5-ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR web

30.8.2022
Kullanım alanları
• Şizofreni ve diğer psikotik bozuklukların tedavisi
1952
ANTİPSİKOTİK İLAÇLAR
Klorpromazin
İlk antipsikotik ilaç
• Psikotik belirtiler gösteren duygudurum bozukluğu
• Akut mani
• Bipolar bozukluğun idame tedavisi
• Deliryum, demans, mental retardasyon, otizm,
sınır kişilik bozukluğu gibi durumlarda görülen
ajitasyonun tedavisi
• Tourette bozukluğu
• Dirençli bulantı-kusma ve hıçkırık tabloları
Nöroleptikler
BKA’in kimyasal sınıflaması
• Nörolepsis durumu yaratma
kabiliyetlerinden ötürü birinci kuşak (tipik)
antipsikotikler için kullanılan bir terim
BKA’in potense göre sınıflaması
İlaç
Düşük potens
Klorpromazin
eşdeğer dozu (mg)
Klorpromazin
Loksapin
Orta potens
Perfenazin
Molindon
Psikomotor
yavaşlama
Duygusal
sessizleşme
Afektif
aldırmazlık
Yüksek potens
Haloperidol
Flufenazin
Pimozid
• Düşük potensliler (klorpromazin) ile antikolinerjik yan etki,
sedasyon, hipotansiyon riski yüksek
• Yüksek potensliler (haloperidol) ile ekstrapiramidal yan etki
riski yüksek
1
30.8.2022
Ana etki mekanizması
Diğer
D2 antagonist
H1, M1, 1 antagonist
BKA
Birinci Kuşak
(BKA)
Nöroleptikler
Tipik
Geleneksel
İkinci Kuşak
(İKA)
D2 ve 5-HT2A antagonist
Atipik
Üçüncü
Kuşak
(ÜKA)
Dopamin parsiyel agonisti
H1, M1, 1, 5-HT2C
antagonist
5-HT1A agonist
Klorpromazin
Haloperidol
Flupentiksol
Flufenazin
Perfenazin
İKA
Klozapin
Risperidon
Paliperidon
Olanzapin
Ketiyapin
Ziprasidon
Bütün antipsikotikler dopaminerjik
iletimi azaltırlar
ÜKA
Aripiprazol
Brekspiprazol
Kariprazin
D2 antagonizması
BKA
BKA
İKA
ÜKA
İKA
D2 kısmi agonizması
ÜKA
5-HT1A agonist
5-HT2A antagonist
Dopamin
Aripiprazol
BKA
Tam agonist
Antipsikotik
Yanıt (%)
Grup
Kısmi agonist
Antagonist
2
30.8.2022
Şizofrenide dopamin hipotezi
Şizofreni belirtileri ile ilişkili
dopamin yolakları
4 Dopaminerjik Yolak
• Postsinaptik dopamin reseptör antagonizması
bir ilacın antipsikotik özelliğini açıklayan ortak
mekanizmadır
Korteks
Mezolimbik yolakta aşırı
aktivite
Mezokortikal yolakta
azalmış aktivite
• Dopamini arttıran ilaçlar
– Şizofreni benzeri belirtiler
– Kokain, L-dopa, amfetamin
Negatif ve bilişsel
belirtiler
Pozitif belirtiler
Mezolimbik yolaktedavisiz şizofreni
YÜKSEK
Mezokortikal DLPFC yolak
D2 antagonisti
Mezokortikal VMPFC yolak
D2 antagonisti
DÜŞÜK
DÜŞÜK
Pozitif belirtiler
Mezolimbik yolak- D2 antagonisti
• Mezolimbik: pozitif belirtiler
• Mezokortikal: negatif ve bilişsel belirtiler
OOFF
OOFF
• Nigrostriatal: EPS ve TD
Pozitif belirtiler
azalmış
• Tuberoinfindibüler: hiperprolaktinemi
D2 antagonisti
İkincil
negatif
belirtiler
D2 antagonisti
Bilişsel
belirtilerin
düzelmemesi
veya
kötüleşmesi
İkincil
negatif
belirtiler
Afektif
belirtilerin
düzelmemesi
veya
kötüleşmesi
3
30.8.2022
• İKA’lerin 5-HT2A antagonizması serotoninin dopamin
nöronu üzerindeki frenleyici etkisini ortadan kaldırır
• Dopamin salınımı artar
İKA’ler dopaminin normal veya düşük olduğu
bölgelerde dopamin azalmasına neden olmaz.
Dopaminerjik iletim
Mezolimbik yolak
Maksimum
Aktivite
Şizofreni
Normal Aktivite
Bilişsel, afektif. negatif bel. tedavisi
MEZOKORTİKAL
EPS daha az
Prolaktin artışı daha az
NİGROSTRİATAL
TUBEROİNFİNDİBULAR
Bazal
Aktivite
Dopaminerjik iletim
Maksimum
Aktivite
Mezokortikal yolak
Normal Aktivite
D2
5HT2A
Şizofreni
Bazal
Aktivite
İlaç seçimi
Şizofrenide tedavi evreleri
Önceki yanıt öyküsü
Akut dönem
•
•
•
İlk epizod
Psikotik relaps
Ajitasyon
Sürdürüm
dönemi
•
•
Relapsın önlenmesi
İşlevselliğin iyileştirilmesi
Yan etki profili
•
EPS: yüksek potensli BKA (haloperidol)
•
Kilo artışı ve metabolik etkiler: olanzapin, klozapin
•
Hiperprolaktinemi: BKA’ler, risperidon, paliperidon
Akut psikoz
• İlk seçenek İKA/ÜKA
• Tedaviye yanıtı değerlendirmek için 3-4 hafta
• Yanıt alınmamışsa başka bir ilaç denenir
Psikotik
belirtilerin
iyileşmesi
2. hafta
4. hafta
Aylar
4
30.8.2022
Sürdürüm tedavisi
• Amaç
Antipsikotiklerin yan etkileri
• İlaç birden kesilmemeli, yavaş yavaş
• relapsların önlenmesi
• işlevselliğin iyileştirilmesi
• Etkili en düşük doz kullanılmalı
• İlk psikotik epizodtan sonra en az 1-2 yıl
azaltılmalı
• Bazı hastalarda im. enjeksiyon şeklinde
uzun etkili antipsikotikler kullanılabilir.
• Birden fazla psikotik epizod geçirilmişse en az 5 yıl
Nigrostriatal yolaktedavisiz şizofreni
Ekstrapiramidal yan etkiler
• Akut
– Distoni
– Parkinsonizm
– Akatizi
Tardiv diskinezi
• Geç
• Uzun süreli AP tedavi alan hastalar TD gelişimi
açısından düzenli olarak takip edilmeli
– Tardiv diskinezi
• Anormal istemsiz hareketler
Nigrostriatal yolak- D2 antagonisti
• Genellikle ağız ve dil kasları etkilenir
DÜŞÜK
• Vücudun diğer kısımları da etkilenebilir
• Fark edildiğinde, hasta hemen uzmana
yönlendirilmeli
D2 antagonisti
5
30.8.2022
Parkinsonizm
• AP ilaçlar ile oldukça sık
• Genelde bir kaç hafta içinde gelişir
• Tremor, rijidite, bradikinezi
• İlaç değiştirme
• Doz azaltma
• Biperiden tablet (Akineton®) ekleme
Akut distoni
Akatizi
• AP tedavinin ilk birkaç haftası içinde ortaya
çıkar
• Anksiyete ve gerginlik hissi
• Huzursuzluk ve ajitasyon
• Hasta kendini dolaşıp durmak zorunda
hisseder, oturduğu yerde kıpırdanır
• Diazepam, beta bloker
Acil tedavi
• Genelde tedavinin ilk bir kaç günü içinde ortaya
çıkar
• iv veya im biperiden (Akineton® 5 mg)
• Boyun, ağız, dil ve bazen de diğer kas
gruplarının uzun süreli olarak ağrılı kasılması
• Önceden distonik reaksiyon öyküsü olan
hastalarda, yeniden AP başlanırken profilaktik
olarak biperiden kullanılabilir.
• Ekstraoküler kaslar tutulmuşsa, gözlerin yukarı
bakar pozisyonda kilitlendiği “okülojirik kriz”
• Larinks kasları etkilenmişse, solunum sıkıntısı
Akut
distoni
• Distoni düzeldikten sonra, biperiden tablet 2x2 mg
Antikolinerjik yan etkiler
• Ağız kuruluğu, idrar retansiyonu, görme
bulanıklığı, kabızlık ve dar açılı glokomun
alevlenmesi
• Konsantrasyon güçlüğü, dikkat ve bellek
bozulması
• Doz azaltma
• İlaç değiştirme
6
30.8.2022
Kardiyovasküler
Hematolojik
• alfa-adrenerjik blokaj yoluyla ortostatik
hipotansiyon
• Agranulositoz nadir
• Ortaya çıkma olasılığı tedavinin ilk 2 ayı
içinde en yüksek
• Tedavinin erken evrelerinde halsizlik, ateş
ve boğaz ağrısı gibi belirtilere karşı uyanık
olunmalı
• Daha çok düşük potensli AP’ler
• QT aralığının uzaması riski
• Klozapin diğer ilaçlardan daha yüksek
oranda (%2) agranulositoza neden olur
• İlk 18 hafta haftada bir, sonrasında 15
günde bir veya aylık olarak beyaz küre
takibi
• Lökosit>3500/mm3, nötrofil>2000/mm3
• Rutin kan sayımı genelde gereksiz
Hiperprolaktinemi Tuberoinfindibular yolaktedavisiz şizofreni
• Düşük potensli AP’ler ve klozapin ile
epileptik nöbetler
NMS
• Nöroleptik malign sendrom
• Nadir bir idiosenkratik reaksiyon
• AP ilaçların gebelikte kullanımı
Tuberoinfindibular yolak-D2 antagonisti
DÜŞÜK
SÜT
• NMS tıbbi bir acil durum olarak düşünülmeli
– Genellikle kategori C veya D
• Rijidite, yüksek ateş, deliryum ve otonomik
dengesizlik
– Genel bir kural olarak, sadece gerçekten
gerekliyse, mümkün olan en düşük dozda ve
en kısa süre kullanılmalı
• Kreatinin fosfokinaz ve karaciğer enzim düzeyleri
genelde yüksektir
Prolaktin
düzeyi artmış
D2 antagonisti
7
30.8.2022
Metabolik
Metabolik yan etkilerin takibi
• Özellikle düşük potensli tipik AP
• Atipik AP’lerden klozapin ve olanzapin
İlk
1 ay
2 ay
3 ay
Yılda 4
Yıllık
Kişisel/aile
öyküsü
X
– Kilo artışı
VKİ (kg/m2)
X
– Tip 2 diyabetes mellitus
Bel çevresi
X
– Dislipidemi
Kan basıncı
X
X
X
Açlık kan şekeri
X
X
X
Açlık lipid profili
X
X
5 yıl
X
X
X
X
X
X
X
8