORAL) REJEKSIYON
Nakil öncesi alıcıda var olan
(oluşan) antikorlara bağlıdır.
(HLA sınıf-1 ve sınıf-2 IgG
antikorları)
T hücre aracılı başlayan
rejeksiyon; antikor aracılı
rejeksiyon olarak ilerler.

TX sonrası rejeksiyon 3 ayda



kaybı)


T hücre aracılı sitotoksisite
 Antikor bağımlı (humoral) sitotoksisite
Alıcıda pretransplantasyon
dönemde DSA (%20-30)
de novo sınıf-2 DSA
T hücre aracılı B hücre uyarılma ve
çoğalmasına yol açar (Kronik graft


DSA (MHC’ye karşı) AMR’yi
tetikler.
DSA negatif Non HLA antikorlar;
AECA, MICA de AMR yol açar
1. yıldan itibaren başlar,
5. yılda %20 görülür.


Anti-DNA antikor varlığı
C4d boyanması
-C4d1 minimal boyanma %1<10
-C4d2 fokal boyanma / pozitif %10-50
-C4d3 diffüz boyanma / pozitif >%50

Doku hasarının morfolojik kanıtları
-Kapiller, glomerular yangı ve tromboz

Graft fonksiyon bozukluğu.
Bu kriterlerden en az 2 tanesi tanı koydurur


Transplantasyon öncesi genetik benzerlik
(alıcı-verici) belirlenmeli.
En az alloimmün reaksiyon yapacak verici
seçilmelidir.
 Alıcının yaşam kalitesinin artırılması,
 Greftin alıcıda uzun süre işlev yapması sağlanır
Transplant Hastalarında İmmünolojik Değerlendirme Yöntemleri
1. Doku tipleme testleri
“Solid organ TX 6/6 uyum;
HLA-A,B,DR uymalıdır.”
Serolojik
Moleküler
TX
Öncesi
2. Kan grubu uyumu
3. Anti HLA antikorların saptanması
“sensitizasyon tespiti”
4. Çapraz Uyum (Cross-match) Testi
5. Solubl CD30 düzeyi
“ Erken rejeksiyon belirtisi”
6. C1q bağlayan antikor tayini
“Kompleman bağlanmayan antikorlar belirlenir”
7. C4d birikiminin saptanması
“Antikor aracılı akut-kronik rejeksiyonu gösterir”
TX
Öncesi ve Sonrası
Tx sonrası
Anti-HLA antikor saptanması
Ölçüm Yöntemi
Panel Reaktif Antikor (PRA)
Hücre Bazlı ölçüm; Kompleman bağımlı
Sitotoksisite CDC PRA
Solid faz ölçüm
ELISA
Luminex PRA
Çapraz Uyum (Cross-match)
CDC-Anti humanglobulin
CDC T hücre
CDC B hücre
Flow cytometry-Çapraz uyum (FCXM)
Kantitatif Antikor
Antikor Titresi CDC veya FC
FC semikantitatif
Luminex (Ortalama floresan şiddeti MFI)
Anti HLA Antikorların aranması:
I) Panel reaktif Antikorlar (PRA)
TX öncesi alıcı serumunda panel hücre havuzundaki HLA antijenlerine
yönelik antikorun olup olmadığını gösterir (spesifik değil)
ANTİ-HLA ANTİKORLARI
 Sınıf-1 , sınıf-2 veya sınıf 1+2 HLA antijenlerine karşı oluşabilir.
 HLA Sınıf-1 kinaz yolu ile adezyon, Sınıf-2 kompleman aktivasyonu
ile etki gösterir
 Antikor belirli HLA antijenlere spesifik olabilir;
-DSA; Donör HLA gruplarına karşı gelişir.
-non-DSA; Donör HLA’sında olmayan HLA gruplara gelişen
antikorlardır.
 Sınıf-1 sınıf-2 PRA oranı % olarak belirtilir.
HLA sınıf 1 ve 2 antikorlar ile graft sağ kalım ilişkisi
Susal C, Human İmmunol. 2009; 70, 569
A) Hücre Bazlı Ölçümler: (Birincil Ölçüm-Tarama)
-Kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC-PRA)
*Sınıf 1, Sınıf 2, T/B
B) Solid Faz Ölçümleri;(İleri Ölçümler)
*ELISA PRA
*Flow Sitometri PRA
*Floroanaliz (Luminex)
HLA antijeni ile kaplanmış
floresan yöntemi
Sensitizasyonu oluşturan antikorları
tanımlar
Yüksek PRA’lı hastada tek HLA
antijeni (single antijen)
PRA ANALİZ TESTİ
PRA TARAMA-Sınıf 1
Negatif sınıf-1
Pozitif sınıf-1
PRA TARAMA-Sınıf 2
Negatif sınıf-1
Pozitif sınıf-1
TEK ANTİJEN DSA ANALİZİ
TEK ANTİJEN DSA ANALİZİ
PRETRANSPLANT
Sınıf-1 Antikor+
Sınıf-2 antikor+
POSTTRANSPLANT
AMR
AMR
Yüksek oranda erken
humoral RED
Akut RED
I I) Lenfosit Çapraz Uyum Testleri (Cross-match)
(CMX)

Hasta serumunda saptanan antikorların verici lenfositine
(HLA) karşı antikorlar olup olmadığını ortaya koyar.
-IgG tipi DSA hiperakut rejeksiyon yapar.
- In vitro tip-2 immün reaksiyon yaratılır. (Anti HLA IgG ‘ dir) ”


TCMX Sınıf-1 HLA antijenlere
BCMX Sınıf-2 antijenlere karşı antikor varlığını gösterir.
1.
Kompleman bağımlı sitotoksite (CDC)
Kompleman bağımlı hücre lizisiCDC T hücre CXM
Serolojik CDC-AHG
CDC B hücre CXM
Hiperakut rejeksiyon için spesifiktir
(Anti-HLA IgG)
Klas 1 IgG
3. Flow Sitometri (FCXM)
•
Kompleman tarafından bağlanmayan serolojik
olarak gösterilemeyen antikorları gösterir
( T ve B’ye bağlanan IgG sınıfı antikorlar)
• FC T hücre CXM (Pozitifliği TX için kontrendike)
• FC B hücre CXM (Pozitifliği oto antikor non HLA
antikorları gösterir.)
2.
Floroanaliz (Beads)
IgG1,2,3,4
CDC ÇAPRAZ UYUM TESTİ
CDC ÇARPRAZ UYUM TESTİ
FLOW SİTOMETRİ ÇAPRAZ UYUM TESTİ
FLOW SİTOMETRİ
ÇARPRAZ UYUM TESTİ
İmmunolojik risk değerlendirilmesinde;
Histokompatabilite Testlerinin Rolü

Tek yöntem yeterli değildir. Her bir yöntemin farklı
bakış açısı vardır.
1.CDC cross-match pozitifliği
CDC cross-match negatifliği
2. FCXM pozitif 
TX  Kontrendike
ELISA, FC, Luminex (Düşük düzeyde
antikor varlığı araştırılır.)
Düşük düzey sensitizasyon gösterir
Kompleman bağlanma özelliği?
3. FCXM 
Donör lenfosit hücreleri hedeftir.
Düşük düzeydeki antikorları tanır.
Var olan antikorun HLA’ya özgün olup olmadığını belirler
Yüksek
Duyarlılık
CDC
AHG-CDC
ELISA XM
FLOW XM
Luminex
+
+
+
+
+
Hafif
+
+
+
Zayıf
+
+
Negatif
-
CDC
AHG-CDC
ELISA
SINIF-I
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
TX
Yapılabilir
Negatif
Negatif
Pozitif
Negatif
Pozitif
Negatif
TX
Yapılamaz
Pozitif
Pozitif
Pozitif
Pozitif
Pozitif
Pozitif
TX
Yapılamaz
Pozitif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
TX
Yapılabilir
Negatif
Pozitif
Negatif
Pozitif
Negatif
Pozitif
DSA
Bakılmalı
CDC XM (+)
CDC XM (-)
Rejeksiyon Riski
Rejeksiyon Riski
ELISA
SINIF-II
FC-T
FC-B
YORUM
%75
%4
CDC
AHG-CDC
ELISA
FC
YORUM
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Antikor Yok
Pozitif
Antikor Titresi
(Yanlış +)
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Negatif
Pozitif
Pozitif
Antikor Var
(Kompleman
bağlamayan
antikor)
IgM tipi antikor
Pozitif
Negatif
Negatif
Negatif
Pozitif
Pozitif
Pozitif
Pozitif
IgG tipi antikor
PreTX
Çapraz Uyum
DSA anti-HLA antikorlar
Kantitaif Antikor Ölçümü
Ölçüm Yöntemi
İmmünolojik Risk
CDC T hücre CMX +
Kontrendike
CDC B hücre CMX +
DSA + ise Yüksek Risk
FC T ve/veya B CMX +
DSA + ise Yüksek Risk
CMX (-)
DSA + ise Yüksek Risk
CDC
Yüksek Risk
Luminex
Yüksek Risk
ELISA
Yüksek Risk
Antikor titresi CDC veya
Flow
Her + Yüksek Risk
FCXM-Semikantitatif
Her + Yüksek Risk
Luminex-Semikantitatif MFI
Her + Yüksek Risk
Pretransplant D
Akut Rejeksiyon riski
Yüksek PRA
Yüksek PRA hastalarda
• DSA +?
• HLA sınıf I, sınıf antikor mu?
• HLA antikor titresi (MFI>1000)
Çarpraz uyum testi
CDC-Fc
RİSK
Hiperakut rejeksiyonu
önler
DSA transplantasyondan önce ya da sonra herhangi
bir zamanda oluşabilmekte
Anti HLA Anti
antikor
ve DSA
olanolan
olmayan
hastalarda
greft
sağkalımı
HLA antikor
ve DSA
olmayan hastalarda
greft
sağkalımı
Denova DSA+/- hastalarda greft
sağkalımı
Kaplan Meier göre greft
sağkalımı
Wiebe C, Am. J. of Transpl. 2012; 10: 1157.
Tx öncesi varolan veya De Novo DSA Graft
sağkalımına etki
De novo DSA’lı hastalarda 10-yıllık graft sağkalımı, de novo DSA
olmayan hastalardan daha düşük bulunmuştur (%59 vs %96,
p<0.0001)
Renal Tx’li hastalarda anti-HLA antikorlarının varlığı uzun dönem
graft kaybı ile ilişkili
C1q bağlı DSA pozitif hastalarda greft sağkalım
C1q Bağlanma Testi- Graft sağkalım
C1q+DSA+ akut rejeksiyon ve greft kaybı
yüksektir
Transplant öncesi DSA ve C1q pozitif hastalarda greft sağkalımı
Crespo M; Transplant Immunol. 2013; 29:28-33.
PRA (tarama testi)
Lumineks
Negatif
Pozitif
CDC-XM
AHG-T/B
CDC-XM
AHG T/B
Negatif
Negatif
TRANSPLANTASYON
Pozitif
Donör
Değişim
programı?
FC-XM +/Sentize hasta
Başarılı Bir Transplantasyon İçin
(Yüksek Sensitizasyonlu Hastalarda)
1.

2.
Alıcı, donöre karşı negatif çapraz uyum gösterir hale gelmelidir.
(Alıcı uyumlu donör)
- ABO uyumlu olmalı,
- MHC sınıf-1 ve 2 moleküllerinde uygunluk aranmalıdır.
- İndüksiyon T
- Kabul edilebilir uyumsuzluk programı geliştirilmiştir.
“Acceptable Mismatch” programı uygulanır
Sensitize hasta sensitize olmama durumuna getirilmelidir.
Transplant öncesi bulunan ve sonrasında ortaya çıkan alloantikorları;
-Ortadan kaldırmak
-Gelişimini önlemek
Tedavi etmektir.
B hücre bağımlı immünsupresyon yapılır (Desensitizasyon)
 Amaç;



DSA’ları dolaşımdan uzaklaştırmak, miktarını
azaltmak,
DSA üretiminden sorumlu B lenfosit ve
plazma hücrelerinin aktivitesini kontrol
etmek.
Sensitize hastalarda desensitizasyon yapmak.
Desensitizasyon
Yöntemler
1.
Antikor nötralizasyonu-azaltılması: IVIG, plazmaferez ,
splenektomi,
2.
B hücre sayısının azaltılması, MMF, Rutiximab, IVIG ve
splenektomi,
3.
4.
Anti-plazma hücre tedavisi: Batezomib,
T hücre sayısını azaltmak (CD4 lenfosit etkileşimi sonucu B
lenfosit uyarısı ve antikor oluşur.)
5.
6.
ATG
Tac bazlı 3’lü tedavi dozunun artırılması,
Kompleman yolağı inhibisyonu:Eculizumab.
1.
Desensitizasyonda Temel Yaklaşım
Antikorların plazmadan temizlenmesi
-Plazma değişimi,
-İmmün adsorbsiyon,
-Çift kaskad filtrasyon
2.
Kompleman aktivasyonu ve antikor
kalıntılarının inhibisyonu
-İntravenoz İmmünglobulin Ivıg
-Eculizimab (C5 inhibitör)
3.
Antikor yapan hücrelerin azaltılması
-B lenfosit sayısının azaltılması (anti-CD20-Rituximab)
-Plazma hücre metabolizmasına yönelik antiplazma hücre tedavisi
.(Proteosomal inhibitör)
4.
T hücre yanıtının baskılanması
(İmmünsupresyon)
-İndüksiyon-başlangıç (ATG) T lenfosit etkileşimi sonucu B
lenfositlerin aktifleşmesini engeller.
-Üçlü (triple) tedavi (CNI, Mikofenolat, steroid) dozunun artırılması.
HLA-uyumsuz Böbrek Alıcılarında Desensitizasyonun Sağkalıma Faydası
Mantgomery AR. N Engl J Med
2011;365:318-26.
Plazmaferez; PF



DSA temizlemede hızlı ve etkin yöntem, ?İK ve
sitokinler üzerine de etkili.
Primer ya da tamamlayıcı tedavi
Yan etkiler
-Proteinlerin uzaklaştırılması,kanama diatazı, replasman sıvı
ihtiyacı(albumin), allerjik reaksiyonlar, kan yolu ile patojen
bulaşması, vasküler erişim yolu gereksinimi (SVK)

Doz
-1-1,5 total plazma volümü/seans (%60-70 temizlenme)
-3-6 seans takiben idame PF.

PF sonlandırma;
-DSA düzeyinin azalması,
-Graftin iyi fonksiyon görmesi,
-Graft yetmezliği


Maliyet
450 TL/işlem
PF Tipleri
1) Konvansiyonel PF: Seçici bir temizlik yapmaz.
2) Selektif PF; 2 Tipi vardır:
a)İmmünoadsorbsiyon,
b)LDL aferezis.

Aferez kullanım kılavuzuna göre (ASFA) ,HLA-antikor ile sensitize
(DSA+) AMR kanıtlanmış, immünsupresyon yanıtsız hastalarda
kategori 1, ABO uygunsuz hastalarda kategori 2’dir.
Immunglobulin (IVIG)
Steril su +/- glukoz, sodyum ile dilüe edilmiş, geniş kapsamlı,
insan plazmasından elde edilen IgG.
Etki:
-HLA antikorların hedefe bağlanmasını engelleme,
-T hücre aktivitesini bloke etme
-Anti CD4 baskılama,
-B hücre fonksiyonunu düzenleme,
-Kompleman aktivitesini inhibe etme
-C5-9 MAC Oluşumunu engeller
Yan Etki
-Artralji, miyalji, HT, hipotansiyon, MI, hiperkoagulabilite, allerjik
reaksiyon, volüm yüklemeleri , AKI.
Doz
-Yarılanma ömrü = 3 hafta
-Doz aralığı 100 mg/kg – 2 gr/kg
Maliyet
-10 gr = 1500 TL
Kullanma kılavuzuna göre;
TX öncesi Anti-HLA antikorları azaltır.
Tedaviye dirençli rejeksiyonlarda etkilidir.
Rutiximab (RXM)
Kimerik CD20 monoklonal antikor
İndüksiyon
Non-hodgin lenfoma
RA
FDA onaylı
AMR, endikasyon dışı kullanılıyor.
Etki
-B lenfositlerin yüzeyinde bulunan CD20 antijenine bağlanır.
-B hafıza hücrelerini baskılar,
-B lenfositleri etkin ve uzun süreli baskılar.
-Dolaşımdaki B lenfositleri elimine eder.(Kimyasal splenektomi)
-Antikor bağımlı hücresel sitotoksisite,
-Kompleman bağımlı sitotoksisite yapar.
B Lenfositleri ortadan kaldırır.
-Hücre aracılı apaptozis.
-Plazma hücrelerine etkisizdir.
Yan Etki
-Hipersensitivite reaksiyonlar ateş yüksekliği, sitopeni.
- Enfeksiyon riskinde artma (BK, Tbe…)
Doz
-375 mg/m2 4-6 saat ile B lenfositler 1-3 günde elemine olur.
(4 haftada bir)
-Etki süresi 6 ay- 1 yıl .
-Tedavi süresi?
Maliyet
-500 mg=2200 TL
 R-XM hücre aracılı rejeksiyon ve AMR’de intrarenal lenfositler
üzerine etki eder.
Plazma Hücrelerinin Deplesyonu (Antiplazma Hücre Tedavisi)
Bortezomib(Proteozom İnhibitörü-BTZ)
-Selektif ve geri dönüşümlü hücre içi proteozoma bağlanır,
inhibe eder, hücre içi sinyal yollarını etkiler, apoptoz yapar.
(B hücre yaşam süresini bozar.)
Etki
Hücre aracılı rejeksiyon ve AMR’de etkindir.(IgM, IK, HLA antikor çapraz reaksiyon verir.)
Hücre döngüsü NFKB aktivasyonunu azaltır. Apoptozu artırır, humoral yanıtı baskılar.
Endikasyon
-Multiple Myeloma, AMR (Endikasyon dışı)
Doz
1,3-1,5 mg/m2 / haftada 4 doz yapılır.
Yan Etki
Nöropati, KKH, BKH, Tromb. Düşme.
Gastrointestinal semptomlar
Maliyet
-1 FLK 2000 TL
 Öneri
Böbrek, karaciğer, pankreas AMR’de
“Steroid+PF+IVIG+BTZ ±ATG”
Kompleman İnhibisyonu
Eclizumab(EZM)
-Monoklonal IgG antikorudur. Kompleman sisteminde C5’in
aktivasyonunu ve C5a, C5b-9 MAC oluşumunu önler.
Endikasyon; PNH, aHUS
Etki;
-TX sonrası DSA’lar , C aktivasyonu ile AMR yapar.
-DSA’ların C aktive edememesi akomodasyona neden olur.
EZM C5, MAC inhibisyonu akomodasyonu başlatır.
-DSA varlığında plazma H. İnhibe eder, graft hasarını önler.
Yan Etki:
-N. Meningitis riski nedeniyle aşılanmalı.
İzlemde DSA, B ve T Flow CMX, protokol biyopsi gerekli.
Doz:
-600 mg IV/haftada
-Tedavi süreci bilinmiyor.(İzleme göre) 4-8 hafta.
-300 mg 4500 EU
Öneri: PF+IVIG+EZM, AMR’yi önler.
Test Sonucu
CDC T hücre CMX (-)
B hücre CMX (-)
Luminex (-)
Sensitizasyon öyküsü
CDC T hücre CMX (-)
CDC B hücre CMX (-)
DSA (-)
Sensitizasyon öyküsü (+)
PRA > %10 (non-DSA)
CDC T hücre CMX (-)
CDC B hücre CMX (+)
DSA düşük titre
CDC T hücre CMX (+)
FC XM (+)
Luminex DSA (+)
TX
Tedavi
Yapılır
Klasik post TX
immunsupresyon
Yapılır
Klasik TX protokolü
ATG indüksiyon
Yapılır
Transplant Yapılmaz
Prosensitizasyon
TX sırasında
TX anında IVIG + ATG
PreTX
Sensitizasyon
IP+IVIG+RXM
Ritixumab tedavisinin denovo DSA gelişimine etkisi
Morath C, Susal C, Net. Rev. Nephrol. 2013; 8:703.
1)
PRA düzeyi yüksek olan veya çapraz uyum
pozitif olan hastalar;(PreTX desensitizasyon)


PRA düzeyi yüksek hastalar AMR riski taşır.
Kadavra bekleme süresini azaltmak.(PRA düzeyi
azaltmak)
Potansiyel canlı donör bulmak  BAŞARILI TX
(pozitif XM düzeltmeli)

Canlı donörü olan
PRA
CMX (+)
PreTX
Yüksek doz IVIG
Canlı Vericiye
HLA antikoru taşıyan
hasta
Cross-Match (-)
HLA uyumlu kadavra
bekleyen hasta
RXM
Sadece PE
BAŞARILI TX
Başarılı TX
2) ABO uyumsuz canlı donör kullanımı
ABO kan gruplarında 2 tip antijen vardır;
a)ABO kan grubu antijenleri, (eritrosit yüzeyinde)
b)ABO histo grup antijenleri; (vasküler endotel hücrede )
« de novo, anti ABO histo grup antikorlar oluşur»
a)ABO kan grubu antikorlar
Anti A/B titre <1/8 olması
HAR yapar
HAR önler
b) de novo Antikorlar (ABO histo kan grubuna bağlı)
Pretransplant B hücre baskılanması
AMR’ye yol açar.
AMR’yi önler
Transplant Öncesi;
-İmmünsupresyon
*B hücre temelli desensitizasyon
RXM (anti CD20 antikor)
*T hücre aracılı immünsupresyon
İndüksiyon tedavisi.
*Ekstra karporel immün modülasyon
Plazmaferez(ABO antikorları azaltır)
Transplant Sonrası;
*Enfeksiyondan korunma.
*Antikoagulan tedavisi
3)Akut Antikor Aracılı Rejeksiyon


TX yapılan hastaların %10’unda akut AMR olur.
>30 hasta DSA varlığı nedeni ile desensitizasyon
uygulanmaktadır.
Puttarajappe C. J. Transplant 2012;193724
a) PMP+IVIG+RXM (ağır olgular) + PF
b) PF + KS + IVIG + RXM
Acil Tedavi; İmmünoadsorbsiyon+EZM BTZ
(>%80 graft fonksiyonları korundu)
Jorden, Sc. Pediatr. Nephrol. 2010; 25:2035-45
4)Post Transplant Rekurens FSGS

Pediatrik SDBY %9’unda FSGS

FSGS bağlı SDBY %30-86 proteinüri

FSGS patogenezinde = Solubl Urokinaz
(Su PAR)
Plazminogen Aktive eden protein
Graft yetmezliği
Wei C, 1. American Soc. Nephrol 2012, 23:2051

Rekurrensden sonra PF
(48 saat-2 hafta)

Rekurrens FSGS (ReTX)

Glomerular permabilite
faktör tanımlanmış.
proteinüri azalır
graft yaşam süresi uzar
Proflaktik PF önerilir.
Pediatr, Transplant 2001, 5;406
5) Post TX yineleyen aHUS

aHUS bağlı SDBY’lerdeki transplantasyonda;
rekurrent aHUS çok sıktır.

PF + EZM yararlıdır.
1)Özel Program Uygulanması (Riskli hastalarda , kabul edilebilir uyumsuzluk
programı uygulanır)
a) -Böbrek çiftini değiştirme,
-Uygunsuz canlı verici olan hastalarda,
-Kan grubu uyumu olanlarda gereklidir.
b)Avrupa kabul edilebilir uyumsuzluk programı
Yüksek sensitize hasta-kadavra donör
1.Transplant öncesi yüksek riskli hasta belirlenmeli (ELISA/Luminex
temelli HLA antijen tanınmalı)
2. HLA sınıf-1 ve 2 antikorlara karşı negatif XM
3. Pre ve post TX desensitizasyonu
4.Post-transplant DSA izlemi ve protokol biyopsi yapma.
2)Desensitizasyon






Graft fonksiyonu
İnfeksiyon
-Viral, bakteriyal, fungal.
KI baskılanması
-Nötropeni, anemi, trombositopeni.
DSA düzeyi
BK infeksiyonu
Böbrek biyopsisi (Kreatin ve DSA (+) artışı
olanlar) ile izlenmelidir.
1.
Risk Grubu İyi Tanınmalı
-Sensitize hastalar;
*PRA > %20 en yüksek PRA (ped.) >%50
*Siyah ırk, kadın cinsiyet, retransplant
-Pozitif çapraz uyum
-Özel hastalıklar (SLE, )
2.
İmmunsupresyon minimizasyonundan
kaçınılmalı.
3.
İzlemde DSA, biyopsi, organ fonksiyonu
bakılmalı.
Yüksek Riskli Sensitize Hastalarda Heidelberg Yolağı (Algoritm)
Susal C. Tissue Antigens. 2011, 77: 177-186.
Current approaches to the management of highly sensitized kidney transplant patients






Y.D.
27/12 Erkek
Tanı: Koenzim Q nefropatisi
Tanı yaşı: 20 ay HD başlama: 20/12
Verici: Canlı Anne 2MM
Pre Tx PRA (-) CDC T/B CMX (-)
OLGU
Gün
Üre
Krea
GFR
Proteinüri(
mg/m2/sa
at)
BKH
Hb
Htc
İdrar
miktar
ı
(cc)
Biyopsi
PRA
Tedavi
1.
28
0.39
119
25
11470
8
25
4000
60 glom.
2 sklerotik
Pritubuler
nonspesifik
değişiklik
C4d (-)
PRA : T/B (-)
CMX (-)
Sını1 ve
Sınıf 2 (-)
Steroid+MMF+
CsA+
Koennzim Q10
5.
gün
41
0.4
114
25
9650
9.5
29
2400
8 ay
178
4.8
23
66
13600
7.8
23
500
12.
ay
73
1.46
72
Prot/kr:
0.15
6540
11
34
1000
Steroid+MMF+
CsA
Koennzim Q10
11 Glom.
1 sklerotik
Tubuler
degenartif
değ.
C4d (+)
>%40-45
Single
Antijen (+)
MFI >1000
10 plazmaferez
IVIG
Rituksimab
Koennzim Q10
Pred+MMF+CsA
Koennzim Q10
HERŞEY İÇİN SONSUZ
TEŞEKKÜRLER
Transplantation
Proceedings, 46, 101e107
(2014)
The risk of AMR at different pre transplant DSA MFIs using Coxproportional univariate
hazard ratio (HR) analysis