DNA Hataları ve Düzeltme Mekanizmaları

DNA Hataları ve Düzeltme
Mekanizmaları
Bir canlıya ait tüm genetik bilgiyi taşıyan DNA molekülü
doğal olarak veya çevresel faktörlerin etkisiyle sürekli
hasara maruz kalmaktadır. İnsan hücrelerinde metabolik
aktiviteler ve çevresel faktörler (UV ışığı gibi) sonucu
günde 1 milyon hücrenin zarar görmesi olasıdır. Bu
etkenler, DNA'nın yapısını ve dahası diğer nesillere
aktarılan genetik bilgiyi değiştirebilirler. Bu değişimler
yararlı olabileceği gibi, ölümcül sonuçlara neden
olabilecek kadar da zararlı olabilir. Bu yüzden, bütün canlı
hücreleri, evrim süreçleri boyunca nesillere değişmeden
aktarılması gereken DNA molekülünü koruma
mekanizmaları geliştirmişlerdir.
 Küçük hasarlar çoğunlukla DNA onarım sistemleri tarafından
onarılır. Yüksek düzeydeki hasarlar apoptozisi uyararak "hücre
ölümüne" yol açar. Böylelikle organizma kendini korumuş olur. Orta
derecedeki hasarların birikimi ise mutasyonlara neden olur.
 Hücre tüm bu DNA hasarlarına farklı metabolik yollar ile cevap
verir. Ağır DNA hasarları hücrenin apoptozis yolunu aktive ederek
hücreyi ölüme götürür. Hücre, DNA hasarlarını "DNA tamir
mekanizmaları" ile tamir edebilir. DNA hasarı ikileşme sırasında
tamir edilemezse mutasyona ve sonuç olarak genomik kararsızlığa,
kanser ve yaşlanmaya neden olur.
 DNA tamir sisteminde 100’den fazla gen rol oynar ve bu genlerin
kodladığı proteinler tamir mekanizmalarında görev alırlar. Her bir
insan hücresinin DNA'sında günde yaklaşık olarak 104 adet
kodlanmayan veya yanlış kodlamaya neden olan hasar meydana
gelmektedir. Mitokondrial DNA'da nokta mutasyonlarının
birikiminin yaşa bağlı olarak arttığı, bu nedenle özellikle
mitokondrideki oksidalif DNA hasarının yaşlanma ile ilişkili olduğu
düşünülmektedir. DNA tamir mekanizmaları genomik kararlılığın
devamını sağlayan sistemlerdir.
Mutasyon
 DNA dizileri, normal olarak replikasyon işlemi sırasında
tam olarak kopyalanır. Ancak DNA replikasyonu ve
onarım sırasında, nadiren yeni sekanslar oluşması ya da
hatalar meydana gelir. Bu hatalara mutasyonlar denir.
Mutasyonlar evrimin, dolayısıyla değişimin ve
yenilenmenin kaynağıdır.
 Mutasyonlar, tek bir nükleotitte gerçekleşiyorsa buna nokta mutasyon ya da
daha fazla sayıda nükleotidini etkiliyorsa bölgesel mutasyon (segmental
mutasyon) adını alır.
 Mutasyonlarda kendi içinde oluş şekline, değişiklik türüne göre
sınıflandırılabilir. Buna göre:
 (1) Yer değiştirme (Substitution mutation) mutasyonları, bir
nukleotidin diğeri ile yer değiştirmesi,
 (2) Rekombinasyonlar (Recombination), bir dizinin diğer bir sıra ile
değişimi,
 (3) Silme (Deletions), DNA,’dan bir ya da daha çok nükleotidin
çıkarılması,
 (4) Eklenme (Insertions) çift kollu bir DNA segmenti ve dizisine bir ya
da daha çok nükleotidin eklenmesi,
 (5) Dönme (Inversions), çift iplikli DNA sarmalının iplikçiklerinden
birinin yada ikisinin 180° dönmesi şeklinde olur.
 1.Yer Değiştirme Mutasyonları (Substitution Mutation)
 Yer değiştirme mutasyonları ikiye ayrılır. Bunlardan ilki geçiş tipi mutasyonları
(transizyon tipi mutasyonlar) ve diğeri çapraz yer değiştirme mutasyonları
(transversiyon tipi mutasyonlar) olarak ayrılır.
 Transizyon tipi mutasyonlarda bir pürin, bir pürinle; bir primidin bir primidinle
yer değiştirir. Yani değişikler A ve G (pürinler) arasında, ya da C ve T
(pirimidinler) arasındadır.
 Çapraz yer değiştirme mutasyonları olan transversiyon tipi mutasyanlarda
bir purin, bir pirimidin ile yer değişmektedir.
 Transizyon tipinde dört tip değişim görülür.
 A-G ‘nine, G-A’nine değişir.
 T-C’e ve elbette C-T’e değişebilir.
 Transversiyonda ise sekiz tip yer değiştirme gözlenir.
 Bunlar; G-A, A-G, C-T, T-C, C-G, G-C, A-C, C-A, T-A, A-T, G-T ve T-G’dir.
 Bu mutasyonlarla protein kodlama bölgelerinde meydana gelen
değişiklikler, çeviri sonucu ortaya çıkacak protein ürünün yapısını ve/veya
görevini etkilerler.
 Buna bağlı olarak da bu mutasyonları sınıflandırabiliriz.
 Oluşan yer değiştirme mutasyonu eğer aynı amino asitin üretimine neden
oluyorsa bu mutasyonlar proteinin yapısı ve görevini etkilemez dolayısıyla
sessiz (eşanlamlı) mutasyonlar adını alır
 Eğer proteinin yapısına ve/veya görevine etki ederse, bunlar anlamlı (farklı
anlamlı) mutasyonlar adını alırlar.
 Burada değişiklik merkezde olan önemli bir amino asitte değilse proteinin
2.cil ve 3.cül katlanmalarını etkilemez.
 Bununla beraber merkezi bölgede yer alan aminoasitlerden birinde ise
proteinde ciddi bozukluklara yol açar.
 2.Rekombinasyon
 Rekombinasyonel mutasyonlarda iki tip rekombinasyon
bulunur. Bunlardan ilki karşılıklı parça değişimini içeren
krosing-over (Crossing over -Reciprocal recombination),
diğeri de karşılığı olmayan, gen değişimlerini (Gene
conversion-nonreciprocal recombination) içerir.
 Karşılıklı rekombinasyon, homolog kromozomlar
arasındaki homolog sekanslarında, bunlar arasında yer
alan yeni dizilerin de değişimini içerir.
 Karşılıklı olmayan, gen değişimlerini içeren
rekombinasyonda ise kromozomda yer alan bir dizinin
yer değiştirmesi değil genellikle kaybedilmesi ile ortaya
çıkar.
 3.Silme ve Eklenme
 DNA’da oluşan mutasyonların bir diğer tipi de insersiyon(ekleme) ve
delesyon(çıkarma) mutasyonlarıdır.
 Silinmeler ve eklenmeler, çeşitli mekanizmalarla oluşabilir.
 Bu mekanizmalardan ilki, eşit olmayan krosingover(unequal crossing
over) oluşmasıdır.
 Burada gerçekleşen herhangi bir kromozomun, bir DNA parçasının
homoloğundaki diğer karşılıklığı ile yer değiştirmesi sırasında, bir eksilir
veya silinirse, iki kromozom arasındaki eşitlik, benzerlik sona erer.
 Birbiri ardına(Tandem) gelen DNA segmentleri arasında oluşan
kayma nedeniyle ve büyük olasılıkla eşit olmayan bir çaprazlama
gerçekleşir.
 Başka bir mekanizmada intrastrand(şerit-arası slime),
DNA ipliği içinde silinme mekanizmasıdır.
 Bu bir çeşit bölgeye özel rekombinasyondur. Kromozom
üzerinde yer alan, tekrar eden diziler yine krosingover
sırasında kromozomlar arasında yer değiştirirler.
 Bu şekilde aynı kromatidler üzerinde yer alan ve
tekrarlayan diziler arasında ve bu dizilere özgün yeni bir
düzenleme, rekombinasyon oluşur ve diğer bir deyişle
intrakromozomal(Kromozomlararası)geçişler ortaya çıkar.
Üçüncü bir mekanizma çoğaltma aşamasında
ortaya çıkan kaymalar (replication
slippage)veya kayma esnasında iplikçik
kayıpları(Slipped-strand mispairing)’dır.
Bu olaylar kısa tekrar eden DNA dizileri olan
bölgelerde meydana gelir.
 Böyle bir mutasyon, çerçeve kayması mutasyonu
(Frameshiftmutation) olarak bilinir.
 Bunun sonucunda indeller bir veya daha çok sayıda
aminoasit değişikliğine yol açabilirler.
 Bunun sonucunda da oluşacak protein determinal
uzama kodonu yok olabilir veya anormal uzunlukta bir
protein şekillenebilir veya yeni bir durdurma kodonu
meydana getirebilir.
 4.İnversiyon
 DNA’nın yeniden düzenlenmesini sağlayan birbirine zıt iki
aşamalı bir işleyiştir.
 Buna gore: (1) Kromozom üzerinde bir kırılma ve katılım
olur veya (2) Krosingover sırasında birbirine homolog
kromozom bölgeleri arasında kopmalardan sonra
eklenme aşamasında zıt yönlü bağlanmalarla ortaya
çıkar.
 Bilinenin versiyonların büyük bir çoğunluğu, genellikle,
yüzlerce veya binlerce nükleotit uzunluğunda DNA
parçalarını içerir.
 Mutasyonlar, replikasyon nedeniyle eklenmiş yanlış bazlar
yanı sıra hidrolitik reaksiyonlar, metilasyonlar, oksidatif
solunumunun ve çevresel toksinleri içeren redoks
döngüsel olaylarının ürünü reaktif oksijen bileşikleri ile de
DNA hasarı oluşur. Reaktif oksijen bileşikleri enflamasyon
alanlarında bağışıklık sistem hücreleri (makrofajar ve
nötrofiller) tarafından da üretilir. Endojen nedenler ile
oluşan oksidayon ile DNA hasarı oranı hücre başına
yaklaşık 10.000 olarak saptanmıştır. Reaktif oksijen türleri
DNA’da baz kaybına, yanlış eşleşmeye veya iplik
kırıklarına yol açabilir. Bu hasarların içinde en az oluşanı
ama en zor onarılanı çift iplik kırıklarıdır.
 Çevresel DNA hasar ajanlarından en önemlisi ise ultraviyole
ışınlarıdır (UV). Ozon tabakası, güneş UV spektrumunun en
zararlı kısmını (UV-C) absorbe eder ancak kuvvetli güneş
ışığına bir saat maruz kalan her hücrede ozon tabakasından
geçen UV-A ve UV-B yaklaşık 100.000 lezyon oluşmasına
sebep olur. İyonize radyasyon (IR) da değişik formlarda DNA
hasarı oluşturabilir. Bazı IR doğal bulunan radyoaktif
bileşiklerden kaynaklanır. Örneğin uranyum radyoaktif radon
gazı oluşturarak akciğer kanseri riskinin artmasına yol
açmaktadır. Günümüzde kansere sebep olan en önemli
çevresel etkenler birisi de sigaradır. Aflatoksin içeren besinler,
özellikle şarkuteri ürünlerinde koruyucu olarak kullanılan
nitritler, türevleri ve aşırı pişirilmiş et ile açığa çıkan kimyasallar
DNA hasarına yol açan diğer önemli dış etkenler arasında
sayılabilir.
DNA ONARIM MEKANİZMALARI
 DNA onarım hatalarının, genomik kararsızlıkla karakterize
sendromlara ve kanser insidensinde artışa varan sonuçlar
doğurduğu düşünüldüğünde, DNA onarımının önemi
anlaşılmaktadır. İnsanda DNA onarımı ile bağlantılı 130
genin klonlanması ve dizi analizi tamamlanmıştır. DNA
onarım genleri iki alt gruba ayrılabilir:
 1) DNA onarımında sinyal iletimi ve onarımın
düzenlenmesi ile ilgili genler
 2) Hatalı eşleşme onarımı, baz çıkarma onarımı, nükleotit
çıkarma onarımı gibi ayrı onarım mekanizmaları ile ilgili
genler
a. DNA Çift-Zincir Kırığı Onarımı
 DNA çift zincir kırığının kaynakları:
 • İyonize radyasyon
 • Topoizomeraz inhibitörleri (etoposide, adriamycin)
 • V(D)J rekombinasyonu
 DNA çift zincir kırıkları (DSBs), DNA hasarının en yıkıcı
şeklidir. Onarılmazsa kromozomların kırılmasına ve hücre
ölümüne varan sonuçlar doğurabilir. Yanlış onarılırsa
kromozom translokasyonuna ve kansere sebep olur.
DSBs’ye neden olan en önemli eksojen ajan iyonize
radyasyondur. Ayrıca radon bozunumu ve antikanser
ilaçlar da etkilidir. Oksidatif serbest radikaller oluşturan
Bleomisin, Adriyamisin, Etoposit topoizomeraz II’yi inhibe
ederek protein köprülü DSBs’ler meydana getirirler. DSBs
oluşturan endojen ajanlar ise serbest radikaller oluşturan
oksidatif metabolizma ve V(D)J rekombinasyonudur.
V(D)J rekombinasyonu B ve T lenfositlerini kodlayan
genlerin düzenlenmesi esnasında DSBs oluşturur. DSBs ‘in
onarımı için 2 yolak vardır.
a.1. Homolog Rekombinasyon
 DNA çift zincir kırıkları, genetik bilgi korunarak, homolog
DNA ile rekombinasyon aracılığıyla tamir edilir. Mayada
bu yol çift zincir kırığı onarımında baskın olarak kullanılır.
İnsanda homolog olmayan uç bağlanması ile eşit
önemdedir.
a.2. Homolog olmayan uçların bağlanması
 Homolog bir kromozomdan faydalanmaksızın DNA
uçlarının bağlanmasının biyokimyasal bir yoludur. Çünkü
kırık DNA uçları bağlanabilir durumda (ligatable)
olmayabilir ve bu yol bazen genetik bilgide kayba da
neden olur. Homolog olmayan uç bağlanmasındaki
hatalar iyonize radyasyon duyarlılığına ve immün
yetersizliğe (severe combined immunodeficiency)
neden olur.
 X ışınları ve peroksitler gibi bazı kimyasallar DNA
omurgasında kırıklara neden olurlar. Tek zincirdeki basit
kırıklar DNA ligaz tarafından onarılır. Ancak, DNA ligaz,
sadece, 5’-fosfat ve 3’- hidroksil gruplarına sahip uçları
birleştirebilir.
a.3. Oksidatif Hasarın Onarımı
 Elektron taşıma sisteminin mitokondride yer alması ve
mRNA sentezi esnasında RNA polimerazın bir hata
okuma (proofreading) mekanizmasına sahip olmaması
nedeniyle, oksidatif hasar, mitokondride kromozomal
DNA’ya göre daha sıklıkla meydana gelir. Mitokondriyal
solunum sonucu oluşan serbest radikaller (-O2 /
Süperoksit, H2O2 / Hidrojen peroksit, -OH / Hidroksil), tek
zincir kırıklarına ve 8-oksoguanin ve timin glikol gibi hasarlı
bazların oluşmasına sebep olur, hücreler bu tip hasarlı
bazların onarımı için özel glikozilazlar içerir.
b. Baz Hasarı Onarım Mekanizmaları
 b.1. Hasarın Doğrudan Geri Döndürülmesi (Direct
Reversal)
 Hasarın geri döndürülmesi onarım için en kolay yol gibi
görünmesine karşın çoğu durumda termodinamik ve
kinetik nedenlerden dolayı reaksiyonun geri dönmesi
mümkün değildir. Bazı durumlarda ise enzim aracılığı
(Fotoliyaz ve O-6-Metil-DNA-alkiltransferaz) ile
gerçekleşen tek adımlı reaksiyonlar ile hasar onarılır.
Siklobütan pirimidin dimerleri (CPDs), fotoliyaz enzimi
tarafından ayrılarak hasar giderilir. Reaksiyona
fotoreaktivasyon denir.
CPD fotoliyazlar bakterilerde, mantarlarda, bitkilerde ve çoğu
omurgalıda bulunur ancak plasentalı memelilerde bulunmaz.
b.2. Baz Çıkarma Onarımı (Base Excision
Repair/BER)
 DNA hasarının doğrudan geri döndürülmesinde,
bazlardaki her kimyasal değişiklik kendine özgü bir
onarım mekanizması gerektirir. Ancak, hücreler birçok
kimyasal hasar tipini düzeltebilecek genel bir onarım
mekanizmasına ihtiyaç duyarlar. Bu da eksizyon
onarımdır (excision repair). Yanlış yerleştirilen ve hasarlı
bazları uzaklaştırmak için kullanılan onarım
mekanizmasıdır. Her yanlış baz tipine özgün birçok yolak
vardır. Bu yolaklar 2. ve 3. basamaklar ortak olmak üzere
3 adımdan oluşur:
 1. Yanlış bazın uygun bir DNA N-glikozilaz tarafından
uzaklaştırılması ve bir AP (Apürinik / Apirimidinik) bölge
oluşması. AP bölgeleri spontan olarak kaybolan ya da
glikozilaz etkisiyle uzaklaştırılan DNA bölgeleridir. Bir
memeli hücresi günde 10000 pürin ve 500 pirimidin
kaybeder.
 2. Hasarlı DNA’ya AP bölgesinin 5' ucuna doğru AP
endonükleaz tarafından çentik atılması ve AP bölgesine
komşu bir 3'-OH ucu oluşturulması.
 3. AP bölgesinin kesilip çıkarılarak (excision)
uzaklaştırılması ve DNA polimeraz tarafından 3'-OH
ucunun uzatılması.
 İnsan hücrelerinde çok sayıda DNA N-gikozilaz
tanımlanmıştır. Diğer ökaryotik organizmalarda ve
prokaryotlarda da benzer yapıda glikozilaz enzimi
bulunmaktadır.
 DNA N-gikozilaz, DNA sarmalı üzerinde hatalı eşleşmeden
kaynaklanan bükülmüş yapıyı tanır, baz ve deoksiriboz
arasındaki N-glikozidik bağı hidroliz ederler. Ayrıca
glikozilazlar bazların yüksek afinite gösterdiği bağlanma
bölgelerine sahiptirler. Bu iki etken birleşince yanlış
eşleşen bazın DNA çift sarmalından çıkarılması kolaylaşır.
Urasil DNA N-gikozilazın aktivitesi görülmektedir.
 Spontan deaminasyon hatalı
baz eşleşmesine ve böylece
DNA replikasyonu esnasında
kalıcı hale gelen
mutasyonlara sebep olur.
Örneğin; deaminasyon
sitozini urasile çevirir ve
sonrasında, urasil replikasyon
esnasında adenin ile eşleşir.
Urasil N-glikozilaz hatayı tanır
ve urasili çıkarır.
 DNA N-gikozilazlar ayrıca AP
liyaz aktivitesine sahiptirler. Bu
şekilde AP bölgedeki 3'-OH
ucunda DNA omurgasını
keserler. Bir sonraki adımda AP
endonükleazları 5’ fosfodiester
bağını hidroliz ederler ve uygun
nüklotidin yer alması için abazik
deoksiribozu uzaklaştırırlar. Son
olarak, DNA polimeraz
(polimeraz-β) tarafından doğru
nükleotidin yerleştirilmesi ve
zincirin ligasyonu ile onarım
tamamlanır.
b.3. Nükleotid Çıkarma Onarımı (Nucleotide
Excision Repair / NER)
 DNA bazları üzerinde büyük eklentiler oluşturan birçok
çeşit hasarı tanıyabilen bir onarım mekanizmasıdır.
Mikoplazmadan memelilere kadar geniş bir yelpazedeki
organizmalar tarafından kullanıldığı belirlenmiştir. Birçok
DNA hasarının özellikle de heliks distorsiyonuna neden
olanların onarımında etkindir. İnsanlarda güneşten gelen
UV ışığının karsinojenik etkilerine(dimerler) ve sisplatin, 4nitrokuinolin oksit gibi etkenlerle reaksiyon sonucu oluşan
büyük eklentili hasarlara karşı önemli bir savunma
mekanizmasıdır. NER mekanizmasının anahtarı;
 1. Hasarın tanınması
 2. Protein kompleksinin hasarlı bölgeye bağlanması
 3. ~24-32 nükleotid uzunluğunda bir fragment içinde
bırakacak şekilde lezyonun her iki tarafından hasarlı
zincirin kesilmesi (incision)
 4. Degradasyon (hasarı içeren oligonükleotidin
uzaklaştırılması)
 5. DNA sarmalı üzerinde meydana gelen boşluğun
DNA polimeraz tarafından doldurulması
(polimerizasyon)
 6. Ligasyon
 Kalıtsal sendromları (Xeroderma pigmentosum/XP,
Cockayne syndrome/CS, Trichothiodystrophy/TTD) olan
bireylerde NER mekanizmasında bozukluklar saptanmıştır.
Bu bireylerde güneşe duyarlılık, bazı dokularda erken
yaşlanma, nörolojik bozukluklar ve genellikle UV kaynaklı
cilt kanseri insidensinde artış gözlenir.
Transkripsiyona Bağlı Onarım (Transcription Coupled
Repair/TCR):
 Genomun her bölgesi eşit etkinlikte onarılmaz, genin transkripsiyona
uğrayan zinciri aynı genin transkripsiyona uğramayan zincirine göre
daha etkin olarak onarılır. Transkripsiyona bağlı onarım, RNA
polimeraz II (mRNA’yı sentezleyen enzim) bir DNA lezyonu ile
karşılaştığında aktive olan DNA onarımıdır. Global genomik onarım
(global genomic repair), transkripsiyondan bağımsız olan DNA
onarımıdır.
 Transkripsiyona uğrayan gen bölgelerindeki timin glikollerinin,
genomun herhangi bir yerindeki timin glikollerinden daha hızlı tamir
edildikleri gösterilmiştir. Transkripsiyona bağımlı bu özellik, baz
çıkarma onarımında (TC-BER) ve hatalı eşleşme onarımında da
görülür.
b.4. Hatalı Eşleşme Onarımı (Mismatch Repair)
 Bu onarım mekanizması, DNA replikasyonu esnasında
meydana gelen ve çift sarmalda anormal boyutlara
neden olan, normal bazların hatalı eşleşmesi şeklindeki
hataları düzeltir. Örneğin, E. coli’de hatalı eşleşme 7
proteinden oluşan bir sistem tarafından belirlenir. Bu
proteinler, mutS, mutL, mutH, uvrD, ekzonükleaz I, SSB ve
DNA polimeraz III tür. E. Coli DNA’sında, (5')GATC
dizisindeki adeninler özel bir metilaz olan “Dam Metilaz”
tarafından metillenmiştir. Replikasyon esnasında kalıp
zincir metillenmiş durumdadır. Ancak, yeni sentezlenen
zincir birkaç dakikalık bir gecikme ile metillenir.
 Bu zaman sürecinde yeni zincirdeki hatalı eşleşen bazlar
mutS tarafından tanınır. Sırayla mutL ve mutH bir
kompleks oluşturmak üzere sisteme katılırlar ve DNA
boyunca çift yönlü olarak metilenmemiş bir GATC
buluncaya kadar hareket ederler. MutH’deki
endonükleaz fonksiyonu metil grubunun karşısında
metillenmemiş zincire bir çentik atmak üzere aktive olur.
Metillenmemiş zincir, ekzonükleaz I, SSB ve uvrD helikaz’ın
birlikte hareketi ile uzaklaştırılır. DNA polimeraz III doğru
DNA zincirini tekrar oluşturur ve ligasyon ile onarım sona
erer.
 GATC bölgesi ile hatalı eşleşme arasındaki uzaklık en çok
1000 bç olabilir. Bu nedenle hatalı eşleşme onarımı etkili
bir onarım mekanizması değildir.
 Ökaryotlar da E.coli‘deki mut proteinlerine homolog
proteinlere sahiptir. Ancak yeni sentezlenen zinciri
ayırmak için E. coli’ye özgü metilasyon işleminin yerine
kullanılan mekanizma henüz tam olarak anlaşılamamıştır.
 Hatalı eşleşme onarım mekanizması genlerinde
mutasyon olan bireylerin kalıtsal nonpolipozal kolon
kanserine (HPNCC) yatkın oldukları tespit edilmiştir
SONUÇLAR
 Hücreler DNA hasarının onarımı için birçok mekanizmaya
sahiptir.
 Birçok DNA onarım geni, DNA metabolizmasında başka
görevler de üstlenir. Örneğin, TFIIH, hem transkripsiyonun
başlangıcında, hem de nükleotid çıkarma onarımında görev
alır. Çift zincir kırığı onarım genleri de ayrıca immün sistemin
oluşumunda görev alır.
 DNA onarımındaki bozukluklar, meme, kolon ve cilt kanseri
gibi birçok kanser türüne neden olduğu gibi, ayrıca, büyüme
ve beyin anomalilerine de sebep olur.
 Birçok kanser hücresinde, artırılmış DNA onarımı, kanser
tedavisine gelişen dirençle ilişkilendirilebilir, bu nedenle, tedavi
şekli olarak, DNA onarımında görev alan proteinlerin
inaktivasyonu veya ekspresyonlarının azaltılması yönüne
gidilebilir.
Kaynaklar:
 1- YRD.DOÇ.Dr.Yosun MATER / MOLEKÜLER EVRİM DERS NOTLARI
 2-MUTATION, DNA DAMAGE, REPAIR MECHANISMS AND THE RELATION OF
CANCER / Bilge DEBELEÇ-BÜTÜNER , Gülten KANTARCI