Trikarboksilik Asit Döngüsü, Krebs Döngüsü
advertisement
SitrikAsit Döngüsü (TrikarboksilikAsitDöngüsü, KrebsDöngüsü) Prof.Dr.İzzetHamdiÖğüş [email protected] YakınDoğuÜnversitesiTıpFakültesi TıbbiBiyokimyaAnabilimDalı,Le>oşa,KKTC SirHansAdolfKrebs 1932 Üredöngüsünü tanımladı 1937 Sitrikasitdöngüsünü buldu SitrikAsitDöngüsü keşfindendolayı 1953NobelFizyolojiÖdülü verildi Piruvat C3 CO2 C2 AseZl-CoA OAA C4 Malat C4 C4 Fumarat Sitrat C6 İzositrat C6 KREBS DÖNGÜSÜ Süksinat C4 CO2 α-KG C5 SüksinilCoA C4 CO2 KREBSDÖNGÜSÜVEMETABOLİZMA Piruvat Glukoz CO2 AseZl-CoA PEP OAA Pirimidinler Sitrat İzositrat Aspartat Malat Asparajin Serin Glisin Sistein Tirozin Triptofan Fenilalanin Yağasitleri Steroller CO2 Fumarat α-KG Süksinat SüksinilCoA Glutamin Prolin Arjinin Glu CO2 Porfirinler,Hem Pürinler Piruvat CO2 NADH AseZl-CoA OAA NADH Malat Fumarat Sitrat Sitrikasit döngüsü CO2 FADH2 Süksinat GTP İzositrat NADH α-KG SüksinilCoA NADH Amino Yağ asitler asitleri Glukoz Glikoliz e- e- e- Piruvat e- Piruvatdehidrogenaz kompleksi CO2 AseZl-CoA Sitrat OAA e- İzositrat Malat e- α-KG Süksinat NADH,FADH2 İndirgenmişe-taşıyıcılar e- e- Reaktif tiyol grubu Koenzim A Adenin β-Merkaptoetilamin Asetil-CoA Pantotenik asit Riboz 3’fosfat 3’-Fosfoadenozin difosfat Lipoikasit Redükte AseZl lipoillizin Lipoikasit Okside Lizinyangrubu O= E2polipepZdzinciri (dihidrolipoiltransaseZlaz) Lipoikasidin arsenitile inhibisyonu Krebs Döngüsü Piruvat CO2 PDH Asetil-CoA OAA Sitrat İzositrat Malat CO2 Fumarat α-KG Süksinat Süksinil CoA CO2 Piruvatdehidrogenaz(PDH)kompleksi PDHkompleksiüçfarklıenzimdenoluşur: 1. Piruvatdehidrogenaz(E1) 2. Dihidrolipoiltransase?laz(E2) 3. Dihidrolipoildehidrogenaz(E3) E1 E2 E3 Piruvatdehidrogenaz(PDH)kompleksi Piruvatdehidrogenaztepkimesi CoA-SH NAD+ Piruvat TPP, Lipoat, FAD NADH Piruvatdehidrogenaz kompleksi(E1+E2+E3) S-CoA AseZl-CoA Piruvatdehidrogenaztepkimesi AseZl lipoillizin Piruvat E2 TPP Lys E1 CO2 TPP CHOH Redükte lipoillizin S E3 FAD S CH3 HidroksieZl TPP AseZl-CoA HS HS O O CH3-C-C O- O CH3-C-S-CoA CoA-SH Okside lipoillizin FADH2 NADH NAD+ TPP,LPA,FAD Piruvat+ CoA-SH + NAD+ CO2 + AseZl-CoA + NADH Sitratsentaztepkimesi Sitrat sentaz AseZl-CoA Okzaloasetat Sitrat Akonitaztepkimesi Sitrat Akonitaz Akonitaz cis-Akonitat İzositrat Fluorositratakonitazenziminiinhibeeder. • • • • Fluoroasetat;Afrika,Avusturalya veGüneyAmerika’nınzehirli bitkilerininyapraklarında bulunanküçükmolekül ağırlıklıentoksikbileşik- lerdenbiridir(LD50;0.2 Fluoroasetat mg/kgvücutağırlığı,sıçan). İlginç\rki,fluoroasetaOnAsetat ?yokinaz kendisihücrelerüzerinde toksikdeğildir.Fakathücredebu moleküldenöncefluoroaseZl-CoA, FluoroaseZl-CoA dahasonradafluorositratoluşur. Fluorositrat sitrat sentaz Fluorositrat,akonitazenzimininetkinveözgülbirinhibitörüdür. Fluorositrat ayrıca sitraOn mitokondriden transportunu da engeller. İzositratdehidrogenaz(IDH)tepkimesi IDH IDH İzositrat Okzalosüksinat α-Ketoglutarat α-Ketoglutaratdehidrogenaztepkimesi α-Ketoglutarat dehidrogenaz kompleksi α-Ketoglutarat Süksinil-CoA α-Ketoglutaratdehidrogenaztepkimesi O O -O-C-CH2-CH -C-S-CoA 2 CoA-SH O O O -O-C-CH -CH -C-C 2 2 O- TPP Lys E1 CO2 HS HS α-ketoglutarat Süksinil-CoA E2 S TPP α-KG + CoA-SH + E3 S CHOH CH2 CH2 COO- Okside lipoillizin Redükte lipoillizin FAD FADH2 NADH NAD+ TPP,LPA,FAD CO2 + Süksinil-CoA+ NADH NAD+ Süksinil-CoA sentetaz tepkimesi Süksinil-CoA Süksinil-CoA sentetaz Süksinat Süksinil-CoA sentetaz tepkimesi Asetil-CoA OAA NADH Malat Sitrat Sitrik asit döngüsü İzositrat NADH CO2 Fumarat CO2 FADH2 Süksinat GTP α-KG Süksinil CoA NADH Süksinat→→→OAADönüşümü COO- FADH2 │ HCH FAD │ HCH SDH │ COO- Süksinat COO- │ H2O CH ║ CH Fumaraz │ COO- Fumarat COO- NADHCOO- │ │ HCOH NAD C=O │ │ HCH MDH CH2 │ │ COO- COO- Malat OAA Süksinat Dehidrogenaz (SDH) tepkimesi Süksinat süksinat dehidrogenaz Fumarat SüksinatDehidrogenaz(SDH)inhibisyonu Malonat Süksinat Malonat,süksinatdehidrogenazenziminin kompeZZfinhibitörüdür. Fumaraztepkimesi OH- Fumaraz Fumarat H+ Fumaraz Malat MalatDehidrogenaz(MDH)tepkimesi Malatdehidrogenaz L-Malat Okzaloasetat Piruvat Piruvat dehidrogenaz kompleksi Þ ATP,aseZl-CoA,NADH,yağasitleri TCA Ý AMP,CoA,NAD ,Ca DÖNGÜSÜ + +2 CO2 KONTROLU AseZl-CoA Þ NADH,Süksinil-CoA,Sitrat,ATP Ý ADP Okzaloasetat Sitrat sentaz Fluoroasetat Sitrat İzositrat Malat dehidrogenaz Malat NADH Fumarat FADH2 Süksinat dehidrogenaz Malonat Süksinat Þ ATP Ý Ca ,ADP İzositrat dehidrogenaz +2 α-KG α-ketoglutarat dehidrogenaz Þ NADH,Süksinil-CoA Ý Ca SüksinilCoA GTP (ATP) +2 Piruvat dehidrogenaz (PDH) kompleksi E1 PDH kompleksi üç farklı enzimden oluşur: 1. Piruvat dehidrogenaz (E1) 2. Dihidrolipoil transasetilaz (E2) 3. Dihidrolipoil dehidrogenaz (E3) E1, kovalan modulasyonla da denetlenir. Fosforile enzim inaktiftir. E2 E3 KREBS DÖNGÜSÜ VE ANAPLEROTİK TEPKİMELER Malik enzim PEP karboksilaz PEP karboksikinaz Piruvat karboksilaz Glutamat dehidr. Piruvat Glukoz CO2 Asetil-CoA PEP OAA CO2 Fumarat Piruvat Glutamin İzositrat Malat Sitrat α-KG TA Süksinat Süksinil CoA CO2 Glu GLİOKSİLATDÖNGÜSÜ AseZl-CoA OAA Sitrat sentaz Malat dehidrogenaz Malat Malat sentaz AseZl-CoA Glioksilat Sitrat Akonitaz İzositrat İzositrat liyaz Süksinat NetSonuç:2AseZl-CoA→Süksinat Piruvatdehidrogenaztepkimesi AseZl lipoillizin E2 TPP Lys E1 CO2 HS Piruvat Asetil-CoA HS O O CH3-C-C O- O CH3-C-S-CoA CoA-SH Redükte lipoillizin S TPP S CHOH E3 CH3 HidroksieZl TPP Okside lipoillizin TPP , LPA , FAD Piruvat + CoA-SH + NAD+ FAD NADH FADH2 NAD+ CO2+ Asetil-CoA + NADH