hücre zedelenmesi

HÜCRE ZEDELENMES
Patoloji pathos- hastal k ve logos- bilim kelimelerinden olu*maktad r. Hastal klar n alt nda yatan hücre, doku ve organlarda
meydana gelen yap sal ve fonksiyonel de-i*iklikleri inceler. Patoloji, hastal klara neden olan anormal stimuluslar n hücrede
meydana getirdi-i temel reaksiyonlar inceleyen genel patoloji ve az çok tan mlanm * stimuluslar n belli organ ve dokulardaki
spesifik yan tlar n inceleyen sistemik patoloji olarak ikiye ayr labilir.
Hastal klar n olu*umunda patolojinin özünüde olu*turan 4 özellik bulunur. Etioloji, patogenez, morfolojik de i iklikler ve
fonksiyonel bozukluklar ve klinik önemi
•
Etiolojik faktörler (nedenler) iki ana grupta toplan r. 3ntrensek veya genetik faktörler ile edinilmi* faktörler. Temel
sebebin bulunmas veya bilinmesi, hastal - n anla* lmas , tan ya yakla* m, tedavinin geli*tirilmesi aç s ndan temeldir.
•
Patogenez etiolojik ajan n, ilk stimulustan hastal - n ortaya ç kmas na kadar hücre ve dokularda olu*turdu-u olaylar
içerir.
•
Morfolojik de i iklikler: Hücre ve dokulardaki tan koydurucu veya hastal -a özgü yap sal de-i*ikliklerdir.
•
Fonksiyonel bozukluklar ve klinik önemi: Morfolojik de-i*ikliklerin, farkl organ ve dokulardaki da- l m normal
fonksiyonlar da etkiler. Ortaya ç kan semptom veya belirtiler gibi klinik özellikler, hastal - n seyrini ve prognozunu
belirler.
Organizmam z farkl özellikler ta* yan hücrelerin olu*turdu-u, de-i*ik doku ve organlardan olu*ur. Organ hasar n n tüm *ekilleri
hücrede moleküler ve yap sal de-i*iklikler olmas ile ba*lar.
Normal bir hücrenin fonksiyon ve yap s , metabolizma, differansiasyon, özelle*medeki genetik programlar, kom*u hücre ile
ili*kiler ve metabolik maddelerin uygunlu-u gibi faktörler nedeniyle oldukça dar bir alanda s n rl d r (Homeostaz). Bazen çok a* r
fizyolojik bir stres veya baz patolojik uyar lar, fizyolojik ve morfolojik hücresel adaptasyonlara (uyum) neden olabilirler. Bu s rada
uyaran faktöre yan t olarak hücre ya*am n devam ettirirken, fonksiyonunu veya özelliklerini düzenleyerek de-i*mi* olan yeni
duruma uyum sa-lar. Bu mekanizmalar kabaca atrofi, hipertrofi, hiperplazi ve metaplazi olarak belirtilebilir. ayet adaptasyon
s n rlar n a*an bir uyar olur veya adaptasyon olamazsa hücre zedelenmesi olarak adland r lan olaylar zinciri geli*ir. Hücre
zedelenmesi belli bir noktaya kadar geri dönebilir, uyaran yeteri kadar *iddetli ise geri dönü*ümsüz zedelenme olu*ur ve hücre
ölür.
Zararl uyarana kar
hücresel yan tlar
Zararl" uyaran do as" ve iddeti
Hücresel Yan"t
De i mi fizyolo"jik uyaran
Hücresel adaptasyon
• Artm * ihtiyaç veya trofik uyar m ( büyüme faktörü, hormon)
• hiperplazi Hipertrofi
• Azalm * besi maddesi, uyaran
• Atrofi
• Kronik irritasyon (kimyasal veya fiziksel))
• Metaplazi
Azalm" oksijen kayna ", kimyasal hasar, enfeksiyon
Hücre hasar"
• Akut ve s n rl
• akut geridönü*ümlü
• 3lerleyici ve *iddetli (DNA hasar içeren)
• Geridönü*ümsüz- hücre ölümü
Nekroz
Apopitoz
• Hafif kronik hasar
•Çe*itli organallerde subsellüler de-i*iklikler
Metabolik de i iklikler genetik veya edinsel
Hücre içi birikimler ve kalsifikasyon
Biriken öldürücü olmayan hasarla birlikte uzam" hayat süresi
Hücresel ya lanma
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
1
Zedelenmeye kar
hücresel adaptasyonlar
Hücreler normal ko*ullarda bile çevrelerindeki de-i*ikliklere uyum sa-lamak durumundad r. Bu de-i*iklikler fizyolojik (hamilelik,
emzirme veya puberte gibi) olaylara kar* normal yan tlar olabilece-i gibi, a* r fizyolojik stres veya patolojik uyaranlara kar*
gerçekle*ebilir. Bunu gerçekle*tirirken hücrenin ya*am n devam ettirirler ve uyarana yan t olarak fonksiyonunu düzenlerler. Bu
de-i*iklikler hücresel büyüme, boyut ve differansiasyonuda içerir.
Hiperplazi
Hiperplazi organ veya dokuda hücrelerin say s nda artmay anlat r ve organ veya doku hacmi de artabilir. Hiperplazi ve hipertrofi
farkl iki olay olmas na ra-men s kl kla birlikte görülür ve ayn mekanizma ile ba*layabilir. Östrojenin olu*turdu-u uterus büyümesi
artm * DNA sentezi, düz kas ve epitelde geni*leme ile birliktedir. Birtak m büyüme faktörleri bu olayda rol al r. Myokard fibrilleri
gibi bölünmeyen hücrelerde yaln zca hipertrofi görülür (sinir, kalp ve iskelet kas ). Hipertrofide hücre bölünmesi olmaz,
hiperplazide hücre populasyonu DNA sentezi yapabiliyorsa mitotik bölünme olur. Hücrenin DNA sentezi yapabilmesi hiperplazi
için gereklidir (epitelial, hemopoetik ve ba- doku hücreleri). Hiperplazi fizyolojik veya patolojik olabilir.
Fizyolojik hiperplazi: Hormonal hiperplazi ve kompansatuar hiperplazi olarak ikiye ayr labilir. Hormonal hiperplazi: Puberte ve
hamilelerde meme bez epitelinin proliferasyonu, gebe uterusunda görülür. Kompansatuar hiperplazi, karaci-erin bir k sm n n
ç kar lmas ndan sonra görülür.
Patolojik hiperplazi: Patolojik hiperplazinin birçok formlar a* r hormonal uyar m veya büyüme faktörlerinin hedef hücredeki
etkileri ile görülür. Endometriumun hormonal olarak olu*an hiperplazisi hormonal uyar ma örnektir. Normal menstrüel perioddan
sonra proliferatif aktivitede artma görülür. Bu proliferasyon menstrüel perioddan 10-14 gün önce giderek artan progesteron
düzeylerinde art * ile dengelenir. Baz durumlarda östrojen ve progesteron aras ndaki denge bozulur. Bu kesin ve/veya göreceli
olarak östrojen miktar nda art * ile sonuçlan r, sonras nda endometrial bezlerde hiperplazi geli*ir. Hiperplazinin bu formu anormal
uterus kanamalar n n en s k nedeni olmas na ra-men hiperplastik proses yinede kontrol alt nda kal r. Östrojenik uyar m biterse
hiperplazi kaybolur. Bu hücrenin düzenli büyümesindeki kontrole kar* l k gelir. Bu patolojik hiperplaziyi, kanserden ay rteder.
Halbuki patolojik hiperplazi kanseröz geli*ime yol açabilen bir durum olu*turur. Endometrium hiperplazili olgularda endometrial
kanser geli*imi riski artm *t r.
Hipertrofi
Hücre boyutunda artmay gösterir ve organ boyutu da artar. Hipertrofiye olan organ yeni bir hücreye sahip de-ildir, hücreler daha
büyüktür. Hücre boyutunda art * hücresel *i*meden de-il hücrenin yap sal komponentlerin sentezinden kaynaklan r.
Hipertrofi fizyolojik veya patolojik olabilir, artm * fizyolojik ihtiyaç veya spesifik hormonal uyar m buna neden olur. Uterusun
gebelik s ras nda masif büyümesi, fizyolojik hiperplazi ve hipertrofiyi içeren hormonun olu*turdu-u hipertrofiye iyi bir örnektir.
Hücresel hipertrofi düz kas östrojen reseptörleri yoluyla östrojenik hormonlarla olu*turulur. Östrojen hormonlar n nükleer DNA'ya
etkisi ile düz kas proteinlerinin sentezinde artma ve hücre boyutunda artma ile sonlan r. Benzer olarak prolaktin ve östrojen
emzirme s ras nda memede hipertrofiye neden olur. Bunlar hormonal uyar m n olu*turdu-u hipertrofiye örnektir.
Patolojik adaptif yan t olarak hipertrofi kas büyümesinde iki durumla örneklenebilir. Kalp ve çizgili kas hücreleri hücre say s nda
art * ile yükü payla*mak için artm * metebolik ihtiyaçlar n adapte edemezler, daha çok hipertrofi yetene-indedirler. Buradaki
uyaran temelde artm * i* yüküdür. Hipertrofide yaln zca boyut de-il kas hücrelerinin (myosit) fenotipik yap s da de-i*ir.
Hipertrofinin mekanizmas ne olursa olsun, kas artm * yükü kompanse etmek için daha fazla geni*leyemeyece-i s n ra ula* r ve
kardiak yetmezlik meydana gelir. Bu evrede myokard fibrillerinde dejeneratif de-i*iklikler meydana gelir. Bunlar n en önemlisi
myokardial kontraktil elemanlar n erimesi ve kayb d r. Bunun sonucunda apopitosis veya nekrozis ile myosit ölümü görülebilir.
Atrofi
Hücre materyalinin kayb ile hücre boyutunda küçülme atrofi olarak bilinir. Adaptif yan t n bir *eklini gösterir. Yeterli say da hücre
tutuldu-unda tüm doku veya organ boyutu küçülür ve atrofik hale gelir.
Atrofide fizyolojik veya patolojik olabilir. Fizyolojik atrofi erken geli*im s ras nda yayg nd r. Do-umdan sonra ve menapozda
uterus boyutu küçülür, bu fizyolojik atrofiye örnektir. Patolojik atrofi nedene ba-l olarak lokal veya yayg n olabilir. Atrofinin yayg n
nedenleri *u *ekilde s ralanabilir.
•
Azalm * yük, (kullanmama atrofisi) K r k ekstremite hareketsiz hale getirildi-inde veya hasta tamamen yatak istirahatine
al nd - nda h zla iskelet kas atrofisi geli*ir.
•
3nnervasyonun kayb (denervasyon atrofisi) Normal iskelet kas n n fonksiyonu, kas n siniri olmas na ba-l d r. Sinirlerin
hasar bu sinirlerin gitti-i kas fibrillerinin h zla atrofisine yol açar.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
2
•
Azalm * kan kayna- . Arterial t kay c hastal k sonucunda dokunun kan kayna- nda azalma (iskemi) sonucunda dokuda
ilerleyici hücre kayb ile beraber atrofiyle sonuçlan r.
•
Yetersiz beslenme.
•
Endokrin uyar m kayb . Birçok endokrin bez, meme ve üreme organlar normal fonksiyonlar için endokrin uyar ma ihtiyaç
duyar.
•
Ya*lanma (senil atrofi): Ya*lanma i*lemi hücre kayb ile birliktedir. Morfolojik olarak özellikle beyin ve kalp gibi kal c hücre
içeren dokularda görülür.
•
Bas nç: Dokunun bas ya u-ramas atrofiye neden olur. Geni*leyen benign tümör çevresinde bas ya u-rayan dokularda
atrofiye neden olabilir
Tüm bu durumlarda geli*en hücresel de-i*iklikler idantiktir ve ya*am n hala olas oldu-u daha küçük boyut ile hücrenin
düzenlenimini gösterir. Hücrenin yap sal komponentleri azalm *t r. Kasta hücreler birkaç mitokondri ve myoflament ve daha az
endoplazmik retikulum içerir. Hücrenin denge volumune gelmesi ve daha az kan ak m , beslenme veya trofik uyar m ile yeni
denge sa-lan r. Atrofik hücreler fonksiyonu azalmalar na ra-men ölü de-ildir. Apopitozis, atrofiye neden olan faktörler ile
olu*turulabilir. Örne-in hormonal azalman n olmas ile endokrin organlar n gerilemesi, sekretuar bezlerin kanallar n n
obstrüksiyonu ile bezin küçülmesi apopitozisin kar *t - olaylara örnektir. Atrofi hücre hasarlanmas ve ölümüne kadar ilerleyebilir.
ayet büzülmü* hücrede kan ak m normal hayat devam etttirmek için yetersizse hasar ve hücre ölümü olaya kar *abilir. Atrofik
doku böylece ya-s geli*im ile yer de-i*tirir.
Atrofide sentezin azalmas veya y k m n artmas yada her ikiside etkili olabilir. Proteinlerin parçalanmas nda d * ortamdan al nan
parçalar n sindiriminde oldu-u gibi lizozomlar rol yan s ra özel bir sindirim sistemi (ubiquitin-proteasom yolu) rol oynar.
Metaplazi
Matür bir hücre tipinin (epitelial veya mezenkimal) di-er bir hücre tipine geri dönü*ümlü olarak de-i*mesidir. Hücre tipinin duyarl
oldu-u bir strese kar* , bu çevreye daha dayan kl hücrenin geli*ti-i adaptif durumunu gösterir. En yayg n epitelial metaplazi
kronik irritasyon durumlar nda solunum yolunda görüldü-ü gibi, kolumnar epitelin skuamoz epitele dönü*mesidir. Sürekli sigara
içenlerde trakea ve bron*lar n normal silli silendirik epitel hücreleri s kl kla fokal veya yayg n olarak çok tabakal skuamoz epitele
dönü*ür. Frajil özelle*mi* epitel ölür ve çok tabakal skuamoz epitel ya*am n sürdürür. Respiratuar yollarda skuamoz epitel
ya*am n sürdürürken önemli koruyucu mekanizma mukus sekresyonu kaybolur. Epitelial metaplazi bir çok durumda iki ucu
keskin k l çt r, istenmeyen de-i*ikli-i gösterir. Metaplaziye neden olan etkenler uzun süreli ise metaplastik epitelde kanser
geli*imi olu*turabilir. Bu nedenle solunum yollar nda en s k olarak skuamoz hücreli karsinomlar görülür.
Metaplazinin birçok epitelde mevcut ana hücre rezerv hücre veya ba- dokudaki differansiye olmam * mesen*imal hücrelerin
yeniden programlanmas sonucunda geli*ti-i dü*ünülür. Metaplastik de-i*iklikte bu öncü hücreler yeni patika boyunca
differansiye olur. Bu de-i*iklikler sitokinler, büyüme faktörleri ve hücre çevresindeki ekstrasellüler matriks komponetlerinin
yaratt - sinyallerdeki de-i*iklikler ile olur.
HÜCRE ZEDELENMES"N"N NEDENLER":
Oksijen yetersizli i: Hipoksi hücre hasar ve hücre ölümünün en önemli ve ens k nedenlerindendir. Aerobik oksidatif solunum
olmaz. Hipoksi nedenlerinden birisi kardiovasküler yetmezlik nedeniyle kan n oksijenlenmesindeki yetersizliktir. Daha az s kl kla
kar* la* lan oksijen eksikli-idir, kan n oksijen ta* ma kapasitesinde yetersizlikte olabilir. Bu arada hipoksi ve iskeminin ay rd
edilmesi gereklidir.
Fiziksel ajanlar: Mekanik travma, a* r s fazlal - veya azl - (yan k ve donma) gibi s de-i*iklikleri, atmosfer bas nc nda ani
de-i*iklikler, radyasyon ve elektrik *oku say labilir.
Kimyasal ajanlar veya ilaçlar: Glikoz veya tuz gibi basit kimyasallar n yo-un konsantrasyonlar , yüksek konsantrasyonlarda
oksijen, arsenik, siyanid, civa tuzlar gibi zehirler, çevre ve hava kirlili-i, insektisitler ve bitki ilaçlar , endüstriyel ve mesleki tehlikeli
maddeler (karbonmonoksit ve asbest), alkol veya narkotik maddeler gibi sosyal uyar c lar ve tedavide kullan lan de-i*ik ilaçlar
de-i*ik mekanizmalarla hücre hasar na yol açarlar.
.nfeksiyoz ajanlar: Bu ajanlar virüslerden büyük barsak parazitlerine kadar de-i*ir.
.mmunolojik reaksiyonlar: 3mmun sistem biolojik ajanlara kar* organizmay korumaya hizmet eder ancak hücre hasar na da
neden olabilir. Otoimmun hastal klardan kendi antijenlerimize reaksiyonlar sorumludur.
Genetik bozukluklar: Bu bozukluklarda d *ar dan bak ld - ndada de-erlendirilebilen Down sendromundan, hemoglobin
yap s ndaki bir amino asitteki de-i*ik ve orak hücre anemisi gibi oldukça geni* bir grubu olu*turur.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
3
Beslenme bozukluklar", dengesizlikleri: Günümüzde beslenme dengesizlikleri hücre hasar n n önemli nedenlerinden olmaya
devam etmektedir. Geli*memi* ülkelerde protein kalori eksiklikleri, de-i*ik yerlerde spesifik vitamin yetmezlikleri bulunur.
Beslenme problemleri tek yönlü besleme, az beslenme veya beslenme a* r l - da olabilir. Diet içeri-ide önemlidir. i*manl k
obesite diabet ve ateroskleroz yan s ra kanserde dahil birçok hastal -a yakalanma olas l - n art r r.
Ya lanma; Dokular n iyile*mesi her zaman ayn mükemmellikte gerçekle*emez. Bunda hücresel ya*lanman n etkileride söz
konusur.
Hücre hasar ve hücre ölümü
Bazen çok a* r fizyolojik bir stres veya baz patolojik uyar lar, adaptasyon s n rlar n a*ar veya adaptasyon olamazsa hücre
zedelenmesi olarak adland r lan olaylar zinciri geli*ir. Hücre zedelenmesi belli bir noktaya kadar geri dönebilir, uyaran yeteri
kadar *iddetli ise geri dönü*ümsüz zedelenme olu*ur ve hücre ölür.
HÜCRE ZEDELENME MEKAN"ZMALARI
Hücre zedelenmesi birçok yolla gerçekle*ebilir ve herhangi bir nedenle olu*an zedelenmede biokimyasal olaylar ve sonucunda
geli*en belirtiler kompleks olup di-er hücre içi yollarlada iç içe geçmi*tir. Bu nedenle nedeni ve etkilerini ortaya ç karmak güç
olabilir. Ancak genel kurallar a*a- daki gibi özetlenebilir.
•
Hasarlay c etkene hücresel yan t, etkenin tipi, süresi ve *iddetine ba-l d r.
•
Hücre hasar n n sonuçlar hücrenin tipi, durumu, adaptasyon kapasitesine ve genetik özelliklerine ba-l d r. Hücrenin
beslenme ve hormonal durumu ve onun metabolik ihtiyaçlar , hasara yan t da önemlidir.
•
Birçok uyaran için kesin biokimyasal yerleri i*aret etmek güçtür ancak dört hücre içi sistem özellikle yaralan r.
1)
Hücre membran bütünlü-ü, hücre ve hücre organellerinin ionik ve ozmotik dengesi buna ba-l d r.
2)
Aerobik solunum, mitokondrial oksidatif fosforilasyon ve ATP olu*umu.
3)
Protein sentezi
4)
Hücrenin genetik aparat
•
Hücrenin yap sal ve biokimyasal elementleri birbiri ile yak ndan ili*kilidir. Bu nedenle bir odaktaki hasar sekonder olarak
di-er odaklar da etkileyerek geni* etkilere yol açar.
•
Hücresel fonksiyonlar hücre ölümünden önce kaybolur. Hücre hasar n n morfolojik de-i*iklikleri hücrede baz kritik
biokimyasal sistemlerin bozulmas ndan sonra görünür hale gelir. Öldürücü hasar n morfolojik bulgular , geri dönü*ümlü
hasar n geli*mesinden daha çok zaman al r. Hücre *i*mesi geri dönü*ümlü bir hasard r ve dakikalar içinde görülebilir.
Hücre ölümünün * k mikroskobik bulgular miokardda total iskemiden 10-12 saat sonraya kadar görülmez, geri
dönü*ümsüz hasar ise bilgilerimize göre 20-60 dakika içinde olu*ur. Bu hasarlar farkl yollarla (biokimyasal, patolojik vb.)
saptanabilir.
Genel biokimyasal mekanizmalar.
Patolojik mekanizmalar baz ajanlar için belirlenmi* olmakla birlikte, birçok ajan için kesin mekanizmalar tam net de-ildir. Ancak
incitici ajan ne olursa olsun, önemli genel biokimyasal yollar a*a- da özetlenmi*tir.
ATP tükenmesi:
ATP formundaki yüksek enerjili fosfat, hücrenin pekçok yap m ve y k m reaksiyonlar için gereklidir. Bunlar hücre membran ndan
ta* ma, protein sentezi, lipogenez, fosfolipid döngüsü için gerekli reaksiyonlar d r. ATP iki yolla üretilir. Memeli hücrelerinde
önemli olan oksidatif fosforilasyonudur. 3kinci yol glikolitik yoldur, glikoz kullan l r. ATP eksikli-i ve azalm * ATP sentezi, iskemik
ve toksik hasar n yayg n sonucudur.
ATP tüketilmesi hücredeki pekçok sistemde yayg n etkilere sahiptir.
•
Plazma membran ndaki enerji ba- ml sodyum pompas n n aktivitesi azal r. Sodyum hücre içinde birikir ve potasyum hücre
d * na s zar. 3zoosmatik suyun al nmas ile hücre i er. Hücre *i*mesinin di-er nedenleri katabolitlerin de birikmesidir.
•
Hücresel enerji metabolizmas de-i*ir. Oksijen seviyesi dü*tü-ünde oksidatif fosfarilasyon sona erer ve hücrede enerji
üretimi glikolize dayan r. Sonuçta glikojen depolar h zla azal r. Glikoliz laktik asit ve inorganik fosfatlar n art m ile
sonuçlan r, hücre içi pH' dü*er.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
4
•
Sonraki olay protein sentez aparat n n yap sal parçalanmas nda görülür (pH ve ATP azalmas ), protein sentezi azal r. Hücre
içinde lipitlerin birikimi görülür.
•
Kalsiyum pompas yetersizli-i ortaya ç kar va Ca hücrede artar
•
.rreverzibl mitokondrial hasar: Memeli hücreleri glikolitik yeteneklerine ra-men uzun süreli ya*am için oksidatif metabolizmaya
zorunlu olarak ba- ml d r. Bu nedenle mitokondrinin tamir edilemez hasar , en sonunda hücreyi öldürür. Direkt veya indirekt
olarak hipoksi, toksinlerde dahil olmak üzere zedeleyici uyaranlar n tümünde mitokondriler önemli hedeftir. Mitokondriler sitozolik
kalsiyumun artmas , oksidatif stres, fosfolipidlerin parçalanmas , lipid y k m ürünleri ile de hasarlanabilir ve ATP olu*amaz.
Mitokondrial hasar sitozol içine sitokrom c kaç * ile birliktelik gösterebilir, bu di-er ölüm *ekli olan apopitozu tetikleyebilir.
Hücre içi kalsiyum dengesinin bozulmas :
•
Hücre içinde kalsiyumun artmas (Ca+2) hücreye potansiyel zararl etkilere sahip çok say da enzimi aktif hale geçirir.
Kalsiyumun aktive etti-i enzimler fosfolipazlar (membran hasar na yol açar), proteazlar (membran ve sitoiskeletal
proteinleri parçalar), ATP'azlar (ATP tüketilmesini h zland r r), endonükleaz’lard r (kromatin parçalanmas ). Bu enzimler
hücre hasar na neden olurlar.
Oksijen ve oksijen kaynakl serbest radikaller:
Oksijen ATP yap m için gereklidir. Hücreler oksijenden enerji olu*tururken az miktarda olsa zararl yan ürünler (reaktif oksijen
türevleri- serbest oksijen radikalleri) olu*tururlar. Bunlar lipidler, proteinler, nükleik asitlerle birle*ip hücreyi hasarlayabilir.
Membran hasar nda önemli mekanizmalardan biridir. 3skemi ve reperfüzyon hasar yan s ra kimyasal ve radyoaktif zedelenme,
oksijen ve di-er gazlar n toksisitesi, hücresel ya*lanma, fagositik hücrelerin mikroplar öldürmesi, inflamatuar hasar, makrofajlarla
tümör y k m ve di-er olaylarda da görülür.
Serbest radikaller d * yörüngesinde tek payla* lmam * elektron ta* yan kimyasal ürünlerdir. Bu stabil olmayan durumun yaratt enerji, organik veya inorganik kimyasallar, proteinler, lipitler, karbonhidratlar gibi kom*u moleküllerle reaksiyonlarla serbestle*ir.
Bu moleküller hücre membran ve nükleik asitlerde anahtar moleküllerdir. Bu moleküller ayr ca otokatalitik reaksiyon olu*turur
(sürekli serbest radikale dönü*üm).
Hücrede serbest radikallerin olu umunun ba lamas",
•
Normal metabolik olaylar s ras nda görülen oksidasyon redüksiyon reaksiyonlar nda. Bu olayda az miktarda toksik ara
ürünler olu*ur. Bunlar superoksit anyon radikaller (O2-), hidrojen peroksit (H2O2) ve hidroksil ionlar d r (OH*).
•
Demir ve bak r gibi transisyonel metaller (de-erlilikleri de-i*en metaller) hücre içi reaksiyonlar s ras nda veya Fenton
reaksiyonu s ras nda serbest radikalleri katalize ederken serbest elektronlar verir veya al r.
•
Nitrik asit (NO) önemli bir kimyasal mediatördür. Endotelial hücreler, makrofajlar, nöronlar ve di-er hücre tipleri taraf ndan
olu*turulur. Serbest radikal gibi rol alabilir.
•
Radyant enerjinin emilimi, (ultraviyole * k, x * n )
•
Ekzojen kimyasallar veya ilaçlar n enzimatik metabolizmas . Karbon tetraklorür'ün (CCl4) karbon triklorür'e (CCl3*) dönmesi
Bu reaktif ürünlerin etkileri oldukça geni*tir. Fakat 3 reaksiyon özellikle hücre hasar ile ili*kilidir.
1)
Membranlar"n lipid peroksidasyonu. Lipid serbest radikal birle*imi ile kendileri reaktif olan peroksidler olu*ur. Bunlar
yayg n membran organel ve hücre hasar na neden olan otokatalitik reaksiyona neden olur.
2)
Proteinlerin oksidatif modifikasyonu. Protein çapraz ba-lar olu*umu parçalanma veya aktivie kayb ile sonuçlan r
3)
DNA da lezyonlar. DNA'da tek zincirde k r lmalar olu*turur, hücre ölümünü, ya*lanmas n ve kanser olu*umunu art r r.
Hücreler serbest radikalleri uzakla*t rmak için çok say da mekanizmaya sahiptir ve böylece zedelenmeyi azalt r. Serbest
radikaller stabil de-ildir ve genellikle spontan olarak gücünü kaybeder. Ayr ca birçok enzimatik ve nonenzimatik sistem serbest
radikal inaktivite reaksiyonlar na kat l r (Antioksidanlar (A, E ve C vitamini), Demir ve bak r, bir seri enzim (katalaz, süperoksit
dismutaz, glutatyon peroksidaz).
Bir çok patolojik olayda serbest radikallerin olu*turdu-u son etkiler serbest radikal olu*umu ve sonlanmas aras ndaki net
dengeye ba-l d r. Bu dengenin bozulmas oksidatif stres olu*turur. Önceden söylendi-i gibi serbest radikaller birçok patolojik ve
fizyolojik olayda bulunur.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
5
Membran permiabilitesinde defektler:
Membran geçirgenli-inin kayb , hücre hasar n n tüm formlar nda görülen bir bulgudur. Bu ATP tüketilmesi, fosfolipazlar n
kalsiyum arac l kl aktivasyonunu sonucunda veya direkt etkilerle olabilir. Bu tip hasar mitokondri, plazma membran gibi di-er
hücresel membranlar da etkileyebilir.
Bir çok biokimyasal mekanizmalar membran hasar na katk da bulunur.
•
Mitokondrial fonksiyon bozuklu-u: mitekondrial permiabilite de-i*imi ve (fosfolipit sentez bozuklu-u)
•
Membran fosfolipitlerinin kayb : Fosfolipaz aktivasyonuna veya fosfolipitlerin sentezinde azalmaya sekonder olabilir.
•
Hücre iskeletinde anomaliler: Hücre iskeleti filamanlar plazma membran n hücre içine ba-layan ba-lard r. Sitozolik
kalsiyumun art * ile proteazlar n aktivasyonu burada hasara neden olabilir.
•
Reaktif oksijen ürünleri: Serbest oksijen radikalleri hücrede zedelenmeye neden olan a* r toksik moleküllerdir.
•
Lipit y k m ürünleri: Membranlarda permiabilite veya elektrofizyolojik de-i*ikliklere neden olurlar (deterjan etkisi).
•
Hücre içi aminoasitlerin kayb : Hipokside irreverzibl hasardan koruyan baz aminoasitlerin (glisin) kayb görülür, bu
membran hasar na yard mc olur.
REZERZ BL ve RREVERZ BL HÜCRE ZEDELENMES
Hücre ölümüne giden moleküler mekenizmalar n anla* lmas a*a- daki nedenlerden dolay güçtür.
1) Bir hücreyi zedeleyen birçok yol bulunur ve hepsi ölümcül de-ildir,
2) Hücre içi organeller ve moleküller aras s k ili*ki bulunur ve primer olay sekonder de-i*ikliklerden ay rt etmek güçtür,
3) reverzibl de-i*iklikten irrevezibl de-i*ikli-e geçi*i belirleyen nokta tam olarak bilinmemektedir.
•
Ancak genel olarak dört hücre sisteminin özellikle etkilendi-inden bahsetmi*tik.
1.
Hücre membran bütünlü-ü,.
2.
Aerobik solunum ve ATP olu*umu.
3.
Protein sentezi
4.
Hücrenin genetik aparat
Bunlardan birinin bozulmas normal *artlarda tolere edilebilinir ve hasarlay c ajan ortadan kalkarsa olay geriye döner. Kal c ve
a* r zedelenme hücre e*i-ini a*ar ve irreverzibl de-i*ikli-e neden olur.
3rreverzibl zedelenme morfolojik olarak mitokondrilerde *iddetli *i*me, plazma membran nda a* r hasar ve lizozomda *i*me ile
karakterlidir. Mitokondrial matrikste büyük, kümele*mi* amorf dansiteler geli*ir. Membranlardan protein, enzim, koenzim ve
ribonükleik asitlerin kayb vard r. ATP'nin olu*umu için gerekli metabolitlerde s zd r l r, yüksek enerjili fosfatlar n daha ileri kayb
olur. Bu dönemde lizozomal membranlarda hasar gözlenir. Enzimlerini sitoplazmaya kaç r r, bunlar n aktivasyonu hücrenin
komponentlerinin enzimatik sindirilmesine yol açar.
Ölümden sonra hücre komponentleri ilerleyici olarak parçalan r, di-er hücreler taraf ndan fagosite edilir veya ya- asitlerine
parçalan r. Ya- asitleri kal nt lar n n kalsifikasyonu ile kalsiyum sabunlar olu*umu görülebilir.
Bu arada intrasellüler enzimlerin ve proteinlerin plazmaya geçmesi klinik olarak önem ta* r. Organa spesifik bu moleküllerin
artm * serum düzeyleri organ hasar n saptamada önem ta* r. Örne-in kanda kalp kas enzimlerinin saptanmas ile kalp kas
hasar n n (infarktüs) saptanmas gibi.
rreverzibl zedelenme mekanizmalar ;
3ki olay irreverzibiliteyi karakterize eder. Birincisi belirgin ATP azalmas n n neden oldu-u olaylar geri döndürmede yetersizlik.
3kincisi membran fonksiyonunda belirgin bozukluk geli*imidir.
Geri dönü ümlü zedelenme ve nekrozun morfolojisi
Tüm stresler ve zarar verici etkiler, ilk olarak moleküler düzeyde etkilerini gösterirler. Hücre zedelenmesi veya ölümünün
morfolojik bulgular n n saptanma zaman , bunlar saptamada kullan lacak olan metodun duyarl l - na de-i*ir. Histokimyasal veya
ultrastruktürel tekniklerle de-i*iklikler iskemik zedelenmeden k sa zaman sonra görülür. Halbuki * k mikroskobu veya
makroskobik olarak görülmesi için gereken zaman oldukça uzundur (saatler günler).
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
6
Reverzibl hasar n morfolojisi
I* k mikroskobu ile iki reverzibl hasar tipi tan nabilir. Hücre i mesi ve ya s" de i iklik. Hücre *i*mesi, hücreler ion ve s v
dengesini sürdürmeye muktedir de-ilse saptan r. Ya-s de-i*iklik hipoksik hasarda, toksik veya metabolik zedelenmenin de-i*ik
formlar nda görülür. Bu de-i*iklik hücre içi birikimlerde anlat lm *t r.
Morfoloji: Hücre i mesi, hemen hemen tüm hücre zedelenmelerinde ilk bulgudur. I* k mikroskobik olarak tan nmas zordur.
Tüm organda görülebilir. I* k mikroskobik incelemede sitoplazmada küçük *effaf vakuolller görülür. Bu nonletal zedelenme
hidropik dejenerasyon veya vakuoler dejenerasyon olarak da isimlendirilir. Hücre *i*mesi reverzibldir.
Reverzibl hücre zedelenmesinin ultrastrüktürel de-i*iklikleri elektron mikroskobi bulgular d r. Bunlar 1) Plazma membran
de-i*iklikleri, tomurcuklanma, yuvarlakla*ma, mikrovilluslar n *eklinin bozulmas , myelin figür olu*umu, hücreler aras nda
ba-lar n gev*emesi 2) mitokondrial de-i*iklikler, *i*me, erime, küçük fosfolipidden zengin amorf dansitelerin görülmesi 3)
endoplazmik retikulumun dilatasyonu polisomlar n ayr lmas ve kümelenmemesi 4) nükleer de-i*iklikler granüler ve fibriler
elemanlar n ayr lmas d r.
Nekrozun morfolojisi
Nekroz ya*ayan dokuda büyük ölçüde öldürücü düzeyde hasarlanm * hücrede enzimlerin ilerleyi parçalay c etkisinden olan ve
ölümü takip eden morfolojik de-i*iklikler spektrumunu gösterir (Fiksatif içine konan hücreler ölüdür, ancak nekrotik de-ildir).
Yayg n olarak kullan ld - gibi, nekroz irreverzibl ekzojen zedelenme sonucunda makroskobik ve histolojik olarak görülen hücre
ölümüdür. En yayg n ortaya ç k * biçimi koagulasyon nekrozudur. Sitoplazmik proteinlerin denatürasyonu, hücre organellerinin
parçalanmas ve hücre *i*mesi ile karakterizedir.
Nekrozun morfolojik görünümü birlikte görülen temel iki olay sonucunda olu*ur. Hücrenin enzimatik sindirimi ve proteinlerin
denatürasyonu. Ölü hücrenin kendi lizozomlar ndan kaynaklanan katalitik enzimlerle sindirilmesi otoliz veya alana gelen
lökositlerin enzimleri ile sindirilmesi heteroliz'dir. Bu olaylar n geli*imi için saatler gereklidir.
Morfoloji:
Sitoplazmadaki de i iklikler; Nekrotik hücrel sitoplazmas artm * eozinofili gösterir. Hücre normal hücreye göre daha cams
homojen görünü*te olabilir. Enzimler sitoplazmik organelleri sindirdi-inde, sitoplazma vakuollü ve di*lenmi* görünümdedir. Son
olarak ölü hücrede kalsifikasyon meydana gelir.
Nükleer de i iklikler DNA'n n nonspesifik y k lmas na ba-l olarak üç *ekilden biri olarak görünür. Nükleusun bazofilisi kaybolur,
karyolizis. 3kinci de-i*iklik apopitozda da görülür piknoz'dur. Nükleer küçülme, bazofilide art *t r. Üçüncü patern karyoreksis
olarak bilinir, piknotik veya parsiyel piknotik nukleus parçalan r.
Nekrotik hücre kitlesinin birçok morfolojik görünümü olabilir.
Koagulasyon nekrozu; Koagulasyon nekrozu hiç de-ilse birkaç gün için koagule hücrenin temel d * görünümünün
korundu-unu gösterir. Etkilenen doku hayal halinde görülür. Zedelenme ve sonras nda artan hücre içi asidoz, yaln zca yap sal
proteinleri de-il, enzimatik proteinleride denatüre eder ve hücrenin proteolizi önlenir. Koagulasyon nekrozu, beyin hariç tüm
dokularda hipoksik hücre ölümü için karakteristiktir, kalp, dalak, böbrek gibi solid organlarda iyi görülür.
Likefaksiyon nekrozu Fokal bakteriyel, aras ra mantar infeksiyonlar nda karakteristiktir. Bu ajanlar inflamatuar hücrelerin
birikimi için güçlü uyar lara sahiptir. Kesin olamayan nedenlerle beyinde de hücrelerin hipoksik ölümü likefaksiyon nekrozu
olu*turur. Likefaksiyon ölü hücreleri tamamen sindirir. Sonuçta doku likid, visköz bir kitleye dönü*ür. ayet olay akut inflamasyon
ile ba*lam *sa materyal püy olarak adland r l r, ölü yang hücrelerinin varl - nedeniyle s kl kla kremsi sar renktedir.
Kazeoz nekroz Koagulasyon nekrozunun ayr bir formudur ve çok s kl kla tüberküloz enfeksiyonunda kar* la* l r. Kazeöz deyimi
nekroz alan n n makroskobik görünümünden köken al r (beyaz ve peynirimsi). Mikroskopik olarak nekrotik odak fragmente
koagule hücrelerden olu*an, amorf granüler debri ve bunu çevreleyen granülamatoz reaksiyon olarak adland r lan inflamatuar
yan ttan olu*ur.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
7
Hücre hasar formlar
Bu genel kavramlardan sonra hücre hasar n n iki tipi üzerinde duraca- z.
1) "skemik veya hipoksik hasar
3skemi en s k görülen hücre hasar tipidir. Belirli dokular n damar yata- ndaki kan ak m n n azalmas n ile iskemi ortaya ç kar.
Glikolitik enerji üretiminin devam edebildi-i hipoksiye z t olarak iskemi, glikoliz için gerekli maddelerin ula* m n da içine al r.
3skemik dokularda glikolitik maddeler tükendikten veya metabolitlerin ta* namamas sonucunda glikolitik aktivite inhibe olduktan
sonra, anaerobik enerji üretimi durur. Bu nedenle iskemi, hipoksiden daha h zl dokular hasarlar.
Hipoksinin ilk atak noktas hücrenin aerobik solunumudur. Hücre içinde oksijen azald - nda oksidatif fosforilasyon dü*er ve ATP
üretimi azal r. ATP tüketilmesi hücredeki pekçok sistemde yayg n etkilere sahiptir.
•
Plazma membran ndaki enerji ba- ml sodyum pompas n n aktivitesi azal r. Sodyum hücre içinde birikir ve potasyum hücre
d * na s zar. 3zoosmatik suyun al nmas ile hücre i er. Hücre *i*mesinin di-er nedenleri katabolitlerin de birikmesidir.
•
Hücresel enerji metabolizmas de-i*ir. Oksijen seviyesi dü*tü-ünde oksidatif fosfarilasyon sona erer ve hücrede enerji
üretimi glikolize dayan r. Sonuçta glikojen depolar h zla azal r. Glikoliz laktik asit ve inorganik fosfatlar n art m ile
sonuçlan r, hücre içi pH' dü*er.
•
Sonraki olay protein sentez aparat n n yap sal parçalanmas nda görülür (pH ve ATP azalmas ), protein sentezi azal r. Hücre
içinde lipitlerin birikimi görülür.
Reverzibl hücre zedelenmesinde fonksiyonel belirtiler görülebilir. Kalp kas n n koroner t kanmas ndan sonraki 60 saniye içinde
kas lmas biter. Halbuki kas lamama hücre ölümü anlam na gelmez.
3skemi sürerse mitokondrial fonksiyon daha da bozulur ve membran permiabiliteside artar, daha fazla de-i*iklikler olu*ur. 3skemi
veya oksijen eski haline gelirse bu reverzibl de-i*iklikler düzelir. Ancak iskemi devam ederse geri dönü*ümsüz hasar meydana
gelir.
skemi/reperfüzyon hasar
Belli durumlar alt nda önceden iskemik duruma getirilmi* fakat ölmemi* hücredeki kan ak m düzeltildi-inde zedelenme
düzelece-ine dahada artar. Sonuç olarak dokular iskemik hasar sonucunda irreverzibl olarak kaybolmaya devem eder. Buna
iskemi-reperfüzyon zedelenmesi denir, özelikle önemlidir. Hücre yap sal olarak korunmu* ve nekroz henüz olu*mam *t r.
Ancak biokimyasal olarak etkilenmi*tir ve reperfüzyon s ras nda hücre bütünlü-ünü kaybeder. Bu baz klinik durumlarda etkilidir.
Birçok mekanizmalar ileri sürülmü*tür.
•
Serbest radikallerin olu*mas sonras nda yeni hasar geli*ir. Oksijenin yeniden kullan m ile, veya olay yerine gelen yang
hücrelerinden kaynaklanan oksijen türevleri. Reaktif oksijen ürünleri, mitokondrial permiabilite de-i*imini daha ileri
yönlendirebilir. Bu hücrelerde anti oksidan mekanizmalarda etkilenmi*tir.
•
Tekrar kanlanma ile Ca gelir ve hücre içi kalsiyum dengesi sa-lanamad - ndan Ca etkili yollar aktive olur ve hücre
bütünlü-ü kaybolur.
•
3skemik hasar sitokinlerin üretimi, hipoksik parankimal ve endotelial hücrede artm * adezyon molekülleri ekspresyonu ile
birliktedir. Bu ajanlar inflamasyona neden olur ve bu hücreler direkt hasar yan s ra sebest radikal art * nada yol açarak ek
zedelenmeye neden olur.
•
Son veriler kompleman sistemininde olaya kar *t - n göstermektedir.
Kimyasal zedelenme
3ki genel mekanizmadan biri ile hasar olu*turur.
•
Baz kimyasallar kritik moleküler içeri-e veya hücresel organele ba-lanarak direkt etkili olurlar. Bu durumla genellikle
kimyasallar kullanan, emen, salg layan ve konsantre eden hücrelerde daha çok hasar meydana gelir. Civa klorürde
gastrointestinal sistemde ve böbrekte bu görülür. Antikanser ilaçlar ve antibiotikler benzer yollarla etkili olur.
•
Birçok kimyasal biyolojik olarak aktif de-ildir, reaktif toksik metabolitlere çevrilerek etkili olur. Karbon tetraklorür kuru
temizleme endrüstrisinde s kl kla kullan l r. CCl4'ün toksik etkisi serbest radikal olan CCl3'e dönü*ümü sonras nda olur. Bu
de-i*iklikler granülsüz endoplazmik retikulumda olu*ur.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
8
Apopitoz Programlanm
hücre ölümü
Apopitoz hücre içi iyi düzenlenmi* bir program ile hücre ölü-müdür. Birçok özellikler apopitozu, koagulasyon nekrozundan ay rd
ettirmesine ra-men, belli yayg n mekanizmalar ile üst üste gelir ve payla* l r. Ek olarak baz hücre ölüm tipleri uyaran n
yo-unlu-u ve süresine, ölüm olay n n h z na, etkilenen hücrenin ATP tüketim yo-unlu-una ba-l olarak apopitoz veya nekroz
gösterir. (apoptozis-intihar, nekroz-cinayet)
Tablo Nekroz ve apopitoz genel özellikleri
Özellik
Nekroz
apopitoz
Hücre boyutu
Geni*leme (*i*me)
Küçülme (büzülme)
Nukleus
Piknoz, karyoreksis karyolizis
Fragmantasyon
Hücre zar
Bütünlü-ü bozuk
Korunmu*, yap sal bozukluk
Hücresel içerik
Enzimatik sindirim
korunmu*
3nflamasyon
sk
yok
Fizyolojik veya patolojik rolü
Patolojik
S kl kla fizyolojik, patolojik olabilir
Tan mlamalar ve nedenler
Apopitoz koordine, internal kontrollu, gen ürünlerinin düzenledi-i bir seri olay n aktivasyonu ile istenmeyen hücrelerin elimine
edilmesi olay d r. Genel olarak fizyolojik, patolojik ve adaptif olaylar s ras nda görülür.
Fizyolojik olaylar
•
Embriolojik geli*im s ras nda
•
Hormon ba- ml doku involusyonu
•
prolifere hücre populasyonunda delesyonu
•
Host hücrelerin ölümü akut inflamasyonda polimorf nüveli lökositler, immun olaylarda lenfositlerin eliminasyonu
•
oto reaktif lenfositlerin ölümü
•
sitotoksik T hücreleri ile hücre ölümü virüs enfekte veya neoplastik hücreler
Patolojik olaylar
•
Çe*itli nedenlerle hasarlanm * hücreler radyasyon ve sitotoksik antikanser ilaçlar onar lamayan DNA hasar
•
Virüs enfekte hücreler viral hepatitde ölü karaci-er hücreleri Councilman cisimleri olarak bilinir.
•
Patolojik atrofi, Kanal obstrüksiyonu sonras nda parankimal organlarda olan atrofide, pankreas, paratiroid ve
böbrekte oldu-u gib
•
Tümöral hücrelerinin ölümü
•
Nekroz olay na apopitozda eklenebili
Apopitozdaki morfolojik ve biokimyasal olaylar.
Morfoloji: Baz lar elektron mikroskobunda daha iyi görülen a*a- daki olaylar apopitozu karakterize eder.
•
Hücre büzülmesi. Hücre daha küçük boyutttad r, sitoplazma yo-undur, organeller göreceli olarak normal olmalar na
ra-men daha s k paketlenmi*tir.
•
Kromatin kondansasyonu. Bu apopitozun en karakteristik özelli-idir. Kromatin periferde nükleer membran n alt nda çe*itli
*ekil ve büyüklüklerde, iyi s n rl , yo-un kitleler olarak kümelenir. Nukleus ise iki veya daha fazla parçaya ayr labilir.
•
Sitoplazmik baloncuklar veya apopitotik cisimlerin olu*umu. Apopitotik hücre ilk önce sitoplazmik baloncuklar gösterir.
Daha sonra ise çok say da nükleer parça içerebilen membranla çevrili sitoplazma ve organel parçac klar na dönü*ür.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
9
•
Apopitotik cisimler ve hücrelerin fagositozu. Yak ndaki kom*u hücreler, parankimal hücreler ve makrofajlar bunlar
fagosite eder. Apopitotik cisimler h zla lizozomlar içinde parçalan r, kom*u hücreler migrasyonla veya prolifere olarak
apopitotik hücrenin bo*lu-u doldurur.
Histolojik incelemede hematoksilen eozin ile boyanm * dokularda, apopitoz tek hücreyi veya hücre kümelerini tutar. Apopitotik
hücreler yuvarlak veya oval, yo-un eozinofilik sitoplazmal dens nükleer kromatin parçalar ile birlikte görülür. Hücre küçülmesi ve
apopitotik cisimlerin olu*mas h zl d r ve parçalar h zla fagositoza edilir, parçalan r veya lümene dökülür. Histolojik kesitlerde
görünür olmadan önce dokuda anlaml apopitoz meydana gelebilir. Ek olarak apopitoz nekrozdan farkl olarak inflamasyon
olu*turmaz ve buda histolojik olarak saptanmas n güçle*tirir.
Mekanizmalar
Apopitoz de-i*ik olaylarla aktive olur. Ba*lang ç faz için sinyal gereklidir ve bu sinyaller ekstrensek reseptör arac l kl veya
intrensek mitokondrial yolla olabilir bu iki yol kaspazlar aktive eder.
•
Ekstrensek (ölüm reseptör arac"l"kl") yol.
•
•
De-i*ik hücrelerin yüzeyindeki ölüm reseptörlerinin tutulmas ile bu patika ba*lar. Bunlar tümör nekroz faktör reseptör
ailesinden ölüm reseptörleridir. Tip 1 tümör nekroz faktör reseptör ve Fas olarak bilinen protein en önemlileridir (CD95).
Bunlara ba-lanma ile kaspazlar tetiklenir.
.ntrensek mitokondrial yol
•
Artm * mitokondrial permiabilite ve apopitoz öncüsü moleküllerin sitoplazmaya geçmesi isonucunda olur. Büyüme
faktörü ve di-er ya*am sinyalleri, anti-apopitotik protein olu*umuna yol açar.
•
Uygulama faz- .NFAZ. Yayg n olu*um faz , gerçek ölüm program n olu*turur ve proteazlar n kaspaz ailesi büyük
ölçüde gerçekle*tirir. Apopitozun bu faz son yoldur, proteolitik bir kaskatt r. Kaspazlar hücre iskeleti ve nükleer matriks
proteinlerini parçalayarak hücre iskeletini parçalar.
Protein parçalanmas". Apopitozun spesifik bir özelli-i kaspaz olarak adland r lan bir enzim grubu ile protein hidrolizidir.
Ölü hücrelerin fagositozla ta "nmas". Apopitik hücreler plazma membranlar n n d * nda fosfotidil serin ve trombospondin
gösterirler. Bu de-i*iklikler proinflamatuar hücresel içerik sal nmaks z n, ölü hücrenin, makrofajlar ve di-er kom*u hücreler
taraf ndan fagositoz için erken tan nmas na olanak verir.
Apopitoz örnekleri
•
Büyüme faktör eksikli inden sonra- hormon sensitif hücreler ve lenfositler, intrensek yol
•
DNA hasar" arac"l"kl"- radyasyon ve kemoterapötik ajanlar DNA hasar yapar ve p53 olu*umuna neden olur.
•
Tümör nekroz faktör ailesinden reseptörlerle apopitoz- Fas (CD95) reseptörleri ve ligandlar birle*imi
•
Sitotoksik T lenfosit arac"l"kl" apopitoz- Perforin ve granzim B yan s ra FasL ile apopitoz olu*ur
Disregüle apopitoz birçok hasta- n n komponenti olarak görülür. Esas olarak iki grup hastal k disregülasyonla ortaya ç kar.
•
•
Apopitozun inhibe oldu u ve artm" hücre ya am"n"n oldu u hastal"klar. Uygunsuz olarak apopitoz h z nda azalma
anormal hücrelerin ya*am süresini artt r r.
•
1) kanser, özellikle p53 mutasyonlar nda art * veya meme, over prostat gibi hormon ba- ml tümörlerle birliktelerse
•
2) otoimmun hastal k, *ayet otoreaktif lenfositler immun yan ttan sonra ta* nmazsa otoimmun hastal k olu*umunda
art * olu*turabilirler.
Artm" apopitoz ve a "r" hücre ölümü ile birliktelik gösteren hastal"klar. Bu hastal klar belirgin normal veya koruyucu
hücre kayb ile karakterizedir.
•
1)Nörodejeneratif hastal klar. Spinal muskuler atrofide oldu-u gibi spesifik nöron grubu kayb ile birliktedirler.
•
2) 3skemik hasar myokard infarktüsü veya *ok gibi
•
3) virüslerin olu*turdu-u lenfosit eksikli-i A3DS- edinilmi* immun yetmezlik sendromunda oldu-u gibi.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
10
Hücre zedelenmesine organel yan tlar (sub sellüler yan tlar)
Belli durumlar hücre organellerinde veya iskeletinde farkl de-i*ikliklerle birliktedir. Bu de-i*ikliklerin baz lar akut öldürücü
zedelenme ile birliktedir. Di-erleri spesifik denge mekanizmalar veya sellüler organelleri içeren adaptif yan tlard r. Burada
sadece bu de-i*ikliklerin çok yayg n veya enterasan olanlar ndan birkaç na de-inilecektir.
Lizozom katabolizmas
Primer lizozomlar mebranla çevrili intrasellüler organellerdir, asit fosfataz, glükorinidaz, sulfataz, ribonükleaz ve kollaganaz gibi
de-i*ik hidrolitik enzimleri içerir.
Bu enzimler düz endoplazmik retikulumda sentezlenir ve golgi aparat içinde veziküllerde depolan r. Primer lizozomlar,
sindirilecek materyali içeren membranla çevrili vakullerle birle*ir ve sekonder lizozom veya fagolizozomlar olu*turur. Lizozomlar
fagosite edilmi* materyalin y k lmas na iki yoldan biriyle kat l r.
•
Heterofaji: Eksternal çevreden materyalller genel olay olan endositoz yoluyla al n r. Partiküllerin al n m fagositoz, çözünür
ve küçük makromoleküllerin al n m pinositoz olarak adland r l r. Endosite edilen vakuoller ve onlar n içerikleri lizozomlarla
birle*ir ve bu yutulan materyalin y k m ile sonuçlan r. Heterofaji nötrofil ve makrofajlarda yayg nd r. Bakterilerin nötrofil
lökositlerce al nmas ve sindirilmesi örnek olarak verilebilir.
•
Otofaji: Bu olayda, hücre içi organeller ve sitozol k s mlar ilk olarak sitoplazmadan ayr l r (sekestrize edilir). Bunlar
endoplazmik retikulumdan olu*turulan otofajik vakuollerdir. Daha sonra primer lizozomlar veya golgi elementleri ile birlesip
otofagolizozom olu*tururlar. Otofaji hücre zedelenmesi s ras nda, differansiasyon gibi hücrenin yeniden *ekilllenmesi,
besleyici yoklu-u veya hormonal involusyon durumlar nda olu*an atrofiye giden hücrelerde yayg n olarak görülür.
Lizozomlar hücrenin tamamen metabolize edilemeyen anormal madddelerinin de depo edildi-i yerlerdir. Herediter lizozomal
depo hastal klar çe*itli makromolekülleri parçalayan enzim yetmezliklerinde görülür. Anormal miktarda sindirilemeyen moleküller
vücudun tüm hücrelerinde lizozomlar içinde birikir.
Düz endoplazmik retikulumun indüksiyonu (hipertrofi)
Uzun süreli barbiturat kullan m tolerans n artmas na yol açar ve tekrarlanan dozlar ile giderek k salan uyku periodlar görülür.
Hastalar tedaviye adapte olurlar. Bu adaptasyon ilac metabolize eden hepatositlerin (karaci-er hücreleri) düz endoplazmik
retikulumunun artm * volumününe (hipertrofi) ba-l d r.
Mitokondrial de#i$iklikler
Mitokondrial disfonksiyon akut hücre hasar ve apopitozda önemli rol oynar.
Ek olarak say , boyut ve *ekil de-i*iklikleri baz patolojik durumlarda görülür. Örne-in hücre hipertrofi ve atrofisinde mitokondri
say s nda artma veya azalma vard r. Mitokondri oldukça büyük ve anormal *ekle (megamitokondri) alkolik karaci-er hastal - ve
beslenme yetmezli-inde ula*abilir. Onkositom (tükrük bezi, tiroid, böbrek, paratiroid) olarak adland r lan benign tümörler, hücreye
farkl eozinofilik görünümü veren yo-un geni*lemi* mitokondri içeren hücrelerden olu*ur.
Hücre iskeleti anomalileri
Hücre iskeleti 1) organellerin ve moleküllerin hücre içi nakli, 2) temel hücre yap s n n (polarite) korunmas , 3) hücre hücre hücre
hücre d * matriks sinyallerinin nukleusa nakli, 4) mekanik destek, 5) hücre hareketi 6) fagositoz için önem ta* maktad r.
Hücre iskeleti anomalileri hücrenin veya hücre içi organel hareketlerinde bozukluklar ve intrasellüler fibriler materyal birikimi ile
ortaya ç kar. Burada birkaç örnek verilmi*tir.
•
.nce flamentler: 3nce flamentler aktin, myosin, bunlarla birliktelik gösteren düzenleyici proteinlerden olu*ur. Fonksiyon
gören ince flamentler lökosit hareketinin de-i*ik a*amalar nda önemlidir.
•
Mikrotubüller. Mikrotübul organizasyonunda defektler sperm motilitesini engeller ve erkek infertilitesine neden olur.
Mikrotübüller, mikroflamentler gibi lökosit migrasyonu ve fagositozun çe*itli evrelerinde esansiyeldir. Ayr ca mitozda
iplikçikleri olu*turular. Solunum yolunda sillerin hereketinde önemlidir.
•
.ntermedier filamentler. Bu komponetler, sitoplazmay organize eden ve hücreye uygulanan güçlere direnmeyi sa-layan,
fleksibl intrasellüler yerle*im sa-lar. 3ntermedier filamentler be* s n fa bölünür. Bunlar keratin flamentleri (epitel hücreleri için
karakteristik), nöroflamentler (nöronlar), desmin flamentleri (kas hücreleri), vimentin flamentleri (ba- doku hücreleri) ve glial
flament (astrositler). Keratin flamentleri ve nöroflamentlerin birikimi belli tip hücre hasar ile birliktedir. Örne-in Mallory cismi,
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
11
alkolik hyalin di-er baz durumlarda da görülmesine ra-men, alkolik karaci-er hastal klar nda karakteristiktir, karaci-erde
parankim hücrelerindeki intrasitoplazmik inklüzyonlard r. Predominat olarak keratin flamentlerinden olu*tu-u dü*ünülür.
Is $ok proteinleri
Potansiyel zararlay c ajana kar* olu*an stress proteinleri belirlenmi*tir. Birçok farkl uyarana kar* cevap olarak olu*yurulan bu
proteinler proteinlerin k vr lmas , protein-protein komplekslerinin da- t lmas ve proteinlerin ta* nmas nda rol oynar. Bunlar n
de-i*ik olaylarda önemli rolleri oldu-u dü*ünülmektedir.
HÜCRE "Ç" B"R"K"MLER
Hücrede metabolik bozukluklarda görünümlerden biri çe*itli maddelerin anormal miktarda birikmesidir. Depolanan ürünler üç
kategoride toplanabilir.
1)
normal hücresel içerik a* r miktarda birikir su, lipid, karbonhidratlar ve protein,
2)
anormal madde birikir bu bir mineral veya infeksiyöz ajan n ürünleri gibi ekzojen kaynakl veya anormal sentez veya
metabolizma ürünü olarak endojen kaynakl olabilir,
3)
melanin veya hemosiderin gibi endojen veya kömür tozu gibi ekzojen pigment olabilir.
Bu maddeler kal c veya geçici olarak birikebilir. Bunlar hücre için zarars z olabilir fakat bazen *iddetli toksiktirler. Bu maddeler
sitoplazma içinde (s kl kla lizozomlarda) veya nukleusta olabilir. Baz durumlarda hücrenin kendisi anormal maddeyi depolarken,
di-erlerinde basitçe vücudun ba*ka yerindeki patolojik olay n ürünleri depolan yor olabilir.
Birçok durum non-neoplastik hücrelerde anormal hücre içi birikimle sonuçlan r. Birço-unda birikim olay üç genel tipe ayr labilir.
1)
Normal endojenik bir madde normal veya artm * oranda sentezlenir, fakat metabolizma h z onu azaltmak için yetersizdir.
Bu tipe örnek karaci-er hücrelerinde trigliseritlerin birikimi ile olan ya-s de-i*iklik örnektir.
2)
Normal veya anormal endojenik madde bu maddelerin metabolizma, ta* nma, paketlenme veya sekresyonunda genetik
veya edinsel defektler sonucunda birikir. Lipit veya karbonhidrat metebolizmas nda rol alan spesifik enzimlerde genetik
defekt olmas bu maddelerin genellikle lizozomlarda olmak üzere sitoplazma içinde birikimine neden olur. Bunlar depo
hastal klar olarak adland r l r. Bunlar n d * nda proteinlerin olu*umunda genetik defektler olmas ile uygunsuz *ekilde
olu*an proteinler (alfa1 antitripsin ve hemoglobin S) birikebilir, hücre iskeletinde anomaliler (keratin, mallory cismi) olabilir.
3)
Anormal ekzojenik materyal depo edilir veya birikir. Hücre bu maddeyi parçalayacak enzimatik aktiviteye veya di-er
bölgelere ta* yacak yetene-e sahip de-ildir. Karbon partikülleri ve silika partikülleri gibi
3ntra sellüler birikimin do-as ve orjini ne olursa olsun, hücrelerde baz ürünlerin depolanmas görülür. ayet bu birikim sistemik
bozuklu-a ba-l ve kontrol alt nda ise birikim geri dönü*ümlüdür. Genetik depo hastal klar nda birikim ilerleyicidir ve hücrelerde
a* r birikim olabilir ve baz durumlarda doku veya hastan n ölümüne yol açan, sekonder hasara neden olur.
Lipidler
Tüm önemli lipid gruplar (trigliseritler, kolesterol ve kolesterol esterleri, fosfolipitler) hücrelerde birikebilir. Fosfolipitler nekrotik
hücrelerde bulunan myelin figürlerin komponentidir. Ek olarak anormal lipid ve karbonhidrat kompleksleride birikir. En yayg n
form trigliseritlerin birikimidir.
Steatoz (ya s" de i iklik); Steatozis veya ya-s de-i*iklik parankim hücrelerinde trigliserit birikimini tan mlar. Bu s kl kla yametabolizmas nda önemli olan karaci-erde görülür. Fakat kalp, kas ve böbrektede görülebilir. Steozis nedenleri toksinler, protein
malnütrisyonu, diabetes mellitus, obesite ve anoksidir. Endrüstriyel toplumlarda karaci-erde ya-s de-i*ikli-in en s k nedeni a* r
alkol tüketimidir.
Karaci-erde trigliserit birikiminden farkl mekanizmalar sorumludur. Trigliseritlerin karaci-erde a* r birikmesi ya- asidi olarak
girip, lipoprotein olarak ç kmas na kadar olan basamaklardan birinde defekt olmas ile olabilir. Bu defektler alkol, hepatotoksin
gibi mitokondrial ve mikrozomal fonksiyonlar n de-i*mesi ile, CCl4 ve protein malnütrisyonunda apoprotein sentezinin azalmas
ile olur. Açl k periferik depolardan ya- asidi mobilizasyonunu art rarak karaci-ere fazla trigliserid girimine neden olur.
Ya-s de-i*ikli-in anlam , birikimin nedenine ve *iddetine ba-l d r. Hafif oldu-unda hücre fonksiyonunda etkisi olmayabilir. Çok
*iddetli oldu-unda hücresel fonksiyon azalabilir. Hücre içindeki vital olaylar irrevezibl olarak bozulmam *sa (CCl4 zehirlenmesi)
ya-s de-i*iklik reversibldir. iddetli hasarda ya-s de-i*iklik hücre ölümünün habercisi olabilir.
Morfoloji: Ya-s de-i*iklik karaci-er ve kalpte çok s k görülür. Tüm organlarda ya-s de-i*iklik parankimal hücrelerde bo* - aç k
"clear" vakuoller olarak görülür. Su ve polisakkaritlerin hücre içinde birikimide aç k vakuoller olu*turabilir. Bu üç tip aç k vakuolü
ay rt etmek için özel teknikler gerekli olur. Lipidlerin ayr mlanmas rutin hematoksilen eozin kesitler için yayg n olarak kullan lan
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
12
parafin gömmede ya- çözen maddelerden kaç nmay gerektirir. Ya- göstermek için donmu* doku kesitleri haz rlamak gerekir ve
Sudan IV veya Oil red-O ile boyan r. Periodic acid- Schiff (PAS) reaksiyonu glikojeni göstermek için spesifik bir anlam
olmamas na ra-men s kl kla kullan l r. Clear vakuoller içinde ne ya-, nede polisakkaritler gösterilemezse su veya dü*ük protein
içerikli s v oldu-u dü*ünülür.
Kolesterol ve kolesterol esterleri
Kolesterol hücresel metebolizmas oldukça iyi düzenlenmi*tir. Birçok hücre kolesterol ve kolesterol esterlerini hücre membran
sentezi için kullan r. Halbuki birikimler birçok patolojik durumda histolojik olarak intrasellüler vakuoller olarak görülür.
Aterosklerosis: Aorta veya büyük arterlerin intimal tabakas nda aterosklerotik plaklarda, düz kas hücreleri ve makrofajlar lipit
vakuolleri ile doludur. Ekstrasellüler birikim kolesterol kristalleri olarak görülür.
Ksantomlar: Makrofajlar n içinde kolesterol birikimi edinilmi* ve herediter hiperlipidemik durumlarda da karakteristiktir. Köpüksü
hücrelerin kümeleri deride, supepitelial ba- dokuda ve tendonlarda tümör benzeri kitleler *eklinde bulunur. Bunlara ksantom
denir.
3nflamasyon ve nekrozda; hasarlanan hücrenin membran lipidlerinin makrofajlarca fagositozu ile “köpük hücreleri” olu*ur.
Proteinler
Hücre içinde a* r protein birikimi farkl nedenlerle olur ve lipit birikimlerinden azd r. Genellikle sitoplazma içinde yuvarlak
eozinofilik damlalar vakuoller veya agregatlar halindedir. Elektron mikroskobunda amorf fibriler veya kristalin görünümdedir.
Amiloidozun belli formlar gibi baz hastal klarda ayn proteinin hücre içi ve hücre d * birikimi görülür. Baz hücre içi birikimin
nedenleri kesindir. Buna h zl metabolize etme kapasitesinin üzerindeki a* r l klar örnek verilebilir.
Proksimal tübülllerdeki protein damlalar": 3drarda protein kayb ile karakterli böbrek hastal klar ile birlikte görülür. Glomerüler
filtreden a* r protein kaç * olan hastal klarda protein geri emilimide artar.
Normal sekretuar proteinin a "r" miktarda sentezi: Aktif immuglobulin sentezi yapan belli plazma hücrelerinde görülür. ER
oldukça geni*ler, Russell cisimleri olarak adland r lan büyük homojen eozinofilik inklüzyonlar olu*turur.
Protein katlanma bozukluklar
Proteinlerin polipeptid zincirlerinin ortaya ç k * ribozomlarda olur. Burada uygun tabakalanma olu*ur, tabakalanman n uygun
*ekilde olmas protein fonksiyonu ve hücre organellerinden nakli için kritiktir. Katlanma olay s ras nda parsiyel katlanm * ara
formlar ortaya ç kar. Bunlar özellikle hasarlanabilir ve kendileri aras nda hücre içi kümeler olu*turur veya di-er proteinlerin
yap s na kar * r. Normal durumlarda bu araformlar proteinlerle direkt ili*kiye giren molekülller taraf ndan stabilize edilir. Baz
durumlarda farkli mekanizmalarla katlanma bozuklu-u olan proteinler birikir. Hücre içi yap m ve sekresyonda azalma olmas ;
Alfa1 tripsin eksikli-inde parsiyel katlanm * ara formlar karaci-er hücrelerinde birikir. Nöro dejeneratif hastal klarda (Alzheimer ve
parkinson gibi) genetik mutasyonlar veya bilinmeyen çevresel faktörlere ba-l anormal katlanm * proteinler birikir.
Glikojen
Glikojen sitoplazmada olan haz r enerji deposudur. A* r intrasellüler glikojen depositleri glikoz veya glikojen metabolizmas nda
bozukluk olan hastalarda görülür. Klinik durum ne olursa olsun glikojen kitleleri sitoplazmada bo* vakuolller olarak görülür. Best
Carmine veya PAS reaksiyonu ile boyama ile gül k rm z s -viole renk verir. Boyamadan önce diastaz reaksiyonu ile sindirim,
glikojeni hidrolize eder ve boyanma kaybolur.
Glikojen tümü genetik birbiri ile yak n ili*kili global olarak glikojen depo hastal klar veya glikojenozlar olarak adland r lan
hastal larda da hücre içinde birikir. Bu hastal klarda glikojen sentezinde veya y k m nda defektler sonucu sekonder hücre hasar
ve ölümü ile birlikte masif depolanma olur.
Pigmentler
Pigmentler renkli maddelerdir ve baz lar vücutta sentezlenen endojen pigmenttir, normal hücre içeri-idir (melanin gibi) veya
anormal özel durumlar alt nda hücrede birikirler. Vücud d * ndan gelen ekzojen pigmentler olabilir.
Ekzojen pigmentler: En yayg n eksojen pigment karbon veya kömür tozudur. ehir hayat nda hava kirlilili-i nedenleri içindedir.
Solundu-unda alveoller içindeki makrofajlar taraf ndan al n r ve lenfatikler ile trakeobron*ial bölgedeki lenf dü-ümlerine ta* n r.
Bu pigmentin birikimi akci-erleri (antrokozis) ve tutulmu* lenf nodlar n siyahla*t r r.
Dövmeler derinin lokalize ekzojen pigmentasyonudur. Dermaya verilen pigmentler dermal makrofajlar taraf ndan fagosite edilir.
Bunlar inflamatuar yan t olu*turmaz.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
13
Endojen pigmentler:
Lipofussin, erimeyen bir pigmenttir ve lipokrom veya ya*l l k pigmenti olarak bilinir. Hücre fonksiyonlar için hasarlay c de-ildir.
Önemi serbest radikal hasar ve lipid peroksidasyonunun göstergesi olmas d r. Latince fuscus- kahverengiden köken almaktad r.
Melanin, endojen, hemoglobin kaynakl olmayan kahverengi siyah pigmentdir (yunancada melas- siyah kökenli). Pratik olarak
melanin endojen kahverengi- siyah renkli tek pigment kabul edilebilir. Derinin rengini verir. Melanositlerde sentezlenir.
Hemosiderin, hemoglobin kökenli alt n sar s -kahverengi granüler pigmenttir, depoland - hücrede demiri olu*turur. Demir
hücrelerde apoferritin denen ferritin miçellerini olu*turan protein ile birlikte depolan r. Ferritin birçok hücrede bulunur. Lokal veya
sistemik demir fazlal - oldu-unda ferritin, * k mikroskobu ile kolayl kla görülen hemosiderin granüllerini olu*turur. Normal
durumlarda az miktarda hemosiderin kemik ili-inde, dalak ve karaci-erde eritrosit y k m nda aktif olarak rol alan organlarda
mononükleer fagositlerde görülür
A* r demir lokalize olay olarak veya sistemik bozukluklarda hücrelerde hemosiderin birikimine neden olur. Demir veya
hemosiderin’in lokalize a* r l - makroskobik kanamalar (hemoraji) veya *iddetli vasküler konjesyona e*lik eden küçük
hemorajilerden olur.
Sistemik a* r demir yükleniminin nedeni ne olursa olsun, hemosiderin birçok organ ve dokuda depolan r bu durum
hemosidorozis olarak adland r l r. 1)Diettte artm * demir al n m , 2)demir kullan m n n azalmas (talassemi), 3)hemolitik anemi
(a* r eritrosit y k m ), 4)kan transfüzyonlar ile birlikte görülür.
Morfoloji: Pigment hücre sitoplazmas nda kaba alt n sar s granüller pigment olarak görülür. Pigmentasyon eritrosit y k m temel
oldu-undan önce alandaki retikuloendotelial hücrelerde görülür. Sistemik hemosideroziste karaci-er, kemik ili-i, dalak ta
mononükleer fagositlerde ve vücüdun deri, pankreas, böbrek gibi di-er yerlerinde da- lm * makrofajlarda olur. Dokulardaki
demir prusya mavisi histokimyasal reaksiyonu ile görünür hale geçer.
Sistemik hemosiderozisli birçok olguda pigment parankimal hücrelerde hasara ve organ fonksiyonunda bozulmaya yol açmaz.
Çok a* r demir birikimi hematokromatozis olarak adland r l r, karaci-er de fibrozis, kalp yetmezli-i ve diabetes mellitus ile
sonlanan karaci-er ve pankreas hasar ile birliktedir.
Bilirubin, safrada bulunan temel pigmentdir. Hemoglobinden derive olur, fakat demir içermez, Normal olarak olu*umu ve
sekresyonu hayat için önemlidir. Sar l k bu pigmentin doku ve hücrelerde a* r birikmesi ile olu*an yayg n klinik bozukluktur.
Patolojik kalsifikasyon
Patolojik kalsifikasyon az miktarda demir, magnezyum ve di-er mineral tuzlar ile birlikte kalsiyum tuzlar n n anormal
depolanmas n gösterir. De-i*ik patolojik durumlarda görülen yayg n bir olayd r. Patolojik kalsifikasyonun iki formu bulunur.
Distrofik kalsifikasyon
Kalsiyum depolanmas ya*ama kapasitesi olmayan veya ölen dokularda oldu-unda distrofik kalsifikasyon olarak adland r l r.
Kalsiyum kan düzeyi normaldir, kalsiyum metabolizmas nda bozukluk olmad - nda görülür. Kalsifikasyon ileri aterosklerozisteki
ateromlarda kaç n lmazd r. Ayr ca nekroz alanlar nda ve dejenere kalp kapakc lar nda olur. Histolojik olarak hematoksilen eozin
boyama ile kalsiyum tuzlar bazofilik amorf granuler veya bazende kümelenmi* görünümdedir. 3ntrasellüler, ekstrasellüler veya
heriki lokalizasyonda olabilirler.
Metastatik kalsifikasyon
Kalsiyum tuzlar ya*ayan dokularda depoland - nda metastatik kalsifikasyon olarak adland r l r. Hemen hemen daima
hiperkalsemiye neden olan baz kalsiyum metabolizma bozukluklar nda görülür. Hiperkalsemi ayn zamanda distrofik
kalsifikasyonu da artt r r. Hiperkalsemili hastalar 4 ana grupta toplan r
1)
Parathormon sekresyonunda art * (hiperparatiroidi veya baz tümörlerde ektopik sal n m).
2)
Kemik dokunun destrüksiyonu. Kemik ili-inin primer tümörleri veya metastatik tümörler
3)
Vitamin D ili*kili hastal klar, D vitamin entoksikasyonu, sarkoidoz (makrofajlar D vitamini prekürsörlerini aktifler),
4)
Böbrek yetmezli-i sekonder hiperparatiroidizme yol açan fosfat tutulmas na neden olur.
Metastatik kalsifikasyon tüm vücütta görülebilir, fakat temel olarak mide mukozas , böbrekler, akci-erler, sistemik arterler ve
pulmoner venlerin interstisyel dokular n etkiler. Oldukça farkl lokalizasyonlarda olmalar na ra-men tüm bu dokular zay f asittir ve
internal alkali içeri-e sahip olmalar onlar metastatik kalsifikasyon için e-ilimli k lar. Tüm bu dokulardaki kalsiyum tuzlar
morfolojik olarak distrofik kalsifikasyonda görülenleri and r r.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
14
Hücresel Ya lanma
Ya*lanma ile birlikte hemen hemen tüm organ sistemlerinde fizyolojik ve yap sal de-i*iklikler olur. Ya*lanma genetik faktörler,
diet, sosyal durum, ateroskleroz, diabet ve osteoartroz gibi ya*l l kla ilgili hastal klar n görülmesi gibi faktörlerle büyük ölçüde
etkilenir. Hücresel ya*lanma hücre ölümüne veya hiç de-ilse hücrenin hasara yan t verme kapasitesinde azalmaya yol açan
öldürücü olmayan hasar n y llarca ilerleyici birikimini yans t r. Hücrelerde ya*lanma ile ilgili de-i*ikliklerin olmas n n organizman n
ya*lanmas n n komponenti oldu-una dair önemli kan tlar vard r.
Hücre metabolik fonksiyonlar n n say s progressif olarak ya*la azal r ve ya*l hücrede baz morfolojik de-i*iklikler görülür.
Sellüler ya*lanma ile ilgili birçok mekanizmalar ileri sürülmesine ra-men son görü*ler iki olay üzerinde toplanm *t r.
1)
Ya*l l k zaman n genetik olarak saptayan saatin varl - (endojen moleküler program)
2)
sürekli ekzojen olumsuz etkilere maruz kalma ile hücresel ve moleküler hasar n progressif birikimi.
Saat görü ü ya*lanma ile ilgili basit bir deneysel modelden geli*tirilmi*tir. Normal insan fibroblastlar doku kültürüne
yerle*tirildiklerinde s n rl bölünme potansiyeline sahiptir. Bölünen hücrelerin bölünmelerini saymas yo-un ara*t rma alt ndad r ve
iki mekanizma önemlidir.
1)
Kromozom sonlar n n tam olmayan replikasyonu (telomer k salmas )
2)
Saat genleri. Genetik olarak ayarlanm * saatler ya*lanma h z ve zamanlamas n n kontrolü ile ilgilidir
Metabolik olaylar, genetik hasar ve ya lanma Zamanlama ve genetik saatin önemine ek olarak hücrenin hayat süresi, hücre
içinde görülen metabolik olaylardan sonra geli*en hücresel hasar ve bu hasar tamir için kar* l k gelen moleküler yan tlar
aras ndaki dengeylede saptanabilir. Küçük hayvanlar genellikle k sa hayat süresi ve yüksek metabolik h za sahiptir. Bu türlerin
hayat süresinin hayat boyunca toplam sabit metabolik tüketime sahip oldu-unu dü*ündürür. Antioksidan koruyucu
mekanizmalar n azalmas hayat ömrünün k salmas ile birliktedir. Koruyucu yan tlar n say s hücrede ilerleyici hazar ile z t olarak
dengelenir. Hasarl DNA n n tan nmas ve tamiri önemli olanlardan biridir. Birçok DNA hasar endojen DNA tamir enzimleri ile
tamir edilmesine ra-men baz lar kal r ve hücre ya*lanmas ile birikir. Birçok kan tlar ya*lanma olay nda DNA tamirinin önemli
oldu-unu göstermektedir.
Kümülatif metebolik hasar ve bu hasara yan t aras ndaki denge bizim hangi ya*ta oldu-umuzu saptar. Bu senaryoda ya*lanma,
hasar birikiminin azalmas veya hasara yan t n artmas ile geciktirilebilir.
Hücre zedelenmesi ders notlar , Sait EN, Ege Ü. T p Fak. Patoloji AD. rev2005
15