Etki mekanizması: Kusma merkezi ve etrafındaki nöronlarda

Bulantı – Kusma Tedavisinde
Kullanılan İlaçlar
Dr.K.Gökhan ULUSOY
Tıbbi Farmakoloji AD
Hoca genel olarak slaytı okudu,gerekli
eklemeleri yaptım.Kolay gelsin
Bulantı-Kusma
• Gastrointestinal sistemi toksik maddelerden
korumaya yönelik bir savunma mekanizması
• Bulantı ve kusma 3 faza ayrılmaktadır
1) Pre-ejeksiyon fazı (gastrik relaksasyon ve ters
peristaltizm
2) Öğürme (kusma öncesi solunum kaslarının ritmik
aktivitesi ve diyafram, abdominal ve intercostal
kasların kapalı glottisle birlikte senkron kasılması)
3) Ejeksiyon fazı (karın kaslarının aşırı kasılması ve
üst özofagal sfinkterin gevşemesi )
Bulantı kusma bir hastalık değildir semptomdur.Bir hastalığın yan etkisi
olabilir,ilacın yan etkisi olabilir veya ortaya çıkan metabolitin bir etkisi
olabilir.Altta yatan etken uygun ilaç tedavisi ile kaldırıldığında sorun
çözülecektir.
Kusma Refleksinin Uyarılması
• Gastrointestinal sistem ve diğer
organlardaki duyusal sinir uçları
• SSS içinde oluşan uyarılar
• Kemoreseptör trigger zone (KTZ)
• İç kulaktaki denge organının
uyarılması
Okudu
Kusma Refleksinin Aktivasyonu-1
• GİS ve diğer duyusal sinir uçlarının patolojik
olaylarla uyarılması:
– Vagus içindeki aferentlerle doğrudan
– Splanknik sinirler içindeki sempatik
aferentlerle omurilik üzerinden dolaylı
Okudu
4
Kusma Refleksinin Aktivasyonu-2
• SSS içinde oluşan uyarılar:
– Ruhsal (psikojenik)
– Göz/burun
– Kafa içi basınç artışı
– Sitotoksik kanser ilaçları
Okudu
5
Kusma Refleksinin Aktivasyonu-3
• Kemoreseptör Trigger Zone (KTZ)
Beyin sapı 4. Ventrikül tabanında, area
postremada, lateral retiküler formasyon
içindeki kemoreseptör bölgesi
• Direkt uyarı-İlaçlar, ksenobiyotikler, endojen
toksinler, kan üresi, dopaminerjik ilaçlar,
kanser kemoterapisi, gebelik, radyasyon
6
Kusma Refleksinin Aktivasyonu-4
• İç kulakta denge organı
– Taşıt tutması (motion sickness)
– İç kulak hastalığı (vertigo)
Okudu, bunlarda kusma merkezini uyararak
kusmaya neden olur
7
KUSMA MERKEZİ
• 4. Ventrikül tabanında, KTZ’nin hemen
yanında
• Kusma ile ilgili hareketleri başlatır ve
koordine eder
Bu 4 yolakla buraya gelen uyarılar,buradan
kalkan efferent sinirlerin GİS e ulaşıp uyarı
oluşturmasıyla kusma meydana gelir
8
Şemayı okudu,ekstra olarak parasempatik
ve motor efferent sinirlerin ince bağırsak
sistemine ulaşarak burada kusma refleksinin
oluştuğunu söyledi.
• Kemoreseptör trigger zone (KTZ);
Serotonin (5-HT3), dopamin (D2)
opioid reseptörlerden zengin
ve
• Soliter traktus;
Histamin, ACh ve 5-HT3 reseptörlerinden
zengindir.
Özellikle buradaki reseptörler tedavinin temelini
oluşturuyor.Serotonin, traktuslar ve histamin
reseptörleri.Tedavide kullanılan ilaçlar buradaki
nörotransmitterlerin antagonistleri.Ayrıca soliter
traktus da histamin,asetil kolin ve serotonin
reseptörlerinden zengin bir bölge.
Bulantı Kusma Nedenleri
Diğer sayfada notu->
Tabloyu üzerinde çok durmadan okudu.Hepsini bilmeye gerek yok, ne kadar
çok çeşit kusma nedeni olduğunu görüyorsunuz dedi.Genellikle altta yatan
neden ortadan kaldırıldığında kusma ortadan kalkıyor.Yine tedaviye bağlı
oluşan yan etki olarak kusmayı vurguladı.Analjezikler,diabetikler,oral
kontraseptikler,antikanser ilaçları,postoperatif durumları örnek olarak verdi.
Emetik İlaçlar
 İPEKA
 APOMORFİN
Bazen hastayı kusturmamız gerekir.Örneğin
hasta zehirlenmeye bağlı gelmişse önce
öğürme refleksini kullanarak(parmakla
farenks uyarılarak) kusturulmaya
çalışılır.Olmazsa ipeka şurubu
kullanılır.Bitkisel bir ilaçtır
13
İpeka
• Güney Amerika’da yetişen bitkisel
kaynaklı bir ilaçtır.
– Kusturucu ve yan etkileri içindeki etkin
alkoloid olan emetin’e bağlıdır.
– Etkisi mide mukozasının tahrişine bağlıdır ve
nöroleptik ilaçlar tarafından önlenemez.
Okudu
14
İpeka
• Doz:
– Standart dozu erişkinde
– 1-12 yaş arası çocuklarda
– 9-12 aylık çocuklarda
– 6-8 aylık çocuklarda
20 ml
15 ml
10 ml
5 ml
• Standart doz bir bardak su içinde verilir.
• 30 dk. sonra aynı doz tekrarlanabilir.
Dozları çok önemli değil ama standart
dozun 20 ml olduğunu belirtti.Akut etkilidir.
15
İpeka’nın yan etkileri
– SSS’ni deprese edebilir
– Kardiyotoksik etki potansiyeli
• Atriyum fibrilasyonu
• İletim bozuklukları yapabilir
Acilde kullanılan bir ilaçtır normalde
kullanılmaz.Kardiyotoksik etkisinden dolayı
ekg takibi yapılmasında fayda vardır.
16
Apomorfin
• Morfin türevidir. Yapı olarak dopamin’e
benzer. Dopamin reseptör agonistidir.
• KTZ’yi direkt olarak (dopaminerjik D2
reseptörlerini) uyararak kusmaya neden olur.
• Dopamin reseptör blokörleri, apomorfin’in
kusturucu etkilerini bloke ederler.
Aşırı doz verilmişse reseptör blokörleri ile
önlenilir.
17
Apomorfin
Dozu:
Erişkinde 0.1 mg/kg (s.c.)
Çocukta 0.066 mg/kg (s.c.)
5-10 dk. içinde kusmaya neden olur.
Kusma olmamışsa doz tekrarı pek tavsiye
edilmez.
18
Apomorfin’in Yan Etkileri
• SSS’ni deprese etmesine bağlı uyuşukluk
hali
• Solunum depresyonu
• Belirgin hipotansiyon ve dolaşım
yetmezliği
Nalokson (0.01 mg/kg, i.v.) bu bulguları düzeltebilir.
Antidotudur…
19
Antimetik ilaçların sınıflanması; [etki ettiği
reseptörlere göre]
5-HT3 reseptör
antagonisti
Ondansetron
Kanser kemoterapisi
sonucu emezis
Santral etkili dopamin
reseptör antagonisti
Metoklopramid
Kanser kemoterapisi
sonucu emezis
Histamin H1 reseptör
antagonisti
Prometazin
Siklizin
Dimenhidrinat
Vestibüler (hareket
hastalığı)
Muskarinik reseptör
antagonisti
Skopolamin
Vestibüler (hareket
hastalığı)
Kanabinoid reseptör
agonisti
Dronabinol
Kanser kemoterapisi
sonucu emezis
Skopolamin
• Parasempatolitik etkili bir alkaloid.
• Beyin sapında vestibüler yolak üzerinde
yer alan kolinerjik sinapslarının
inhibisyonu.
21
Skopolamin
•Skopolamin klasik muskarinik reseptör antagonisti olup
hareket hastalığının en ideal tedavi ajanlarından biridir...
•Kan beyin bariyerini geçer...
•Profilaktik olarak kullanılır. Bulantı ve kusma başladıktan sonra
işe yaramaz.
•0.5 mg transdermal patch kulak arkasına yapıştırılırsa 72 saat
etkilidir. Uzun süreli yolculuklarda transdermal
patchler yapıştırılır.
•Ağız kuruluğu ve sikloplejiye yol açabilir.
Yolculuk başlamadan birkaç saat önce
kullanmak gerekir.
Skopolamin
• Taşıt tutmasını önlemek için kullanılır.
• Etkisi kısa süreli
(uzun yolculuklarda antihistaminikler).
• Doz: 0.1-0.6 mg, p.o.
23
Antihistaminikler
Antiemetik olarak kullanılabilenler:
– Difenhidramin
– Dimenhidrinat
•Hidroksizin
•Sinarizin
•Buklizin
•Meklizin
 Prometazin
H1 reseptörleri üzerinden etki
gösterir.1.Kuşak antihistaminikler bunlar
Etanolamin türevleri
Piperazin türevleri
Fenotiazin türevi
24
Antihistaminiklerin Klinik Kullanımı
1. Taşıt tutması ve vestibüler kaynaklı diğer bulantıkusma halleri (Meniere sendromu, labirintitis vb).
2. Gebelik kusmaları (hidroksizin kullanılmaz)
Daha güvenli ilaçlar olduğundan gebelerde
de kullanılır.
3. Toksin, radyasyon ve antineoplastiklere bağlı
kusmalar (sadece meklizin ve prometazin etkilidir)
4. Postoperatif kusmalar (sadece hidroksizin ve
prometazin kullanılabilir).
25
Antihistaminiklerin Yan Etkileri
– Uyuşukluk (Sedasyon)
– Parasempatolitik yan etkiler
(ağız kuruluğu, görme bulanıklığı ve kabızlık)
– Gebelerde teratojenik etki gösterilmemiştir
(hidroksizin önerilmez)
Sedasyon etkisini önlemek için 2. kuşak
antihistaminikler kullanılır.Sedasyon
etkisinden dolayı taşıt ve araç kullanımında
kullanılmaması önerilir.
26
Antihistaminik ve antikolinerjikler
•Zayıf antiemetik etkileri bulunur.
•Özellikle hareket hastalığında etkilidirler.
•Ağız kuruluğu, sedasyon, idrar retansiyonu ve
siklopleji yaparlar.
•Dimenhidramin ve sodyum tuzu dimenhidrinat
sıklıkla kullanılmakta; ancak güçlü antikolinerjik
etkileri sonucu sedasyon yapmaktadır.
•Meklizin daha az sedasyon oluşturur.
•Etkileri 1-2 saat sonra başlamaktadır.
Santral etkili dopamin reseptör antagonistleri
•Fenotiyazinler ve bütirifenonlar potent atipsikotik
ve sedatif ilaçlar .
•Etkilerini santral dopamin ve muskarinik reseptör
antagonizması ile oluştururlar.
•Sedatif özellikleri antihistaminik özelliklerine
bağlıdır.
•Proklorperazin, prometazin (25 mg oral) ve
tietilperazin yaygın kullanılır.
Santral etkili dopamin reseptör antagonistleri
Droperidol;
Butirifenon grubu bir ilaç olup etkisini sadece dopamin
D2 reseptör blokajı ile oluşturur.
Özellikle opioidlerle minor operasyonlar sırasında
nörolept anestezide kullanılmakta, ancak QT
mesafesini uzatmakta ve aritmiye yol açabilmektedir.
Bu nedenle diğer alternatiflere yanıt vermeyen
durumlarda kullanılmalı..
Benzamid türevleri
Metaklopramid, trimetobenzamid
Etkileri başlıca dopamin antagonizmasına dayanır. Ancak 5HT4 agonisti özellik de gösterir. Prokinetik etki.
GIS motilite bozukluğuna bağlı bulantı ve kusmada çok etkili
bir ajan.
Metaklopramid oral yada intravenoz 10-20 mg her 6 saatte
bir uygulanır.
Extrapiramidal yan etkiler oluşabilir.
5-HT4 ince bağırsaklarda bulunur.
Parkinson benzeri
semptomlar,tremorlar,hareket ederken
eklemlerde zorlanma.
Nöroleptik İlaçlar
• Fenotiyazin türevi olanlar:
– Piperazin grubu
•
•
•
•
•
Proklorperazin
Trifluoperazin
Flufenazin
Perfenazin
Tietilperazin
– Alifatik bileşikler
• Klorpromazin
• Promazin
• Butirofenon türevi olanlar
– Haloperidol
31
Nöroleptik İlaçlar
• Etki mekanizması: KTZ’daki dopaminerjik
reseptörleri bloke ederler
• Klinik kullanımı:
– Üre ve diğer eksojen toksinlere bağlı emezis
– Radyasyon hastalığı
– Kemoterapi
– Postoperatif kusmalar
– Gebelik kusmaları
(uzun süre kullanılmaz).
32
Nöroleptik İlaçlar’ın Yan Etkileri
– Ekstrapiramidal yan etkiler
– Sedasyon Antihistaminik etkisinden dolayı.
– Otonomik yan etkiler
– Seksüel disfonksiyon
– Kilo artışı
– Hepatotoksik etki
– Alerjik reaksiyonlar
Uzun süreli kullanılmaz.Sadece psikiyarik
etkilerinden dolayı şizofrenlerde uzun süreli
kullanılır.Ciddi kilo artışına neden olur.
33
Metoklopramid
Etki mekanizması:
 D2 reseptörler blokajı
 5-HT3 reseptörler blokajı
 5-HT4 reseptörler aktivasyonu
Mide-barsak segmentinin
Oral yöndeki kısmında
kasılma,
Anal yöndeki kısmında
gevşeme
34
Metoklopramid
• Antiemetik olarak kullanımı:
– Post-operatif kusmalar
– Kemoterapi ve radyasyon sırasında oluşan
kusmalar
– Toksinlere bağlı kusmalar
– Morfin ve benzeri narkotiklere bağlı kusma
– Gebelik kusmalarında (ama tavsiye edilmez).
35
Domperidon
• Etki kalıbı bakımından Metoklopramid’e
benzer
– Dopaminerjik D2 reseptörlerini bloke
eder
– Seratonerjik veya antiseratonerjik etki
göstermez
• SSS’ne çok az girdiği için yan etkisi azdır.
• Antiemetik endikasyonları
metoklopramid’e benzer
36
Trimetobenzamid
• Zayıf dopamin D2 reseptör blokörü etki
gösterir.
• Antiemetik etkinliği düşüktür.
• Yan etkileri azdır.
• Klinik kullanımı:
– Gastroenterite bağlı kusmalarda
– Postprandiyal kusmalarda
– Gebelik kusmalarında
(bu endikasyonda önerilmez).
Geçti
37
Dronabinol
(delta-9-tetrahidrokanabinol)
• Marihuana’dan elde edilir ve tetrahidrokanabinol
yapısındadır (THC).
• Etki mekanizması: Kusma merkezi ve etrafındaki
nöronlarda kanabinoid reseptörlerini (CB1) aktive eder.
• Dronabinol iştah açıcı ve antiemetik özellik gösterir.
• Kemoterapi öncesi 5 mg/m2 dozunda uygulanır.Her 24 saatte bir devam edilmeli..
• Psikoaktif bir madde olduğundan öfori, disfori,
hallüsinasyonlar görülebilir.
• Klinik kullanımı: Çok sık kullanılan bir ilaç değildir.
– Kemoterapiye bağlı emezis
– AIDS
– Anoreksia
Opioid bir maddedir.Marihuanadan(esrar)
elde edilir.
38
Dronabinol
• Yan etkileri:
– SSS’i üzerinde kompleks etkileri
bulunur (merkezi sempatomimetik etki).
– “Marihuana-like (Marihuana benzeri)”
etkilere neden olur.
– Tedavi kesildiği zaman yoksunluğa yol
açar.
– Proteine bağlanma kapasitesi yüksek
olan ilaçlar ile etkileşir.
Yoksunluk sendromuna yol açtığı için doz
azaltılarak kesilmesi gerekir.
39
Antiserotonerjik İlaçlar
• Ondansetron hidroklorür
• Granisetron hidroklorür (ondansetrona
benzer)
• Tropisetron (uzun etkilidir)
• Dolasetron (ön-ilaçtır ve deneme dönemindedir)
Kemoterapiye bağlı oluşan kusmalarda en
etkili ve en sık kullanılan ilaçlardır.Pahalı
ilaçlardır.Onun için dikkatli ve özenli
kullanılır.Diğer ilaçlara cevap verilmediği
durumlarda kullanılır.
40
Antiserotonerjik İlaçlar
• 5-HT3 reseptörlerini bloke eden ilaçlardır.
• Deksametazon kombinasyonu etkinliklerini arttırır.
• Klinik kullanımı:
– Kemoterapiye bağlı emezis
– Radyoterapiye bağlı emezis
– Post-operatif emezis
• Ortak ve en sık görülen yan etkileri baş ağrısı ve
konstipasyondur.
41
5HT3 reseptör antagonistleri
•Ondansetron (ZOFRAN) prototipi bir ilaç.
•1990 bulunuşundan sonra 5HT3 reseptör
antagonistleri kematerapotiklerle oluşan emeziste
yaygın olarak kullanılmıştır.
•Granisetron (KYTRIL), dolasetron (ANZEMET),
palonosetron ve tropisetron kullanılmaktadır.
5HT3 reseptör antagonistleri
Farmakokinetik :
•Yarılanma ömürleri 4-9 saat. Bu nedenle günde tek
ya da iki dozda oral ya da intravenöz kullanılabilirler.
•Tablet, solüsyon ve parenteral formları
bulunmaktadır. Kemoterapiden 30 dk önce tedaviye
başlanmalı.
Okudu,etki mekanizmaları aynı dedi
5HT3 reseptör antagonistleri
t½
IV doz
Ondansetron
3. 9 saat
0.15 mg/kg
Granisetron
9-11.6 saat
10 ug/kg
Dolasetron
7-9 saat
0.6-3 mg/kg
Palonosetron
40 saat
0.25 mg/kg
5HT3 reseptör antagonistleri
Farmakodinami :
•Etkilerini periferal, GIS 5HT3 reseptörleri
antagonizmasına bağlı vagal uyarımı önleme ile
oluştururlar.
•Santral etkileri de bulunur.
•Özofagus ve gastrik motiliteyi etkilemez!!!
5HT3 reseptör antagonistleri
Klinik kullanım :
•Kemoterapiye bağlı bulantı kusmada özellikle etkili ajanlar.
•Kemoterapiden 30 dk öncesi intravenöz verilmeleri
oldukça etkili.
•Deksametazonla kombinasyonu etkiyi artırmakta.
•Diğer ilaçlarla kombine edilebilir. Steroidlerle kombine edilebilir.
•Post radyoterapi ve postoperatif bulantı ve kusmada etkili
ilaçlardır.
•HAREKET HASTALIĞINA ETKİLERİ YOK...
Glukokortikoidler
• Deksametazon ve metilprednizolon antiemetik
tedavide kullanılır. Ancak etki mekanizması net
değil...
• Klinik kullanımı:
– Kemoterapi sırasında ortaya çıkan emezis
(özellikle deksametazon)
• Etki mekanizması??:
– Prostaglandin sentezini inhibe etmeleri
– Sitotoksik ilaçların kan-beyin engelinin
permeabilitesini arttırmasını engellemeleri
önemli.
Anti emetik olarak pek kullanılmazlar
47
Lorazepam
•Lorazepam anksiyolitik etkili bir ilaç; etki
mekanizması bilinmiyor
Önce kusmaya neden olan etken belirlenir.Semptomlar azaltılmaya,giderilmeye
çalışılır.Antiemetik seçerken hastanın durumuna dikkat etmelidir.Postop hasta ise
fenetiyazin,droperidol.Pediyatrik hasta ise
fenetiyazin,antihistaminikler,antikolinerjikler.Gebeliğe bağlı ise
antihistaminikler,prometazil.Kemoterapiye bağlı ise önce ucuz olan ilaçlar denenir
eğer dirençliyse 5-HT3 reseptörlerini inhibe eden pahalı ilaçlar kullanılır.Bunlar
dışındaki durumlarda fenetiyazin kullanılır.Ve sonra ilaca bağlı etkiler takip
edilir.Gerekirse başka grup ilaç kullanılır ve etkileri takip edilir.
54- yaşında bir hastada 75-paket/yıl sigara öyküsüyle
birlikte gelişen larinks kanseri mevcut. Hasta yüksek
doz sisplatin ve radyoterapi almakta. Hastada ciddi
şekilde bulantı-kusma meydana geliyor. Bu yan etkiyi
ortadan kaldırmak için en iyi tedavi seçeneği
hangisidir?
(A) Metoklopramid
(B) Ondansetron
(C) Mekizin
(D) Prometazin
(E) Loperamid
Sisplatin kusturucu etkiye sahiptir.Sınavda
sorulabilir.
• 74 yaşında bir adam 50.evlilik yıldönümünü kutlama
amaçlı cruise gezisine çıkıyor. Çıkmadan önce deniz
tutmasına karşı doktoruna başvurup bir ilaç almaya
başlıyor. Gemideyken rahatsızlanarak gemi doktoruna
başvuruyor. Görme bulanıklığı, konfüzyon,
konstipasyon ve üriner retansiyon gelişen hastanın
deniz tutması için kullanmış olduğu ilaç hangisidir?
(A) Skopolamin
(B) Metoklopramid
(C) Haloperidol
(D) Dronabinol
(E) Ondansetron