Nitrogliserin

Antianginal İlaçlar
1
Ders Planı
 Angina Tipleri
 Antianginal Etki Mekanizmaları
 Antianginal İlaçlar
– Organik Nitratlar
(Nitrovazodilatörler)
– Beta-Adrenerjik Reseptör Blokörleri
(Beta Blokörler)
– Kalsiyum Kanal Blokörleri
2
Angina Tipleri
 Stabil angina
(klasik angina)
(efor anginası)
 Stabil-olmayan angina
(unstable angina)
 Varyant angina
(Prinzmetal angina)
(vazospastik angina)
3
4
5
6
O2 sunumu/O2 tüketimi
↑= antianginal etki
↓= anginal etki
7
Myokardın Oksijen Gereksinimini Etkileyen
Parametreler
 Kalp atış hızı ve arteriyel kan basıncı
ikili çarpım
 Ventrikülün diyastol sonu gerilmesi
 Kontraktilite
8
W=VxI
W= TA x Debi
TA = Debi x TPD
W= TPD x Debi x Debi
W= TPD x Debi2
Debi = Atım Hacmi x Nabız
W= TPD x Nabız2
9
Antianginal Etki Mekanizmaları
 Koroner dilatasyon
 Preşarjın azaltılması
 Postşarjın azaltılması
 Kalp üzerindeki sempatik etkinliğin azaltılması
10
Organik Nitratlar
(Nitrovazodilatörler)
11
Organik Nitratlar
(Nitrovazodilatörler)
 Gliserol ve benzeri polialkollerin nitrat esterleridirler.
 100 yıldan fazla süredir kullanılmaktadırlar.
CH2
CH2
CH
CH
O
O 2N
O
CH
CH2
CH
O
HO
CH
CH2
O
NO 2
CH2
CH
O
NO 2
CH
O
NO 2
CH2
O
NO 2
izosorbid mononitrat
izosorbid dinitrat
O
NO 2
CH
O
NO 2
CH2
O
NO 2
CH
CH
CH
NO 2
O
O
O
O
NO 2
CH2
nitrogliserin
eritritil tetranitrat
12
Farmakodinamik Özellikler
 Nitratlar vücutta nitrik oksid
(NO) açığa çıkararak
etkilerini oluştururlar.
 Tüm düz kaslı yapıları
gevşetirler.
 NO, solubl guanilat siklaz’ı
aktive eder; hücre içinde
sGMP düzeyini yükseltir.
 Venler arterlerden daha
duyarlıdır.
 sGMP damar düz kaslarında
gevşemeye neden olur.
 Preşarjı ve postşarjı azaltırlar.
 Koroner dilatasyon yaparlar.
 Kan basıncını düşürürler ve
refleks taşikardi yaparlar.
13
Nitratlar
NOS
NO
İnaktif
Guanilil siklaz
Arjinin
Endotel
M-LC
M-LCK
Nitratlar
NO
M-LC-PO4
Aktif
Guanilil siklaz
Aktin
M-LC
GTP
Kasılma
Gevşeme
sGMP
Düz kas
14
Membranda
reseptöre bağlı ve
sitoplazmada
çözünmüş (soluble)
olmak üzere 2 tip
guanilil siklaz
vardır.
15
Farmakokinetik
 Liposolübiliteleri yüksektir.
 Ciltten, mukozalardan hızlı emilirler.
Sublingual
Transdermal
Oral yoldan kullanılabilirler.
 Gastrointestinal kanaldan emilimleri tama yakındır; ancak
ilk-geçiş etkisine uğrarlar.
Biyoyararlanımları düşüktür.
 Karaciğerde denitrasyona uğrayarak metabolize edilirler.
16
Nitrogliserin, liposolubilitesinin
fazlalığı nedeniyle ciltten,
mukozalardan hızlı emilir.
TTS ve oral sprey formlarında
kullanılabilir.
17
18
19
İlaç
Etkinin başlaması
Etki süresi
Doz
İntravenöz
Hemen
İnfüzyon süresince
10-200 mg/dak
Transdermal
30 dak
24 h
SR tablet
Yavaş
8-12 h
Sublingual tablet
Hızlı (1-4 dak)
<30 dak
0.4-0.6 mg*
Sprey
Hızlı (1-4 dak)
<30 dak
0.4 mg
Bukkal tablet
Hızlı (1-4 dak)
4-8 h
İntravenöz
Hemen
İnfüzyon süresince
2-10 mg/saat
SR tablet
Yavaş
8-12 h
30-120 mg
Sublingual tablet
Hızlı
<30 dak
5-10 mg
Oral tablet
30-40 dak
4-8 h
30-120 mg
Oral tablet
30-40 dak
6-12 h
20 mg x 2-3
SR tablet
Yavaş
12-24 h
50 mg x 1
Farmakokinetik
Nitrogliserin
İsosorbid dinitrat
İsosorbid mononitrat
SR: sürekli salıveren (sustained release)
*Ağrı geçmezse 3 dakika sonra ikinci tablet verilir.
20
Endikasyonlar
 Stabil angina pektoris
kriz tedavisi
profilaktik tedavi
 Stabil-olmayan angina pektoris
 Akut myokard infarktüsü
 Vazospastik angina
 Konjestif kalp yetmezliği
 Hipertansif kriz veya vazokonstriktör ilaçlara bağlı akut
hipertansiyon
 Kontrollü hipotansiyon istenen durumlar
21
Tolerans ve Bağımlılık
 Nitratların vazodilatör etkilerine karşı tolerans gelişir.
 Tolerans tam değil kısmidir.
 Tolerans bütün hastalarda görülmez.
Kişiler arasında toleransın derecesi farklılık gösterir.
 Sürekli ve yüksek dozda kullanma durumunda tolerans daha
belirgindir.
 Aralıklı (intermitent) uygulama tolerans gelişme olasılığını ve
şiddetini azaltır.
TTS gece yatarken çıkarılıp kalsiyum antagonisti verilebilir.
Oral verilişlerin asimetrik yapılması (örneğin saat 8 ve 14’te
vermek gibi)
 Uzun süre nitrat kullanan hastalarda ilaç birden kesilmemeli,
doz azaltılarak kesilmelidir.
rebound vazokonstriksiyon ve angina riski
22
Nitrogliserin
NİTROGLYCERİN
25 mg, 1 flakon
Spesiyaliteler
PERLİNGANİT
10 mg/10 ml, 10 ampul
DEPONİT NT
5 Flaster, 10 ve 30 flaster
(5 mg/24 saat serbestleşme hızı)
10 Flaster, 10 ve 30 flaster
(10 mg/24 saat serbestleşme hızı)
NİTRODERM
TTS-5 flaster: 25 mg, 5 ve 30 flaster
TTS-10 flaster: 50 mg, 5 ve 30 flaster
NİTROLİNGUAL
400 mcg/sıkım, 250 sıkım oral sprey
İsosorbid dinitrat
CARDİOKET
%0.1, 10 ml’lik 10 ampul
5 mg, 40 dilaltı tablet
20 mg, 20 retard tablet
40 mg, 50 ve 100 retard tablet
İSORDİL
5 mg, 50 dilaltı tablet
10 mg, 50 tablet
NİTROFİX
5 ve 10 mg, 20 tablet
(SR dilaltı tablet)
İsosobid mononitrat
İSORAT
20 ve 40 mg, 20 tablet
MONODUR
60 mg, 30 tablet
Pentaeritritol tetranitrat
DANİTRİN FORTE
20 mg, 50 tablet
(200 mg meprobamat içerir)
MONOKET
20 ve 40 mg, 20, 50 ve 100 tablet
50 mg, 20, 50 ve 100 long retard kapsül
MONOLONG SR
40 ve 60 mg, 30 mikropellet kapsül
23
Sorpsiyon
 Nitrogliserin’in intravenöz infüzyonu için cam şişe, infüzyon borusu
olarak polietilen boru kullanılır.
 Polivinilklorürden (PVC) yapılmış olağan borular kullanılırsa, ilaç
molekülleri infüzyon setinin çeperine yapışır ve damara ulaşan ilaç
miktarı azalır.
24
Yan Etkileri
 Hipotansiyon (ortostatik)
 Refleks taşikardi
 Flushing
 Başağrısı
(intrakraniyal basınç artışı olanlarda kontrendike)
 Göz içi basıncı yükselmesi
 Methemoglobinemi
25
Kontrendikasyonlar
 Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati
 Kor pulmonale ve diğer nedenlere bağlı
hipoksemisi olan hastalar
 İntrakraniyal basınç artışına neden olan
durumlar
26
Beta Blokörler
27
Beta Blokörler
 Kalpteki beta-1 reseptörleri bloke ederek kalbin oksijen
tüketimini azaltırlar.
 Kardiyoselektif olanlarla olmayanlar arasında antianginal
etkinlik yönünden bir fark yoktur.
 Stabil ve stabil-olmayan anginalı hastalarda kullanılırlar.
 Vazospastik anginada kontrendikedirler.
28
Kalsiyum Kanal Blokörleri
29
Kalsiyum Kanalları
 Reseptörle çalıştırılan kalsiyum kanalları
 Voltaja-bağımlı kalsiyum kanalları
– Düşük voltajla aktive edilenler (düşük eşikli)
-80 mV, -70 mV değerlerinde aktive olurlar
T-tipi kanallar
blokör: amilorid, mibefradil
– Yüksek voltajla aktive edilenler (yüksek eşikli)
0 mV’da aktive, -10 mV’da inaktive olurlar
L-tipi kanallar: damar düz kaslarında ve kalpte bulunurlar.
N-tipi kanallar: presinaptik yerleşimli, mediyatör salıverilmesini
düzenleyen kanallardır.
Q-tipi kanallar: SSS’deki nöronlarda bulunurlar
R-tipi kanallar: SSS’deki nöronlarda bulunurlar
P-tipi kanallar: SSS ve periferde bazı presinaptik uçlardan mediyatör
salıverilmesini düzenleyen kanallardır.
30
L-Tipi Kalsiyum Kanalları
 5 alt birimden oluşur:
a1, a2, b, g, d
 Kanal fonksiyonu yapan ve ilaçları bağlayan alt a1 alt
birimdir.
 a1 Alt birim üzerinde bulunan bağlanma yerleri:
Dihidropiridin bağlanma yeri
Fenilakilamin bağlanma yeri
Benzotiazepin bağlanma yeri
31
32
Ca2+
Endotel
M-LC
M-LC-PO4
Kalmodulin
Ca2+
Kasılma
Aktin
M-LCK*
M-LC
Gevşeme
Ca2+ -kalmodulin kompleksi
M-LCK
Düz kas
33
Kalsiyum Kanal Blokörleri
 Dihidropiridinler
Amlodipin
Barnidipin
Benidipin
Felodipin
İsradipin
Lasidipin
Lerkanidipin
Nifedipin
Nikardipin
Nilvadipin
Nimodipin
Nitrendipin
Nizoldipin
 Fenilalkilaminler
Verapamil
Gallopamil
 Benzotiazepinler
Diltiazem
34
Etkiler
 Vazodilatasyon (arteriyoller venüllerden daha duyarlı)
– Arteriyoler dilatasyon (postşarj ↓↓)
– Venöz dilatasyon (preşarj ↓)
 Koroner vazodilatasyon
 Negatif inotrop etki (oksijen tüketiminin azalması)
 Bradikardi (dihidropiridinlerde taşikardi)
 A-V iletimin yavaşlaması (- dromotrop etki)
(verapamil ve diltiazem için)
35
Klinik Kullanılış
Dihidropiridinler
Fenilalkilaminler
Benzotiazepinler
Antianjinal
+++
+++
+++
Vazodilatör
+++
+
++
Antiaritmik

+++
++
Etki
36
Farmakokinetik
İlaç
VS
Oral F (%)
Amlodipin
++
65-90
30-50
>90
5-10 mg x 1
Felodipin
5.4
15-20
11-16
>90
5-10 mg x 1
İsradipin
7.4
15-25
8
>95
2.5-5 mg x 1
Nikardipin
17.0
35
2-4
>95
20-40 mg x 3
Nifedipin
3.1
45-70
4
~90
20 mg x 1 veya 10 mg x 2
Nimodipin
++
13
1-3
98
Nisoldipin
++
<10
6-12
99
10-40 mg x 1
Nitrendipin
14.4
10-30
5-12
98
20 mg x 1 veya 10 mg x 2
Lasidipin
++
10
13-19
>95
2-6 mg x 1
Diltiazem
0.3
40-65
3-4
70-80
60-180 mg x 2
Verapamil
1.3
20-35
6
>90
80-120 mg x 3
t1/2 (h) PPB (%) Oral Doz (antianginal olarak)
VS: vazoselektiflik (IC50damar/IC50kardiyak kalsiyum kanal blokajı);
++ belirgin vazoselektiflik; PPB: Plazma Proteinlerine Bağlanma
Genellikle karaciğerde yüksek oranda metabolize edilirler.
Biyotransformasyon kalıbı üyeler arasında değişkenlik gösterir.
37
Amlodipin
AMLODİS
AMLOKARD
AMLOVAS
BİOCARD
CADUET
DİLOPİN
MONOVAS
NİPİDOL
NORLOPİN
NORMOPRES
NORVADİN
NORVASC
VASOCARD
VAZKOR
5 ve 10 mg,
20 tablet
Spesiyaliteler
Felodipin
PLENDİL
2.5, 5 ve 10 mg, 20 tablet
Lerkanidipin
LERCADİP
10 mg, 20 tablet
Nilvadipin
NİLVADİS
8 ve 16 mg, 28 tablet
Nitrendipin
BAYPRESS
10 mg, 30 tablet
20 mg, 20 tablet
Nimodipin
NİMOTOP
30 mg, 30 tablet
10 mg/50 ml, 50 ml solüsyon
Nifedipin
ADALAT CRONO
30 ve 60 mg, 20 tablet
(kontrollü salıveren)
KARDİLAT
10 mg, 30 tablet
20 mg, 10 ve 30 kapsül
(mikropelet kapsül)
İsradipin
Lasidipin
NİDİCARD
10 mg, 30 kapsül
DYNACİRC SRO
5 mg, 30 kapsül
LACİPİL
4 mg, 28 tablet
NİDİLAT
10 mg, 30 kapsül
38
Spesiyaliteler
Verapamil
İSOPTİN
5 mg, 5 ampul
40 mg, 30 tablet
80 mg, 50 tablet
ORMİL
40 mg, 30 tablet
80 mg, 50 tablet
VEROPTİN 80
80 mg, 50 tablet
FİBROKARD L.P.
240 mg, 30 mikropellet kapsül
İSOPTİN
240 mg, 50 SR tablet
120 mg, 50 KKH tablet
TARKA
180 mg, 28 tablet
(tabletler 2 mg trandolapril içerir)
Diltiazem
ALTİZEM-SR
60 mg, 30 kapsül
120 mg, 120 kapsül
DİLTİCARD
30 ve 60 mg,
50, 90, 500 ve 1000 tablet
DİLTİZEM
25 mg, 1 ampul
30 ve 60 mg, 48 tablet
90 ve 120 mg, 48 SR tablet
240 mg, 16 SR tablet
Barnidipin
LİBRADİN
10 ve mg, 30 kapsül
Benidipin
Nikardipin
CONİEL
4 mg, 20 tablet
LOXEN
20 mg, 30 tablet
39
Endikasyonlar
 Hipertansiyon
 Stabil angina
 Stabil-olmayan angina
(nitratlar ve beta blokörler daha önce düşünülmeli)
(verapamil ve diltiazem)
 Vazospastik angina
 Migren
 Hipertrofik kardiyomiyopati
 Difuz özofagus spazmı
 Dismenore
 Üriner inkontinens
 Pulmoner hipertansiyon
40
Yan Etkiler
 Başağrısı
 Yüzde ve boyunda kızarma
 Ayak bileklerinde ödem
 Refleks taşikardi (dihidropiridinler)
bradikardi ve A-V blok (verapamil ve diltiazem)
 Ortostatik hipotansiyon
41
İncelenen Yeni Medikal Antianginal Tedaviler
 Ranolazin
 Trimetazidin
 Perheksilin
 Nikorandil
 Endotelin reseptör antagonistleri (bosentan)
 İvabradin
 Fasudil
 Testosteron
42
TUS Soruları
Nitrogliserinin kontrendike olduğu
durum hangisidir? (Nisan 1990)
a) Kalp yetmezliği
b) Unstabil angina
c) Raynaud hastalığı
d) Myokard infarktüsü
e) Stabil angina
(Cevap ?)
Nitratların vazodilatör etkisi aşağıdaki
enzim sistemlerinden hangisinin
aktivasyonuna bağlıdır?
(Nisan 1994)
a) Adenilil siklaz
b) Guanilil siklaz
c) Na+, K+-ATPaz
d) Fosfodiesteraz
e) Diaminoksidaz
(Cevap B)
Guanilil siklaz aktivasyonu ile etkisini
gösteren hangisidir? (Eylül 1994)
a) Forskolin
b) Dopamin
c) Nitrik oksid
d) Asetilkolin
e) Adrenalin
(Cevap C)
Nitrik oksid hücrede temel etkisini nereye
bağlanarak gösterir? (Eylül 2002)
a) L-arginindeki guanidino grubu
b) L-sitrülindeki karboksil terminali
c) Nitrik oksid sentaz – G proteini bağlantı
bölgesi
d) cAMP molekülleri
e) Çözünür guanilil siklaz hem demiri
(Cevap E)
Antianginal etkisi en uzun süren ilaç hangisidir?
(Eylül 1999)
a) Nitrogliserin
b) Amil nitrit
c) Sublingual isosorbid dinitrat
d) Oral isosorbid dinitrat
e) Oral isosorbid mononitrat
(Cevap E)
43