Diş çürüklerinin oluşumuna moleküler yaklaşım Molecular approach

Journal of Cell and Molecular Biology 8(2): 35-39, 2010
Haliç University, Printed in Turkey.
http://jcmb.halic.edu.tr
Mini-Review
Diş çürüklerinin oluşumuna moleküler yaklaşım
Molecular approach to tooth decays
Korkut ULUCAN¹*, Utku PUL¹, Teoman AKÇAY²
¹Marmara University, Faculty of Dentistry, Department of Medical Biology and Genetics, Istanbul, Turkey
²Şişli Etfal Training and Research Hospital, Istanbul, Turkey.
(*author for correspondence; [email protected])
Received: 23 November 2010 ; Accepted: 21 December 2010
Abstract
One of the greatest achievements of humankind in science is the near completion of the draft of the Human
Genome Project in 2001. Information gained from this draft is now used to develop new molecular biological
techniques used by oral health professionals. Although dental caries are considered to be an infectious disease,
there are some genetic determinants for both the microorganisms and the host that causes susceptibility to
dental decays. Studies including the monozygotic and dizygotic twins pioneered the genetic studies in
understanding the genetic nature of tooth decays. As the outcomes of human genome project are started to be
applied in the oral medicine, many researchers studied genes and their protein products that may contribute to
tooth decay. The studied genes include HLA genes, AMELX, CD14, vitamin D receptor genes and genes that
code for saliva components. Although some researchers correlate some polymorphisms and dental caries in
small study groups, molecular markers that indicate increased risk or protection against dental caries have not
been identified. Clinicians will hold more effective and preventive therapies whenever genetic factors
contributing to carries risk and protection factors are identified.
Keywords: Genetics, tooth decays, Vitamin D Receptor, Carbonic anhydrase VI, MUC7
Özet
İnsanlık tarihinin tıp bilimindeki en büyük başarılardan biri, 2001 yılında taslağı yayımlanan ve tıp dünyasında
yeni teknolojilerin ve yöntemlerin gelişmesine neden olan İnsan Genom Projesi'dir. Bu taslaktan elde edilen
bilgiler, bugün diş hekimleri ve oral sağlık uzmanlarını tarafından da kullanılan yeni moleküler biyoloji
tekniklerin geliştirilmesine olanak sağlamıştır. Diş çürükleri enfeksiyöz bir hastalık olarak görülmekle birlikte,
bireylerde diş çürüklerine yatkınlığa neden olduğu düşünülen bazı genetik faktörlerin varlığı ve diş çürüklerine
neden olan mikroorganizmaların da birtakım genetik belirteçlere sahip olduğu olduğu düşünülmektedir.
Monozigotik ve dizigotik ikizleri de kapsayan geniş popülasyon çalışmaları ile diş çürüklerinin genetik
temelleri araştırılmıştır. İnsan Genom Projesi'nin sonuçlarının oral biyoloji ve tıp için kullanılmaya
başlamasıyla birlikte birçok araştırmacı diş çürüklerinin oluşumunda önemli rollere sahip muhtemel genleri ve
bu proteinleri araştırmıştır. Çalışılan genler HLA genleri, AMELX geni, CD14 geni, vitamin D reseptör genleri
ve tükürük bileşenlerini oluşturan genleri de içine almaktadır. Bazı araştırmacıların, küçük gruplar halinde,
belirli polimorfizmlerle diş çürükleri arasında ilişki kurmasına rağmen, güncel olarak diş çürüklerine yüksek
yatkınlık oluşturan ya da diş çürüklerinden korunmayı sağlayan moleküler belirteçler günümüze kadar
tanımlanamamıştır. Diş çürüklerin oluşumunu engelleyen ya da diş çürüklerinin daha yüksek oranlarda
oluşmasına neden olan genetik faktörlerin tanımlanması ve hekimlerin daha etkili ve koruyucu tedaviler
sunmalarına olanak sağlayacaktır.
Anahtar kelimeler: Genetik, diş çürükleri, Vitamin D Reseptörü, Karbonik anhidraz VI, MUC7.
36
Korkut ULUCAN et al.
Diş çürüklerine neden olabilecek genetik faktörler
üzerindeki araştırmalar genellikle karyojenik
bakterilerin genetik yapıları üzerine olmuştur
(Russel, 1994). Karyojenik bakterilerin genetik
yapılarının deşifre edilmesi ile bakterilerin diş
çürüklerine
neden
olan
metabolizmaları
aydınlanacak, yeni ve etkin tedavilerin uygulanması
sağlanacaktır. Konak organizmanın immün
sisteminin veya dişin mine-dentin yapılarının
oluşumundan sorumlu genler ile diş çürükleri
arasındaki ilişkiye dayalı çalışmalar yapılmış ancak
çelişkili sonuçlara ulaşılmıştır (Wang ve ark., 2010;
Schuler, 2001).
Genetik çalışmaların temelindeki ikiz çalışmaları
20. yy’ın başlarına dayanmaktadır. Ancak ilk önemli
ve kapsamlı çalışma Bachrach ve Young (1927)
tarafından tek ve çift yumurta ikizleri üzerinde
yapılmış ve tek yumurta ikizlerinde çürük oluşum
insidansının normal popülasyona ve çift yumurta
ikizlerine göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Bu
çalışmayı destekleyen farklı çalışmalar birbirini
izlemiş ve diş çürüğü oluşumunda genetik
faktörlerin etkisinin önemi vurgulanmıştır. Boraas
ve ark (1988), 64 tek yumurta ve 33 çift yumurta
ikizi üzerinde yaptıkları çalışma ile tek yumurta
ikizlerinde diş çürüklerinin görülme insidanslarının
daha yüksek olmasının nedeninin kalıtımsal
nedenler olduğunu belirtmiştir. Tek yumurta
ikizlerinde tükürük kapasiteleri, diş sürüm zamanı
ve sıraları, diş morfolojileri, ark yapıları ve diş
boşlukları gibi bireyin genetik kontrolündeki
özelliklerin büyük benzerlik gösterdiği bildirmiştir.
Aynı çalışma Conroy ve ark. (1993) tarafından daha
fazla sayıda bireyle tekrarlanmış ve benzer
sonuçlara ulaşıldığı belirtilmiştir.
Diş çürükleri ve çürüklere neden olabilecek
genetik faktörleri belirlemek için yapılan
çalışmaların bir kısmı dentin ve mine yapılarını
oluşturan genler ve bunların kromozomlar
üzerindeki lokasyonlarını araştırmaya yönelik
olmuştur (Aine, 1996; Nariyama, 2004). Mine
yapısındaki farklılıklar asidik durumlara karşı
direncin azalmasına veya bakteri kolonizasyonuna
neden olabileceği için çürük oluşumunda önemli
rollere sahiptir. Mine biyomineralizasyon problemleri olan ailelerde ve kişilerde bağlantı analizleri ile
ilgili gen lokasyonları belirlenmeye çalışılmıştır.
Ancak bu yöndeki çalışmalar daha ziyade sendromik bireyler üzerine yoğunlaştığından Mendelyen
kalıtım kalıbı gösteren ve diş çürüğü oluşumunu
tetikleyen bir gen bölgesine rastlanamamıştır
(Vastardis, 2000; Schuler, 2001). Slayton ve ark.
(2005) mine oluşumunda rol alan tuftelin geni ile
çürük oluşumunun bağlantısını araştırmış, gendeki
TUF1- T alelinin çürük oluşumuna ancak aşırı S.
mutans kolonizasyonu ile birlikte neden
olabileceğini bildirmişlerdir.
Mine yapısının oluşumundan sorumlu genlerden
biri de Xp22.31’de yer alan amelogenin (AMELX)
genidir. Genin ürünü olan protein mine matriksinin
%90’ını oluşturur. AMELX geni ile diş çürüğü
oluşumu arasındaki ilişki yapılan çalışmalarla ortaya
konmuş, ameloblastin geninin ‘C’ alelinin çürük
oluşumu ile bağlantılı olduğu belirtilmiştir (Deeley,
2008; Patır, 2008). Sengün ve ark. (2003) kemik ve
dişlerin gelişiminde önemli rol oynayan D vitamin
reseptörünün çürük oluşumu ile ilişkisini
araştırmıştır. D vitamin reseptör genindeki BsmI ve
ApaI polimorfizmleri ile bireylerde diş çürüklerine
yatkınlık arasında bir ilişki bulunamamış ancak bu
gen üzerindeki diğer polimorfizmlerin bireylerde
çürük oluşumunda yatkınlığa neden olabileceğini
bildirilmiştir. D vitamini kemik ve diş gelişiminde
rolü olan önemli bir vitamindir ve biyolojik
aktivitesini hücre içerisinde bulunan reseptörüne
bağlanarak gösterir (Zhang, 2009). Bu reseptör geni
üzerinde reseptörün fonksiyonuna etki eden başlıca
FokI, BsmI, ApaI ve TaqI polimorfizmleri
bulunmuş, bu polimorfizmler ile başta meme ve
kolon kanseri olmak üzere kanser vakaları, allerjik
ve enflamatuar durumlar, periodontitis gibi oral
sorunlar ile reseptör polimorfizmleri arasında
ilişkiler
araştırılmıştır
(Gunes,
2008).
Madigan ve ark. (1996) insanlarda immün sistem
sorunları ile diş çürük oluşumları arasında bir
ilişkinin olduğunu bildirmiştir. Bu konu ile yapılan
ilk çalışmalardan birinde insan lökosit antijenlerinin
(HLA) yüksek ve düşük DMSF indeksine sahip
bireylerde karşılaştırmış ve HLA-DR4 aleli ile
anlamlı ilişki bulmuş, HLA-DR1,2,3 aleleri ile aynı
ilişkiyi bulunamamıştır (Lehner ve ark. 1981).
Benzer çalışmalar farklı araştırmacılar tarafından
Diş çürüklerine moleküler yaklaşım
tekrarlanmış, ancak aynı sonuçlar alınamamıştır
(Senpuku ve ark., 1998; Acton ve ark., 1990; Aine
ve ark., 1990). Yapılan çalışmalarda HLA
genlerindeki alel farklılıklarının olası diş çürüklerini
engelleme
mekanizmaları
tam
olarak
açıklanamamış, ancak immün sistemin karyojenik
bakteri
kolonizasyonunu
engellediğini
bildirmişlerdir. Çölyak hastalarındaki yüksek çürük
oluşumunun nedeninin bu bireylerdeki HLA-DR3
aleli ve bu alelin sebep olabileceği mine
bozuklukları olduğu ileri sürülmüştür (Mariani ve
ark., 1994). Bakteri kolonizasyonu ile ilgili bir başka
molekül bakteri ligandı CD14’tür. De Soet ve ark.
(2008) CD14 geninde -260 C>T polimorfizminin
çürük oluşumunda koruyucu rolünün olduğunu
belirtmişlerdir.
Diş çürüklerinin çok görüldüğü sendromik
vakalardan biri ağız kuruluğu ve tükürük
salgılanmasının azlığı ile karakterize olan
Kserostomi hastalarıdır. Sendromun kalıtım modeli
ile hala net bilgiler bulunamasa da çürük sıklığı ve
çürük
oluşumunun
genetik
nedenlerinin
araştırılmasında önemli rol oynayacağı kesindir
(Leone ve Oppenheim, 2001). Tükürük lizozim ve
peroksidaz gibi antibakteriyal enzimler içermesi,
oral pH’ın tamponlanması, ağızdaki patojenlerin diş
yüzeyine tutunmasını engelleyen immünoglobulin
(IgG) içermesi nedeniyle çürük oluşumunda önemli
rolleri vardır. O yüzden tükürük proteinleini
kodlayan genler ve bunlarda meydana gelebilecek
sorunlar bireylerde çürük oluşmasına neden
olabilmektedir (Edgar, 1992; Ozata ve Kaya, 2001).
Genetik bir sorun olan büyüme hormonu eksikliği
görülen bireylerde ve Down sendromlu bireylerde
dişlerde çürük sıklıklarının düşük olması, çürük
oluşumundaki genetik faktörlerin önemini ortaya
koymuştur. Bu bireylerde çürük sıklıklarının az
olmasının nedenlerinden biri dişlerin geç sürülmesi
ve özellikle Down sendromlu bireylerde dişlerin
diestemalı olmasıdır (Ozata, 2001).
Yarat ve ark (2009) ise tükürük proteinlerinden
olan karbonik anhidraz VI proteinin diş çürüğü
oluşumuna olan etkisini araştırmıştır. Karbonik
anhidraz VI’nın önemli fonksiyonlarından biri
tükürük pH’sının stabilizasyonudur. Yapılan
çalışmada çürük oluşumu ile CA VI geni Ekzon 2
37
bölgesi arasında bir ilişki bulunamamış, ancak
çürüklü ve çürüksüz gruplarda Türk toplumuna özgü
olabilecek T55M ve Y71S değişimlerini
saptanmıştır. Tükürük bileşenleri ile çürük
oluşumunun ilişkisini araştırmaya yönelik bir başka
çalışma da MUC7 proteinini kodlayan MUC7
genidir. MUC7 proteininin en önemli görevi oral
dokuların bakterilerden temizlenmesidir. Öztürk ve
ark.’nın (2009) yaptığı çalışmada çürük oluşumu ile
MUC7 geni arasında bir ilişki bulunamamıştır.
Beslenme alışkanlıkları ve tat alma reseptör
polimorfizmleri son yıllarda sıkça çalışılan
konulardan biridir. Oldukça yeni olan bu konu ile
ilgili çok fazla çalışma bulunmamakla beraber, bazı
tek nükleotid polimorfizmlerinin diş çürümesine
yatkınlık sağladığı belirtilmiştir (Wendell, 2010).
Diş çürüklerinin oluşumunda genetik faktörlerin
önemi bilinmesine karşın günümüzde bu soruna
etken
olabilecek
genetik
bileşen
henüz
bulunamamıştır.
Sorunun
kompleks
oluşu
Mendelyen kalıtım modeli göstermemesi ve
enfeksiyon ortamlı olması tipik bir genotip-fenotip
ilişkisinin kurulmasını engellemektedir. Ancak
çürük oluşumuna yatkınlık oluşturan alellerin
saptanması bu alellere sahip bireylerde, çürük
oluşumuna neden olan çevresel faktörlerin
kısıtlanması veya oral hijyenin artırılması yoluyla
daha sağlıklı bireylerin yetişmesi mümkün olabilir.
Karyojenik mikroorganizmaların çürük oluşumunda
rol alan genetik determinantlarının anlaşılması ile de
daha etkili aşı veya gargara gibi koruyucu ek
tedavilerin geliştirilmesine olanak sağlanacaktır.
Kaynaklar
Acton RT. Association of MHC genes with levels of
caries-inducing organisms and caries severity in
African- American women. Human Immunol.
60:984-9, 1999.
Aine L, Maki M, Keyrilainen O and Collin P. Dental
enamel defects in celiac disease. J Oral Path Med.
19:241-5, 1990.
Aine L. Coeliac-type permanent-tooth enamel
defects. Annal Med. 28:9-12, 1996
Bachrach FH and Young M. A comparison of the
degree of resemblance in dental characters shown
in pairs of twins of identical and fraternal types.
38
Korkut ULUCAN et al.
Br Dent J. 48:1293- 304, 1927.
Boraas JC, Messer LB and Tiyy MJ. Agenetic
contribution to dental caries, occlusion and
morphologies demonstrated by twins reared apart.
J Dent Res. 67: 1150- 1153, 1998.
Bretz WA, Corby PM, Schork NJ, Robinson MT,
Coelho M and Costa S. Longitudinal analysis of
heritability for dental caries traits. J Dent Res.
84:1047-1051,
2005.
Conroy JP, Messer LB, Boraas JC, Aeppli DP and
Bouchard TJ. Dental caries and treatment
characteristics in human twins reared apart. Arc
Oral Biol. 38: 937- 43, 1993.
Deeley K, Letra A and Rose EK. Possible
association of amelogenin to high caries
experience in a Guatemalan-Mayan population.
Caries Research. 42 (1):8–13, 2008.
De Soet J, Gemert-Schriks MCM, Laine ML,
Amerongen WE, Morré ME and Winkelhoff AJ.
Host and Microbiological Factors Related to
Dental Caries Development. Caries Res. 42:5055, 2008.
Gunes S, Sumer P, Keles C, Kara N, Koprulu H,
Bagci H, and Bek Y. Analysis of vitamin D
receptor gene polymorphisms in patients with
chronic periodontitis. Indian J Med Res. 127:5864, 2008.
Lehner T, Lamb JR, Welsh KL and Batchelor RJ.
Association between HLA-DR antigen and helper
cell activity in the control of dental caries. Nature.
292:770-2, 1981.
Leone CW and Oppenheim FG. Physical and
chemical aspects of saliva as indicators of risk for
dental caries in humans. J Dent Educ.
65:1054-62, 2001.
Madigan A, Murray PA, Houpt M, Catalanotto F
and Feuerman M. Caries experience and
cariogenic markers in HIV-positive children and
their siblings. Pediat Dent. 18:129-36, 1996.
Mariani A. Coeliac disease, enamel defects and
HLA typing. Acta Paediatrica. 83:1272- 5, 1994.
Nariyama M, Shimizu K, Uematsu T and Maeda T.
Identification of Chromosomes Associated with
Dental Caries Susceptibility Using Quantitative
Trait Locus Analysis in Mice. J Dent Educ .
Vol:38, No2, 2004.
Ozata F ve Kaya AD. Diş çürüğü ve genetik.
EU Dişhek. Fak. Der. 22:13- 21, 2001.
Ozturk L, Yarat A, Ulucan K, Akyuz S and
Furuncuoglu H. Investigation of salivary MUC7
gene alterations in dental students with and
without caries. IUBMB Life, 61: Number:3, 2009.
Patir A, Seymen F and Yildirim M. Enamel
formation genes are associated with high caries
experience in Turkish children. Caries Research.
42 (5):394–400, 2008.
Russel B. The applcation of molecular genetics to
the microbiology of dental caries. Caries Res.
28:69- 82, 1994.
Schuler C. Inherited risks for susceptibility to dental
caries. J. Of Dental Education. 65, No:10, 2001.
Sengün A, Duran I, Erdal ME, Ozkaya M, Ozturk B
and Ozer F. Vitamin D Receptor G e n e
Polymorphism is associated with Dental Caries,
81st Gen. Sess. Of Int. Assoc. for Dental
Research, 2003.
Senpuk H, Yanagi K and Nisizawa T. Identification
of Strep- tococcus mutans PAc peptide motif
binding with human MHC class II molecules
(DRB1-0802,
1101,
1401
and
1405).
Immunology. 95:322-30, 1998.
Slayton RL, Cooper ME and Marazita ML. Tuftelin,
Mutans Streptococci, and Dental Caries
Susceptibility. J Dent res. 84(8): 711- 4, 2005.
Vastardis H. The genetics of human tooth agenesis:
New discoveries for understanding dental
anomalies. Am. J. of Ortho. And Dent. Ortho. 117
(6): 650- 6, 2000.
Wang X, Shaffer JR, Weyant RJ, Cuenco KT,
De Sensi RS and Crout R. Genes and their effects
on dental caries
(tooth decay) may differ
between primary and permanent dentitions.
Caries Res. 44:277-284, 2010.Wendell S, Wang
M, Brown M, Cooper M,, DeSensi RS, Weyant
RJ, Crout R, McNeil DW and Marazita ML. Taste
Genes Associated with Dental Caries. Journal of
Dental Research, 89:12, 2010.
Yarat A, Ozturk L, Ulucan K, Akyuz K and Atala H.
Determination of association between CA VI
exon 2 genetic polymorphism and dental caries
among Turkish dental students. IUBMB Life. 61:
Number:3, 2009.
Diş çürüklerine moleküler yaklaşım
Zhang X, Beck P, Rahemtulla F and Thomas HF.
Regulation of Enamel and Dentin Mineralization
by Vitamin D Receptor. Dental Growth and
Development. 13: 71-6, 2009.
39
40