Uploaded by User16485

11790173 (1)

advertisement
MUSKÜLER DİSTROFİLER
Prof.Dr.İlhan Sezg n
TIBBİ GENETİK
KALITSAL MUSKüLER
D STROF LER
●
İlerley c musküler d strof ler skelet
kaslarının genet k olarak gel şen pr mer
dejenerat f b r hastalığıdır. Ş md ye kadar
ed nd ğ m z b lg ler, temel kas defekt n n en
azından bazılarının kas f br l membran
anormall ğ ne bağlı olduğunu gösterm şt r.
Fakat bu durumu oluşturan pr mer
b yok myasal mekan zma henüz
b l nmemekted r
KALITSAL MUSKÜLER
D STROF LER
●
Pek çok laboratuvar bulgusu musküler
d strof n n deg ş k formlarına sah p
hastalarda saptanmıştır. Pek çok serum
enz m akt v tes nde artma, anormal EMG
bulguları, kas b ops s nde h stoloj k
değ ş kl kler, er tros t membranının değ şen
özell kler ve r bozomal akt v te değ ş kl kler
bunlar arasında sayılab l r
KALITSAL MUSKüLER
D STROF LER
Prat kte muskuler d strof tanısı;
● kl n k tanı
● kalıtım model
● Laboratuvar testler :
serum enz m düzeyler , EMG ve sonunda
kas b ops s ne dayanır. EKG bazı
durumlarda faydalı olab l r.
KALITSAL MUSKüLER
D STROF LER
Muskuler d strof n n kalıtım model ne
dayanan sınıflaması lk olarak Walton ve
Nattrass tarafından öner lm şt r
1- X'e baglı formlar
● a) Duchenne M.D
● b) Becker M.D
● c) Mabry ve ark. M.D varyantı
● d) Emery ve Dre fuss M.D varyantı
●
KALITSAL MUSKüLER
D STROF LER
2- Otozomal resess f
● a) L mb g rdle t p
● b) çocukluk çagı M.D
● c) Kongen tal M.D
3- Otozomal dom nant
● a) Fasc oscapulohumoral M.D
● b) D stal M.D
● c) Okular M.D
● d) Okulopharyngeal M.D
a) Duchenne Muskuler D strof
●
Muskuler d strof n n en c dd ve en yaygın formu
DMD’d r. Başlangıcı genell kle erken çocukluktadır
( lk 5 yaş ç nde). İlk olarak kalçayı saran kaslar
s metr k olarak tutulmakta ve bunu 3-5 yıl sonra
omuzu saran kasların tutulumu zler. Bu durumun b r
özell ğ de kaybolan kas dokusu yer ne b r ken yağ
neden yle psödoh pertrof d r. Hastalık hızla lerler ve
10 yaşında yürüyememe ve 20 yaşlarında akc ğer
enfeks yonu ve kard ak arrest (pnomon ve
muhtemelen buna lave olan akut kard ak tutulum)
neden yle ölürler.
a) Duchenne Muskuler D strof
●
Hastalığın lk semptomları genel kle lk 9
yaşta görülür,beklenen yaşta yürümey ve
koşmayı öğrenmede gec kme ,yerden
kalkmakta güçlük ve merd ven çıkamama
g b ş kayetler vardır .Sonrak safhalarda
omuz kuşağı kaslarının yeters zl ğ nden
kaynaklanan semptomlar vardır.
a) Duchenne Muskuler D strof
●
Yerden kalkmakta ve merd ven çıkmaktak güçlük,
gluteus maks mus ve quadr seps kaslarının b lateral
yeters zl ğ sebeb yled r. Hasta çocuklar ayakta
dururken denge sağlamak ç n herkül poz syonunda
durur. Hasta çocuk yerden kend zer ne tımanarak
kalkarlar. 10-12 yaşlarında tekerlekl sandalyeye
bağlanırlar. Tekerlekl sandalyeye bağlı kalmak
kalça, d z ve d rsekte fleks on kontrakt rler ne yol
açar. Erken safhalarda der n tendon refleksler
nomal veya h poakt ft r. Yüzeyel refleksler genell kle
bulunur.
a) Duchenne Muskuler D strof
●
Gövde ve karın kaslarının yeters zl ğ nden
skolyoz ve k foskolyoz geç safhalarda
yaygındlr. Sonuçta yağ nfl trasyonu , f broz s
ve myokard dejenerasyonu gel ş r.
Entellektüel kapas te genell kle azalmıştır.
Konuşma yeteneğ ş ddetle etk len r. 1/3
mental retardasyon vardır (%25 haf f mental
retardasyon).
a) Duchenne Muskuler D strof
●
DMD X'e baglı resess f kalıtıldığı ç n erkek
çocuklar hastadır. Genell kle d ş taşıyıcılar
kl n k bulgu vermezler. Ancak bazlılarında,
baldır r leşmes şekl nde m nör bulgular
görülür. D ş heteroz gotlarda nad r olmasına
rağmen kas güçsüzlüğü tanımlanmıştır.
D ş hastalarda DMD erkekler ndek nden
çok haf ft r
a) Duchenne Muskuler D strof
Laboratuvar Bulguları:
●
●
Serum enz m düzeyler artmıştır.
Kas dejenerasyonu ve nekrozu sonucu kas hücre
membranın permeab l tes bozulur, enz mler seruma
geçerler (kas s toplazmasında enz m düşerken
serumda yükselme olur). Kl n k olarak kas
g çsüzlüg ü oluşmadan çok önce serum enz m
sev yes n n yüksekl ğ tanı koydurucudur.
Laboratuvar Bulguları:
●
Erken dönemde serum CPK * (kreat n
fosfataz) normal doğumdak düzey n n 100
katı olarak bulunur. Hastalık lerled kçe, kas
k tles azaldıkça serum enz m çok düşer. P k
değer yaşamın 14-22. aylarında görülür.
CFK (Kerat n fosfok naz)‘ın MB (muscle
der ved-kasta salınan) zoenz m yüksetm şt r.
Laboratuvar Bulguları:
●
●
●
P ruvat k naz (PK) çok yükselm şt r. Ancak d strof
gel ş m le düşer, ozell kle M1 PK skelet kası, bey n
ve m yokardda yükselm ş olarak bulunur.
Ayrıca Aldolaz, Glutamat oksaloasetat, transam naz,
LD, Glutamat p rüvat transam naz, Aden lat k naz,
fosfoglukomutaz
sev yeler nde yüksekl ğe
rastlanır.
Er tros t Membran Anormall ğ Palm tot k yağ as d
düşerken; hasta ve taşıyıcılarda Na ve K deg ş m
ve fosfol p d b leş m anomal s görülür.
Laboratuvar Bulguları:
Prote n Sentez Anormall ğ
● Total prote n sentez düşerken, kollajen ve
nonkollajen prote n sentez nde deg ş m görülür.
Kas H stopatoloj s
● D ğer t p MD'den ayırt ed lemeyecek h stopatoloj ye
sah pt r. Kas f br l boyutu deg ş r (h pertrof k,
dejenerat f f br l). Fokal nekroz ,fagas toz,yağ
dokusu, ve kas çevres bağ dokusunda artış
gözlenmekted r.Hastalığın prekl n k dönem nde kas
f br l boyu değ ş r ve hyal n zasyon görülür.
Elektrom yograf
●
MD t p n bel rlemede tanı koydurucu değer
yok.Motor ün t potans yel n n ortalam
süres nde azalma ,pol faz k formda artma le
d ğer nöropat lerden ayrılır.
TEDAVİ
●
Kas dejenerasyonu ger letecek etk l laç
tedav s n n olmadığı kabul ed lmekted r.
Predn zolon,t ro d hormonu ve d et lst lbestrol
g b laçlar kl n k bulguları düzeltmeks z n
serum akt v tes n düşüreb l r.
TEDAVİ
●
Yürümek ve yüzmek g b günlük akt v teler kontraktürler n
düzelmes ve gücü korumak ç n faydalıdır (hasta fazla
yorulmamalıdır) nakt v te zararlıdır. Mecbur kalmadıkça
hastalar yatağa bağlı kalmamalıdır.tendonunun kontraktürü
günde k kez b r kaç dak kalık pas f germe le gec kt r leb l r.
DMD'n n erken tekerlekl sandalye devres nde aş l tenotom s
tavs ye ed l r. Günlük solunum egzers zler (v tal kapas tey
yükseltmek ç n). K lo almını önlemek ç n d yet öner l r.
DMD GENETİĞİ
●
Sıklığı 1/3000 - 1/4000 canlı erkek doğumudur. X'e
bagl resess f geç ş vardlr (Xp 21.2) Tüm DMD
olgularının l/3‘ yen mutasyon sonucu ortaya çıkar.
DMD ve d strof n gen Xp21.254,255 DNAsı
üzer nde 3 megabaz uzunluğu olan ve 60'dan fazla
ekzon taşıyan ve 1400 nükleot d uzunluğunda
mRNA üreten b r gend r.Heteroz got kadınlar hasta
değ ld r, fakat taşıyıcıdırlar bu durumu gelecek
jenerasyonlara geç r rler. Bu durum asla hasta
olmayan b r erkek taraf ndan geçer lmez.
DMD
●
Ayrıca yapllan araştırmalar DMD ve BMD (Becker Muskuler
D strof ) alel k hastalıklar olduğunu ve d strof n gen n n gen ş b r
delasyonu ç nde meydana geld kler n gösterm şt r. Taşıyıcı
kadınlar genell kle kl n k olarak normald r (bazılarında baldır
r leşmes olab l r). Bununla b rl kte onun kas hücreler n n b r
kısmı Lyon zasyondan dolayı akt f X mutant allele sah p
olacaktlr. Bu hücreler CFK salgılayacak ve böylece kadınların
yaklaşık %60-90'da CFK haf f veya orta derecede yüksek
bulunur. Bu durum taşıyıcıları saptamada faydalıdır. Ancak bu
enz m sev yes n düşüren ham lel k veya yükselten egzers z.
kas ç (1M) enjeks yon durumlarınıda ç ne alan d ğer faktörler
önceden saptanmalıdır. Yaşın artmasıyla taşıyıcılarda serum
CPK’sı düşer. Genç taşıyıcılarda enz m akt v tes y ksekt r.
DMD
●
●
Hasta b r çocuğa veya hasta b r erkek kardeşe
sah p b r kadın veya b rden çok hasta çocuga sah p
kadın zorunlu taşıyıcıdır. Muhtemelen b r taşıyıcının
her b r kız çocuğu ç n 1/2 r sk vardır, oda taşıyıcı
olacaktır.
Bazen a lede hasta b rey sadece çocuktur. Bu
durumda anne zorunlu taşıyıcı olmayab l r. Belk de
vakaların 1/3‘ nde çocuk yen mutasyonludur oysa
ger kalan durumlarda anneler taşıyıcıdır. CPK test
bu k olası durumu ayırmada yardımcı olab l r.
DMD
Nad ren b r kadın M.D'n n X'e baglı formu le hastadır. Bu da şu
nedenlerle olab l r:
● 1) At p k l yon zasyon
(bel rg n heteroz got).
● 2) Taşıyıcı b r kadının d ğer X
kromozomunda da gen mutasyonu.
● 3) Turner sendromlu b r taşıyıcı
(45. XO).
● 4) X otozom translokasyon
● 5) 46. XY test küler fem n zasyon.
Bu uzak ht maller n en yaygını at p k l yon zasyondur. Bu durum
normal kadının X kromozomunun ,kas hücreler n n çoğundak
nakt vasyon r sk neden yle ortaya çıkar
Taşıyıcıların Bel rlenmes :
●
Bu amaçla kullanılacak en uygun test CPK test d r.
Heteroz gotlann %60-90‘nında CPK yüksekt r (haf f
veya orta). Aynı hastadan alınan ardıl örneklerde
serum CPK akt v tes değ ş r (yaş arttıkça CPK
düzey düşer. genç taşıyıcılarda CPK yüksekt r.
DMD taşıyıcıların gebel kler nde serum CPK
akt v tes nde anlamlı düşme olduğu ç n gebel k
süres nce CPK değer normal olarak değerlend r l r.
DMD
●
Şüphel taşıyıcıların ( zole vakanın annes ,
probandın kızkardeş , d ğer kadın akrabalar)
heteroz gotluk r sk , özel stat st ksel metodlar ,
ped gr anal z yle b rl kte laboratuvar test sonuçları
b rleşt r lerek değelend r lmel d r. Probandın r skl
kadın akrbalarında CPK değerler r sk n
doğruluğunu kanıtlamak ç n öneml d r. Örneğ n
DMD’l hastanın annes (CPK düzey normal)
Duchenne gen ç n %50-60 oranında taşıyıcı olab l r.
DMD
●
Probandın kızkardeşler nden b r :;CPK y ksek bulunursa,
anneler n n heteroz gotluk r sk %90 olab lecekt r. Bundan
başka, CPK düzey yaşla düştügü ç n genç kızkardeşlere
uygulanan CPK testler n n poz t f olma şansı daha fazladır.
Hastaların daha genç erkek kardeşler nde enz m testler hem
prekl n k formların saptanması hemde anneler n taşıyıcılığının
değerlend r lmes ç n öneml d r. Ancak ş md lerde CPK
değerler n n taşıyıcıların teşh s nde değr azalmışdır. Ayrıca
DNA anal zler g tt kçe önem kazanmakta.cDNA probları le
hastalarda %50-70 oranında delesyon saptanmıştır.
DMD
●
Fötal DNA örnekler le yapılır. RFLPs Ie bağlanma
hem ntragen k hem de ekstragen k olarak poz t ft r.
DMD Benzer Otozomal Resess f Kalıtımlı Varyant
% 10'dan daha azında(DMD'n n) görülür. Erkek/
kadın tutuluşu eş tt r. DMD'den daha ben gn, yavaş
lerleyen, başlama yaşı 5-14 olan ve 20 yaş üstünde
yürüyememe problem bel rg n olarak ortaya çıkan
b r muskuler d strof d r. Psödoh pertrof sıktır. CPK
yüksek ancak, X'e bağlı formundan daha düşüktür.
BECKER MUSKULER DİSTROFİ
●
Ben gn X'e bağlı b r M.D'd r. Sıklıgı 1/20.000 erkek
doğumudur. Başlangıç yaşının deg ş k Olması le
(2.5 - 21 yaş arası ve ortalama 11 yaş)
Duchenne'n n ş ddetl formalarından ayrılır. G d ş
(progresyon) daha yavaştır. Başlangıçtan 20-30 Yıl
sonra tekerlekl sandalyeye bağlanırlar. Z h nsel
fonks yon genell kle normald r. Baldırların
psödoh pertrof s hemen bütün hastalarda bulunur.
En sık ölüm neden 23-63 yaşları arasında pnömon
ve kalp yetmezl ğ d r. Yaşam süres normal olab l r,
kalp tutulumu şart değ ld r.
BECKER MUSKULER DİSTROFİ
●
Hastalarda ve prekl n k vakalarda serum
CPK düzey çok y ksekt r ve hastalığın
lerlemes yle düşer.Erken başlayan zole
vakalarda DMD le ayrımı güçtür. BMD'n n
ben gn ve c dd formlarının ayrılmasında
CPK-MR zoenz m n n saptanmasının
prognost k (tan koydurucu) değer olab l r.
EMG ve kas b ops bulguları myopat k süreç
ç n karakter st kt r. DMD'den daha ılımlıdır.
BMD Genet ğ
●
Genet k olarak Becker, DMD'den farklıdır. çünkü fert l teler
rölat f olarak düşük olmasına rağmen hasta erkekler, çocuk
sah b olab l r. Böylece hastalar anormal gen taşyıcı olarak tüm
kızlarına aktarır. Bu hastaların erkek çocukları se nornal X
kromozomunu anneler nden aldıktları ç n etk lenmezler. DMD
ve Becker' n genler n n, X kromozomunun deg ş k parçalarında
lokal ze olduğu saptanmıştır. Bazı yen b lg lere göre her
k s n nde Xp 21.2 lokusunda olduğu düşünülüyor.
Taşıyıcıların bel rlenmes
Taşıyıcıların yaklaşık %50-60‘ında serum CPK
yüksekl ğ vardır. Yaşın lerlemes yle daha
fazla sakatlanma mevcuttur.
MABRY ve Arkadaşları M.D
Varyantı
X'e baglı resess f kalıtımlı b r hastalık olup
Becker'den farkı;
● Başlama yaşı farklı
● Daha fazla sakatlanma mevcuttur.
EMERY ve DREIFUSS Varyantı
M.D'n n X'e baglı ben gn formlarından b r d r.
● Erken çocuklukta başlar.
● D rsek kontraktürü ve üst kol güçsüzlüğü le başlar.
●
Bunları uçlarda güçsüzlük ve ayak ucunda yürüme (toe
walk ng) zler.
● CPK orta derecede artar.
●
Kas b ops s nde haf f deg ş kl kler vardır.
● F br l boyutu deg ş r.Nekrot k f br l, fokal bağ dokusu
prol ferasyonu vardlr.
●
Becker'den farkı; baldırlarda h pertrof yoktur. Başlama
yaşı Duchenne g b erken ancak lerleme yavaş olur
EMERY ve DREIFUSS Varyantı
Fleks yon deform tes
● Ayak b leğ ve ensede erken kontraktür.
● Kalp tutulumu vardır(A-V blok)
● EKG karakter st kt r.
●
LIMB GIRDL MUSKULER DİSTROFİ
Genel olarak muskuler d strof n n az ş ddetl
b r formudur,DMD’den daha az rastlanır.
● Başlangıç yaşının değ ş k olması
karakter st kt r.Genel kle yaşamın 20.yılında
ve daha az sıklıkla 30.yılında başlar.Nad ren
daha geç görülür.
●
LIMB GIRDL MUSKULER DİSTROFİ
●
●
●
●
●
●
Başlangıç semptomları yavaş gel ş r.Proks mal
kasların yeters zl ğ söz konusudur.Kas tutulumu
omuz ve kalçadan başlayıp d ğer yerlere yayılır
(Daha çok kalça tutulur).Önce omuz tutulursa
prognoz daha y d r.
Kanat şekl nde skapula ve lordoz gel ş r.
Baldır h pertrof s çok azında görülür.
Entelektüel kapas te normald r.
Kard ak tutulum çok seyrekt r
Yaşamın 20 yıl sonrasında ortaya çıkan fırsatçı
hastalıklar yaşamı çok kısaltır.
Kanat şekl nde skapula ve Lordoz
LIMB GIRDL MUSKULER DİSTROFİ
●
CPK,L mb –G rdl Muskuler d strof de X’e
bağlı formlardan daha az yüksel r. Becker
gen taşıyıcılarında CPK yüksek bulunab l r.
Fakat L mb-G rdl gen ç n heteroz got
kadınlarda CPK artmamıştır.
LIMB GIRDL MUSKULER DİSTROFİ
Genel kle heterojen te göster r.
● Olguların otozomal resses f,otozomal
dom nant kalıtım gösterd ğ saptanmış ve
sporad k olgularada rastlanmıştır.
● Otozomal resses f %59, %41 otozomal
dom nant ve sporad k olarak rapor ed lm şt r.
●
Konjen tal Muskuler D strof
●
●
Doğuştan h poton s ve güçsüzlüğü bulunan b r grup
bebek ç n yaygın olarak kullanılmış b r ter md r.
Çeş tl kasların kontraktürü (Ekstrem te ,göğüs
kafes ,ve yüz ) söz konusudur.Bebekte atrogyr poz s
(eklem sertl ğ ) kl n k özell kler bulunur.Kontraktürler
progres f ve kard yak tutulum genel kle vardır.CPK
erken dönemde orta derecede yükseleb l r.
Konjen tal Muskuler D strof
Ayırıcı tanı kas b yops s le yapılır.Yağ
dokusu az artmıştır, oysa bağ dokusu
prol ferasyonunda fazla artış vardır.
● Otozomal Resess f ve Otozomal dom nant
kalıtım le geçt ğ saptanmıştır.
●
FACIO- SCAPULO HUMERAL
MUSKÜLER DİSTROFİ
●
●
Başlama yaşının ve g d ş n n aşırı değ şkenl ğ le
karakterl d r (Er şk nden çocukluğa kadar değ ş r).
Her k sekste tutulum eş tt r.
İlk semptom 10-20 yaşlarında yüz ve omuz kuşağı
kaslarının tutulumu le başlar ve pelv k kuşak
kaslarına yayılır.Kas h pertrof s ,kontraktürler ve
skelet deform teler yaygındır.Zeka sev yes
normald r ve kard yak tutulum nad rd r.
FACIO- SCAPULO HUMERAL
MUSKÜLER DİSTROFİ
L mb-G rdle omuz t p le benzer bulgulara ek
olarak ,yüz güçsüzlüğü,gözler kapatamama
ve konuşamama g b bulgular vardır.
● Çoğu hastada hastalığın g d şatı sel md r ve
yaşam süres normald r.Aynı a le ç nde çok
s l k ve hızla lerleyen bulgular taşıyan
b reyler bulunab l r.Bu nedenle yakın
akrabalar y muayene ed lmel d r.
●
FACIO- SCAPULO HUMERAL
MUSKÜLER DİSTROFİ
Ayırıcı tanı genel kle kl n kt r.CPK yüksek
fakat %50 normald r.P rüvat k naz yüksekl ğ
prekl n k ve bulgu vermeyen olguları
tanımada yardımcı olur.
● Otozomal dom nant ve otozomal resess f
geç ş söz konusudur.
●
DİSTAL MİYOPATİ
●
●
●
●
Muskuler d strof n n nad r b r formudur.Başlama
yaşının 40-60 yaş arasında olması ve ben ng g d şl
olması le karakter zed r.
Muskuler tutulum genel kle el n küçük kaslarında
başlar ve yavaşça proks male yayılır.Bacaklarda lk
olarak ön t b al kaslar ve baldır kasları etk len r.
Kalıtımı otozomal dom nantır.
Erkek tutulumu kadından fazladır.
OKÜLER MİYOPATİ
Eksternal oküler kasların tutulumu ve p toz
gel ş m le karakter ze sık olmayan b r
durumdur.Semptomlar erken çocukluktan
yaşlılığa kadar herhang b r zamanda
başlayab l r.Ortalam başlama yaşı 23’tür.Yüz
kaslarındada güçsüzlük olab l r.
● Otozomal dom nant kalıtım göstermekted r.
●
OCULOPHARYNGEAL MİYOPATİ
D sfaj yle b rl kte oküler m yopat durumudur.
● Semptomlar çok yavaş lerler .Ortalama 40
yaşlarında başlar.
● Vakaların çoğu sporad kt r.
● Fam lyal vakaların kalıtımı dom nantır.
●
Download