Full Text
advertisement
DERLEMELER Astým Tedavisinde Yenilikler ve Lökotrien Antagonistleri Arzu Yorgancýoðlu Celal Bayar Üniversitesi Göðüs Hastalýklarý Anabilim Dalý, Manisa ÖZET Fizyopatolojisini giderek daha iyi anlamamýza ve etkin antiastmatik ilaçlarýn geliþtirilmesine raðmen, astýmýn mortalite ve morbiditesi tüm dünyada artmaktadýr. Astým tedavisinin temel amacý, semptomlarý ve ataklarý azaltarak ve solunum fonksiyonlarýný iyileþtirerek hastalýðýn kontrolünü saðlamaktýr. Bu amaçla astým tedavisi konusunda yeni arayýþlar sürmektedir; bu derlemede, astým tedavisinde son yýllardaki yeniliklere ve yeni kullanýma giren lökotrien antagonistlerine deðinilecektir. Toraks Dergisi, 2000;2:58-68 Anahtar sözcükler: Astým, yeni geliþmeler, lökotrien antagonistleri ABSTRACT New Advances in Asthma Management and Leukotrien Antagonists Although our understanding of pathophysiology of asthma continues to improve, and effective antiasthma treatments are avaible, the morbidity and mortality of asthma are increasing worldwide. The primary goal of asthma management is to maintain control of disease process by reducing symptoms and asthma exacerbations and by improving lung funtion. To reach this aim, investigations about new antiasthmatic drugs are being developed. In this review, it is aimed to review the new advances in asthma therapy in details and to evaluate the new leukotrien antagonists. Key words: Bronchial asthma, new advances, leukotrien antagonists GÝRÝÞ VE TARÝHÇE 1860 yýlýnda H.H. Salter ile baþlayan astým tedavisi öyküsünde ilk bronkodilatör ilaç, bir antikolinerjik prekürsörü olan stramonyumdur; Kuzey Hindistan’dan Avrupa’ya getirilmiþ, astým sigarasý olarak kullanýlmýþ ve son yüzyýlda astým tedavisinin odak noktasý olan topikal uygulamalarýn baþlangýcý olmuþtur. 1930-1956 yýllarýnda adrenalin ya da izoprenalin gibi bronkodilatör ilaçlar ufak el nebülizerleri ile sývý sprey þeklinde kullanýlmýþtýr. Basýnçlý preparatlar ilk kez 1956’da geliþtirilmiþ ve 1960’lý yýllarda astým ölümleri ile β-agonist aþýrý dozlarý arasýnda baðlantý kurulana dek yaygýn olarak kullanýlmýþtýr.1950’lere kadar astým tedavisinde hedef sadece bronþlarý geniþletmeye yöne- Yazýþma Adresi: Doç. Dr. Arzu Yorgancýoðlu Mithatpaþa Cad. No.978/6 Göztepe 35290 Ýzmir Tel: (0232) 224 70 13 (ev); (0236) 239 47 94 (iþ); faks: (0236) 237 072 13 E-posta: [email protected] 58 likken, "disease-modifying agents" denen hastalýk deðiþtirici ilaçlarla astýma yaklaþým deðiþmiþtir. Oral kortikosteroidler astýmda kullanýlmaya baþlanmýþtýr. Yine o yýllarda sodyum kromoglikatýn prekürsörü olan “khellin” dikkati çekmiþ, astýmýn tedavisi artýk, sadece hava yollarýný basitçe geniþletmekten çýkýp hastalýðý önlemeye yönelmiþtir. Lökotrienlerin keþfi 1930’lara uzanýr; Kellaway ve Feldberg kobra zehiriyle temastan sonra akciðerlerden salýnan ve gastrointestinal sistemle hava yolu düz kasýnda uzun süreli, yavaþ etkili bir kontraksiyona neden olan bu maddeye “slow reacting substance” (SRS) adýný vermiþlerdir. 1958’de Brocklehurst daha ayrýntýlý olarak incelediði bu maddenin anafilaktik bir etkileþim sonucu salýndýðýný bulmuþ ve SRS’ye anafilaksinin A’sýný eklemiþtir. Kendisi de bir astýmlý olan Altounyan, 1956’da, SRS-A antagonisti olarak GR4 adýný verdiði bir molekül sentezlemiþtir. GR4 bugün SRS-A antagonistleri olarak geliþtirilmeye çalýþýlan asetofenon türevlerinin prekürsörüdür [1]. TORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000 Astým Tedavisinde Yenilikler ve Lökotrien Antagonistleri TEDAVÝDE YENÝLÝKLER Salter ile baþlayan öyküde günümüzde varýlan nokta, astým patogenezini etkilemeye yönelik antiinflamatuar ilaçlar olsa da, astýmda halen hastalýksýz saðkalým, yani “þifa” söz konusu deðildir ve var olan tedavileri sýnýrlayan çok sayýda faktör vardýr [2]. Son 15-20 yýldýr astým tedavisi artýk inflamasyonun tedavisine ve önlenmesine yönelmiþtir. Kontrol edici ilaçlar olarak belirlenen bu sýnýfta da, kortikosteroidler en önemli seçenektir. Bu ilaçlar inflamasyon patogenezinin pek çok evresine etkilidir. Fosfolipaz aktivitesini inhibe ederek lipid mediyatörlerin oluþumuna da etkili olduklarý düþünülmüþse de, bu mekanizma son yýllarda tartýþýlmaktadýr. Bazý koþullarda steroidlerin LT ve PG sentezini artýrdýklarý görülmüþtür. Patogenezde bazý bölümlerin kortikosteroidlerden çok az etkilendikleri bildirilmektedir. Flutikazon ile yapýlan bir biyopsi çalýþmasýnda, akut dönemde eozinofiller ve mast hücrelerinde azalma saptanýrken, uzun süreli tedavi sonunda eozinofillerin sebat ettiði gözlenmiþ, bu da kortikosteroidlerin astýmda iþlevsel ve inflamatuar parametrelerde kronik bir iyileþme saðladýklarýný, ancak küratif olmadýklarýný göstermiþtir. Ayrýca, inhale steroidlerin inflamasyonlu periferik hava yollarýna ulaþmasýnýn güç olabileceði düþünülmektedir [3,4,5,6]. Bu nedenle astýmýn antiinflamatuar tedavisinde yeni yaklaþýmlara gerek vardýr. Üç özgül yaklaþým önerilmektedir [6]: 1- Kortikosteroidlerin daha güçlü, daha az yan etkili inhale formlarýnýn geliþtirilmesi Budesonid ve flutikazon gibi yeni kuþak kortikosteroidlerde artmýþ afinite nedeniyle kortikosteroid-reseptör baðlantýsý daha geliþmiþtir. Akciðer/plazma daðýlýmý oraný artmýþ, adrenal aks baskýlanmasý minimuma inmiþtir. 2- Non-spesifik antiinflamatuar ilaçlarýn geliþtirilmesi (Non-selektif immünmodülasyon) Bu bölümdeki non-spesifik antiinflamatuar bileþiklerde etkinlik ve/veya güvenlik sorunlarý çok önem kazanmaktadýr [7]. Tablo 1’de bu grup ilaçlar ve yan etkileri görülmektedir. Siklosporinin (Cy A) kronik, þiddetli ve kortizona baðýmlý astýmlýlarda yapýlan çalýþmalarda atak sýklýðýný azalttýðý, solunum iþlevlerini iyileþtirdiði gösterilmiþtir. Bu etki, T lenfosit inhibisyonuna baðlýdýr. Ayrýca, Cy A ve glikokortikosteroid arasýnda sinerjik etki de söz konusudur [7]. IV gamma-globülinin etki mekanizmasý lökositlerdeki Fc reseptörleriyle immünglobülinlerdeki Fc kýsmý arasýndaki etkileþime, dolaþan immünglobülinler ve B hücre reseptörlerinin etkileþimine baðlýdýr. Ancak, tedavi protokollerinde yer alabilmeleri için daha geniþ kontrollü çalýþmalara gerek vardýr [7]. Altýn ve metotreksatýn antiinflamatuar aktivitelerinin kesin mekanizmasý bilinmemektedir, astýmda kullanýmlarý tartýþmalýdýr [7]. TORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000 Tablo 1. Non-spesifik Ýmmünmodülatör Ýlaçlar Ýlaç Rastgele yöntemli/ Kontrollü Sýnýrlama çalýþmalar ve yan etkiler Nedokromil Evet Minimum Metotreksat Evet (4+, /5 -) Pnömosistis, pnömonit, KC toksisitesi Siklosporin Evet (2+) HT, kýllanma, renal bozukluklar vb. Altýn Evet Proteinüri, döküntü IV Gamma Globülin Hayýr Çok pahalý, baþ aðrýsý, kýrýklýk, döküntü Dapson Evet Hemoliz, periferik nöropati Kolþisin Hayýr GÝS bulgularý, nefrotik sendrom 3- Ýnflamatuar yolun spesifik noktalarýný hedefleyen ilaçlarýn geliþtirilmesi (selektif immünmodülasyon) Ýdeal bir immünmodülatuar tedavi, uzun süreli, spesifik etkili ve minimum yan etkiye sahip olmalýdýr. Ýnflamatuar yolda spesifik olarak etkili ilaçlar, 6 baþlýk altýnda incelenecek ve lökotrien diðer mediyatör antagonistleri daha ayrýntýlý olarak ele alýnacaktýr. 1- Mediyatör inhibitör/antagonistleri a. Lökotrien inhibitörleri (sisteinil-LT antagonistleri, 5-LO ve FLAP inhibitörleri) b. Diðer mediyatör reseptör antagonistleri (histamin, PAF, nörokinin, bradikinin, endotelin, prostanoid antagonistleri, transkripsiyon faktörlerinin blokajý, nitrik oksit sentezi inhibisyonu, heparin) c. Anti-IL-4, Anti-IL-5. Çalýþmalarýn sonuçlarý, IL-4 ve IL-5’ten birinin ya da her ikisinin inhibisyonunun terapötik potansiyeli olduðunu göstermektedir; ancak, klinik çalýþmalarýn sonuçlarý henüz beklenmektedir [7,8]. 2- Enzim inhibitörleri Triptaz, kimaz, elastaz patogenezde yer alan enzimlerdir. Triptaz histamine baðlý düz kas kontraksiyonunu artýrýr. Triptaz inhibitörlerinin hayvan deneylerinde etkileri gösterilmiþtir; ancak, astýmlýlarda çalýþmalar sürmektedir [9]. 3-Ýmmünsupresifler ve immünmodülatörler T hücre baskýlayýcýlarý, B hücre inhibitörleri. 59 Yorgancýoðlu A. 4- Mast hücre inhibitörleri a. Alerjenlerde peptid modifikasyonlarý Antijen sunan hücreler ile T hücre etkileþiminin önlenmesi T hücre aktivasyonunu azaltýr. Peptidlerde yapýlacak deðiþiklik, sitokin paternini ve yardýmcý T hücresi geliþimini farklýlaþtýrabilir. b. IgE reseptör blokajý Fc-e reseptör blokajý mast hücre degranülasyonunu önler. c. Anti IgE Anti-human IgE monoklonal antikorlarý (MoAb) ile IgE nötrleþtirilecek olursa, serum serbest IgE düzeyleri düþer [6]. nin geliþimini engellemektedir. Böylece þift IFN-δ üreten CD2 hücrelerine kaymaktadýr. Th2 yanýtlarýný artýran IL4 ile antagonizma saðlamaktadýr. e. Interferon-α IFN-δ üreten CD4 hücre sayýsýný artýrmaktadýr [6,7]. 6- Anti-adezyon molekülleri Eozinofillerin inflamasyon bölgesine göçünde ve aktivasyonunda rol alan ICAM-1, VCAM-1, VLA-4 gibi adhezyon moleküllerine karþý MoAb kullanýlabilir. Henüz deneysel aþamadadýr. Ýnflamatuar olayýn tek bir bölümüne etkili olan bu ajanlarýn, tüm inflamasyonu inhibe edebilmeleri olanaksýzdýr. Bu nedenle, etkin bir tedavi bunlarýn iki veya daha fazlasý5- Protektif endojen mediyatörler nýn kombinasyonunu gerektirebilir [7]. a. PGE2 Astým patogenezi düþünülürse, immünmodülasyon için Ýnhale PGE2’nin, alerjene baðlý erken astmatik yanýt kilit hedefler Th2 hücre geliþimi, aktivasyonu ya da Th2 kö(EAY) ve geç astmatik yanýtý (GAY) önlediði gösterilkenli mediyatör üretiminin inhibisyonu olmalýdýr. Bunlarýn miþtir. sonucunda da eozinofil birikimi, IgE üretimi, IgE’nin etkib. IL-10 lediði iþlevler inhibe olacaktýr. Bu stratejiyi belirlemek için c. Interferon-gamma (IFN-δ) de yanýtlanmasý gereken sorular þunlardýr: Th2 hücre proliferasyonunu ve IL-4 üretimini azaltmaka. Th2 hücre aktivasyonu için neler gereklidir ve immün ettadýr. IFN-δ ve IL-4 arasýndaki denge Th1 veya Th2 gelikileþim için potansiyel hedefler var mýdýr? þimine neden olur. b. IL-4 ve 5 üretimi için özgül mekanizmalar nelerdir? d. IL-12 c. IgE üretimi ve eozinofil deðiþimi üzerinde IL-4 ve 5’e Th1 geliþimini uyarmakta ve IL-4 üreten hücre fenotipibaðlý etkilerin mekanizmasý nedir [7]? Þekil 1’de sitokin üretimini inhibe etmek için potansiyel hedef HEDEF BÖLGELER ÝMMÜNMODÜLATÖRLER bölgeler ve bu bölgelere etki edebilecek immünmodülatörler Uyaran Alerjen-IgE Protektif immünglobülinler Sitokinler IFN-γ ,IL-12, IFN-α görülmektedir. APC-peptidler Non-alerjik peptidler “Altered” peptid ligandlar Reseptör sinyalleri Transkripsiyon RNA oluþumu/stabilitesi Protein oluþumu Sekresyon Kortikosteroid, siklosporin PDE IV inhibitörleri Salýnan sitokinler Nötralizan antikorlar Solubl reseptörler Anti- IL-5, IL-4 antikor Solubl IL-5 reseptör α-zincirleri Sitokine yanýt veren hücreler Anti-reseptör antikorlarý Reseptör antagonistleri Anti-IL-5 α-zincir antikor IL-1 reseptör antag., “Altered” sitokinler Sinyal transdüksiyonu Efektör fonksiyon Glukokortikosteroid, PDE IV inh., Stat. inh. siklosporin A Sitokin üreten hücreler Þekil 1. Ýmmünmodülatörler ve potansiyel hedefleri [7]. 60 LÖKOTRÝEN ANTAGONÝSTLERÝ Lökotrien antagonistleri (LTA) 20 yýlý aþkýn zamandýr astým tedavisine eklenen ilk etkin ilaçtýr. Lökotrienler bronþ mukozasýnda eozinofil, bazofil ve mast hücresi gibi inflamatuar hücrelerde sentezlenen ve astým patogenezinde önemli rolleri olan mediyatörlerdir. Perinükleer membranda bulunan fosfolipidlerden yapýlýrlar. Fosfolipaz A2 enzimi aracýlýðýyla araþidonik asid (AA) sentezlenir, AA hücre içinde serbest kalýnca, perinükleer membranda bir seri reaksiyona girer. TORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000 Astým Tedavisinde Yenilikler ve Lökotrien Antagonistleri Bu yollardan birinde AA’nýn 5 lipoksigenaz (5-LO) enziminin substratý olmasý için, spesifik 5-lipoksigenaz aktifleyici proteine (FLAP) gereksinimi vardýr. Bu protein ile aktiflenen 5-lipoksigenaz oksijenin AA’ya eklenmesini saðlayarak 5-hidroksiperoksieikosatetraenoik asit ve LTA4 oluþumunu saðlar. LTA4 diðer LT’lerin oluþumunda ana ayrým noktasýdýr. LTA4, LTA4 hidrolaz adý verilen bir spesifik glutatyonS-transferaz enzimi ile LTB4’e veya LTC4 sentaz enzimi ile sisteinil lökotrienlere (Cys LT) dönüþür. LTC4 sentaz FLAP ile yüksek derecede homoloji gösterir ve perinükleer membranda yerleþir ve LTC4 bir kez oluþtuktan sonra hücreden spesifik bir transmembran transporteri ile ayrýlarak ekstrasellüler ortamda gamma glutamil transferaz ile LTD4’e dönüþür. LTD4 peptid zincirindeki glisinin çýkmasý ile LTE4’e dönüþür. Sisteinil lökotrienler (Cyst LT) adýný alan bu üçlü SRS-A’nýn temel yapý taþlarýdýr. Lökotrienler astýmda kilit hücre konumunda olan pek çok hücrede sentezlenip ortama getirilmektedir; sentezleyen hücreler ya mast hücreleri ve makrofajlar gibi akciðerin yapýsal hücreleridir ya da eozinofiller gibi ortama kemotaktik infiltrat olarak gelirler. Düz kas ve mikrovasküler ortam gibi hava yolu yapýlarýna çok yakýn lokalize olduklarý için de, bu hücreler tarafýndan sentezlenen LT’lerin astýmdaki pek çok patofizyolojik olayý yönetmeleri mümkündür. Cyst LT’ler histamin gibi bu hücrelerde önceden sentezlenip depolanmýþ deðildir, spesifik uyaranlarla aktiflenebilecek lökotrien sentez mekanizmasýna sahiptirler, bu uyaranlar da IgE, IgG, endotoksin ve sitokin, kemokin gibi fagositik uyaranlardýr [9,10,11,12]. Ýki grup lökotrien reseptörü vardýr: nu, kardiyodepresyon gibi biyokimyasal ve fizyolojik etkileri, yapýlan çalýþmalar sonunda net olarak gösterilmiþtir [13]. Cyst LT’ler çok güçlü bronkokonstriktör maddelerdir. Normal kiþilerde metakolinden bin kat daha güçlü ve histaminden daha uzun süreli etkiye sahiptirler. Ayrýca, bronkokonstriksiyon oluþturabilecek en az konsantrasyonda bile histamin ve metakolin gibi ajanlara belirgin bir aþýrý duyarlýlýða neden olurlar. Sonuç olarak, Cyst LT’ler astýmlý hava yollarýnda akut ve kronik yapýsal bozukluklara neden olabilecek mediyatörlerdir. Bu yapýsal bozukluklar inflamatuar hücre infiltrasyonu, inflamatuar mediyatör salýnýmý, bazal ve subbazal membranýn fibrozis ve kalýnlaþmasý, aþýrý mukus sekresyonu, epitel hasarý, ödem, düz kas kontraksiyonudur. Tüm bu bilgiler astýmda yeni umut olarak lökotrien sistemiyle ilgilenilmesinin ve anti-LT’lerin potansiyel tedavi gücünün araþtýrýlmasýnýn gerekliliðini ortaya koymaktadýr [12]. Bu sistemde etkili olabilecek farmakoterapötik ajanlar iki kategoridedir: 1-AA’dan 5-LO türevlerinin sentez inhibitörleri a. 5-LO enzim inhibitörleri b. FLAP inhibitörleri 2-Cyst LT reseptör antagonistleri Bu 3 kategorinin etkili olduðu aþamalar Þekil 2’de görülmektedir. MEMBRAN FOSFOLÝPÝDLERÝ 5-LO inh. FLAP inh. Nükleer membran translokasyon inh. 1-BLT (LTB4 reseptörleri): Lökosit aktivasyonu, sitokin salýnýmý, IgE sentezi, nükleer transkripsiyon (PPARα) iþlevleri söz konusudur. 2-Cyst LT reseptörleri: Etkilerini G-protein-coupled reseptörler üzerinden sinyal transdüksiyonu yoluyla hücrelerden Ca salýnýmýna yol açarak gösterirler. Ýki tipleri vardýr. Cyst LT1 ve Cyst LT2. Cyst LT2 hakkýnda endotel ve düz kas hücrelerindeki pulmoner vasküler sistemde bulunmalarý dýþýnda ayrýntýlý bilgi yoktur. Cyst LT1 ise reseptörleri astýmda LT’lerin rolünü belirleyen ana mekanizmadýr. Cyst LT’lerin plazma ekstravazasyonu, mukus salgýsýnýn uyarýmý, mukosiliyer transport bozukluðu, eozinofil kemotaksisi, nöropeptid salýnýmý ile duysal sinir uçlarýnýn duyarlýlaþmasý, bronkospazm, hava yolu düz kas hücre proliferasyoTORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000 ARAÞÝDONÝK ASÝT 5-LO (FLAP) Diðer eikosanoidler Lökotrienler LTB44 reseptör antagonistleri Sisteinil LT reseptör antagonistleri Sisteinil LT Sisteinil LT reseptörleri LTB4 BLT (B4 resep.) Þekil 2. LT inhibitörlerinin etki bölgeleri. 61 Yorgancýoðlu A. ANTÝLÖKOTRÝENLERÝN ANTÝASTMATÝK ETKÝLERÝ Egzersize baðlý bronkokonstriksiyon (izokapnik hiperventilasyon (ISH) Egzersiz ya da soðuk hava inhalasyonu, astýmlýlarýn %80’inde bronkokonstriksiyona neden olur. Her ikisinde de fizyopatolojik uyaran hava yollarýndaki ýsý kaybýdýr. Alerjen inhalasyonundan sonra fazla miktarda LT salýnýrken, ISH sonrasýnda az miktarda salýndýðý saptanmýþtýr. Yine, araþtýrmacýlarýn çoðu egzersizden sonra üriner LTE4 artýþý saptamamýþtýr. LTA ile yapýlan çalýþmalarda alýnan ilk sonuçlardan birinde MK-571 ile tedavinin egzersize baðlý bronkokonstriksiyonu önleyebildiði ve egzersiz sonrasýndaki FEV1’de düþüþün %65 oranýnda inhibe edilebildiði belirtilmiþtir. Bugüne kadar çalýþýlan tüm LTA’da %5060’ýn üzerinde bir etki gösterilememiþ ve ISH’ye baðlý reaksiyonlarýn önlenmesinde etkinliðin bir üst sýnýrý olduðu ve bu nedenle egzersize baðlý yanýtýn baþka mekanizmalara baðlý olabileceði düþünülmüþtür. Oluþan LT’lerin kaynaðý konusunda kuþkular vardýr. Mast hücre aktivasyonunun bir belirleyicisi olan üriner PGD2 met 9α, 11β-PGF2 egzersize baðlý bronkokonstriksiyonda artmýþ bulunmuþ, FEV1’de egzersizle düþüþ saptanmayan hastalarda bu artýþýn gözlenmemesi, egzersize baðlý bronkospazmda mast hücresinin çok önemli bir efektör hücre olduðunu düþündürmüþtür [10,14]. Alerjene baðlý hava yolu obstrüksiyonu Alerjen inhalasyonunu takiben atopik kiþilerde 5-30 dakikada erken yanýt, 4-24 saatte ise geç yanýt þeklinde hava yolu obstrüksiyonu kendini gösterir. EAY döneminde aþýrý miktarda LT üretimi olur. Cyst LTA’larýnýn ilk kuþaklarý da dahil olmak üzere EAY antagonizmasý söz konusudur. MK-571’de bu etki EAY’da %62, GAY’da %50’dir. Daha güçlü LTA kullanýldýkça, daha güçlü inhibisyon elde edilmektedir. Zafirlukast için bu oranlar EAY’da %80’e ulaþmaktadýr. Ancak, zilueton, ZD2138 gibi 5-LO inhibitörleri ile yapýlan çalýþmalarda EAY’da küçük bir etki görülmüþ ve GAY’da bu etki gösterilmemiþtir. Oysa, FLAP antagonistleri ile yapýlan çalýþmalarda daha belirgin etkinlik saptanmýþ, ancak bunun nedenleri açýklanamamýþtýr. Bu durumda da, mast hücreleri çok önemli rol oynar. Ancak, mast hücrelerinin alerjene baðlý GAY’daki rolü üzerinde çeliþkili sonuçlar vardýr. Üriner LTE4, Cyst LT üretiminin bir iþaretidir. Ýnhale alerjenlere yanýt olarak bronkokonstriksiyon geliþen hastalarda, erken dönemde saptanan üriner LTE4 geç faz döneminde de saptanmakta ve hava yolu iþlevleri normale döndüðü zaman düzey normale dönmektedir. Cyst LTA hem erken hem de geç yanýtlarý inhibe edebilmektedir. Ancak, bu dönemlerde62 ki hücre kaynaklarý konusunda net bilgiler olmamasýna raðmen, erken dönemde mast hücresi, geç dönemde eozinofil kaynaklý olduklarý düþünülmektedir [14]. Aspirine baðlý astým Çalýþmalarýn sonuçlarýna göre, aspirin intoleransý olan astýmlýlarda olmayanlara göre artmýþ bir LTE4 salýnýmý ve Cyst LT’ye artmýþ bir duyarlýlýk söz konusudur. Bu grup hastalarda yapýlan pek çok çalýþmada, LTA ile önceden tedavi görenlerde aspirine baðlý bronkokonstriksiyonun önlendiði gösterilmiþtir. Bu kiþilerin bazal obstrüksiyonlarý da akut ve kronik olarak düzelmekte, ayný zamanda nazal konjesyon, koku alýmý gibi ekstrapulmoner semptomlarda da iyileþme elde edilmektedir. Bu da LT’lerin aspirine baðlý astýmdaki semptomlardan sorumlu olduðunu göstermektedir. Hastalarýn ayný zamanda orta veya yüksek doz inhaler bazen de oral kortikosteroid kullanýyor olmasý ve LTA eklenmesi ile aditif etki gözlenmesi, LTA’larýn kortikosteroidlerle elde edilen etkinin üstünde etkiye sahip olabileceðini göstermiþtir. Bu þaþýrtýcýdýr, çünkü yapýlan in vitro çalýþmalarda kortikosteroidlerin, fosfolipaz enzimini inhibe ederek eikosanoid oluþumunu önlediði gösterilmiþtir. Buna karþýlýk in vivo çalýþmalar kortikosteroidlerin LT oluþumunda az etkili olduðunu göstermektedir. Bu da LTA’larýn hava yolu inflamasyonunun kortikosteroidlerle etkilenmeyen bölümlerini etkileyebildiklerini düþündürmektedir [10,14,15]. Klinik çalýþmalarda etkinliði gösterilen ilaçlar þunlardýr [10,23]: 5-LO Ýnhibitörleri Zilueton (Zyflo, Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois A-64077 ), ZD2138, ABT-761 (Abbott Lab.) Bu gruptaki ilaçlar doðrudan 5-LO’yu inhibe eder. Ticari olarak sunulan tek ilaç ziluetondur. Günde 4 kez alýnan oral bir preparattýr. Altmýþ dakika içinde akut bronkodilatör etkisi hastalarýn %13’ünde gösterilmiþtir, 6 ay sonra ise belirgin klinik iyileþme saptanmýþtýr. Egzersiz, soðuk hava ve aspirine baðlý astýmda LTD4 reseptör antagonistlerine benzer etkide olduðu, ek olarak noktürnal astýmda semptomlarý azalttýðý belirtilmiþ ve bu etkisi BAL sývýsý ve idrar LT düzeyleri ile de gösterilmiþtir. Antiinflamatuar etkisi akciðer ve kan eozinofil deðerlerindeki düþmeyle de kanýtlanmýþ, ancak, bugüne dek alerjenle temas ve hava yolu duyarlýlýðý üzerinde etkisi gösterilememiþtir. Zilueton ile uzun süreli bir çalýþmada, steroid kullanan, aspirine duyarlý þiddetli astýmý olan hastalarda solunum iþlevleri ve nazal semptomlar iyileþmiþ ve oral steroid gereksinimi azalmýþtýr. Düþük doz inhale kortikosteroid alan hastalarda dozun iki katýna çýkarýlmasý yerine zilueton eklenmesinin daha etkili olduðu gösterilmiþtir. Yan etki olarak serum transaminazlarýnda %3-4 TORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000 Astým Tedavisinde Yenilikler ve Lökotrien Antagonistleri oranýnda yükselme görülmüþtür [6,14]. FLAP Ýnhibitörleri BAY X 1005, MK-591, MK-886 Bu grup FLAP’ye baðlanarak dolaylý inhibisyon yapar. Özetler dýþýnda bildirilen çok az veri vardýr. Bir çalýþmanýn sonuçlarý, MK-886’nýn, LTD4 antagonistlerinde olduðu gibi alerjene yanýtý inhibe ettiðini göstermiþtir. Etkisinin geç fazý geciktirme mi, yoksa inhibe etme þeklinde mi olduðu açýk deðildir [6,14]. BAY X 1005 halen araþtýrma aþamasýndadýr; ancak, erken ve geç yanýtta belirgin azalma elde edilebilmiþtir [10]. Tablo 2’de LT sentez inhibitörlerinin etkinlikleri belirtilmiþTablo 2. LT sentez inhibitörlerinin etkinlikleri Ýlaç Zilueton BAY-X1005 MK-0591 MK-886 Alerjen temasý Aspirine baðlý astým Stabil astým Perzistan astým + + + + + + + + +: Pozitif etki tir. Cyst LT1 Antagonistleri LY-171883, MK-571, MK-679 (verlukast), ONO-RS-411, RG-12525, SK&F 104353 (pobilukast), zafirlukast (Accolate Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware, ICI204, 219), montelukast (Singulair MSD, MK-0476), ONO-1078 (pranlukast). Yapýlan klinik çalýþmalarda çok umut verici sonuçlar elde edilmektedir. Birinci kuþak Cyst LT antagonistleri FPL55712, L-649, 923, REV-5901 ve LY 171 883’tür. Ancak, bu maddelerle yapýlan çalýþmalarýn sonuçlarý yüz güldürücü deðildir. Belirgin etkilerinin olmamasýnýn yaný sýra, iyi tolere edilememekte, karýn aðrýsý, ishal gibi yan etkiler de sýk bildirilmektedir. Ýkinci kuþak Cyst LT antagonistleri daha güçlü ve daha spesifik olup ilk kuþaktan daha etkilidirler. Oral ya da inhale formda olabilirler ve histamine göre 200 kat daha güçlüdürler [10]. Bu grup ilaçlarýn etkileri Tablo Tablo 3. LT reseptör antagonistlerinin etkileri Ýlaç Zafirlukast Pranlukast Verlukast Montelukast MK-0571 RG-12525 Pobilukast Egzersiz astýmý Aspirine baðlý astým + + + + + + Stabil astým Perzistan astým + + + + + + TORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000 + + 3’te görülmektedir [10]. PAF, egzersiz, soðuk hava ve alerjen gibi geniþ bir uyaran yelpazesinin oluþturduðu bronkokonstriksiyonu bloke edebilmektedir. LTA’larýn hava yollarýndaki eozinofiliyi bloke edebilmesi oldukça çarpýcýdýr. Hücre biyolojisinden klinik araþtýrmaya dek pek çok çalýþma bu veriyi desteklemektedir. Eozinofiller sadece LT salgýlamakla kalmayýp, kemotaktik olarak onlara yanýt da vermekte, böylece bir kýsýr döngü oluþmaktadýr. Kronik eozinofilide çok az miktarda LT bile hava yolunun yeniden biçimlenmesinden (remodelling), epiteliyal ve bronþiyal düz kas proliferasyonu gibi uzun süreli deðiþikliklere neden olabilmektedir [11]. Ülkemizde bu grupta iki ilaç piyasaya verilmiþtir: Montelukast sodyum (Singulair, MSD) 10 mg film tablet (eriþkin), 5 mg çiðneme tableti (çocuk) formülasyonundadýr. Aç karnýna alýndýðýnda 3 saat içinde tepe plazma konsantrasyonuna ulaþýr, biyoyararlaným film tablet için %66, çiðneme tableti için %73’tür. Yüzde 99’u plazma proteinlerine baðlanýr. Oral emilim gýdalardan çok fazla etkilenmez. Ýlaç ve metabolitlerinin tamamý safra yoluyla atýlýr. Teofilin, kortikosteroid, oral kontraseptif, oral antikoagülanlarla birlikte kullanýmýnda önemli farmakokinetik etkileþim saptanmamýþtýr. Hepatik mikrozomal enzim indükleyicileriyle birlikte kullanýldýðýnda; cinsiyete ve yaþa göre; hafif ve orta derecede karaciðer ve böbrek yetmezliðinde doz ayarlamasý gerekmemektedir [13]. Montelukast ile yapýlan Faz I ve II klinik çalýþmalarýn sonucunda günde tek doz 10 mg’lýk uygulama, günde iki kez ya da 50 mg, 100 mg, 200 mg gibi dozlarla karþýlaþtýrýldýðýnda FEV1 deðiþkenliði, PEFR, β-agonist kullanýmý, gündüz semptom skorlarý, astýma özgü yaþam kalitesi skoru ve astým ataklarýnda tedavi etkisi tüm dozlar için eþit bulunmuþtur [16]. Noonan’ýn çalýþmasýnda ise 3 haftalýk günde tek doz montelukastýn 10 mg ile 50 mg’lýk dozlarý arasýnda klinik fark bulunmazken, 2 mg’lýk doz plasebodan farklý bulunmamýþtýr. 10 mg’lýk tek gece dozu Faz III çalýþmalar için seçilmiþtir [17]. Zafirlukast (Accolate, Zeneca) 20 mg’lýk oral tablet þeklinde piyasaya sunulmuþtur. Günlük dozu 20 mg olarak önerilmekte, maksimum doz 40 mg olmaktadýr. Günde iki tablet þeklinde önerilir. Diðer solunum sistemi ilaçlarý ile ters etkileþimi yoktur. Gýdalar biyoyararlanýmýný %40 oranýnda azalttýðý için yemeklerden 1 saat önce veya 2 saat sonra alýnmasý önerilmektedir. Oral antikoagülanlarla yapýlan çalýþmalarda, protrombin zamanýnýn yakýn izlenmesi dýþýnda öneri bildirilmemektedir [18]. Plazmada maksimum düzeye 3 saat sonra ulaþýlýr, yarýlanma ömrü yaklaþýk 10 saattir. Karaciðerde metabolize 63 Yorgancýoðlu A. edilir ve feçesle atýlýr. Birinci kuþak LTA’larda gözlenen GÝS yan etkiler bu dozlarda saptanmamýþtýr. Serum transaminazlarýnda hafif bir yükselme olabilirse de, geçici ve asemptomatiktir. Churg-Strauss sendromu da dahil olmak üzere bazý sistemik eozinofili olgularý bildirilmiþtir; ancak, arada nedensel bir iliþki bulunmamýþtýr [18]. Otuz beþ bin astýmlý üzerinde yapýlan çalýþmalarda, yüksek doz steroid baðýmlýsý olan ve zafirlukast ile steroid dozunun azaltýlmasý planlanan hastalarda, sadece birkaç Churg-Strauss sendromu bildirilmiþtir. Bunun nedeni olarak da, steroidlerin bu sendromu maskelediði, doz azaltýldýkça ortaya çýktýðý düþünülmektedir. Kýrk olguda eozinofili, 75 olguda vaskülit bildirilmiþ, ancak astým ile çok nadir vakada iliþkilendirilmiþtir. Bu vaskülitin ilaca baðlý olmadýðý düþünülmüþtür. Suissa ve Spector’un çalýþmalarý da dahil olmak üzere pek çok çalýþmanýn sonuçlarý hafif ve orta þiddette astýmlýlarda ilacýn etkinliðini desteklemektedir [19,20,21]. Etkinin baþlangýcý hýzlýdýr, tedavinin 1. haftasýnda sabah PEF’inde belirgin iyileþme olmaktadýr. Barnes’ýn klinik çalýþmalardan oluþturduðu metaanalizinde ilacýn hafif ve orta astýmlýlarda akut atak sayýsýný %50 azalttýðý ortaya çýkmýþtýr [2]. Birinci kuþak LTA’larda görülen GÝS yan etkiler bu dozlarda görülmemektedir. Serum transaminazlarýnda hafif, geçici ve asemptomatik yükselme olabilir [14,18]. Kombine LTA ve β-agonist kullanýmý: LTA’larýn oral alýmýný takiben 1-2 saat, IV 1-2´ içinde solunum iþlev testlerinde FEV1’de %10-15 artýþ þeklinde düzelme elde edilmekte ve ardýndan verilen β-agonistleriyle etki daha da artmaktadýr. Bu aditif etkinin olasý mekanizmalarý LT’lerin, düz kasý β-agonistlerden farklý yolla kontrakte etmesi, hava yollarýnda anatomik olarak farklý yerlere etki etmesi, LTA’larýn hava yolu obstrüksiyonunun ödem gibi farklý bir komponentini etkilemesi, β-reseptör duyarlýlýðýný artýrmasý, β-agonist dozunun yetersiz kullanýlýyor olmasý olabilir [15]. LTA ve inhale kortikosteroidlerin karþýlaþtýrýlmasý ve kombine kullanýmlarý: 20 mg zafirlukast ve 200-250 mg düþük doz inhale kortikosteroid ile yapýlan karþýlaþtýrmalý bir çalýþmada solunum iþlevlerinde alýnan sonuçlara göre, her iki ilaç grubunda da iyi yanýt veren ve yanýtsýz olan olgular bulunmuþ, bu da kontrol edici tedavinin bireysel olarak farklýlýk gösterebileceðini vurgulamýþtýr. Bazý çalýþmalar, oral alýmý tercih eden hastalarda tedaviye uyumda artýþ nedeniyle yanýtýn arttýðýný göstermektedir [22,23]. Yüksek doz inhale kortikosteroid alan hastalarda, zafirlukastýn eklenmesinin atak riskini anlamlý ölçüde azalttýðý 64 ve kombine kullanýmda aditif etkinin söz konusu olduðu gösterilmiþtir [20]. LTA ile yanýt deðiþkenliði LTA ile tedavide temel soru yanýtlardaki bireysel deðiþkenliklerdir; sadece farklý astým fenotiplerinde deðil, her fenotipteki farklý bireylerde de yanýt deðiþkenliði görülmektedir. Yüzde 40 oranýnda anlamlý klinik yanýt vermeyen grup söz konusudur. Son çalýþmalar, buna 5-LO yolundaki enzimlerde genetik polimorfizmin neden olabileceðini düþündürmektedir. Drazen ve arkadaþlarý, genin %30-40 az ekspresyonuna neden olacak SP-1 transkripsiyon faktörü tanýnma bölgesinde bir ya da iki adisyon ya da delesyonla farklý þekillerde bulunabilen 5-LO gen öncüsü göstermiþlerdir. Yine, PLA2 ve FLAP gibi baþka enzimlerde de genetik deðiþkenlik olabilir. Szczeklik, LTC4 sentazda biallelik bir polimorfizm göstermiþ ve bunun AP-2 transkripsiyon faktörü için ekstra bir tanýnma bölgesi yarattýðýný, bu varyant formun ise insan eozinofillerinde LTC4 sentaz için artmýþ mRNA’ya neden olduðunu bildirmiþtir. Hastalar bu varyant form açýsýndan genotiplendiðinde, aspirin intoleransý olan astýmlýlarda sýklýðýnýn katlanmýþ olduðu görülmüþtür. Ayrýca, bu hasta grubunda LTA’lar aspirine yanýtý tamamen bloke edebilmektedir. Bu hastalardan alýnan bronþ biyopsisi örneklerinde 5-LO, FLAP, COX1, COX2 ekspresyonunda hiç fark gözlenmezken, LTC4 sentazýn 5 kat yüksek olduðu gösterilmiþtir. Bu nedenle, varyant LTC4 sentaz geni hastalarýn ciddi form astýma yatkýn olmasýnda önemli bir faktör olarak belirlenmektedir. Buna ek olarak, 5-LO, LTC4 sentaz, PLA2 ve LT reseptörlerinin yüksek ve düþük ekspresörleri olmasý, LTA’ya yanýtýn bireysel farklýlýk göstermesini açýklayabilir. Genotipleme, bu nedenle LTA’nýn uygun olduðu gruplarý belirlemede yardýmcý olabilir; sözü edilen SP-1 bölgeler bu iþin baþlangýcýdýr [11,24]. LTA hakkýnda yanýtlanmasý gereken sorular 1. Cyst-LT’lerin kan ve hava yollarýnda eozinofiliye neden olmasý ve Cyst-LTA ile klinik iyileþme elde edilip ve hava yolunun yeniden biçimlenmesinin önlenebilmesinin mekanizmasý nedir? 2. Aðýr astýmda ne derece etkili olacaklardýr? 3. Kronik kortikosteroid kullanýmýný azaltacaklar mýdýr? Her iki ilaç grubu birbirini tamamladýklarý için bu gerçekten hedeflenmeli midir? 4. Oral alýnan LTA’larýn, inhale ilaçlara göre kontrakte küçük hava yollarýna daha fazla ulaþmasý mümkün müdür; sistemik ilaç alýmýnýn güvenlik profili nedir? 5. Oral tedavi ile artan hasta uyumu ve bu uyumu artýrmada hasta tercihinin rolü ne derece önemlidir? TORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000 Astým Tedavisinde Yenilikler ve Lökotrien Antagonistleri 6. Genetik çalýþmalarda bulunan yeni ipuçlarý sonucunda, genetik testlerle ilaca yanýtýn önceden belirlenmesi ve hastalarý altgruplara ayýrarak tedaviye baþlanmasý hedeflenebilir mi [11]? Basamak tedavisinde LTA’larýn yeri 1997’de yeniden düzenlenen ABD Astým Kýlavuzu II. Uzman Paneli Raporu olarak yayýmlanmýþ ve LTA’larý kontrol edici ilaçlar grubu içinde, hafif perzistan astýmda sadece 2. basamakta önermiþtir. Ýkinci basamakta tercih edilen tedavi düþük doz inhale kortikosteroiddir; ancak, alternatif tedavide LTA’ya yer verilmiþ ve bu ilaçlarýn astým tedavisindeki yerinin tam olarak kesinleþmediði vurgulanmýþtýr. Ýngiliz kýlavuzlarý, þu ana dek yapýlan çalýþmalarýn sonuçlarýnýn, bu yeni ilaçlara basamak tedavisinde yer verilmesine yeterli olmadýðý kararýna varmýþtýr. Ancak, yüksek doz inhale kortikosteroid kullanan hastalarda eklenen LTA’larýn aditif etkisi, steroid dozunun bu ilaçlarla azaltýlabilmesi, aspirine baðlý astýmlýlarda tam kontrol saðlanmasý ve bu sonuçlarýn steroide baðýmlý olgularda elde edilmesi, bundan sonraki çalýþmalarýn daha aðýr astýmý olan olgularda yapýlmasý gerekliliðini düþündürmektedir [20,23]. Çocuklarda LTA’larýn yeri Çocuklardaki kullaným konusunda henüz yeterli veri yoktur. Altý-14 yaþ arasý 336 çocukta 5 mg/gün montelukast ve plasebo ile yapýlan çalýþmada, solunum parametrelerinde belirgin düzelme, periferik eozinofilide azalma ve yaþam kalitesi skorlarýnda artýþ saptanmýþtýr. Kortikosteroidlerin potansiyel yan etkilerinden çocukluk döneminde daha fazla korkulmasý ve tedaviye uyumun bu dönemde daha az olmasý nedeniyle, yeni tedavi seçeneklerine gereksinim açýktýr. Ancak, herhangi bir basamakta önermeden önce, daha kapsamlý çalýþmalara gerek vardýr [25]. Yaþlýlarda LTA’larýn yeri Yaþlýlýkta solunumsal morbidite sýktýr. Yaþlý bir kiþiye yeni bir ilaç yazýldýðýnda, bunun multisistem patolojisi olan bir kiþiye yazýldýðý ve çok farklý yan etkilerin geliþebileceðinin bilincinde olunmalýdýr. KOAH, ASKH, infeksiyon gibi eþlik eden hastalýklar sýktýr ve KOAH ile astýmýn ayrýmý sorunludur. Yine yaþlýlarda alerjik inflamasyon gençlere göre daha azdýr. Bu nedenle antiinflamatuar tedavi yaþlýlarda özellikle doz yönüyle daha ayrýntýlý düþünülmelidir. Bu yaþ grubunda da gerek mental gerek fiziksel açýdan tedaviye uyum önemli bir sorundur. Yapýlan çalýþmalarda gruplarýn %15’inin yaþlý popülasyonu temsil ettiði ve bu grupta belirgin bir yan etki görülmediði bildirilmiþtir [26,27]. TORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000 DÝÐER MEDÝYATÖR RESEPTÖR ANTAGONÝSTLERÝ Histamin H1 reseptör antagonistleri Ýlk kuþak: Klorfeniramin, hidroksizin, difenhidramin Ýkinci kuþak: Terfenadin, astemizol, loratidin, setirizin, ketotifen, azelastin Ýkinci kuþak H1 reseptör antagonistleri deride histamin, PAF ve PG salýnýmýný azaltýr ve eozinofil ve bazofil göçünü inhibe eder; alerjik rinitte bu etki daha azdýr; ancak, alt solunum yollarýnda bu etkiyi gösteren veri yoktur. Bu antagonistlerin hiçbiri EAY’yi tamamen inhibe edemez, %40-80 oranýnda inhibe edebildikleri bildirilmektedir. Geç dönemde tamamen etkisizdirler. Bu nedenle de egzersiz ve alerjene akut yanýtlarda histaminin kýsmen rolü olduðu ve bu rolün astýmlýlar arasýnda da deðiþiklik gösterdiði düþünülmektedir. Astýmlýlarda semptom skorlarý, acil tedavi gereksinimi, hava yolu kalibrasyonlarý açýsýndan umut verici sonuçlar alýnmamýþtýr [28]. PAF reseptör ve antagonistleri Doðal ürünler: Gingkolidler (BN 52021), kadsurenon PAF analoglarý: CV 3988, Ro-193704 Tienotriazalodiazepinler: WEB2086 (apafant), WEB 2170 (Bepafant), WEB2347, E6123, Y24180 Dihidropiridin: UK 74, 505 ya da UK-80,067 (modipafant), MK 287 Farklý hücrelerde farklý reseptör alttipleri mevcuttur. PAF antagonistleri ile yapýlan çalýþmalarda erken dönemde ani geliþen taþifilaksi nedeniyle çalýþmalar sýnýrlanmaktadýr. Hayvan deneylerinde elde olunan olumlu verilere raðmen, astýmlý hastalardaki çalýþmalar çok yüz güldürücü deðildir. Sr 27417A ile yeni bir çalýþmada GAY'ý belirgin olarak önlediði gösterilmiþtir, ancak daha ayrýntýlý çalýþmalara gerek vardýr [28]. Prostanoid reseptör antagonistleri PGD2∅DP, PGE2∅EP (4 altgrubu vardýr), PGF2α ∅FP, PGI2∅IP, TxA2∅TP olmak üzere 5 grup prostanoid reseptörü vardýr. TP reseptör antagonistleri: BAY u3405, GR 32191, SQ 29548, ICI 192605, ONO 8809, AA2414 EP1 reseptör antagonisti: SC-19220 DP reseptör antagonisti: BWA868C Akciðerlerdeki pek çok sabit ve inflamatuar hücre deðiþik prostanoidler salgýlayabilir. PGD2, PGF2α, TxA2 güçlü bronkokonstriktörlerdir. TxA2 güçlü bir vazokonstriktör olmasýnýn yaný sýra, hava yollarýnda mikrovasküler sýzýntýya 65 Yorgancýoðlu A. da neden olur. PGF2α ve PGE2 öksürük indükleyicisidir ve insanlarda öksürük refleksini artýrýr. PGD2 ve PGF2α, bronþlarda aþýrý duyarlýlýðý artýrýr. Prostanoidlerin etkisi COX inhibisyonuyla inhibe edilir. Ýki tip COX vardýr; COX1 endojen prostanoid yapýmýndan sorumludur, COX2 inflamatuar yanýtlar sýrasýndaki oluþumundan sorumludur. Þu an var olan COX inhibitörleri herhangi bir tipe özgü deðildir; ancak, COX2 için spesifik inhibitörler geliþtirilme aþamasýndadýr. Ýndometasin ya da flurbiprofen gibi COX1 üzerinde daha fazla aktiviteye sahip ilaçlarla yapýlan çalýþmalarýn çoðunda EAY’de etki görülmemiþtir. TP reseptör antagonistleri ile daha fazla veri mevcuttur. ICI 192605 ve BAY u3405’in PGD2 ile indüklenen bronkokonstriksiyonu inhibe etmesi, bu bronkokonstriksiyonun en azýndan bir bölümünün TP reseptörleri aracýlýðýyla olduðunu düþündürmektedir. Yapýlan çalýþmalarda TP antagonistleri ile çeliþkili sonuçlar bildirilmektedir ve olumlu etkileri azdýr [28,29]. Taþikinin reseptör antagonistleri NK1: CP-96345, RP-67580, FR113680, FK888; NK2: SR 48968; NK1 ve NK2: FK224 Ýnsanlarda hava yollarýnda substance P (SP) ve neurokinin A (NKA) yaygýn olarak daðýlmýþtýr. Ana kaynaðý primer afferent nöronlarýn periferik uçlarýdýr. NK1, NK2 ve NK3 olmak üzere 3 tip reseptörü vardýr. Birinci ve 2. tip hava yollarýnda gösterilmiþtir. SP ve NKA ile indüklenen bronkokonstriksiyon NK2 reseptörleri ile saðlanýr; NK2 reseptör antagonistleri ile bugüne dek bildirilen çalýþmalarýn çoðu hayvan deneyi þeklindedir. Ýnsanlardaki çalýþmalarýn sonuçlarýna göre miks (NK1 ve NK2) reseptör antagonistlerinin kullanýlmasý avantajlý olacaktýr. Güçlü bir NK2 reseptör antagonisti olan oral SR 48968 ile 12 hafif astýmlý üzerinde yapýlan çalýþmanýn sonuçlarý, duysal nöropeptidlerin indüklediði bronkokonstriksiyonun bir selektif taþikinin reseptör antagonisti ile inhibisyonunu gösteren ilk verilerdir [28,30]. Endotelin reseptör antagonistleri ETA: BQ-123, FR-139317, ETB: IRL-1038, BQ3020, Non-selektif: Ro-462005, Ro-470203 Ýlk olarak vazokonstriktör olarak tanýmlanmalarýna raðmen çok farklý etkileri bulunmuþtur. ET-1 ve ET-2 LTD4’ten daha güçlü bir bronkokonstriktördür. Bu etki Ca antagonistleri, COX inhibitörleri ve LTA ile inhibe edilemez, bu da düz kas üzerinde doðrudan etkili olduklarýný düþündürmektedir. ET NEP ile metabolize edilir. En az 3 tip reseptörü vardýr. ET A, ET B’ye göre daha fazladýr. Yapýlan in vitro çalýþmalarda ET antagonistlerinin etkisi gösterilmiþtir, ancak astýmda çalýþýlmamýþtýr [28]. Bradikinin reseptör antagonistleri 66 Astým Tedavisinde Yenilikler ve Lökotrien Antagonistleri B2: NPC 349, NPC567, NPC16731, HOE 140, WIN 64338 Bu gruptan ilk iki grup klinik astýmda çalýþýlmýþ, ancak çok olumlu sonuçlar elde edilmemiþtir. Diðerlerinin klinik potansiyelleri ise bilinmemektedir [28]. Bradikininler güçlü bronkokonstriktörlerdir ve bunu hem kolinerjik, hem de nöropeptid içeren sinir uçlarýndaki nöral mekanizmalar yoluyla baþlatýrlar. B1 ve B2 olarak iki tip reseptörü vardýr. B1 normal koþullarda bulunmaz ve inflamasyondan 18-24 saat sonra eksprese olur. Astýmlý hastalarda bradikinin reseptör antagonistleri ile bildirilmiþ çalýþma yoktur [31]. Transkripsiyon faktörlerinin blokajý: Ýnflamasyonda sitokin, adezyon molekülleri ve mediyatörlerin sentezi, NFkB ve AP-1 gibi transkripsiyon faktörleri aracýlýðýyla olur. NfkB virüs, oksidan veya antijenlerle aktiflenir. Steroidler NFkB'yi inhibe eder; ancak, sistemik olarak verildiklerinde yan etkiler söz konusudur; antioksidanlar potansiyel ajanlar olabilirse de, vitamin C, D, asetilsistein gibi antioksidanlar zayýf etkilidir. Aspirin, altýn, gliotoksin, IL-10 bu faktörleri inhibe etmektedir. Deneysel çalýþmalarda MoAb ile blokajýna çalýþýlmaktadýr. Ancak, baðýþýklýk yanýtýnda bu denli önemli bir faktörün tamamen bloke edilmesi de sakýncalý görülmektedir [28,31]. Nitrik oksit (NO) sentezi inhibisyonu: Sitokin uyarýsý ile ortamda artan NO vazodilatasyon, permeabilite artýþý ve ödeme neden olur. Selektif olarak iNOS enzimi inhibe edilirse, NO sentezi önlenebilir. Steroidler iNOS'u inhibe eder, aminoguanidin gibi selektif iNOS inhibitörleri ile araþtýrmalar sürmektedir [9,28,32]. Heparin: Mast hücrelerinden histamin salýnýmýný inhibe ederek alerjene baðlý bronkokonstriksiyonu önler. Ýnhalasyon ile verilen heparinin, koagülasyon parametrelerini bozmaksýzýn egzersize baðlý konstriksiyonu önlediði gösterilmiþtir [9]. YENÝ BRONKODÝLATÖRLER Fosfodiesteraz (PDE) enzim inhibitörleri PDE izoenzimlerinin dokulardaki daðýlýmý farklýdýr. Bu nedenle spesifik hücrelerdeki PDE izoenzimlerine yönelmek, selektif izoenzim inhibitörleri ile tedavi etmek etkiyi artýracak ve yan etkileri en aza indirecektir. Yedi grup PDE izoenzim altgrubu vardýr. Bazofillerde 3 ve 4, eozinofillerde 4, T lenfositlerde 3, 4, 7, makrofajlarda 3, 4, mast hücresi, monosit ve nötrofillerde ise 4 izoenzimleri yoðundur. PDE4 tüm hücrelerde aktif olarak bulunmaktadýr. PDE1 inhibitörü vinpoetin, KS-505a, PDE2 inhibitörü EHNA, PDE3 inhibitörü milrinon, siguazoTORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000 Astým Tedavisinde Yenilikler ve Lökotrien Antagonistleri dan, silostamid, PDE4 inhibitörü rolipram, Ro-20-1724, denbufilin, PDE5 inhibitörü zaprinast, dipiridamol, SK&F 96231, PDE6 inhibitörü zaprinast ve dipiridamoldür, PDE7’nin spesifik inhibitörü yoktur. In vitro çalýþmalarda PDE4 inhibitörleri ile bildirilen çok sayýda çalýþma olmasýna karþýn insanlardaki aktivitesi üzerinde çalýþmalar sýnýrlýdýr. Ýlk geliþtirilen inhibitör olan zaprinastýn eriþkin astýmlýlarda egzersize baðlý bronkokonstriksiyonu azalttýðý, ancak çocuklarda bu etkisinin görülmediði, ayrýca histaminin indüklediði bronkokonstriksiyonda etkili olmadýðý gösterilmiþtir. Tibenelastýn etkisi de istatistiksel olarak anlamlý bulunmamýþtýr. Dual PDE 3/4 inhibitörü benafentrin ve zardaverinin etkisi konusunda ise sonuçlar çeliþkilidir. Sistemik olarak alýnan bu ilaçlarda hedeflenmeyen dokularda da etkileri söz konusu olduðu için, yan etki profili hâlâ geniþtir. Bu nedenle doku daðýlýmýnýn daha ayrýntýlý bilinmesi, doku veya hücreye daha spesifik PDE inhibitörlerinin geliþtirilmesi gereklidir [33,34,35]. miþ; ancak ortostatik hipotansiyon, baþ aðrýsý, flushing gibi belirgin yan etkiler bildirilmiþtir. Sonuçlar yine de umut vericidir; özellikle noktürnal astýmda elde olunan etki düz kastan çok nöral etkilerine baðlanmýþtýr [36]. Ýyon kanallarýnýn modülasyonu Hava yolu düz kasýndaki iyon kanallarýnýn yapý, iþlev ve regülasyonu ve bu kanallarýn farmakolojik ajanlarla modülasyonu astým tedavisine yeni boyutlar getirebilir [9,36]. Muskarinik reseptör antagonistleri Tedavi yaklaþýmý M2 reseptör aktivitesini artýrmak ve bronkodilatasyon saðlamak, M2’yi bloke etmeden M3 reseptörlerini bloke etmek ve bronkokonstriksiyonu önlemek þeklinde olmalýdýr. Atropin, ipratropyum bromür non-selektif antagonistlerdir; M2 ve M3’ü birlikte bloke derler, M2 blokajý nedeniyle de bazý hastalarda bronkokonstriksiyon artabilir. Selektif M2 blokeri tiotropyum selektif etkilidir. Gelecekte bu ilaçlarýn da tedavide yeri olabilir [36]. Kalsiyum kanallarý ve Ca kanal blokerleri: Ca iskelet kasý ve düz kasta eksitasyon kontraksiyon olaylarýnda kilit rol oynar, ancak astýmda voltaja baðýmlý kalsiyum kanallarýnýn (VDCC) bloke edilmesinin etkin bir tedavi olmayacaðý, yapýlan çalýþmalarla anlaþýlmýþtýr; çünkü, istirahat halinde membran potansiyellerinde Ca akýþý non-VDCC yoluyla, olasýlýkla reseptör-operated kanallar, non-spesifik katyon kanallarý, kalsiyum depo boþalýmýnýn stimülasyonu yoluyla olmaktadýr. Ancak, hali hazýrda klinik kullanýmda VDCC dýþýndaki Ca kanallarýnýn blokerleri bulunmamaktadýr. Sýnýrlý klinik etki, belirgin yan etkiler nedeniyle astýmlý hastalarda kullanýmý önerilmemekte, ancak astýmlý hipertansiflerde antihipertansif olarak seçimi önerilmektedir [36]. Potasyum kanallarý ve K kanal aktivatörleri: Bu kanallar da hava yolu düz kasýnda membran potansiyelin önemli düzenleyicisidir. Gecikmiþ-rektifier, ATP-duyarlý, Ca aktivated (Kca) tipleri vardýr, Kca en önemlisi olsa da, ATP-duyarlý kanal, spesifik agonist ve antagonistlerinin olmasý nedeniyle farmakolojik olarak en çok çalýþýlandýr. K kanal aktivatörleri olarak kromakalim (BRL34915, Smith Kline Beecham), PCO 400 (Sandoz), Ro316930 (Roche), pinasidil, HOE 234 (Hoechst-Marion Roussel), RP 49356 (Rhône Poulenc Rorer) konusunda çalýþmalar söz konusudur. Düz kas üzerindeki etkilerinin yaný sýra, özellikle NANK sinir iletiminde etkilidir. Özellikle noktürnal astýmda etkileri gözlen- TORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000 Sodyum kanallarý ve Na kanal blokerleri: Mekanizma komplekstir. Furasemid ancak hava yolu yüzeyine verildiði zaman etkili olmaktadýr. Bazý inflamatuar mediyatörleri de inhibe ettiði, yine NANK nöronlarýndan taþikinin salýnýmýný azalttýðý gösterilmiþtir. Uzun süreli, kapsamlý bir klinik çalýþma olmamasýna raðmen, pek çok alerjene karþý bronkokonstriktör yanýtta koruyucu olarak görülmektedir [9,36]. Magnezyum: Mg hava yolu düz kasýnda kalsiyum kanal antagonisti olarak görev yapar. Kalsiyum antagonistlerinde bildirilen düzeyde orta derecede bir koruyucu etki göstermektedir. Ancak, daha uygun alternatif yöntemlerin önüne geçemez [36]. Lokal anestetikler C lifleri ve iritan reseptörleri bloke ederek inflamasyonu önler [9]. Gen tedavisi Genetik geçiþin net gösterilememesi, birden fazla genin rol oynamasý, çevresel faktörlerin de katkýsý nedeniyle günümüzde mümkün görülmemektedir [9,37]. KAYNAKLAR 1- Holgate S. The history of drug development and asthma management. Eur Respir Rev 1998; 63:1028-32. 2- Barnes PJ. Current therapies for asthma Promise and limitations. Chest 1997;111:17-26S. 3- Cochrane G.M. Compliance in asthma. Eur Respir Rev 1998; 59:34850. 4- Chung K.F. Unmet clinical needs in asthma: childhood to old age. Eur Respir Rev 1998; 63:1033-6. 5- Papi A, Braccioni F, Cameron G et al. Evidence for oral therapeutic interventions in asthma. Eur Respir Rev 1998;58:317-21. 6- Wenzel SE. New approaches to anti-inflammatory therapy for asthma. Am J Med 1998;104:287-300. 7- Walker C. Immunomodulators In: Barnes BJ Grunstein MM, Leff AR, Woolcock AJ. Asthma. Lippincott Raven Publishers New York 1997:1785-803. 67 Yorgancýoðlu A. 8- Anderson GP. Development of new anti-asthma drugs. In: Barnes BJ Grunstein MM, Leff AR, Woolcock AJ. Asthma. Lippincott Raven Publishers New York 1997:1707-29. 9- Türktaþ H, Türktaþ Ý. Astým. Bozkýr Matbaacýlýk Ankara 1998. 10- Papi, A, Caramori G, Fabbri LM. Current asthma therapies and issues in asthma management. Eur Respir Rev 1998; 59: 341-7. 11- Sampson AP. The pharmacology of leukotriene receptor antagonists. Eur Respir Rev 1998; 63:1037-41. 12- Dahlen SE. New antimediator drug treatments: what use might they be? Eur Respir Rev 1998; 54:184-9. 13- Rodger IW. Leukotrienes, asthma and the precilinical science of montelukast. Eur Respir Rev 1998;59:358-60. 14- Israel E. Leukotriene inhibitors. In: Barnes BJ Grunstein MM, Leff AR, Woolcock AJ. Asthma. Lippincott Raven Publishers New York 1997;1731-6. 15- Barnes NC.The role of leukotriene receptor antagonists in the management of asthma. Eur Respir Rev 1998;59:356-7. 16- Lu S, Reiss TF. The dose selection of montelukast sodium (MK-0476). Eur Respir Rev 1998;59:361-5. 17- Noonan MJ, Chervinsky P, Brandon M, et al. Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose-related improvements in chronic asthma. Eur Respir J 1998;11:1232-9. 18- Barnes NC. Clinical tolerability of zafirlukast, a new oral antileukotriene drug. Eur Respir Rev 1998;54:194-8. 19- Kemp JP. Antileukotriene drugs as oral controller therapy for asthma. Eur Respir Rev 1998; 54:190-3. 20- Barnes N. Replacing or reducing high-dose oral corticosteroids with alternative asthma controller therapies: implications for leukotriene receptor antagonists. Eur Respir Rev 1998;63,1054-5. 21- Hart B. Replacing or reducing high-dose oral corticosteroids with alternative asthma controller therapies: implications for leukotriene receptor antagonists. Eur Respir Rev 1998; 63:1056-8. 22- Laitinen LA, Naya IP, Binks S, et al. Comparative efficacy of zafirlukast and low dose steroids in asthmatics on prn β-agonists. Eur Respir J 1997; 25, 419S. 23- Magnussen H. Old guidelines and new treatments: time for an appraisal? Eur Respir Rev 1998;54:199-202. 24- Holgate S. Concluding remarks. Eur Respir Rev 1998;63:1063-4. 25- Björksten B. Meeting the needs of special patient groups: the contribution of leukotriene receptor antagonist therapy in paediatric and adolescent asthma. Eur Respir Rev 1998;63:1046-7. 26- Dow L. Meeting the needs of special patient groups: the contribution of leukotriene receptor antagonist therapy for asthma in the elderly. Eur Respir Rev 1998; 63:1048-50. 27- Kemp J.P. The place of leukotriene receptor antagonists in addressing unmet needs, including practical guidelines for prescribing physicians. Eur Respir Rev 1998; 63:1059-62. 28- Chung KF Other mediator receptor antagonists. In: Barnes BJ Grunstein MM, Leff AR, Woolcock AJ. Asthma Lippincott Raven Publishers New York 1997:1737-54. 29- Shi H, Yokoyama A, Kohno N, et al. Effect of tromboxane A2 inhibitors on allergic pulmonary inflammation in mice. Eur Respir J 1998;11:6249. 30- Schoor JV, Joos GF, Chasson BL, et al The effect of the NK2 tachykinin receptor antagonist SR 48968 (saredutant) on neurokinin A-induced bronchoconstriction in asthmatics. Eur Respir J 1998;12:17-23. 31- Epstein FH, Nuclear factor-kB- a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. The New Engl Jou of Med. 1997; 15:1066-71. 32- Barnes PJ, Belvisi MG. Nitric oxide and lung disease. Thorax 1993;48:1034-43. 33- Torphy TJ. Phosphodiesterase inhibitors. In: Barnes BJ Grunstein MM, Leff AR, Woolcock AJ. Asthma Lippincott Raven Publishers New York 1997:1755-73 68 TORAKS DERGÝSÝ • CÝLT 1, SAYI 2 • AÐUSTOS 2000