Sağkalım analizi Amaç • Tedaviden sonra hastaların beklenen yaşam sürelerinin tahmin edilmesi, genel sağkalım ve/veya hastalıksız sağkalım eğrilerinin elde edilmesi • Deney (tedavi) ve kontrol (plasebo) gruplarında (veya farklı tedavi gruplarında) beklenen yaşam sürelerinin karşılaştırılmasıyla tedavi etkinliğinin araştırılması • Çeşitli konularda risk faktörlerinin belirlenmesi • Hastalıkların doğal seyrinin incelenmesi • Yaşam analizi T zaman süresinde n sayıda izlenen hasta biriminden elde edilen yaşam sürelerinin (izlem süreleri, araştırma periyodu) dağılımını açıklayarak, yaşam sürelerini etkileyen ve etkilemesi olası değişkenleri içeren modeller kurarak bu modellere göre parametre tahminleri yapmayı amaçlamaktadır. Karşılaşılan problemler • İleriye yönelik (prospektif) bir çalışmada en sık karşılaşılan problemlerden biri deneklerin araştırma periyodu süresince tam olarak izlenememesidir • Araştırma periyodu süresince hastalara uygulanan tedavi yöntemlerindeki olası değişiklikler Olgu(Event) • Ölüm,hastalık,tekrarlanma,iyileşme gibi araştırıcının ilgilendiği herhangi bir olay olabilir. Sansürlü gözlemler(sensored cases) • Sağkalım çözümlemesinde sağkalım süresi tam bilinmeyen vakalar sansürlü olarak adlandırlır.Genelde üç farklı nedende oluşan sansürlü gözlemler vardır 1. Administrative censoring..çalışmanın biti noktasına kadar olgu gözlenmemesi. 2. Lost to follow up..çalışma bitmeden denekle ilgili bilgi alınamaması 3. withrawing..Başka bir olgu(başka nedenden ölüm,ilaç reaksiyon gibi) Nedeni ile çekilebiir İzlemenin Kesilmesindeki Nedenler • Araştırma sonlandırıldığı zaman, izlenen tüm olguların mutlaka belli bir özel konuma (ölüm gibi) erişmiş olmaları beklenmez. Bunun yanı sıra araştırma süreci içinde; - İzlenen olgulardan bazılarının izlemeden çıkmaları (kaybolmak) - Ana konu dışındaki nedenlerle ölmeleri (bir kanser araştırmasında, kişinin trafik kazasında ölmesi), - Araştırmacı tarafından izlemeden çıkarılmaları (ikincil bir hastalığin ortaya çıkarak izlenen özellikleri maskeleyebilmesi) da söz konusu olabilir. - Tüm bu tür olgulara "tamamlanmamış" (Censored observations) denecektir ve bunlar araştırmaya alınacaklar ise araştırmanın konusu doğrultusunda özellik taşıdıkları süre değerlendirilecektir. Tanımlar • Genel Sağkalım (Overall survival) Randomizasyondan ölüme kadar geçen süre • Progresyonsuz veya hastalıksız sağkalım (Disease free survival (DFS), PFS)Randomizasyondan progresyon/nüks veya ölüme kadar geçen süre • Progresyonsuz veya hastalıksız geçen süre (Disease free interval, DF) Randomizasyondan progresyon veya nükse kadar geçen süre • Tedavi sonucunu gösteren olayın gerçekleşmesine kadar geçen süre (time to event) Tanımlar SÜRE: • Yıl,Ay,hafta,gün...olabildiği gibi olgunun ortaya çıktığı andaki yaş da olabilir. • Bu süre sağkalım süresi yada başarısızlık süre olarak da adlandırılır. Örnek.. • Süre için başlangıç noktası • -Tanı tarihi, • -Tedaviye başlama tarihi, • -Cerrahi müdahale tarihi olabilir. İzlem süresi ve sağkalım süresi • Verilerin hepsi tamamlanmış veri olduğu zaman medyan süresi ile medyan sağkalım süresi aynı olur.Ancak sağkalım analızlerinde genellikle durdurulmuş(sansürlü) veriler vardır ve izlem süresi araştırıcılar tarafından belirlenir. • Böyle durumlarda medyan izlem(takıp)süresi ile medyan sağkalım süresi aynı değeri almaz • Medyan izlem süresi,hastaların en kısa izlenme süresinden başlanmak üzere en uzun izlenme süresine kadar sıralanması sonucunda izlenme sürelerinin tam ortasındaki değerdir. • Kaplan-meier sağkalım eğrisinin y ekseninde birikimli sağkalım olasılıklar yer alır. Pratık olarak bu eğrilerin y eksenindeki 0.5 değerinden başlanmak üzerine sağkalım eğrisine kadar yatay çizgi çekildiğinde ve eğri ile çakıştığı noktadan x eksenine dikey inildiğindeki değer medyan sağkalım süresini verir. • Böylece çalışılan grupta %50’sının yaşadığı süre medyan sağkalım süresi olarak belirlenmiş olur • Medyan sağkalım süresi çalışılan grupta durdurulmuş veri oranının %50’den fazla olması durumunda hesaplanamaz. Sağkalım Analizi sonuçlarının Sunumu • Medyan İzleme süresi (Min. – Maks.) • Olay (event) / Denek sayısı • Ortalama sağkalım süresi (Mean survival time) Ortalama ± standart hata (%95 CI : ……) • Medyan sağkalım süresi (Median survival time) Medyan ± standart hata (%95 CI : ……) • 1.yılda kümülatif sağkalım hızı (1.yılda) R ± SE (%95 CI : …..) • 5.yılda kümülatif sağkalım hızı (5.yılda) R ± SE (%95 CI : …..) Sağkalım Analizi Yöntemleri • Bazı çalışmalarda her olguyu kendi izleme süresi ile belirtmek ve değerlendirmeleri bu izleme süreleri açısından yapmak gerekir. • Buna karşılık özellikle olgu sayısının çok yüksek olduğu konumlarda araştırmacının kendi öngöreceği süre aralıkları için değerlendirmeler yapılması söz konusudur. • Bu iki ayrı değerlendirme tipi, sağkalım çözümlemelerinin iki ayrı ana yöntemini de belirtmektedir; ilki sınır-çarpım (product-limit) kestirimini amaçlayan "Kaplan-Meier" yöntemi, diğeri ise "Yaşam Tablosu" (life table,actuarial) yöntemidir. Kaplan-meier yöntemi • Deneklerin çalşmaya katılma tarihlerinin kesinlikle bilinmesini, • Olgunun ortaya çıktığı zamanın kesinlikle bilinmesini, • Kayıpların(sansürün)ortaya çıktığı zamanın kesinlikle bilinmesini, • Olgunun ve kayıpların aynı anda ortaya çıkmamasını gerektirir. • Kaplan-meier yöntemini diğer parametik yöntemden ayıran önemli özelliği,sağkalım olasılıklarının hesaplanmasında sansürlü denekeri işleme katmamasıdır. Yaşam Tablosu yöntemi(Actuarial life table yöntemi) • Cutler-Edlerer metodu olaraka da bilinir. • Uygulama koşulları; -Birey sayısının 100’den fazla olması -izlem süresi boyunca hastalara sağlanan koşullarının değişmemesi -Hastaların izlem sürelerinin ve son durumlarının bilinmesi -verilerin sağ taraftan durudurulmuş olması Sağkalım süreleri,sayısı ve aralığı amaca göre belirlenmiş en az 6 eşit periyoda bölünür ver her periyoda düşen birey sayıları kaydedilir(0-3 ay,4-6 ay,7-9 ay,10-12 ay,13-15 ay ve 16-a8 ay) Her bir periyot için yaşam,ölüm,birkimli yaşam fonksiyonları hesplayarak yorumlanır. Kullanılacak istatiksel yöntemin seçimi Sağkalım eğrilerinin karşılaştırılması(toplam eğri karşılaştırmaları) • Sağkalım oranları açısından -Farklı tedavi grupları -prognoza etki eden diğer faktörler(cinsiyet,tümör evreleri vs gibi) karşılaştırılabilir. Bu amaçla en yaygın kullanılan testler: -Mantel-Haenzel (logRank) -Mantel-Haenszel ki kare testi -Gehan(Genelleştirilmiş Wilcoxon)testi -Tarone ve Ware -Prentice Mantel-Haenszel(logrank) • Her bir zaman aralığı için gruplardaki gözlenen ve beklenen ölüm sayıları ki-kare testi kullanılarak karşılaştırılır. • İkiden fazla grup karşılaştırılması da yapılabilir. İki sağkalım eğrisinin birbirinden anlamlı farklılık gösterdiği belirlenebilir ancak ne kadarlık bir izlem süresi sonunda biribirinden ayrıldığı belirlenemez. Mantel-haenszel ki-kare testi • Tabakalandırılmış (sağkalım sürelere bakımında farklılık gösterdiği önceden bilinen etkendir i.e tedavi gruplarını karşılatırmak istediğimiz zaman cinsiyetler arasında arasında fark olduğunu bilinıyorsa tabakalamayı cinsiyetlere göre yapar her bir cinsitette ayrı ayrı tedavi gruplar arasında farklılık var mi diye araştırılır ) sağkalım analızınde kullanılır ve logrank testin genelleştirilmiş bir şeklidir.
