SARKOGLİKANOPATİLERİN BÖLGESEL PANORAMASI Giriş ve

SARKOGLİKANOPATİLERİN BÖLGESEL PANORAMASI
Giriş ve Amaç
Muskuler distrofiler; myofiberlerde yoğun dejenerasyon ve rejenerasyonla karakterize,
kas enzimlerinin en az normalin 10- 20 katına kadar yükseldiği bir grup hastalıktır. Prototipleri;
Xp21 geni tarafından kodlanan ve kas hücrelerinde sarkolemma altında yerleşmiş olan distrofin
proteininin kalitatif veya kantitatif bozuklukları sonucu ortaya çıkan distrofinopatilerdir. Xp21
distrofin geninde hastalığa neden olan en sık (%50- 60) mutasyon tipi, genin değişik
bölgelerindeki delesyonlardır. Nokta mutasyonlar da gösterilebilir. Olguların yaklaşık 1/3’ünde
ise defekt ortaya konamamaktadır. Başka bazı genetik mutasyonlar, kas hücrelerindeki ilgili
proteinin yapılamaması veya bozuk yapılması ile ilişkili olarak, fonksiyon bozukluğuna yol açar.
Bunlardan en iyi bilinen mekanizma; sarkoglikanopatilerde defektif yapılmış veya hiç
yapılamamış olan distrofinle ilişkili glikoproteinlerin (DAG), distrofinle birlikte sağladıkları
sarkolemmal stabilitenin bozulması ve bunun sonucunda kasın kasılmaya dayanıklılığın
azalmasıdır. Ancak, her protein, kendi fonksiyonu ile ilişkili olarak değişik fonksiyon
bozuklukları oluşturmaktadır. Bu distrofilerin hepsi başlıca ve öncelikle ekstremite kavşak
kaslarında güçsüzlük, buna bağlı olarak da yürüme, merdiven-yokuş çıkma, oturduğu yerden
kalkma, kollarını kaldırma işlevlerini bozar. Limb girdle muskuler distrofiler (LGMD) olarak
bilinen bu hastalıkların çoğu sarkoglikan defekti sonucu oluşur. Tip1’ler otozomal dominant;
tip2’ler otozomal resesif geçişlidir. LGMD 1A myofilin, LGMD 1B lamin A/C, LGMD 1C
kaveolin3 defektine bağlı gelişir. LGMD 2A kalpein3, LGMD 2B disferlin, LGMD 2C delta
sarkoglikan, LGMD 2D alfa sarkoglikan, MD 2E beta sarkoglikan, LGMD 2F gama sarkoglikan
ve LGMD 2G teletoin defektine bağlıdır. LGMD 2D ve 2F çocukluk çağında başlar, diğer resesif
tipler daha çok erişkin dönem hastalığıdır.
1
Sarkoglikanlar iskelet kasında yerleşmiş, distrofinle deyakın ilişkili proteinlerdir.
Günümüzde sarkoglikanopatilerle ilişkili verilerin tamamı Avrupa veya Amerika’da yapılmış
araştırmaların bulgularına dayanmakta olup. Ülkemizde sarkoglikanopatilerin sıklığı, oranı ve
sabep olan mutasyonların tipi bilimemektedir. Bu çalışmanın amacı ülkemizin batısındaki kas
biyopsisiyle sarkoglikan defektine bağlı muskuler distrofi tanısını almış olguların sarkoglikan
alfa, beta, delta, gama genlerindeki mutasyonlar ve sarkoglikan gen delesyon duplikasyonlarını
ortaya koymak ve bu yolla ülkemiz sarkoglikanopatilerinin bölgesel panoramasını aığa
çıkartmaktır.
Materyal ve Method:
İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hastanesi Patoloji Laboratuvarına İzmir ve çevresindeki
devlet ve üniversite hastanelerinden gönderilmiş kas biyopsi incelemelerinde 2009 ve 2014 yılları
arasında kas biyopsisi incelemesi yapılıp, biyopside muskuler distrofi tanısı konup; 4
sarkoglikandan biri veya hepsinin boyanmasında defekt saptanan 35 hasta ve/veya aile incelendi.
İlk 9 hasta ağırlıklı olarak gama sarkoglikan eksikliği saptanan olgular olup yine üniversitemiz
2013-1-TSBP-13 numaralı BAP kapsamında sadece gama sarkoglikan gen mutasyonuna bakıldı .
Çalışmanın bu aşamasında elde edilen bulgular Turkish Journal of Pathology dergisinin ocak
2014 sayısında yayınlandı (1). Ancak bu grupta ve sonrasında açığa kavuşturulamayan olgular
nedeniyle proje genişletildi ve 4 sarkoglikan gen mutasyonuyla delesyon ve duplikasyon testleri
de eklendi.
Bulgular: Bu proje kapsamında daha önce bazı yazarların iddia ettiği gibi gama ve alfa
sarkoglikanların birlikte defektif olduğunda sorunun daha çok alfa sarkoglikan geninde olduğu
saptandı. Benzer şekilde eğer tüm sarkoglikanlar eksikse sorun beta sarkoglikan genindeydi. Bu
çalışma kapsamında alfa sarkoglikan geninde daha önce saptanmamış bir mutasyon ve bir
delesyon saptandı. Distrofin defeklti olmayan iki kardeşte genetik testlerle sorunun distrofin
2
geninde olduğu belirlendi. Yine olgularda yüksek oranda kompaund heterozigozite saptandı.
Olguların neredeyse yarısında etken defekt belirlenemedi.
Tartışma ve sonuç: Bu çalışma, özellikle multidisipliner yaklaşımı amaçlayan ve 2015 nisanında
yayınlanan yönergeyle kurulan kas hastalıkları merkezlerinin çalışmalarına ışık tutacaktır. Bu
çalışmanın en önemli sonuçları; Türkiye’de belki de yüksek akraba evliliği olgusu nedeniyle
kompaund heterozigot, heterozigot ve sessiz mutasyonların çok fazla olduğu, benzer şekilde
yöresel mutasyon farklılığı nedeniyle önerilen tarama testlerinin yararsız olabileceği ve
ülkemizde muhtemelen gama sarkoglikanopatinin en sık sarkoglikanopati olabileceğidir.
KAYNAKLAR:
1.
Dınız G, Hazan F, Yildirim HT, Unalp A, Polat M, Serdaroğlu G, Güzel O, Bağ
O, Seçıl Y, Ozgönül F, Türe S, Akhan G, Tükün A. Histopathological and genetic
features of patients with limb girdle muscular dystrophy type 2C. Turk Patoloji Derg
2014;30(2):111-7. doi: 10.5146/tjpath.2014.01239.
2.
Diniz G, Tosun Yildirim H, Gokben S, Serdaroglu G, Hazan F, Yararbas K,
Tukun A.Concomitant alpha- and gamma-sarcoglycan deficiencies in a Turkish boy with
a novel deletion in the alpha-sarcoglycan gene. Case Rep Genet 2014;2014:248561. doi:
10.1155/2014/248561.
3.
Diniz G, Tosun Yildirim H, Akinci G, Hazan F, Ozturk A, Yararbas K, Tukun A.
Sarcolemmal alpha and gamma sarcoglycan protein deficiencies in Turkish siblings with a
novel missense mutation in the alpha sarcoglycan gene. Pediatr Neurol 2014
Jun;50(6):640-7. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.12.024.
3