ANTİMETABOLİTELERİN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

ANTİMETABOLİTELERİN
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
Dr Gökhan Demir
CTF Medikal Onkoloji Bilim dalı
ANTİMETABOLİTLER
• Hücre büyümesi ve replikasyonu için gerekli
moleküllerin ya yapısal analoglarıdır ya da bu
moleküllerin sentezi için gerekli enzimler üzerine
etki gösteririler.
• Etkilerini en fazla DNA sentezi sırasında (S-Fazı)
gösteririler bu nedenle faz spesifik ajanlar olarak
adlandırılırlar
ANTİMETABOLİTLER
•
•
•
•
•
•
Azasitidin: Sitidin analoğu bir antimetabolittir. Hızla fosforillenerek DNA ve
RNA yapısına girer.
Kladribin (Klorodeoksiadenozin): Adenozin deaminaz enzimin inhibe
ederek RNA sentezini durdurur.
Sitarabin (Sitozinarabinozid): Hem fosforillenerek (kinaz enzimiyle) DNA
yapısına girer hem de DNA polimerazı inhibe eder. Fludarabin: DNA
primaz, DNA polimeraz alfa ve ribonukleotid reduktazı inhibe eder.
5-Fluorouracil (5-FU): Aktiflenmek için hücre içinde fosforillenmesi gerekir.
Timidilat sentetaz enzimini bleoke ederek DNA yapımını bozar. Doğrudan
yalancı nukleotid olarak RNA yapısına girebilir.
Lökovorin: Tetrahidrofolik asit derivesidir. Sitotoksik etkisi yoktur.
Fluoropirimidinlerin (5-FU, Floxiuridine) sitioksik etkilerini potansiyalize eder.
Aynı zamanda metotreksat uygulaması sonrasında normal dokuları
kurtarmak amacıyla “rescue” amacıyla da kullanılır.
Kapesitabin: Oral olarak kullanılan “prodrog “ tur. Üç basaklı enzimatik
aktivasyon sonucunda kanser hücresinde 5-FU’e döner.
ANTİMETABOLİTLER
•
•
•
•
•
•
Gemsitabin: Difluorodeoksisitidin yapısındadır. Yalancı metabolit oarak
DNA yapısına girerek sentezi bozar aynı zamanda ribonukleotid reduktaz ve
timidin kinaz enzimlerini inhibe ederek etkisini gösteriri, DNA tamirini de
engeller.
Hidroksiüre: Ribonukleotid redukazı inhibe ederek DNA yapımını ve
tamirini engeller. S-fazı spesifiktir. Kan beyin bariyerini geçer. Radyoterapi
ile birlikte radyoduyarlılaştırıcı olarak kullanılabilir.
Merkaptopürin: Purin antimetabolitidir. Ksantin oksidaz enzim ile yıkılır bu
nedenle bu enzimin inhibitörü allopurinol ile verilirse toksistesi belirgi olarak
artar.
Metotreksat: Dihidrofolat enzimini bloke eder. Antifolattır; redüklenmiş folat
oluşmasını engeller. Tetrahidrofolik asit ortamda olmadığı zaman DNA,RNA
ve protein yapımı engellenmiş olur. Deoksiuridilattan deoksitimidilat
yapımında bloke ederek 5-FU ile sinerjistik etki gösterir.
Pentostatin: deoksikoformisin yapısındadır. Purin nukleozidlerini
metabolize eden temel enzim olan adenin deaminazı inhibe eder.
Tioguanin: Purin antimetabolitidir. Yalancı nukleotid olarak DNA yapısına
girerek sentezi bozar.
Antimetabolitlerin Sinerjistik
Etkileşimleri
HO Klein, G. Demir.
Modulation of 5-FU cytotoxicity
by other cytostatic drugs and
immunomodulators.
European School of Oncology
Advanced Course From the
molecular biology tothe
bedside oncology, 1999
Metotreksat ve 5-FU Ardışık
“sequential” Uygulama
• Metotreksat hücrede purin de novo sentezini durdurarak
N5, N10 metilen tetrahidrofolat düzeyini azalttır.
• dTTP, dCTP, ATP ve GTP düzeyleri belirgin şekilde
düşer.
• hücrede fosforibozil pirofosfat (PRPP) düzeyini arttırır.
Bu molekül biolojik reaksiyonlarda riboz ve fosfor atomu
vericisi olarak rol oynamaktadır.
• Bu moleküler değişimler sonucunda 5-FU in tümör
hücresi tarafından alınması artmakta, hücre içinde
FdUMP ve FUTP ye dönüşümü de hızlanmaktadır.
• Metotreksatın bu biomodulatuar etkisinin ortaya
çıkabilmesi için 5-FU den 6-24 saat önce uygulanması
önerilmektedir.
PALA (“phosphonacetyl L aspartate”) ve 5-FU
• PALA aspartat transkarbamilaz enzimini durdurarak de
novo pürimidin sentezini inhibe eder.
• Hücre içi UTP ve CTP düzeyi azalır.
• Tek başına uygulandığında önemli bir sitotoksik etkisi
yoktur.
• Ancak PALA uygulaması sonrasında 5-FU verildiğinde,
5-FU daha kolay FUTP ye çevrilir
• Böylece RNA toksistesi artmaktadır
Azidotimidin (AZT) ve 5-FU
• Bir timidin analoğu olan AZT AIDS tedavisinde
kullanılmaktadır.
• Timidin kinaz ve timidin sentetaz pürimidin nukleotid
sentezinde hem “de novo” hem de “salvage” yollarda
aktiviteleri olan enzimlerdir.
• Mide ve kolon adeno-kanser hücre dizilerinde bu
enzimlerin düzeylerinin % 100-300 arasında arttığı
gösterilmektedir.
• AZT timidin kinaz enzimine afinite gösterir bu enzim
tarafından AZTTP formuna fosforillenerek DNA yapısına
girer ve zincir sentezini sonlandırır.
• AZT tek başına kanser tedavisinde etkin olmamakla
birlikte 5-FU ile birlikte sinerjistik davranarak 5-FU’nun
etkisini arttırmaktadır.
Cisplatin ve 5-FU
• Cisplatin hücre içinde folat düzeyini arttırır.
• DNA hasarına yol açar ve DNA tamir enzimlerinin
aktivitelerini engeller.
• Kombinasyon tedavisinde 5-FU’in önce cisplatin’nin
ardından uygulanması sinerjistik etkileşimi sağlar
Timidin ve 5-FU
• Timidin farmakolojik dozlarda verildiğinde timidin kinaz
ve ribonukleotid reduktaz enzimlerinin feedback
inhibisyonu ile 5-FU in RNA yapısına girmesini
arttırmaktadır.
• Timidin aynı zamanda dehidropirimidin dehidrogenaz
enzimini inhibe ederek 5-FU etkinliğini arttırır ancak
birlikte toksisitenin de artmasına yol açabilir.
Urasil ve 5-FU
• Farmakolojik dozda Urasil ve 5-FU birlikte
uygulandıklarında urasil nukleotid düzeyinde yarışarak 5FU nun RNA üzerindeki toksistesini azaltır.
• Urasil 5-FU ardından oral olarak uygulandığında ise 5FU’in miyelosuresif etkisi azalmakta kemik iliğinin
toparlanması hızlanmaktdır.
Hidroksiüre ve 5-FU
• Hidroksiüre ribonukleotid reduktazı inhibe eder.
• Böylece nukleotidlerin deoksiriboz formlarına
indirgenerek DNA sentezine katılmaları engellenir.
• Özellikle 5-FU ile birlikte uygulandığında DNA tamir
mekanizmlarını baskılayarak 5-FU in etkisi arttırdığı
gösterilmiştir
Fenitoin ve Floropirimidinler
• Fenitoin kullanırken kanser tedavisi nedeniyle
floropirimidin başlanan hastalarda akut fenitoin toksisitesi
bildirilmiştir.
• Vaka sunumu olarak hem 5-FU, hem UFT, hem de
kapesitabin alan hastalarda benzer toksik tablolar
bildirilmiştir.
• Hayvan çalışmaları ile araştırılan toksisite mekanizması
olarak 5-FU ya bağlı karaciğerde total p450 düzeyinin
azalması ve NADPH sitokrom C reduktaz enziminin
baskılanması gösterilmektedir.
• Hayvan deneylerinde 5-FU fenitoin klirensini % 70-75
oranında azaltmaktadır.
Dipridamol ve Antimetabolitler
• Dipridamol bir nukleozid transport inhibitörüdür bu
nedenle tüm antimetabolitlerle çeşitli şekillerde etkileşimi
bildirilmiştir.
• Dipridamol 5-FU’in plazma konsentrasyonunu yükseltir.
Hücre kültür ve hayvan deneylerinde dipridamol 5-FU’in
etkisini sinerjistik olarak arttırmaktadır.
• Temel etki mekanizması olarak FdUMP ‘ın hücreden
dışarı kaçışının engellenmesi ileri sürülmektedir
• Dipridamol altında 5-FU’in DNA ve ya RNA ya daha fazla
integre olduğu gösterilememiştir.
Soruvudin ve Floropirimidinler
• Japonya’da 1998 yılında ruhsat alan bir antiviral olan
soruvidin (SRV) ruhsat alımı sonrası 40 gün içinde
birlikte 5-FU ve ya UFT kullanılan 18 hastada ani ölüme
yol açmıştır.
• Soruvidinin floropirimidinleri yıkan temel enzim olan
dihidropirimidin dehidrogenaz enzimini (DPD) bloke
ederek toksisiteye ve ölümlere yol açtığı tespit edilmiştir.
• Bu iki ilacı birlikte kullanılması ölümcül sonuçlara yol
açabildiğinden yasaklanmıştır
Yağlar ve 5-FU
•
•
•
•
•
•
Omega 3 yağ asitlerinin kolon kanseri hücre dizisi Caco-2 üzerinde
apoptozu uyarır
Omega 3 yağ asidinin kanserli hücrelerde 5-FU in etkisini belirgin
şekilde arttırdığı gösterilmiştir.
Bitkisel kaynaklı lipid geraniol
Kolon kanseri dizisi olan Caco-2 hücre kültüründe yapılan
çalışmalarda geraniol’un 5-FU etkisini arttırdığı ve 5-FU’in hücre
içinde akumulasyonunu sağladığı gösterilmiştir.
Balık yağlarının 5-FU ile kombine edildiği deney hayvanları ile
yapılan preklinik çalışmada sazan ve tuna kaynaklı balık yağları
kullanılmıştır.
Sarkom 180 taşıyan farelerde yapılan çalışmada her iki yağ da yan
etkiyi arttırmadan 5-FU etkinliğini arttırmışlardır.
Antioksidanlar ve 5-FU
• C- vitaminin özellikle yüksek dozlarda 5-FU’in
antiproliferatif ve apoptoz uyarıcı etkisini arttırır.
• Benzer etki diğer antioksidanlarca da elde edilmiştir.
• Moleküler mekanizma olarak antioksidanların p53’e bağlı
p21WAF1/CIPI yolunu uyarması gösterilmektedir.
Warfarin ve 5-FU
•
•
•
Hayvan çalışmalarında 5-FU uygulamasının warfarin klirensini
önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.
Beş hasta üzerinde yapılan bir klinik araştırmada da 5-FU tedavisi
sırasında %18-74 arasında değişen warfarin doz azatlımı
gereksinimi belirlenmiştir.
Kemoterapi altındayken warfarin başlanan ya da warfarin
almaktayken kemoterapi başlanan hastalarda tedavinin ilk birkaç
haftası çok dikkatli olunması ve sık INR takipleri ile warfarin dozunun
ayarlanması önerilmektedir.