Uzun QT sendromu - Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

DERLEME
Hacettepe T›p Dergisi 2005; 36:43-48
Uzun QT sendromu
Yavuz Beyazit1, Gülay Sain Güven2, Alper B. ‹skit3
1
Araştırma Görevlisi, Hacettepe
Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Ankara
2
Uzman Dr., Hacettepe
Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Genel Dahiliye Ünitesi,
Ankara
3
Doç. Dr., Hacettepe
Üniversitesi Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı,
Ankara
A
ni kardiyak ölümler veya senkopla beraber gözlenen uzun QT sendromu
(UQTS) idiyopatik, iyatrojenik veya konjenital (herediter UQTS) sebeplerle ortaya çıkan kardiyak repolarizasyon bozukluğudur. UQTS’nin herediter formu potasyum kanallarının oluşumundan sorumlu genlerdeki mutasyon ile ilişkilidir.
İyatrojenik form ise daha çok ilaçlara ve elektrolit dengesizliğine bağlıdır. QT aralığının uzamasına kinidin, sotalol, amiodaron, prokainamid gibi antiaritmik ilaçlar sebep olmakla beraber antiaritmik kardiyak ilaçlar dışındaki birçok ilacın QT
uzamasına yol açabildiği bilinmektedir.
UQTS NEDEN ÖNEML‹D‹R?
UQTS ventriküler aritmiler için bir risk faktörüdür. Gözlenen aritmiler elektrokardiyografi (EKG)’de aks değişikliğiyle birlikte seyreden, polimorfik ventriküler taşikardi niteliğinde, yüksek ölüm oranına sahip “torsade de pointes (twisting of the
points; TdP)” türü aritmilerdir (Şekil 1) [1]. QT’yi uzatan antiaritmik ilaçlarla tedavide %1-8 oranında gözlenen TdP, öncelikle antiaritmik ilaç ile sinüs ritmine dönüşte veya sinüs ritmi esnasında QT aralığının uzaması sonrasında gözlenmektedir.
TAR‹HÇE
1856 yılında Friedrich Ludwig Meissner, ilk muhtemel herediter UQTS’li hastayı rapor etmiştir. Ancak onun bildirimi tamamen gözleme dayanmış ve objektif
kriterlerden yoksun kalmıştır. UQTS’nin EKG bulguları ilk defa 50 yıl önce Möller
tarafından rapor edilmiştir. Möller, sağır bir erkek çocuğun EKG’sinde prekordiyal
derivasyonlarda bradikardi, anormal ST ve T dalgaları ve uzamış QT aralığı saptamıştır. Sendromun tam tanımı Anton Jervell ve Fred Lange-Nielsen tarafından
1953 yılında yapılmış ve hastalık “Jervell, Lange-Nieslen sendromu” olarak adlandırılmıştır. Daha sonra Romano ve Ward, herediter UQTS’nin daha hafif ve sık görülen formunu tanımlamışlardır. Herediter UQTS’li hastalarda fiziksel ve duygusal
stres sonrası gözlenen senkopa, bradikardiye ve doğumsal sağırlığa sıklıkla rastlanmaktadır [2].
İlaçla ilişkili UQTS hakkındaki ilk yayında antiaritmik ilaçlardan olan kinidinin QT uzamasına ve aritmilere neden olabileceği belirtilmiştir [3]. Uzun zamanlar, konjenital ve akkiz formların benzer yönleri bulunmakla beraber birbirinden
farklı mekanizmalar ile oluştukları düşünülmüş, ancak zaman içinde her iki formun kardiyomiyosit membranındaki iyon kanallarının disfonksiyonu sonucu geliştiği anlaşılmıştır. Bu iyon kanal disfonksiyonu; konjenital UQTS’de kanal proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyona bağlı gelişirken, akkiz formda ilaçların bu
kanalları bloke etmesine bağlı olarak gelişmektedir [4].
Cilt 36 • Say› 1 • 2005
43
Beyazit, Sain Güven ve ‹skit
(c)
(a)
R
P
Q
S
QT interval
(b)
R
T
P
Q
S
Şekil 1. Ventriküler ekstrasistol (a) ve polimorfik ventriküler taşikardisi-TdP- (b) olan bireylerden kaydedilmiş elektrokardiyografi (EKG) görüntüleri. Normal EKG’ler her iki trasenin başlangıç kısmıdır. (c)’de QT aralığındaki normal miyokardiyal depolarizasyon ve repolarizasyon görülmektedir.
PATOF‹ZYOLOJ‹
Uzamış QT aralığının altında yatan temel elektrofizyolojik mekanizma, repolarizasyon sürecinden sorumlu
olan bazı akımların yokluğu veya blokajıdır. QT aralığının uzunluğu, öncelikle gecikmiş rektifiye edici ventriküler potasyum akımı tarafından kontrol edilmektedir
ve bu akımın hızlı komponentinin (Ikr) bazı ilaçlarca
blokajı yaşamı tehdit eden TdP tipi aritmilerin (polimorfik ventriküler taşikardiler) en önemli sebebi olarak
gösterilmektedir [5]. Hipopotasemi, hipomagnezemi ve
hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları; kinidin, disopiramid, sotalol ve amiodaron gibi antiaritmik ajanlar
QT intervalini uzatarak bu aritmiye neden olabilir [6].
İnsanlarda yedi gen herediter UQTS ile ilişkili bulunmuş ve bu spesifik genlerden altı tanesi tanımlanmıştır (Tablo 1) [7].
QT ARALI⁄I (‹NTERVAL‹)
QT aralığı ventriküler miyokardın elektriksel aktivasyon ve istirahat sürelerini verir; kalp hızı ile ters
orantılı olarak değişir. Kalbin hızlanması QT aralığının
kısalmasına neden olurken, bradikardi QT uzamasına
neden olur. Bu nedenle QT süresinin beklenen değerlerde olduğunu veya anormal olarak uzadığını söylemek
için kalp hızı mutlaka hesaplanmalıdır. Düzeltilmiş QT
Tablo 1. UQTS’nin genetik temelleri
Tip
Gen
UQT1
KCNQ1 (KvLQT1)
11
Tetikleyici: stres
UQT2
KCNH2 (hERG)
7
Tetikleyici: gürültü
UQT3
SCN5A
3
Tetikleyici: uyku, dinlenme. Beta-bloker tedavisi daha az
etkin gözükmekte
UQT4
Bilinmiyor
4
Genin kesin yeri halen bilinmemektedir. Ankyrin-B adlı
defektif bir proteinin üretimi ile ilişkilidir
UQT5
KCNE1
21
Jervell, Lange-Nielsen sendromu ile ilişkilidir (konjenital
sağırlık)
UQT6
KCNE2
21
Tetikleyici: çeşitli ilaçlar, egzersiz
UQT7
KCNJ2
17
Anderson sendromu ile ilişkilidir
44
Kromozom
Yorum
HACETTEPE TIP DERG‹S‹
Uzun QT sendromu
(corrected QT: QTc) kalp hızı dikkate alınarak hesaplanmış bir değerdir ve en sık olarak 1918 yılında tanımlanan Bazett formülü ile hesaplanır [düzeltilmiş QT; Bazett formülü: QTc = QT/ RR kullanılır (QT süresinin
RR süresinin kareköküne bölünmesiyle elde edilir)] [8].
İlaç tedavisi almamış, genetik olarak saptanmış herediter UQTS’li hastaların büyük çoğunluğunda QTc
440 milisaniye (ms)’nin üstündedir. Sağlıklı kontrollerde QTc 440-465 ms düzeyindedir. Bu değerler temel olarak alınırsa ilaç tedavisi almayan hastalarda 420 ms’nin
altındaki QTc değerleri kesinlikle normal, 420-440 ms
arasındaki değerler sınırda, 440 ms üzerindeki QTc değerleri ise yüksek olarak kabul edilir. Ancak genetik olarak UQTS saptanan hastaların %12’sinde QTc değerlerinin 420-440 ms arasında olduğu da dikkate alınmalıdır
[9,10].
AKK‹Z UZUN QT ARALI⁄I
Tablo 2. QT aralığını uzatan kardiyak ve nonkardiyak ilaçlar
Antiaritmik ilaçlar
Sınıf IA
Kinidin, disopiramid, prokainamid
Sınıf III
Sotalol, amiodaron, butilid, almokalant, defotilid
Sınıf IV
Bepridil
Antibiyotikler
Eritromisin, klaritromisin, klindamisin, trimetoprim-sülfametoksazol, grepafloksasin, sparfloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin, levofloksasin, amantadin, pentamidin, flukonazol, ketokonazol, klorokin, kinin, halofantrin
Antiviral
Foskarnet
Birçok ilaç QT süresini uzatıp TdP’yi tetikleyebilir.
En iyi bilinenleri sınıf III antiaritmik ilaçlar olmasına
rağmen nonkardiyak ilaçlar da QT aralığını uzatabilir.
Tablo 2’de QT aralığını uzatacak ve TdP’yi tetikleyebilecek ilaçlar görülmektedir. Bu tablodaki ilaçların bazıları
yüksek plazma seviyelerinde potasyum kanallarını bloke etmektedir. Birden fazla QT uzamasına neden olan
ilaçların birlikte kullanımı durumunda da aritmi olasılığı artmaktadır [11].
Antineoplastik
S‹TOKROM P450 S‹STEM‹
Antidepresanlar
Birçok ilaç karaciğerdeki sitokrom P450 ilaç metabolize edici enzimlerle elimine edilir. Bu sistemin büyük
kısmı karaciğer ve bağırsak duvarında lokalize olmuştur. Çeşitli endojen maddelerin ve ksenobiyotiklerin
oksidatif biyotransformasyonunda rol alır. Substrat spesifisiteleri, yapı ve değişik ksenobiyotiklere verdikleri
cevaplara bağlı olarak birçok izoformları tanımlanmıştır. CYP3A4 en baskın ve fazla olan alt gruptur (izoenzimdir). Karaciğerdeki sitokrom sisteminin yaklaşık
%30’unu ve ince bağırsak epitelyal hücrelerdeki sitokrom sisteminin %70’ini CYP3A4 oluşturmaktadır [12].
UQTS’ye sebep olan ilaçların hepatik metabolizmalarının azalması veya metabolizmalarında rol oynayan
enzimlerin başka bir ilaç tarafından inhibe edilmesi
(CYP3A4 izoenzim inhibisyonu gibi) gibi nedenlerle
ilaç plazma seviyelerinin artması da aritmi oluşumunda
önemli risk faktörleri arasındadır. Tablo 3’te izoenzim
CYP3A4 inhibisyonu ile QT’yi uzatan ilaçların metabolizmasını etkileyen ilaç ve besin maddeleri görülmektedir [13,14]. Greyfurt suyu birçok ilacın metabolizmasını etkileyebilecek özelliktedir. Greyfurt suyu CYP3A4
enzimini inhibe ettiği için aynı enzim grubu tarafından
metabolize edilen ilaçların plazma düzeylerinin artışına
neden olur. Bu ilaçlardan en önemlileri siklosporin, diCilt 36 • Say› 1 • 2005
Tamoksifen, arsenik trioksid
Antimigren
Sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan
Antihipertansif
İsradipin, nikardipin
Antihistaminikler
Terfenadin, astemizol
Desimipramin, nortriptilin, amitriptilin, doksepin, fluoksetin, pimozid, imipramin, sertralin
Nöroleptikler
Klorpromazin, haloperidol, droperidol, pimozid, tioridazin, sertindo, risperidon, ziprasidon, ketapin
Kolinerjikler
Sisaprid
Diğer ilaçlar
Sildenafil, karbamazepin, probukol, oktreotid, amrinon, milrinon
Tablo 3. CYP3A4 enzim inhibisyonu ile QT’yi uzatarak kullanılan
diğer ilaçların metabolizmasını engelleyen (plazma düzeylerini
yükselten) ilaç ve besin maddeleri
Eritromisin
İtrakonazol
Ketokonazol
Norfluoksetin/fluoksetin
Proteaz inhibitörleri
Fluvoksamin
Mibefradil
Greyfurt suyu
45
Beyazit, Sain Güven ve ‹skit
hidropridin kalsiyum antagonistleri ve HMG-CoA redüktaz inhibitörleridir. Tablo 4’te greyfurt suyu ile etkileşebilecek ve UQTS’ye neden olabilecek ilaçlar özetlenmiştir [15].
‹LAÇ ile ‹L‹fiK‹L‹ TdP
İlaç ile ilişkili TdP gelişiminde en dikkat çeken ilaç
ikinci kuşak, nispi olarak düşük sedatif etkili antihistaminik terfenadin olmuştur. Terfenadin ile ilişkili TdP
hakkındaki ilk yayınlanmış vaka, 1990 yılında normal
dozda terfenadin kullanan sinüzitli genç kadın hastanın yine aynı zamanda vajinal kandidiyazis nedeniyle
ketokonazol kullanması sonucu gelişen ve ölümle sonuçlanan durumdur [16]. Eritromisin, imidazol antifungaller (ketokonazol ve itrakonazol) terfenadinin karaciğerdeki oksidatif metabolizmasından sorumlu sitok-
Tablo 4. Greyfurt suyu ile etkileştiği bilinen ilaçlar
Kalsiyum kanal blokerleri
Felodipin
Nimodipin
Nisoldipin
Nitrendipin
Pranidipin
İmmünsüpresanlar
Siklosporin
Takrolimus
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri
Atorvastatin
rom P450 sisteminin CYP3A4 alt grubunu inhibe ederek
terfenadinin metabolize edilememesine ve sistemik dolaşımda birikmesine neden olur [17]. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda terfenadinin 120 mg/gün dozunda kullanılmasının sonucu istatistiksel olarak anlamlı ancak klinik olarak önemsiz QT uzamasına neden
olduğu gösterilmiştir [18]. Ancak oral ketokonazol kullanılması metabolize edilmemiş terfenadin seviyesinin
artmasına bağlı olarak belirgin QT uzamasına neden
olur. Plazma düzeyi artmış terfenadin gecikmiş rektifiye
edici ventriküler potasyum akımının hızlı komponentini (Ikr) bloke eder ve QT aralığını uzatır. Bu etkileşimden
dolayı terfenadin normal dozlarda uygulansa bile
TdP’ye neden olabilir. Bununla birlikte enzim inhibisyonunun olmadığı durumlarda, terfenadinin normal plazma konsantrasyonları ile kardiyak ritimde ve QT aralığının uzamasında görülen anormalliklere nadiren rastlanır. Ciddi sonuçlar doğuran bu etkileşme nedeniyle terfenadin ülkemizde ve Amerika Birleşik Devletleri’nde
1997 yılında üretici firma tarafından piyasadan çekilmiş ve QT üzerine belirgin etkisi olmayan metaboliti
feksofenadin onun yerini almıştır. Terfenadini takiben
sisaprid, grepafloksasin, astemizol gibi bazı ilaçların üretimi durdurulurken, birçok ilaç prospektüsüne de QT
aralığı uzamasına neden olabileceği yolunda uyarılar eklenmiştir.
Amiodaron, QT aralığını 500 ms’den daha fazla uzatabilir ancak nadiren TdP’ye neden olur [19]. Buradan
da anlaşılacağı üzere bir ilacın, bir ya da birden fazla kişide TdP oluşturma riskini tahmin etmek gerçekten çok
zordur. QT aralığını uzattığı bilinen hastalarda TdP gelişimini kolaylaştıran faktörler Tablo 5’te belirtilmiştir.
Serivastatin
Lovastatin
Simvastatin
Antihistaminikler
Tablo 5. QT aralığının uzamasına neden olduğu bilinen ilaç kullanımında TdP gelişim riskini arttıran faktörler
Sık tanımlanan risk faktörleri
Ebastin
Kadın cinsiyet
Terfenadin
Bilinen kalp hastalığı varlığı
Psikiyatrik ilaçlar
Hipokalemi, hipomagnezemi
Buspiron
Yüksek ilaç seviyeleri
Karbamazepin
İlaç etkileşimleri
Diazepam
Bradikardi
Triazolam
Diüretik kullanımı
Prokinetikler
Konjenital UQTS hikayesi
Sisaprid
Diğer
46
Daha az sıklıkta tanımlanan risk faktörleri
Midazolam
Genetik polimorfizm
İlişkisi belirsiz risk faktörleri
Metadon
Mitral valv prolapsusu
Sildenafil
AIDS
HACETTEPE TIP DERG‹S‹
Uzun QT sendromu
İlaç ile ilişkili TdP’nin, belirgin morbidite ve mortaliteye neden olması nedeniyle yakın zamanda birçok
ilaç piyasadan kaldırılmıştır. Bu ilaçları metabolize
eden enzimler ve kardiyak repolarizasyondan sorumlu
potasyum kanalları genetik polimorfizm göstermektedir. Değişik raporlarda birçok ilaç ile ilişkili TdP vakasında bu enzimlerdeki veya potasyum kanallarındaki
genetik defektin plazma ilaç konsantrasyonlarında artmaya ve azalmış kardiyak repolarizasyona neden olabileceği belirtilmiştir. Bu genetik defektlerin varlığı, terapötik dozlarda QT uzamasına neden olan ilaçları kullanan hastalarda, başka hiçbir risk faktörü olmadan, TdP
ve potansiyel ölümcül reaksiyonların gelişim mekanizmasını açıklamaktadır [20].
KL‹N‹KTE TdP ve ‹LAÇLA ‹L‹fiK‹L‹ UQTS’N‹N
ÖNLENMES‹
TdP kendi kendini sınırlayabilen taşikardiye neden
olur ve hastalarda çarpıntı, baş dönmesi ve/veya senkop ataklarına neden olabilir [21]. Hızlı bir ritim olması ve polimorfik karakteristiği nedeniyle stabil olmayan
bir ritimdir. Kendiliğinden durabileceği gibi ventriküler fibrilasyona da ilerleyebilir. QT’yi uzattığı bilinen
ilaç kullanan hastalarda bu şikayetlerin görülmesi aksi
ispat edilene kadar ilaçla ilişkili UQTS olarak kabul
edilmelidir [1]. Öncelikle EKG’si alınan her hasta
uzun QT açısından değerlendirilmelidir. Aritmojenik QT uzaması için yüksek risk altında olan hastalar tedavi öncesi mutlaka değerlendirilmelidir. Bradikardi, elektrolit dengesizlikleri (hipopotasemi, hipomagnezemi), mikrozomal enzim inhibisyonu yapan
ilaçlar ile kombine kullanım ve herediter UQTS gibi
risk faktörlerinin bulunduğu durumlarda QT aralığını
uzatan ilaçlar repolarizasyon uzamasını daha da
arttırarak TdP tipi ventriküler aritmilere neden olabilir.
TEDAV‹
Öncelikle TdP gözlendiğinde bir ilaç etkileşmesi olabileceği düşünülerek aritmojenik potansiyeli olabilecek
ilaçlar kesilmelidir. Hipopotasemi, hipomagnezemi gibi
elektrolit bozuklukları ve olası bradikardi tedavi edilmelidir. Beta-blokerler günümüzde UQTS hastalarında tercih edilen ilaç tedavisidir. Beta-blokerlerin koruyucu etkisi adrenerjik blokaja neden olarak kardiyak aritmi riskini azaltmaları sebebiyledir. Hastaların yaklaşık
%70’inde kardiyak olayları önlemekte etkin olmakla birlikte, %30’luk bir kısmında ilaç tedavisine rağmen kardiyak olay gelişebilmektedir. Propranolol (1-5 mg) ve
nadolol en sık tercih edilen beta-blokerlerdir; metoprolol ve atenolol de UQTS’de kullanılabilmektedir. Değişik
beta-bloker ilaçlar UQTS’li hastalarda kardiyak olayları
önlemekte benzer etkiler göstermektedir [22].
Herediter UQTS için şu ana kadar hiçbir gen veya
gen-spesifik tedavi ilaçları (örneğin; UQT3 için sodyum
Cilt 36 • Say› 1 • 2005
kanal blokerleri, UQT2 için spironolakton ile beraber
potasyum verilmesi) klinik kullanım için onay almamıştır. Ancak halen klinik çalışmalar devam etmektedir.
Herediter UQTS’si olan kişilerde ilaç seçimi sırasında
QT aralığını uzatan ilaçlar tercih edilmemelidir.
Yüksek riskli hastalar (kardiyak arrest hikayesi, konvansiyonel tedaviye rağmen tekrarlayan kardiyak olay
geçirilmesi vb.) için kardiyoverter-defibrilatör implantasyonu (İKD) en etkili tedavi yöntemi gibi gözükmektedir. Yeni İKD modellerinde kardiyak “pacing” fonksiyonun da bulunması tek başına “pacemaker” implantasyonunun günümüzde UQTS tedavisinde daha az tercih edilmesine neden olmuştur.
Sol servikotorasik stellektomi yüksek riskli hastalarda (özellikle beta-bloker tedavisine rağmen) diğer bir
antiadrenerjik tedavi yöntemidir. Stellektomi yüksek
riskli hastalarda kardiyak olay riskini azaltır [1,23].
Kaynaklar
1.
Viskin S, Belhassen B. Polymorphic ventricular tachyarrhytmias in the absence of organic heart disease: classification, differential diagnosis, and implications for therapy. Prog Cardiovasc Dis 1998; 41:17-34.
2. Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval
and sudden death. Am Heart J 1957; 54:59-68.
3. Seizer A, Wray HW. Quinidine syncope: paroxysmal ventricular fibrillation occurring during treatment of chronic atrial arrhythmias. Circulation 1964; 30:17-26.
4. Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, et al. A mechanistic
link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel. Cell 1995;
81:229-307.
5. Witchel HJ, Hancox JC. Familial and acquired long QT
syndrome and the cardiac rapid delayed rectifier potassium
current. Clin Exp Pharmacol P 2000; 27:753-66.
6. Stratmann HG, Kennedy HL. Torsade de pointes associated
with drugs and toxins: recognition and management. Am
Heart J 1987; 113:1470-82.
7. Chiang CE, Roden DM. The long QT syndromes: genetic
basis and clinical implications. J Am Coll Cardiol 2000;
36:1-12.
8. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation 1993; 88:782-4.
9. Vincent GM, Timothy KW, Leppert M, et al. The spectrum
of symptoms and QT intervals in carriers of the gene for
the long QT syndrome. N Engl J Med 1992; 327:846-52.
10. Allan WC, Timothy KW, Vincent GM, et al. Long QT
syndrome in children: the value of rate corrected QT interval and DNA analysis as screening tests in the general population. J Med Screen 2001; 8:173-7.
11. Elming H, Sonne J, Lublin HK. The importance of the QT
interval: a review of the literature. Acta Psychiatr Scand
2003; 107:96-101.
12. Zhang QY, Dunbar D, Ostrowska A, Zeisloft S, Yang J, Kaminsky LS. Characterization of human small intestinal
cytochromes P-450. Drug Metab Dispos 1999; 27:804-9.
47
Beyazit, Sain Güven ve ‹skit
13. Honig P, Wortham D, Zamani K, Conner D, Mullin J, Cantilena L. Terfenadine-ketoconazole interaction. Pharmacokinetic and electrocardiographic consequences. JAMA
1993; 269:1513-8.
14. Elming H, Sonne J, Lublin HK. The importance of the QT
interval: a review of the literature. Acta Psychiatr Scand
2003; 107:96-101
15. Kane GC, Lipsky JJ. Drug-grapefruit juice interactions. Mayo Clin Proc 2000; 75:933-42.
16. Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy ES, Lloyd BK, Troy J,
Cantilena LR. Torsades de pointes occurring in association
with terfenadin use. JAMA 1990; 264:2788-90.
17. Ray WA, Murray KT, Meredith S, Narasimhulu SS, Hall K,
Stein CM. Oral erythromycin and the risk of sudden death
from cardiac causes. N Engl J Med 2004; 351:1089-96.
18. Pratt CM, Ruberg S, Morganroth J, et al. Dose response relation between terfenadine (Seldane) and the QTc interval
in the scalar electrocardiogram: distunguishing a drug effect from spontaneous variability. Am Heart J 1996;
131:472-80.
48
19. Zhang S, Zhou Z, Gong Q, Makielski JC, January CT. Mechanism of block and identification of the verapamil binding domain to HERG potassium channels. Circ Res 1999;
84:989-98.
20. Shah RR. Pharmacogenetic aspects of drug-induced torsade
de pointes: potential tool for improving clinical drug development and prescribing. Drug Saf 2004; 27:145-72.
21. Zabel M, Hohnloser SH, Behrens S, Li Y, Woosley R, Franz
M. Electrophysiological features of torsade de pointes: insights from a new isolated rabbit heart model. J Cardiovasc
Electrophysiol 1997; 8:1148-58.
22. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ. Effectiveness and limitations
of beta-blocker therapy in congenital long-QT syndrome.
Circulation 2000; 101:616-23.
23. Schwartz PJ, Locati EH, Moss AJ. Left cardiac sympathetic
denervation in the therapy of congenital long QT syndrome. A worldwide report. Circulation 1991; 84:503-11.
HACETTEPE TIP DERG‹S‹