lenfoproliferatif hastalıklarda yeni tedaviler

LENFOPROLİFERATİF
HASTALIKLARDA YENİ
TEDAVİLER
Dr. Meltem Aylı
Lenfoproliferatif hastalıklar ( WHO Sınıflaması))
Prekürsör B ve T Neoplaziler
Periferik(Matür) T Hücreli Neoplaziler
- Prekürsör B lenfoblastik lösemi/lenfoma
- Prekürsör T lenfoblastik lösemi/lenfoma
- T hücreli prolenfositik lösemi
- T büyük granüler hücreli lenfoma/ lösemi
- Agresif NK hücreli lösemi
- Nazal NK/T hücreli lenfoma
- Blastik NK hücreli lenfoma
- Mycosis fungoides/Sezary sendromu
Matür B Hücreli Neoplaziler
- Kronik lenfositik lösemi/küçük lenfositik lenfoma
- B hücreli prolenfositik lösemi
- Hairy cell lösemi
- Lenfoplazmositoid lenfoma/Waldeström MG
- Splenik marjinal zon lenfoma
- Ekstranodal marjinal zon B lenfoma, MALT tipi
- Nodal marjinal zon B lenfoma
- Folliküler lenfoma
- Mantle hücreli lenfoma
- Plazma hücreli neoplazmalar
Plazma hücreli myeloma
Soliter plazmasitom (kemikte ya da kemik dışında)
Monoklonal immünoglobulin depolanma hastalıkları
(primer amiloidoz; monoklonal hafif ve ağır zincir depolanma
hastalıkları)
Osteosklerotik myeloma
- Diffüz büyük B hücreli lenfoma
Mediastinal (timik) büyük B hücreli lenfoma
İntravasküler büyük B hücreli lenfoma
Primer effüzyon lenfoması
- Burkitt lenfoma/lösemi
- Lenfomatoid granülomatozis
(ve varyantları= Pagetoid retikülozis, folliküler müsinozis ve granülomatöz
“slack” skin)
- Subkutanöz pannikülit benzeri T hücreli lenfoma
- Hepatosplenik  T hücreli lenfoma
- Enteropati ile asosiye T hücreli lenfoma
- Angioimmünoblastik T hücreli lenfoma
- Anaplastik büyük hücreli lenfoma, sistemik tip
- Cildin CD30+ T hücreli lenfoproliferatif hastalıkları
(Anaplastik büyük hücreli lenfoma, kutanöz tip, lenfomatoid papülozis ve
sınırda tipler)
- Erişkin T hücreli lösemi/lenfoma
- Periferik T hücreli lenfoma, spesifiye edilemeyen
Hodgkin Lenfoma
- Nodüler lenfosit predominant HL
- Klasik HL
Nodüler sklerozan
Mikst sellüler
Lenfositten zengin
Lenfositten yoksun
•
•
•
•
Büyümesi
Çoğalması
Yaşaması
Mikroçevre
Biyolojik temellerinin
anlaşılması
hücrelerin antijenik epitopları
onkojenik yolaklarda tanımlı ‘driver’ moleküller
sinyal ileti molekülleri
TEDAVİ İÇİN POTANSİYEL
HEDEFLER
İKİNCİ JENERASYON ANTİ
CD-20
MONOKLONAL ANTİKORLAR
Ofatumumab
• İkinci jenerasyon
anti CD20 Ab
• CD20’ye farklı bir
epitop aracılığı ile
bağlanır
• Kompleman aracılı
sitotoksisite etkisi
R’a oranla 10 kat
fazladır.
Relaps KLL’de tek ajan Ofatumumab ile % 58 toplam yanıt
bildirilmiştir.Ancak Rituksimab dirençli olgularda başarısız.
Relaps follüküler lenfomalarda %42 cevap oranı bildirilmiştir.
(Rituksimab ile benzer yanıt)
ASH Annual meeting abstracts 2009 ;114,935
Veltuzumab
• İkinci jenerasyon anti CD20 Ab
• CD20’ye R ile aynı epitop aracılığı ile
bağlanır
• Kompleman aracılı sitotoksisite etkisi R’a
oranla daha fazla, yarılanma ömrü daha
uzun
• Subkutan uygulanabiliyor.
Toplam 12 haftalık izlem ile 6 Relaps B hücreli NHL olgusunda
Yapılan bu çalışmada % 53 toplam yanıt bildirilmiştir!
NHL, İTP, KLL olgularında düşük doz subkutan uygulama
İle faz- 2 çalışması halen yürümektedir.
Ocrelizumab
• Ritüksimab ile aynı CD
20 epitopunu kullanır
• Daha yüksek ADCC
aktivitesine
• Daha düşük CDC
aktivitesine sahip
• Onkoloji dışı
endikasyonlar için
geliştirilmiştir.(RA)
Arthritis Rheum 2008; 58:2652-61.
ÜÇÜNCÜ JENERASYON ANTİ
CD-20
MONOKLONAL ANTİKORLAR
Anti CD22 MoAb
Epratuzumab
Younes, A. (2010) Beyond chemotherapy: new agents for targeted treatment of lymphoma
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2010.189
55 hastanın 9’unda objektif yanıt (% 18 ) saptanmış.
SLE tanılı hastalar için ümit veren bir ajan !
Anti CD23 MoAb
(Lumiliximab)
Hem kaspaz aracılı
Hem de antiapoptotik
Proteinlerin downregülasyonu
İle apoptozisi indükler
Anti CD 19 MoAb
( Blinatumomab)
•Hem tümöral Cd19 antijenlerine
hem de sitotoksik T lenfositlerin
CD3 antijenlerine bağlanan
bispesifik bir antikordur.
Sitotoksik CD3+ T lenfositleri uyararak CD19+
tümöral B lenfositleri öldürme stratejisi !
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 2723
Confirmation of Safety, Efficacy and Response Duration
in Non-Hodgkin Lymphoma Patients Treated with 60 µg/m2/d
of BiTE® Antibody Blinatumomab.
. Blinatumomab is a single-chain bispecific antibody construct with specificity
for CD19 and CD3, belonging to the class of bispecific T cell engager (BiTE®).
Here, we report on patients in an ongoing phase 1 trial treated at a dose of 60
µg/m2/d for 4–8-week by continuous i.v. infusion with single-agent
blinatumomab. In total, 12 patients with indolent mainly follicular lymphoma or
MCL were treated at 60 µg/m2/d during the first treatment cycle. 11/12 patients
showed an objective response (7 PR and 4 CR). As of July 2009, median
response duration was 12 months with 6 out of 11 responses still ongoing. The
single non-responding patient experienced a reversible, neurological adverse
event leading to early discontinuation of treatment. Of the 11 responders
12 FL ve MCL tanılı hastanın 11’inde objektif yanıt!
Anti-CD40
Dacetuzumab (SGN-40)
(TNF reseptör ailesi üyelerinden)
Relaps/refrakter DBBHL olgularında % 12 objektif yanıt
TRAIL-R
(TNF related apoptosis-inducing ligand death receptors)
Mapatumumab
Mapatumumab TRAIL-R1’e spesifik olarak bağlanarak apoptozu
İndükleyen agonistik bir monoklonal antikordur.
40 hastanın 3’ünde yanıt alınmış . (2 TY,1 PY ) 3 hasta da
FL tanılı hastalar
Antikor-İlaç Konjugatları:
Normal antikorların çalıştığı mekanizmadan farklı
olarak çalışması amaçlanan antikor-toksik ilaç
konjugatlarındaki amaç toksik maddenin malign hücre
içine internalize edilmesidir.
Antikor-İlaç Konjugatları:
• Anti-CD 22 –calicheamisin:İnotuzumab
ozogamisin ( CMC-544)
• Anti-CD 19-maytansinoid derivesi DM4:
SAR3419
• Anti-CD 30- monometil auristatin:
Brentuksimab vedotoin
Anti –CD30 MoAb- monometil auristatin:
Brentuximab vedotin
CD30 antijeni :
• aktive olmus B ve T hücrelerinde,
• NK hücrelerinde
• azda olsa aktive olmuş monosit ve eozinofillerde eksprese olur.
• immun hücreler dışında ekspresyonu görülmemiştir.
Bu yüzden antikor hedefi olarak iyi bir antijen özelliği taşır.
Hodgkin lenfomalarda Reed-Sternberg hücreleri üzerinde
Anaplastik büyük hücreli lenfomalarda (ALCL),
Bazı Hodgkin dışı lenfomalarda,
Embriyonal karsinoma ve seminomada da bulunmaktadır.
HL ve ALCL tanılı 17 hastanın 11’inde Maksimum tolere edilen doz ile
(1.8 mg/kg ) tam yanıt var. Periferik nöropati önemli yan etki!
Anti-CD 22 –calicheamisin
İnotuzumab ozogamisin ( CMC-544)
İnotuzumab Ozogamisin direkt DNA’ya bağlanarak antitümör etki oluşturur.
İnotuzumab Ozagamisin’in Ritüksimab ile kombinasyonu başarıyı artırıyor!
Anti-CD 19 - maytansinoid derivesi : SAR3419 FL’da % 24 TY
Onkojenik Yolakları
Hedef Alan Moleküler:
JNK Pathway
C
Growth
Factors
Crk
CrkL
TR A
DD
SOS
GTP
GRB2
Ras
GPCR
x
Dax
K
R
RTTK
SHC
UV and Other
Stress
Inflamatory
Cytokines
Cytokine Receptor
Gγ
TRAF2
c-Raf
Gβ
Gα
PI3K
PI3K
Rac
GCKR
CDC42
Rac
HGK
ASK1
HPK
GCK
PAK
GLK
p115
RhoGEF
MLKs
MEKK1
POSH
MLK3
MEKK4
MLK3
MEKK4
TAK1
JIP1/2/3
IRS1
Insulin
Signaling
MEKK
4/7
JNKs
RhoA
Apoptosis, Inflamation,
Tumorigenesis
and Cell Migration
MKPs
M3/6
Apoptosis, Inflamation,
Tumorigenesis
and Cell Migration
MAP2B
Gene
Expression
Spir
BCL2
X
DC
TCF
c-Jun
lin
xil
a
P
Gene
Expression
1
HSF
DPC4
MAP1B
ATF2
ELK1
SMAD4
p53
CDC42
NFAT1
NFAT4
STAT4
MEKK1
Younes, A. (2010) Beyond chemotherapy: new agents for targeted treatment of lymphoma
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2010.189
Pi3K/Akt/mTOR yolağıı hedef alan tedaviler
Toplam yanıt % 35, 100 günlük PFS % 96
Toplam yanıt DBBHL %30, MHL % 32 FL % 38
Everolimus ile R/R TCL ve HL’da yüksek toplam yanıt oranları!
Toplam yanıt: %56
Tamamı PY
Flinn W. et al. Evidence of clinical activity in a phase 1 study of CAL-101,
an oral P110 isoform-selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase,
in patients with relapsed or refractory B-cell malignancies.
Blood ASH Annual Meeting Abstracts 2009; 114, 922
Perifosine
%35 TY
Ghobrial IM, Roccaro A, Hong, F et al. Clinical and translational studies of a
phase II trial of the novel oral Akt inhibitor perifosine in relapsed or
relapsed/refractory waldenstrom’s macroglobulinemia.
Clin Cancer Res. 2010;16(3):1033-1041.
Proteozom İnhibisyonu ve NFKB
Modulasyonu:
Clin Cancer Res. 2011 Feb 25. [Epub ahead of print]
Carfilzomib-dependent selective inhibition of the chymotrypsin-like activity
of the proteasome leads to anti-tumor activity in
Waldesntrom's macroglobulinemia.
Sacco A, Aujay M, Morgan B, Azab AK, Maiso P, Zhang Y, Liu Y,
Azab F, Ngo HT, Issa GC, Quang P, Roccaro AM, Ghobrial IM.
Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute.
•Waldenström hücre dizilerinde ve IgM sekrete eden lenfoma hücre
dizilerinde Apoptoz indüksiyonu gerçekleşiyor.
Bortezomib ile birlikte kullanımda sinerjistik etki elde ediliyor.
Janus Kinase 2/STAT yolağı ve
tedavide kullanımı:
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009 114: Abstract 588
Phase-I Study of the Novel Oral JAK-2 Inhibitor SB1518 in
Patients with Relapsed Lymphoma: Evidence of Clinical and
Biologic Activity
Anas Younes, MD1, Michelle Fanale, M.D.2, Peter McLaughlin*,3,
Amanda R Copeland, MS*,4, Silvana de Castro Faria*,5, Jeanette Wood,
PhD*,6, Kantharaj Ethirajulu, PhD*,6 and Huan J. Zhu, MD, PhD6 .
SB1518’in relaps lenfoma hastalarında oral yolla kullanıldığı
faz-1 çalışmada 18 hastadan 3’ünde yanıt elde edilmiştir.
B hücre reseptörü (BCR) aracılı sinyal
ileti molekülleri ve tedavide kullanımları:
• B hücre reseptörleri B hücreli lenfomalarda
ekspresyonları artmış transmembran
proteinleridir.
• BCR’nin Hücre içi sinyal iletisi için Spleen
tyrosine kinase (SYK) aktivasyonu gereklidir.
• SYK aktivasyonu sonucu PI3K, Akt,
MAPK,RAS ve mTOR yolakları aktive olarak
lenfoma hücrelerinin survivini sağlamaktadır.
Fostamatinib
Daha önce yoğun kemoterapiler almış olan DBBH ,KLLve FL olgularında
sırasıyla % 22 , % 55 ve % 10 toplam yanıt, Median PFS: 4.2 ay
Ras yolağı inhibitörleri:
Tipifarnib
Tipifarnib
Tipifarnib ile MCL hücre dizilerinde apoptoz indüksiyonu gösterimiştir.
11 hastadan 1’inde CR elde edilmiş, ancak PFS: 3 ay !
Histon Deasetilaz inhibitörleri:
HİSTON DEASETİLAZ İNHİBİTÖRLERİ
hücre siklusunu G1 veya G2/M fazında durdurarak
hücrenin proliferasyonunu bloke ederler
Hücre siklusunun regülasyonu ve kontrolü:
anti- anjiyogenetik moleküllerin upregülasyonu,
vaskülogenezisi sağlayan moleküllerin downregülasyonu
internal ve eksternal apopitotik
yolakları indükleyerek
Apoptozisin tetiklenmesi
Anjiyogenezisin inhibisyonu
Toplam yanıt %34
Remisyonda kalma
süresi:13.6 ay
Romidepsin CTCL’da
FDAtarafından
Onaylanmıştır.
Vorinostat’ın PI3K inhibitörleri ile
birlikte kullanımı CTCL’da vorinostat
etkinliğini artırmaktadır.
Vorinostat CTCL’da
FDA tarafından
Onaylanmıştır
HRS hücrelerinin B hücre fenotipinin kaybına yol açan epigenetik değişikliklerin
HDACi ile modifiye edilebildiğini invitro HRS dizilerinde gösterdiler!
R/R Hodgkin lenfomada HDAC
inhibitörleri:
HDACi
Kullanım Faz
Hasta Toplam
sayısı yanıt
1. yazar
Panobino
stat
oral
II
13
% 58
Panobino
stat
MGCGO
103
Vorinostat
oral
II
129 %26
oral
II
21
oral
II
25 %4
%38
Dickinson
Sureda
Bociek
Kirchbaum
Blood reviews 2010; 24:233-38
İmmünmodulatuar İlaçlar:
İmmünmodulatör ilaçlar
• Talidomid
• Lenalidomid
• Pomalidomid
Akt inhibisyonu
TNF –alfa blokajı
P21 ekspresyonunda
artış
NF ĸB down regülasyonu
STAT3
inhibisyonu
MAPK
inhibisyonu
T/NK stimülasyonu
İntrensek apoptotik yolakların
stimülasyonu
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 1676.
Durable Responses After Lenalidomide Oral Monotherapy in Patients with
Relapsed or Refractory (R/R) Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma (a-NHL):
Results From An International Phase 2 Study (CC-5013-NHL-003).
Thomas E Witzig, Julie M. Vose, Pier Luigi Zinzani, Craig B. Reeder, Rena Buckstein,
Jonathan Polikoff, Pingshan Guo, Dennis Pietronigro, Annette Ervin-Haynes, and Myron
Lenalidomidin ile relaps/refrakter FL,DBBHL,MCL ve TCL
olgularında sırasıyla %27; %28, %42, %55 toplam yanıt
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3693.
A Phase II Multicenter Study of Lenalidomide in
Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma.
Todd A Fehniger, Sarah Larson, Kathryn Trinkaus, Marilyn J Siegel,
Amanda F Cashen, Kristie A Blum, Timothy S. Fenske,
David D Hurd, Andre Goy, John F. DiPersio, and Nancy L Bartlett
38 hastada %18 toplam yanıt alınmasına rağmen %50 hastada
miyelosüpresyon nedeniyle doz redüksiyonu gerekmiştir
DNA sentezini hedef alan ajanlar:
Bendamustin
Pralatrexate
Denileukin diftitox
Toplam yanıt: % 77 ve % 84
109 hastalık seride TY: % 29, OS: 14.5 ay
DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER!