Bağımlılık Genetiğinde Yeni Gelişmeler

Bağımlılık Genetiğinde Yeni
Gelişmeler
Arzu Dalmış
Manisa Ruh Sağlığı
ve Hastalıkları
Hastanesi, AMATEM
Aile, ikiz, evlat edinme çalışmaları
•
•
1970’lerden beri aile, evlat edinme ve ikiz
çalışmaları yapılarak moleküler genetik
tekniklerinin yardımıyla, alkol bağımlılığının
kalıtsal yönüne ilişkin güçlü bulgular elde
edilmiştir
Birinci derece akrabalarında alkol bağımlılığı
bulunanlar, bulunmayanlara göre bağımlılık
geliştirme açısından 3-4 kat daha fazla
bağımlılık geliştirme riskine sahiptir.
(Ferguson R.A., Goldberg D.M. 1997)
Aile, ikiz, evlat edinme çalışmaları
• MZ’da (%60) DZ’da (%39) göre daha sık
oranda AKB oldugu bildirilmistir.
Kendler KS, 1992
Lin SW, 2005
• Biyolojik babalarında alkol problemi olan
evlat edinilmis çocuklarda yüksek alkol
kullanım oranı saptanmıştır.
Clonninger CR, 1981
Cloninger’in katkısı, 1987
• Tip 1: %75, genetik geçiş var ancak ortaya
çıkışı çevresel faktörlerle
• Tip 2: Genetik etkilenme ön planda,
agresif davr, antisosyal özellikler
• Tip 3: Genetik etkilenme belirgin ancak
antisosyal özellikler eşlik etmiyor (Hill
SY,1993)
Alkol dehidrogenaz (ADH)
Aldehit dehidrogenaz (ALDH)
• Beyaz ırkda alkole karşı kızarma tepkisi
%5, Amerikan yerlileri ve mongoloid ırkda
%80
• Japon ırkında oldukça sık görülen atipik
ADH, etanolü asetaldehide hızlı okside
ederek alkol duyarlılık belirtilerini oluşturur.
• ALDH2’nin varyant biçimi olanlar
asetaldehidi çabuk metabolize
edememektedir.
Alkol dehidrogenaz (ADH) geni
• ADH 1B*2 ve ADH 1B*3 alellerinin enzim
aktivitesini değiştirdiği gösterilmiştir. (Agarwal DP,
2001)
• Alkol bağımlılarında ADH 1B*2 ve ADH 1C*2
alellerinin daha az gözlendiği, ADH 1B*2 alelinin
alkol içme miktarı ile ilgili olduğu (Neumark YD ve
ark,1998)
• ADH 1B*3 ve ADH 1C*2 alellerinin alkol
bağımlılığına karşı koruyucu olduğu bildirilmiştir
(Edenberg HJ ve ark, 2006).
Aldehit dehidrogenaz (ALDH) geni
• ALDH2*2 alelinin varlığı enzim
aktivitesinde bozukluğa, bu durumda allele
sahip olan bireylerin asetaldehidin toksik
etkilerine daha fazla maruz kalmalarına
neden olmaktadır. Özellikle bu allelin daha
sık gözlendiği Asya toplumlarında genin
alkol bağımlılığına karşı koruyucu olduğu
bildirilmiştir (Chen WJ ve ark, 1996)
“Ödül Eksikliği Sendromu”
• yeme ve üreme gibi “doğal ödüller”
• bağımlılık yapıcı ilaçlarla oluşturulan “doğal olmayan
ödüller”
• frontal lob ve nükleus akumbensden DA salınmasına
neden olur.
• Başlıca DA olmak üzere, DA nöronlarını modifiye eden
serotonin, norepinefrin, GABA, opioid ve kannabinoid
gibi nörotransmitterlerin genlerindeki bir defektin “Ödül
Eksikliği Sendromu” na neden olduğu söylenmektedir.
(Comings DE ve Blum K, 2000)
• Ancak çevresel ve genetik faktörler kişilerin bir kısmının
bu maddelere bağımlı olmasına bir kısmının olmamasına
neden olur.
mezolimbik ödüllendirme sistemi
• Alkol, ventral
tegmentumdan nükleus
akumbense uzanan
dopaminerjik yolakda DA
salınmasına neden olur
D2 geni, 11 q22-23 kromozomunda lokalizedir.
(Grandy,1989)
1990, Blum, ilk keşif, “ödül geni”
•
Daha önce alkol bağımlısı olan ve olmayan 35’er
kadavranın frontal korteks gri cevherinde gen
polimorfizmini değerlendirmişlerdir. Alkol bağımlılığı ile
olası polimorfik ilişkiyi araştırmak için ALD, MAO, tirozin
hidroksilaz ve D2 reseptörleri incelendiğinde sadece D2
reseptör polimorfizmi (TaqI) alkol bağımlılığı ile ilişkili
bulunmuştur.
•
Özellikle TaqI A1 alleli alkol bağımlılarında %77
oranında saptanmıştır. Alkol bağımlısı olmayanlarda ise
A1 allelinin yokluğu % 72 oranında bulunmuştur .
(Blum K, Noble EP ve ark, JAMA, 1990)
• A1 allel sıklığı alkol bağımlısı olmayanlarda % 21,
• hafif derecede alkol bağımlılarında % 34,
•
• şiddetli derecede alkol bağımlılarında % 63
• A1 alleli, santral sinir sisteminde dopaminerjik aktiviteyi
azaltmakta ve kişiyi pozitif pekiştirici etkiyi aramaya
teşvik etmektedir.
(Noble EP, Blum K ve ark, Arch Gen Psychiatry 1991)
• DRD2 TaqI A1 alleli beyinde azalmış DA res sayısı ile ilişkili (Noble
EP, 2003)
• Alkol bağ da nuk kaudatda D2 res sayıları kontrollere göre anlamlı
derecede az, detok süresince de bu değişmiyor, Yani alkol
bırakmayla düzelmemesi bize D2 res azlığının sürecin başından beri
olduğunu hatta bağımlılığa yatkınlaştırıcı bir faktör old gösterebilir.
(Volkow ND ve ark,2002)
• DRD2 TaqIA1 alleline sahip kişiler daha çok alkol tüketmekte ve
problemler daha erken yaşta başlamaktadır. (Connor JP, 2002; Connor
JP, 2008)
• Dolayısıyla DRD2 TaqIA1 alleline sahip kişiler beyindeki azalmış
dopaminerjik eksikliği kompanse etmek için daha çok alkol
almaktadır. Alkolle ilişkili medikal hastalıklara daha tutulmaktadırlar.
• DRD2 TaqI A1 genotipi alkol bağımlılarında mortalite riskini
artırmaktadır. (Berggren U, 2010)
• DRD2 geninin TaqI A aleli, alkol ve madde
bağımlılığı, sigara içme, obesite, kompulsif
kumar ve birçok kişilik özellikleriyle (yenilik
arama, zarardan kaçınma, ödülle ilişkili
impulsivite, antisosyal özellikler) ilişkili olduğunu
göstermiştir. (Noble EP ve ark, 1998)
• Çoğul madde (sigara, alkol, eroin, cocain, esrar,
amfetamin) bağımlılığında TaqIA1 ve TaqIB1
allel prevalansı kontrollere göre daha yüksek.
(O’Hara BF ve ark,1993; Smith SS ve ark, 1992)
Nikotin
• A1 allel prevalansı sigara içmeyenlerde, eski
içicilerde ve içenlerde tedrici olarak artmaktaydı.
Ayrıca A1 hem içenlerde hem de eski içicilerde
içmeyenlere göre anlamlı derecede daha
fazlaydı. (Noble EP,1994)
• A1 veya B1 alleli taşıyanlarda başlama yaşı
daha küçüktü. Ayrıca bu allelleri taşıyanlar
taşımayanlara göre daha fazla bırakma
girişiminde bulunmuştu, bu da neden bazı
kişilerin bir türlü bu maddeden uzak
duramadığının açıklar. (Spitz MR,1998)
• Bazı çalışmalarda alkol bağımlılığı ile DRD2
geninin Taq I A alleli (Blum, 1990; Noble, 1991; Noble, 1998;
Ferguson, 1997; Noble, 2000; Lu, 2001; Connor, 2002) veya Taq I B
alleli (Blum, 1993; Noble, 1998; Lu, 2001 ) ile ilişki
saptanırken,
• bazı çalışmalarda bu ilişki gösterilememiştir
(Bolos,1990; Gelernter, 1991; Gelernter, 1999; Sander, 1999; Blomqvist,
2000; Pastorelli, 2001; Matsushita, 2001; Karaoğuz, 2004).
• İki metaanalizin sonuçları ise anlamlı ilişki
olduğunu doğrulamıştır. (Cloninger, 1991; Noble, 2000).
DRD2 TaqIA
Ülkemizde yapılan çalışmalar
• Tip 2 alkol bağımlıları (n:52) ve alkol bağımlısı
olmayanlarda (n:93) DRD2 TaqI A1 allel sıklığı açısından
anlamlı bir fark saptanmamıştır (Karaoğuz ve ark. 2004)
• Alkol bağımlıları (n:64) ile alkol bağımlısı olmayan (n:54)
bireyler, DRD2 TaqI A1 ve B1 minör allelerinin sıklığı
açısından anlamlı fark göstermedi. Alkol bağımlılarında
kişilik özellikleriyle DRD2 geninin TaqI A1 ve B1 minör
alleleri arasında ilişki saptanmadı. (Dalmış ve ark,2005, tez
çalışması)
Bu çelişkili sonuçların çeşitli nedenleri olabilir:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Kontrol grubunun seçiminde farklılıklar
Şİddetli derecede alkol bağ. (sirotik) çalışmaya
alınmaması
Etnik köken ve ırk farklılıkları (Stratification bias)
Örneklemin küçük olması
Alkol bağımlılığı etyolojik ve klinik açıdan çeşitliliği olan
bir hastalıktır. Bu nedenle DRD2 geni, yalnız alkol
bağımlılığının spesifik bir alt tipi ile (erken başlangıçlı
tip, şiddetli tip ve benzeri) ilişkili olabilir.
Çevresel etkenler (din)
Multigen kalıtımı
Epigenetik faktörler
Tedaviyle ilişkisi
• Daha az D2 reseptörüne sahip olan A1+ kişilerin A1olanlara göre pekiştirici etkiyi elde etmek için
dopaminerjik ödül yolaklarının sürekli uyarılmasına,
dolayısıyla daha yüksek doz alkole ihtiyaç duydukları
saptanmıştır. Ayrıca tedavi sonucuna bakıldığında A1+
allel taşıyan alkol bağımlıları taşımayanlara göre
daha kötü prognoza sahip oldukları görülmüştür (Noble
EP, 1996).
• Wiesbeck ve arkadaşlarının çalışmasında, alkol
bağımlılarının yatırılarak detoksifikasyon tedavisinden
sonraki bir yıllık izleminde arınık kalma veya nüks
oranlarının DRD2 veya DRD3 gen varyantları ile ilişkili
olmadığı gösterilmiştir (Weisbeck CA ve ark, 2003).
Tedaviyle ilişkisi
• Metadon tedavisi başarısız sonuçlanan
bağımlıların, başarıyla tedavi edilenlere göre 4
kat daha fazla A1+ alleline sahip oldukları
görülmüştür (Lawford BR ve ark, 2000) (Noble EP,1998)
• Bu nedenle opioid bağımlılarında tedavi öncesi
opioid kullanımı ve tedavi sonuçlarını
öngörmede DRD2 genotipik farklılıkları önemli
olabilir.
Tedavi çalışmaları
• Eğer A1+ kişilerin beyninde DRD2 res daha az ise ve
sssde dopaminerjik durum (ton) daha zayıflamışsa,
bromokriptin gibi D2 res agonistleri A1+ alkoliklerde A1alkoliklere göre daha yararlı olabilir miydi?
•
• BRO A1+, BRO A1-, PLA A+, PLA A-.
• Craving ve anksiyetede en büyük ve anlamlı azalma
BRO A1+ de oldu. Ayrıca BRO A1+ olanların tedavide
kalma oranı PLA A1- e göre sign daha yüksekti. Bu A1+
olanların – ye oranla tedaviye daha uyumlu olduğunu
gösterir. Bu da DRD2 geotipinin tedavi sonucunu farklı
açılardan etkilediğini akla getirir. (Lawford BR,1995)
“Bağımlı beyinde gen ekspresyonu
değişikliği”
• Uzun süreli bağımlılık yapıcı madde kullanımı, beyin
fonksiyonlarında, birey maddeyi almayı bıraktıktan sonra da devam
eden süregen değişikliklere yol açar. Bağımlı beyni, bağımlı
olmayanın beyninden, beyin metabolik aktivitesindeki değişiklikler,
reseptör mevcudiyeti, gen ifadesi (ekspresyonu) ve madde ile ilgili
uyaranlara verdiği yanıtla açık şekilde farklılıklar gösterir.
Bağımlılığın beyin yapısındaki ve fonksiyonlarındaki değişikliklerle
sonuçlanması bağımlılığı esas olarak beyin hastalığı yapar.
Beyindeki metaforik şalter, uzamış alkol ya da madde kullanımından
sonra atıyor gibi görünmektedir. Başlangıçta madde kullanımı istemli
bir davranışken, bu şalter attığında, birey kompulsif alkol veya
madde arayışı ve kullanımıyla karakterize bağımlılık durumuna
geçer.
(Leshner A.I. Addiction is a brain disease, and it matters. Science. 1997)
Alkolik beyinde gen ekspresyonu
Dodd PR ve ark, 2004,Addictive Behaviours
• Res ve taşıyıcı farmakolojisi bazı genlerle belirlenir
• Bazı genotipler, superior frontal korteksde inhibitör-eksitatör dengeyi
değiştirerek bu bölgedeki eksitotoksisiteyi artırabilir.
• ADH3-1,1 genotipi NMDA res ekspresyonunu değiştirerek
eksitotoksisiteyi artırabilir
• DRD2B genotipi GABA A subunit protein ekspresyonunu
değiştirerek uzun süre alkol alındığında beyinde eksitotoksik
olaylara aracılık eder.
• Hem alkol tüketimi reseptörün subunit kompozisyonunu değiştirir
hem de alkole ırsi olarak yatkın bireyler isoformların farklı
popülasyonlarını içerir.
Genler
• Vücudumuzda 75 trilyon
hücre var. Her hücre
çekirdeğinde ise insanın
fiziksel ve sağlık
durumunu belirleyen
kromozomlar,
kromozomlarda da 3,2
milyar yapıtaşı (ATCG)
ihtiva eden DNA molekülü
vardır. Buna genetik şifre
denir. Üzerindeki yapıtaşı
gruplaşarak 25.000
civarında geni meydana
getirir.
İnsan genom projesi
• 18 ülkenin destek verdiği Human Genom Projesi, 1990 yılının Ekim
ayında başladı. Projenin amacı insanın gen haritasının, yani genetik
şifresinin çözülmesini sağlamak: insan DNA’sında bulunan 3 milyar
kadar baz çiftinin dizilimini ve bunların % 2-5 ‘ini oluşturan genlerin
yerini bulmaktı. 2003’de tamamlandı
• Dış görünüşümüzdeki onca farklılığa rağmen, aslında biz insanların
kalıtsal yapısı büyük ölçüde birbirine benzer. İnsanların DNA
yapılarının %99, 9’u ortaktır.
• Tek yumurta ikizleri dışında iki insanın genomu arasında sadece
yüzde 0.1'lik fark var. Ahmet'i Ahmet, Ayşe'yi Ayşe yapan genetik
şifredeki bu farka polimorfizm deniyor.
DNA, bir insanın göz renginden ten rengine, vücut
yapısından boyuna kadar çeşitli fiziksel özelliklerini
belirlemenin yanı sıra sağlığı ve yaşam süresi konusunda
da önemli rol oynuyor.
• Genomdaki küçük değişiklikler, insanları
uzun, kısa, şişman, ince, sarışın, kızıl veya
bazılarını sağlıklı, bazılarını çok hasta
yapmaya yetiyor.
• 3 milyon harften oluşan sıtma kodunun
içindeki bir A harfi yerine G harfi koyulursa,
hastalık öldürücü hale geliyor.
•
Bir insanın 40 yaşına geldiğinde akciğer
kanseri olacağı veya 45 yaşına geldiğinde
Alzheimer hastası olacağı genlerinde
yazılıdır. Eğer bu gen kozatif denilen
kesin bir gense o kişi ne yaparsa yapsın
istediği kadar sigara içmesin veya
matematik profesörü olsun o hastalığa
yakalanmaktadır.
•
Bir de yatkınlık genleri vardır. Yani
hastalığa yatkınlık genetik olarak geçer.
Eğer kişi kendisine iyi bakarsa, dengeli
beslenir, kötü alışkanlıklardan uzak durur,
sakin ve huzurlu bir hayat sürerse genetik
olarak aday olduğu halde hasta
olmayabilir.
•
Gen haritasının (Genom) çıkarılması bu
gerçeği değiştirme yönünde önemli bir
adım olmuştur.
• Genomik tıp, yalnızca genlerin keşfiyle değil, kodlanan
proteinin işlevi ile de ilgileniyor. Fakat iş burada da
bitmiyor. DNA şifresinden, son ürün proteine giden uzun
yolda pek çok değişik kontrol mekanizması da devreye
giriyor. Hücre içindeki hassas kontrol mekanizmaları,
doğru zamanda, yerde, miktarda, doğru proteini üretmek
üzere kodlanmış. Bir genin varlığı her zaman kodladığı
proteinin de var olacağı anlamına gelmiyor. Örneğin,
alkolle hiç tanışmamış bir bireyin taşıdığı alkolizm geni,
hiçbir etki göstermeyebiliyor.
• Genlerin ve kodladıkları proteinlerin yanı sıra, bunların
birbirleriyle ilişkisini de çözümlemek gerekiyor. Genom
haritamız çıktığında elimizde nerede, ne zaman, nasıl,
ne kadar çalıştığını belirlememiz gereken binlerce
protein olacak.
•
Gen Tedavisi :
Hastalara tedavi edici genleri aktararak ya da zararlı olan genleri etkisiz hale
getirerek (kronik) sağlık problemlerinin çözülmesine gen tedavisi denir.
•
Önümüzdeki yıllar tıptaki erken tanı ve tedavi uygulamalarında büyük değişimlere
gebedir. Hipotez şöyle: Gen taşıyıcılar geliştirilecek gen tedavisi gerçekleştirilecek
örnek olarak bağımlılık geni taşıyan çocuğun genlerindeki o şifre iptal edilecek ve
çocuk o yaşa geldiğinde bağımlı olmayacak.
•
Genetik Mühendisliğinin Amacı ve Yapılan Çalışmalar
1.
Canlıların özürlerinin giderilmesini sağlamak
2.
İnsandan insana ya da hayvandan insana doku ve organ naklinin yapılması
3.
Daha verimli ve dayanıklı hayvan ve bitki türlerinin ve ürünlerinin elde edilmesi
(GDO)
4.
Bedensel ve kalıtsal hastalıklarının tedavi edilmesini sağlamak
5.
Şeker (diyabet) hastalığının tedavisinde kullanılan insülin hormonunun bakteriden
üretilmiştir.
6.
Alkolizm, madde bağımlılığı, suça yatkınlık gibi sorunların, insanın genetik
yapısının değiştirilmesi ile ortadan kaldırılmaya çalışılması
7.
Genetik kopyalama (klonlama) yapılmasını sağlamak (1975- 1997- Dolly Patron)
8.
Gen tedavisi uygulamasının yapılmasını sağlamak
9.
İnsanın genetik şifresinin çözümlenmesi
“Hastalık geni bulma” geni bulundu!
• Bağımlılığın kalıtsal yönünü tek bir gen
değil birçok minör genin birbiriyle etkileşimi
açıklayabilir.
Genom çapında asosiyasyon
(GWA) çalışmaları
•
•
•
•
Alkol bağımlıları (European-Americans)
Metamfetamin bağımlıları (Asians)
Nikotin bağımlıları (European)
Kontrollerle karşılaştırılmış, hayvan
çalışmalarıyla da bulgular desteklenmiştir.
• Madde bağımlılığına, ortak allelik varyantların
poligenik olarak katkıda bulunduğu
belirlenmiştir.
Uhl GR ve ark, 2008
GWA çalışmaları
• Madde bağımlılığına yatkınlık genleri 4, 5, 9, 10,
11 ve 17. kromozomlarda
• aldehyde dehydrogenase (ADH),
• nicotinic acetylcholine receptor (nAChR)
subunits,
• GABAA (gamma-aminobutyric acid A) receptor
subunit 2 (GABRA2),
• ankyrin repeat and kinase domain containing 1
(ANKK1),
• Neurexin genleri
Ming D. Li ve Margit Burmeister, 2009
NRCAM: neuroglian-related cell adhesion molecule
(neuronal cell adhesion molecule)
• Bu moleküller kendi aralarında olusturdukları homotipik
adezyonla sinir sisteminin gelisiminde; özellikle akson
uzaması ve nöral bağlantıların sağlanmasında rol oynar.
• Adezyon molekülleri, hücreleri birbirine bağlamanın
yanısıra sinyal iletiminde de rol alır.
• Genom taramasında gelişmekte olan beyinde ve erişkin
beyninde nöronal bağlantı oluşumunda bireysel
faklılıklara neden olan bazı adezyon molekülleri (NrCAM,
neurexin) saptandı. (Ishiguro H, 2006)
“drug memories”
“maddeyle ilişkili anılar”
• Çoğu kişide bağımlılık kademeli olarak gelişir:
deneme→ düzenli kullanma→ kötüye kullanım
→ bağımlılık
• Tekrar kullanmaya neden olan anılar, yani
belletici süreçler (mnemonic processes) ve
bilişsel işlevler (working memory) bağımlılık
gelişiminde önemli. (Uhl GR,2004)
• NrCAM geni, bağımlılıkla ve belletici süreçlerle
ilgili beyin bölgeleri (hipokampüs, frontal lob)
volümünü etkileyerek bağımlılık yatkınlığına
genetik olarak etki ediyor olabilir. (Uhl GR, 2006)
Epigenetik
• DNA’nın yapısı ve nükleotidlerin dizilişi bir canlının tüm
hücrelerinde aynı olmakla birlikte, hücreler arası
farklılıklar gen ifadesindeki değişikliklerden
kaynaklanmaktadır. Bu değişikliklere epigenetik
düzenekler aracılık etmektedir.
• Bir karaciğer hücresi ile bir kas hücresi, tamamen aynı
genotipi paylaşırlarken birbirinden farklı ve bağımsız
hücre fonksiyonlarına sahiptirler.
• Epigenetik düzenekler DNA kodunda herhangi bir
değişiklik olmaksızın metilasyon, asetilasyon ve
fosforilasyon gibi düzeneklerle gen aktivitesinin
değişmesini içerir.
Epigenetik
• Irsi (kalıtımsal) olup genetik olmayan
fenotipik varyasyonları incelemektedir. Bu
değişiklikler hücreyi ya da organizmayı
doğrudan etkilemektedir ancak, DNA
dizisinde hiç bir değişiklik
gerçekleşmemektedir.
•
Tamamen aynı genotipe sahip tek yumurta ikizlerinin, nasıl olur
da hastalıklara genetik yatkınlıkları farklı olur?
•
Çevremiz ve de yaşam tarzımız bizi (gen ifademizi dolayısıyla
bizi) ne kadar, nasıl etkiler?
İkiz kızkardeş:
•
Arzu-- Finlandiya
Aslı-- Suudi Arabistan
•
•
Epigenetik düzenekler beslenme, annenin bakım/davranış
özellikleri, hormonlar, alkol ve ilaçlar gibi çeşitli çevresel
uyaranlardan etkilenmektedir. Örneğin beslenme, DNA
metilasyonu yoluyla gen ekspresyonunu etkileyebilmektedir.
•
Bu etkiler bizden sonraki kuşaklara da aktarılır mı?
AGUOTİ FARELERİ
Tipik olarak, aguoti faresi doğurduğu zaman, yavruların çoğu ebeveynlerine tamamen
benzerler: sarı, şişman ve yaşamı kısaltan hastalıklara karşı hassas. Ancak, Jirtle ve
Waterland’ın deneyindeki ebeveyn fare, tamamen farklı görünen yavrular üretti. Bu genç
fareler zayıf ve kahverengi idi. Dahası, ebeveynlerinin kansere ve diyabet hastalıklarına
hassaslıklarını göstermediler ve dinç bir ihtiyarlık yaşadılar. Aguoti geninin etkileri
silinmişti.
Dikkate değer şekilde, araştırmacılar farenin DNA’sının tek bir harfini değiştirmeden bu
dönüşümü gerçekleştirdiler. (Jirtle R ve Waterland R,2000)
•
Annenin diyetini değiştirdiler. Gebe kalmasından hemen önce başlayarak, Jirtle ve
Waterland bir anne fare test grubunu bir gene yapışıp onu kapatabilen küçük
kimyasal kümeler olan metil donörleri bakımından zengin bir diyetle beslediler. Bu
moleküller çevrede yaygındır ve soğan, sarımsak, pancar ve çoğunlukla hamile
kadınlara verilen besin destekleri dahil bir çok gıdada bulunur. Anneler tarafından
tüketildikten sonra, metil donörler embriyo kromozomları geliştirmek ve kritik agouti
geni için çalışmaya başladılar. Anneler agouti genini çocuklarına sağlam aktardılar,
ama metilce zengin hamile diyetleri sayesinde, gene, genin sağlığa zararlı etkilerini
azaltan kimyasal bir anahtar (elektrik düğmesi) eklediler.
Alkol bağımlılığı tipleri
• Tip 1: epigenetik tip
• Tip 2: genetik tip
Alkolizm epigenetiği
• DNA metilasyonunda artışın alkol bağımlılığı ve
aşerme (craving) ile ilişkili olduğu,
• DNA metilasyonunun alkol dehidrogenaz (ADH)
geninin ekspresyonun etkilediği, insanlarda
epigenetik düzeneklerin bağımlılık gelişiminde
etkili olduğu bildirilmiştir.
(Tsankova N ve ark. Epigenetic regulation in psychiatric
disorders. Nat Rev Neurosci 2007)
İnsan epigenom projesi
• Japonya, Avrupa ve ABD’deki araştırma
merkezlerinin hepsi böyle bir projenin zorluğunu
belirlemek için bireysel pilot çalışmalara
başladılar. Erken işaretler teşvik edici. Haziran
2009’da, Avrupa İnsan Epigenom Projesi üç
insan kromozomunun epigenetik modelleri ile
ilgili verileri yayınladı.
• Son zamanlarda epigenetik modellerin
şifrelerini çözmek için uluslar arası bir
epigenom projesi fikri ortaya atıldı.
• MDS (MiyeloDisplastik Sendrom) hastalarıyla
2006 ve 2007’de yapılan deneysel epigenetik
tedavi çalışmalarında hastaların %50’si
tamamen iyileşmiş, hiç bir yan etki
görülmemiştir. 2008 yılının başlarında FDA
tarafından kabul edilen desitabin adlı epigenetik
etkili kimyasal, Amerika'da ve Avrupa'da
"dacogen" ticari ismiyle piyasaya sürülmüştür.
• Gelecekte bağımlılık tedavisinde epigenetik
ilaçlar neden olmasın!
Özet
Aile, ikiz, evlat edinme çalışmaları
Enzimlerle ilgili: ADH ve ALDH genotipleri
Moleküler genetik : DRD2, DRD4
GWA: Madde bağımlılığına yatkınlık genleri 4, 5,
9, 10, 11 ve 17. kromozomlarda .
• ADH, nAChR, GABRA2, ankyrin repeat and
kinase domain containing 1 (ANKK1), Neurexin,
NrCAM
• Epigenetik
•
•
•
•
Son söz
• Ebeveynlerimizden miras aldığımız şey
kromozomlardır ve kromozomlar sadece
yüzde 50 DNA’dır. Diğer yüzde 50 protein
moleküllerinden oluşur ve bu proteinler
epigenetik işaretleri ve bilgiyi taşır.
• Kişinin diyeti, davranışı veya çevresi
tarafından yapılan epigenetik değişiklikler
uzak geleceğe yansıtılabilir.
• Basitçe ifade edersek ve ne kadar garip
görünürse görünsün, bugün yediğimiz ve
içtiğimiz şey büyük - büyük torunlarımızın
sağlığını ve davranışını etkileyebilir.