MİYOKARD İSKEMİSİ ve APOPİTOZİS

KALP İSKEMİSİNDE YENİ
BOYUTLAR
Doç.Dr.Tayfun Güler
24.10.2002
KALP İSKEMİSİNDE YENİ
BOYUTLAR
•
•
•
•
•
•
Miyokard iskemisi
Reperfüzyon hasarı
Stunning
İskemik önhazırlama
Hibernasyon
Apopitozis
MİYOKARD İSKEMİSİ
Koroner
iskemi
Derlenme
Bölgesel
duvar hareketi
anormalliği
Enfarktüs
MİYOKARD İSKEMİSİ
Geri dönebilir
hasar
Geri dönüşsüz hasar
Sol
ventrikül
Koroner
oklüzyon
Nekroz
Risk bölgesi
20 dk
• İskemi
• Canlı doku
•
40 dk
Subendokardiyal
nekroz
3 st
> 3-6 st
Nekrozun
Transmural
yayılması enfarktüs
(midmiyokard,
subepikard)
MİYOKARD İSKEMİSİ
Geri dönebilir
hasar
Geri dönüşsüz hasar
Sol
ventrikül
Koroner
oklüzyon
Risk bölgesi
20 dk
Nekroz
40 dk
• Subendokardiyal
nekroz
3 st
> 3-6 st
MİYOKARD İSKEMİSİ
Geri dönebilir
hasar
Geri dönüşsüz hasar
Sol
ventrikül
Koroner
oklüzyon
Nekroz
Risk bölgesi
20 dk
40 dk
3 st
• Nekrozun
yayılması
(midmiyokard,
subepikard)
> 3-6 st
MİYOKARD İSKEMİSİ
Geri dönebilir
hasar
Geri dönüşsüz hasar
Sol
ventrikül
Koroner
oklüzyon
Nekroz
Risk bölgesi
20 dk
40 dk
3 st
> 3-6 st
• Transmural
enfarktüs
MİYOKARD İSKEMİSİ
FİZYOLOJİK VE
METABOLİK DEĞİŞİKLİKLER (I)
•
•
•
•
•
•
•
Anaerobik metabolizma
Kontraktilitede azalma ve durma
EKG değişiklikleri
ATP , ADP 
Kreatin fosfat tükenmesi
Laktat ve H+ birikimi, pH’da azalma
Hücre ödemi
İSKEMİNİN TEDAVİSİ
• Reperfüzyon:
– Spontan
– Farmakolojik girişim
– Cerrahi girişim
• İskemik hasar gelişme hızının azaltılması
– Antiiskemik ajanlar
– Derlenmeyi hızlandıracak girişimler
– Endojen yanıtların düzenlenmesi
İSKEMİ TEDAVİSİ
İSKEMİK
ZEDELENMENİN YAVAŞLATILMASI
•
•
•
•
Proton ve toksik metabolit birikimi 
Besin ve enerji tüketimi miktarının değiştirilmesi,
Hücresel sodyum ve kalsiyum yükü 
Potasyum, ko-faktörler ve eser elementlerin
kaybının önlenmesi,
• Hücre çekirdeği elemanları hasarı 
• Litik enzim aktivasyonu ve lökosit atağının
önlenmesi,
• Hücre şişmesi ve membran yırtılmasının
engellenmesi.
İSKEMİ TEDAVİSİ
İSKEMİK
ZEDELENMENİN YAVAŞLATILMASI
•
•
•
•
•
•
Kalsiyum antagonistleri,
Tamponlar
Osmotik ajanlar
Substratlar
Ekstrasellüler yüksek enerjili fosfatlar
Magnezyum
İSKEMİ TEDAVİSİ
REPERFÜZYON HASARI
• Vasküler ve mikrovasküler hasar,
• Endotel hücrelerinde disfonksiyon,
• Miyositlerde
– Ödem,
– Apopitozisde artma,
– Nekroz miktarında artma
• Kardiyak kontraktil disfonksiyon
•
REPERFÜZYON HASARI
MEKANİZMA
Oksidan üretimi
Enflamatuar yanıt
SERBEST
OKSİJEN RADİKALLERİ
REPERFÜZYON HASARI
1. OKSİDATİF STRES
2. ENFLAMATUAR YANIT
Miyosit
Mitokondri
Elektron
transportu
O2-
Sarkolemma
Çekirdek
Endoplazmik
retikulum
Mikrozom
Sitokrom Amino asit Araşidonik
asit
P450 oksidasyonu
kaskadı
H2O2
OH-
Pathobiology and Clinical Impact of Reperfusion Injury
REPERFÜZYON HASARI
1. OKSİDATİF STRES
2. ENFLAMATUAR YANIT
SERBEST
OKSİJEN RADİKALLERİ
• Hücre membranında peroksidasyon
– Fosfolipitler
– Proteinler
• Fonksiyon bozukluğu
– Mitokondri
– Sarkoplazmik retikulum
REPERFÜZYON HASARI
1. OKSİDATİF STRES
2. ENFLAMATUAR YANIT
ENFLAMATUAR
YANIT
Nötrofiller
Kompleman sistemi
ENFLAMATUAR YANIT
1. NÖTROFİLLER
2. KOMPLEMAN AKTİVASYONU
NÖTROFİLLER
Endotel
•
SOR
PAF
C5a
NO
Adenozin
Nötrofiller Rolling
İntegrinler
CD11/CD18
L-selektin
P-selektin
Adezyon
Ekstravazasyon
PECAM-1
ICAM-1
VDKH
Miyosit
Endotel
VDKH
Migrasyon
SOR
Proteazlar
Proinflamatuar
medyatörler
Miyosit
ENFLAMATUAR YANIT
1. NÖTROFİLLER
2. KOMPLEMAN AKTİVASYONU
•
KOMPLEMAN SİSTEMİ AKTİVASYONU
ANAFİLATOKSİN OLUŞUMU
C3a
C4a
C5a
VAZOKONSTRİKSİYON
PERMEABİLİTE
ARTIŞI
REPERFÜZYON HASARI
1. OKSİDATİF STRES
2. ENFLAMATUAR YANIT
MEMBRAN ATAK KOMPLEKSLERİ
(MAC, C5b-9)
C3
C3a
C4a
C3b
C5b-9 (MAC)
C5b
C6
C5b67
C5a
C5b
C7
C8
C9
Membran
REPERFÜZYON HASARI
SINIFLAMA
• Vasküler reperfüzyon hasarı
• Reperfüzyon aritmileri
• Letal reperfüzyon hasarı
– Hücre ölümü
• Nonletal reperfüzyon hasarı
– Miyokardiyal stunning
REPERFÜZYON HASARI
1.
2.
3.
4.
Vasküler reperfüzyon hasarı
Reperfüzyon aritmileri
Letal reperfüzyon hasarı
Nonletal reperfüzyon hasarı
VASKÜLER
REPERFÜZYON HASARI
• Vasküler endotelde progressif hasar
–
–
–
–
Şişme, kabarcıklaşma
Yırtılma
Nötrofil agregasyonu
NO sentezinde inhibisyon
• Koroner kan akımı rezervinde azalma
• Mikrovasküler oklüzyon
• No-reflow fenomeni
REPERFÜZYON HASARI
1.
2.
3.
4.
Vasküler reperfüzyon hasarı
Reperfüzyon aritmileri
Letal reperfüzyon hasarı
Nonletal reperfüzyon hasarı
REPERFÜZYON
ARİTMİLERİ
• Ventriküler aritmiler:
– Ventrikül taşikardisi
– Ventrikül fibrilasyonu
• Kısa süreli iskemiler (5-15 dk) sonrası
• Koroner spazm ile birlikteliği
– Ani ölüm
Lie JT. Cardiovasc Res 1993;27:1906
REPERFÜZYON HASARI
1.
2.
3.
4.
Vasküler reperfüzyon hasarı
Reperfüzyon aritmileri
Letal reperfüzyon hasarı
Nonletal reperfüzyon hasarı
•
•
•
•
LETAL
REPERFÜZYON HASARI
Reperfüzyon  hücre ölümü
İnsan çalışmalarında ?
Çelişkili veriler ?
Apopitozisin rolü ?
REPERFÜZYON HASARI
1.
2.
3.
4.
Vasküler reperfüzyon hasarı
Reperfüzyon aritmileri
Letal reperfüzyon hasarı
Nonletal reperfüzyon hasarı
NONLETAL
REPERFÜZYON HASARI
(MİYOKARDİYAL STUNNING)
Kısa süreli
oklüzyon
Reperfüzyon
Uzun süren
derlenme
Bölgesel duvar hareketi anormalliği
REPERFÜZYONDA KORUYUCU
YAKLAŞIMLAR-I
• Ekstrasellüler elektrolit modifikasyonları,
– Potasyum,
– Kalsiyum,
– Sodyum ve magnezyum
• Substrat varlığı ve kullanımının manüplasyonu
– Glutamat,
– Aspartat veya
– Piruvat
• Serbest radikaller ve oksidan stresin kontrolü,
–
–
–
–
Süperoksit dismutaz,
Katalaz,
Vitamin E ve C
Allopurinol
REPERFÜZYONDA KORUYUCU
YAKLAŞIMLAR-II
• Fiziksel faktörlerin manüplasyonu,
–
–
–
–
Oksijen basıncı
Sıcaklık
Osmolarite
pH
• Kan kaynaklı elemanların kontrolü,
– Lökosit ve platelet gibi
• Vazoaktif ajanlar
– Adenozin, nitratlar ve dipridamol
–
REPERFÜZYON HASARI
ENDOJEN YANITLARIN
DÜZENLENMESİ
• Stres proteinler
– Stresten 24 saat sonra pik
– Kalbin iskemiye direncinde artış
– Mekanizma ?
• İskemik önhazırlama
İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA
• Murry, 1986
• Köpek çalışması
İskemi
(40 dk)
İskemi
Reperfüzyon
İskemi
Reperfüzyon
İskemi
Reperfüzyon
İskemi
Reperfüzyon
İskemi
(40 dk)
İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA
MEKANİZMA-I
• Miyositler:
– Enerji gereksinimlerini azaltmaları,
– ATP depolarını korumaları,
– Osmotik yük ve asidoz gelişimini
yavaşlatmaları
İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA
FARMAKOLOJİK
İSKEMİK ÖNHAZIRLAMA
•
•
•
•
•
•
•
•
Adenozin ve adenozin reseptör agonistleri
Norepinefrin
Bradikinin
PKC agonistleri
KATP kanal açıcıları (Nikorandil)
NO donörleri
Ciddi hemodinamik yan etkiler
Yoğun bakımda kullanılabilirlik ?
HİBERNASYON
• Azalmış koroner kan akımı
• Miyokard ve sol ventriküler fonksiyon
bozukluğu
• Metabolik downregülasyon
• Laktat üretimi : Ø
• Kardiyomiyosit dejenerasyonu:
– Perinükleer glikojen ve mitokondri depoları
– Miyofilamentlerde azalma
HİBERNASYON
TEDAVİ
• Reperfüzyon gerekliliği
• Farmakolojik tedavi yok
– Koroner perfüzyonu arttıran ilaçlar
– Miyositleri iskemiye karşı koruyan ilaçlar
MİYOKARD İSKEMİSİ ve
APOPİTOZİS
Miyokard
İskemisi
ONKOZİS
Hücre
ölümü
APOPİTOZİS
MİYOKARD İSKEMİSİ ve
APOPİTOZİS
Onkozis
Apopitozis
Hücre volümü
Ödem
Küçülme
Kromatin
Kümeleşme Kondensasyon
Mitokondri
Hasarlı
Sağlam
Hücre membranı
Rüptüre
Sağlam
Nükleozomal DNA
Düzensiz
Enflamasyon
Var
185 kB’lık
bölünmeler
Yok
APOPİTOZİS
APOPİTOZİS
MİTOKONDRİLERİN ROLÜ
Proapopitotik
faktörler
Antiapopitotik
faktörler
Bax
Bak
Bak
Bcl2
Bid
Bcl-XL
Mitokondri
Bax
Bcl-w
Sitokrom-C
AIF *
Prokaspaz9
*Apopitoz indükleyen faktör
APOPİTOZİS
MİTOKONDRİLERİN ROLÜ
Proapopitotik
faktörler
Antiapopitotik
faktörler
Bax
Bak
Bak
Bcl2
Bid
Bcl-XL
Mitokondri
Bax
Bcl-w
Sitokrom-C
AIF*
Prokaspaz9
*Apopitoz indükleyen faktör
APOPİTOZİS
MİTOKONDRİLERİN ROLÜ
APAF-1
Mitokondri
Sitokrom-C
Sitokrom-C
Apopitozis
Proteaz Active edici Faktör
AIF
Prokaspaz9
Sistein proteaz pro-kaspaz
APOPİTOZİS
MİTOKONDRİLERİN ROLÜ
Prokaspaz-9
Mitokondri
AIF
APOPİTOZİS
MİTOKONDRİLERİN ROLÜ
Apopitozom
Mitokondri
AIF
APOPİTOZİS
MİTOKONDRİLERİN ROLÜ
Kaspaz-9
Kaspaz-3
Mitokondri
Fosfatlar
Kaspaz-6
Protein kinazlar
Kaspaz-7
APOPİTOZİS
MİTOKONDRİLERİN ROLÜ
Kaspazlar
DNA onarım enzimi
(poly-ADP-ribose-polymerase)
hasarı
DNA fragmantasyonu
Hücre ölümü
A
P
O
P
İ
T
O
Z
APOPİTOZİS
SONUÇ
• Global iskemi
– Miyositlerin önemli miktarı onkozis ile ölür
– Apopitozis önem taşımaz.
• Akut bölgesel iskemi
– Kesin değil
– Ayrıntılı verilere gereksinim
• Hiberne miyokard (kronik iskemi)
– Apopitoz