HEM SENTEZİ VE PORFİRİALAR

HEM BİYOSENTEZİ VE
PORFİRİALAR
Prof. Dr. Yıldız Dinçer
CTF Biyokimya Anabilm Dalı
Ömrünü tamamlayan eritrositler retiküloendotelyal sistem
tarafından alınarak parçalanırlar ve Hb açığa çıkar.
Eritrositlerde bulunan ve kana kırmızı rengini veren
hemoglobinin yapısında bulunan hem, önemli bir demir-porfirin
bileşiğidir
Porfirinler, porfin halka sistemi içeren renkli maddelerdir
Porfirinler 4 pirol halkasının metenil köprüleri ile bağlandığı
halkalı moleküllerdir
Değişik porfirinler her dört pirol halkasına bağlı olan yan
zincirlere göre farklılık gösterirler
Yan zincirler aşağıdaki yapıların bir veya ikisini birden
içerebilir;
-Metil - Propiyonat - Asetat - Vinil
-Yan zincirler tetra pirol çekirdeğinin çevresinde dört değişik
şekilde dizilir ve I’ den IV’e kadar numaralandırılırlar.
Tip I porfirinlerde yan zincirler simetrik olarak dizilir
Tip III porfirinlerde yan zincirler D halkasında asimetrik olarak dizilir,
insanlarda sadece tip III porfirinler fizyolojik olarak önemlidir.
Porfirinojenler: Kimyasal olarak indirgenmiş şekilde olan porfirin
öncülü maddelerdir ve renksizdirler
Porfirinojenler hem sentezinde porfobilinojen ve protoporfirin
arasında yer alan ara metabolitlerdir
• Hem, protoporfirin IX’un tetra pirol halkasının ortasında iki
değerlikli Fe atomu içerir. Miktar olarak insanda enönemli
porfirindir.
• Klorofil
→
Mg içeren porfirin
• İnsan vücudunda hem içeren biyomoleküller:
• Hemoglobin
• Miyoglobin
• Sitokromlar (sitP450 sistemi, sitokrom oksidazi,
mitokondriyal elektron taşıyıcılar)
• Peroksidazlar (glutatyon peroksidaz, tiroperoksidaz, katalaz,
myeloperoksidaz)
• Triptofan pirrolaz
Hem,eritrositlerde bulunan ve kana kırmızı rengini veren
hemoglobinin yapısında bulunur ve oksijen molekülü hem
yapısındaki Fe2+ ‘ye bağlanarak taşınır
Hem biyosentezi temel olarak karaciğer, kemik iliği ve dalakta
gerçekleşir.
Sentezin birinci basamağı ve son üç basamağı mitokondride diğer
aşamaları sitoplazmada gerçekleşir
Olgun eritrositlerde hemoglobin sentezi yoktur, sentez retikülosit
aşamasında sona erer
Hem biyosentezinde öncü maddeler glisin , süksinil-KoA ve
piridoksal fosfattır
Hem biyosentezi
Hem biyosentezi için ilk
basamakta; mitokondride glisin
ile süksinil-KoA’nın reaksiyona
girmesiyle α-amino-βketoadipat üzerinden δaminolevülinik asit (ALA)
oluşur.
Piridoksal fosfat koenzim
olarak kullanılır
Bu ilk reaksiyon hem
sentezinde hız sınırlayıcı
basamaktır .
Sentezin hızı ALA sentaz
aktivtesi tarafından düzenlenir
Hem konsantrasyonundaki
artış ALA sentazı baskılar (son
ürün inhibisyonu)
Mitokondride oluşan δ--aminolevülinat (ALA),
sitoplazmaya çıkar. Sitoplazmada, 2 molekül δaminolevülinat (ALA), porfobilinojen (PBG) oluşturmak
üzere kondense olur.
Reaksiyon porfobilinojen sentaz (ALA dehidrataz)
tarafından katalizlenir
ALA dehidrataz, Zn2+ gerektiren sitozolik bir enzimdir; sülfhidril
grupları içerir; ağır metallerle inhibisyona çok hassastır. Kurşun ile
zehirlenmelerde ALA miktarı artar, anemi oluşur
Dört molekül
porfobilinojen,
üroporfirinojen I
sentaz (porfobilinojen
deaminaz) ve
üroporfirinojen III
kosentaz etkisiyle
hidroksimetilbilan ara
ürünü üzerinden
üroporfirinojen III
(ÜRO III) oluşturur
Üroporfirinojen III, üroporfirinojen dekarboksilaz etkisiyle
koproporfirinojen III’e dönüştürülür
Koproporfirinojen III, mitokondriye taşınır ve burada
mitokondriyal bir enzim olan Koproporfirinojen oksidaz,
koproporfirinojen III’den protoporfirinojen IX oluşturur
Mitokondride protoporfirinojen oksidaz etkisiyle,
protoporfirinojen IX’dan protoporfirin IX oluşur
Ferrokelataz (hem sentaz) enziminin katalizinde protoporfirin IX içerisine
demirin yerleşimi ile hem molekülü oluşur
Ferrokelataz kurşun tarafından inhibe edilir.
Demir eksikliğinde çinko substrat olarak kullanılır ve çinko-protoporfirin
sentezlenir.
Demir eksikliği anemisi tanısında eritrosit çinko-protoporfirin iyi bir göstergedir
Mitokondride oluşan hem, mitokondri dışında, ribozomlarda sentez
edilmiş olan globin ile birleşerek hemoglobin oluşturur
Hemoglobin eritrosit içinde bulunan akciğerler ve dokular arasında
oksijen-karbondioksit taşınmasını sağlayan ve aynı zamanda
tamponlama yaparak, organizmanın asit-baz dengesinin
sağlanmasına katkıda bulunan bir proteindir
HEM SENTEZİNİN DÜZENLENMESİ
Hem, ALA sentazın negatif feed back inhibisyonu ile kendi sentezi
düzenler.
Bazı ksenobiyotikler (sit P450 sistemi ile metabolize edilen yabancı
maddeler) ve glukokortikoidler ALA sentaz aktivitesini arttırır
Demir ALA sentaz aktivitesini indükler, glukoz ALA sentaz
indüksiyonunu engeller
PORFİRİYALAR
Profiriyalar hem biyosentezinde görev alan enzimlerden bazılarının eksikliği nedeniyle
ortaya çıkan, nadir görülen kalıtsal hastalıklardır
Sentez yolağında defektli enzim gerisindeki ara ürünler dokularda ve vücut sıvılarında
birikir ve bu ürünlerin sinir sistemi üzerine nöropsikiyatrik semptomlara neden olabilecek
toksik etkileri görülür.
Porfirinler mor renkli bileşiklerdir ve UV altında pembe fluoresans verirler. Birikim
halinde deri, diş, idrar ve dışkının rengini değiştirirler.
Porfiriyalarda biriken bileşiklerin toksik yapısına bağlı olarak her bir porfiriyaya özgü
semptom ve belirtiler ortaya çıkar
Porfobilinojenler birikime uğradıklarında ışıkla porfirinlere çevirilebilirler ve bunlar da
oksijen radikalleri oluşturmak üzere oksijenle reaksiyon verirler.
Bu radikaller ciltte ciddi hasar oluşturabilmektedir. Porfirinlerin biriktiği tip hastalıklarda
kişiler ışığa hassastır. Bazılarında kıllanma artar (kurt adam efsanesi)
Porfiriyalarda mide bağırsak yakınmalarından abdominal ağrı, en sık belirtidir.
Kabızlık, mide bulantısı ve kusma olabilir
Porfiriyalarda otonom sinir sistemi anormallikleri olarak taşikardi, hipertansiyon,
terleme, idrar retansiyonu gözlenebilir
Periferal nöropati, ekstremitede ağrı, duyuda azalma, kas zayıflığı, paralizi, görme
kaybı, felç, koma, ADH’un uygunsuz salınımı belirtileri ile ortaya çıkabilir
Konjenital eritropoetik porfiriya hariç tüm porfiriyalar otozomal dominant
kalıtılırlar
Porfiriyalar, enzim eksikliğinin ortaya çıktığı dokulara göre iki sınıfa ayrılabilir:
1.Eritropoietik porfirialar
2.Hepatik porfirialar
Eritropoietik porfiriyalar
1. Kongenital eritropoetik porfiriya (Gunther hastalığı)
Üroporfirinojen III kosentaz aktivitesi düşüklüğüne bağlı olarak ortaya çıkar
Üroporfirinojen III yerine üroporfirinojen I oluşur ve koproporfirinojen I artışı
olur
Erken çocukluk döneminde gözlenir
Aşırı fotosensitivite vardır. Güneş ışığı altında yanıklar, kaşıntı, deride şişlik
olur.
Porfirin birikimi nedeniyle dişler kahverengidir.
Eritrositlerde aşırı porfirin birikimi hemolitik anemiye neden olur, splenomegali
saptanır
ALA ve porfobilinojen düzeyi normaldir. İdrarda üroporfirin I ve koproporfirin I
miktarları yüksektir (idrara pembe -kırmızı renk verirler).
Eritrositler fluoresan mikroskop altında fluoresans verirler
2. Eritropoetik protoporfiriya
Ferrokelataz (hem sentaz) aktivitesi düşüklüğüne bağlı
olarak ortaya çıkar.
Çocukluk döneminde ortaya çıkar
Eritrosit serbest protoporfirinleri yüksektir
Fotosensitivite, cilt lezyonları ve anemi vardır
İdrarda porfirin ve prekürsörleri normaldir
Hepatik porfiriyalar
1. Akut intermittant porfiriya : porfobilinojen deaminaz
(üroporfirinojen I sentaz) defekti
2. Porfiriya kutanea tarda, üroporfirinojen dekarboksilaz
3. Herediter koproporfiriya, koproporfirinojen oksidaz
4. Porfiriya variegata, protoporfirinojen oksidaz
1. Akut intermittant porfiriya
Porfobilinojen deaminaz (üroporfirinojen I sentaz) eksikliğinden
oluşur
En sık rastlanan porfiriya tipidir
Genellikle püberteden önce görülmez
Henüz porfirinler oluşmadığı için fotosensitivite yoktur
Hem sentezi azalır
İdrarda ALA ve porfobilinojen düzeylerinde belirgin artış vardır
Akut belirtilerle ilerleyen hastalıkta karın ağrısı, bulantı, kabızlık,
taşıkardi, nöropsikiyatrik belirtiler görülür, cilt lezyonu yoktur
2. Porfiriya kutanea tarda
Üroporfirinojen dekarboksilaz aktivitesi eksikliğine bağlı olarak
ortaya çıkar
Erişkinlerde görülen ve en sık rastlanan porfiriyadır. Ülkemizde hekza
kloro benzen zehirlenmesi sonucu sık görüldüğü için Türk porfiriyası
olarak da adlandırılır
Ağır karaciğer hastalığı, alkolizm ve bazı ilaçlar semptomları başlatır;
en sık görülen edinsel porfiriya türüdür
Fotosensitivite gözlenir, deride lezyonlar oluşur
Karın ağrısı ve nöropsikiyatrik belirtiler görülmez
İdrarda Üroporfirin ve koproporfirin miktarı artar
3.Herediter koproporfiriya
Koproporfirinojen oksidaz eksikliğine bağlı olarak
oluşur
Erişkin dönemde ortaya çıkar
Fotosensitivite nadiren gözlenir
Akut dönemde idrarda ALA ve porfobilinojen
düzeylerinde belirgin artış olur
İdrar ile dışkıda koproporfirin miktarında artış
görülür, bazı hastalarda idrarda üroporfirin de
artabilmektedir
4.Porfiriya variegata
Protoporfirinojen oksidaz aktivitesinde eksikliğe bağlı
olarak ortaya çıkar.
Erişkinlerde, özellikle Afrika zencilerinde görülür
Akut nörolojik atak, fotosensitivite, cilt lezyonları gözlenir
Akut dönmde idrarda ALA ve porfobilinojen düzeyleri
artar
İdrarda üroporfirin ve koproporfirin, dışkıda protoporfirin
miktarı artar
Işığa duyarlı olan porfiriyalar:
1.
2.
3.
4.
Porfiriya kutanea tarda
Herediter koproporfiriya
Porfiriya variegata
Eritropoetik protoporfiriya
Nörovisseral bulguları ön planda olan
porfiriyalar:
1. Akut intermittant porfiriya
2. Herediter koproporfiriya
3. Porfiriya variegata
Bu kalıtsal hastalıkların dışında koproporfirinüri
görülen durumlar:
Kurşun vb ağır metal zehirlenmeleri
Karaciğer hastalıkları
Aplastik anemi
Pernisiyöz anemi
Bu durumlarda idrarda koproporfirin düzeyi artarken
üroporfirin düzeyi normal sınırlar içinde kalmaktadır