HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER

HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER
Otokoidler (lokal hormonlar):
HİSTAMİN, SERATONİN, (peptit yapılı olanlar) ve PROSTOGLANDİNLER
otokoidlere tipik örneklerdir.
Hormonlar salgılandıkları yerden genel dolaşıma verilerek çok uzak noktalarda etki
oluşturur.
Nöroregülatörler ise çok çok kısa mesaede etki gösterir. Genellikle bir presinaptik
membrandan salınır ve postsinaptik membranı etkilerler, yani etki mesafesi sinaptik boşluk
kadardır.
Otokoidler, salındıkları yerin hormonlara göre çok daha yakınındaki dokuları etkiler.
Hücrenin yakın çevresindeki hücreleri hedef alır. Bunların vücutta kalış süreleri uzun değildir.
Çok çabuk yıkılırlar. Hormon kadar uzağa gidememesinin nedenlerinden biri de budur.
Prostoglandinler gibi otokoidler ise vücudun çok değişik yerlerinde yaygın
etkilere neden olabilmektedirler. Bu durum prostoglandinlerin salınıp dolaşıma
verilerek uzaklarda genel etki oluşturduğunu göstermez. Prostoglandinlerin
salındıkları yerler, diğer otokoidlere göre çok yaygın olduğundan bunlarda durum
farklıdır.
Bu otokoidler genellikle klinikte ilaç olarak kullanılmaz. Kullanılan “seratonerjik,
antihistaminik vb.”ilaçlar; bu otokoidlerini vücuttaki yazgılarını (sentez, depolanma, salınım)
değiştirmek ya da hedefledikleri reseptörleri etkilemek suretiyle etkinlik gösterirler.
HİSTAMİN VE ANTİHİSTAMİNİKLER
Histamin: Histidin aminoasitinin dekarboksilasyonu ile oluşan biyojen amin.
3 temel yapıda bulunur:
1. Nöronal histamin: Periferde de bulunsa da genellikle SSS’de yeralan nöronlarda
bulunur. Histaminerjik bir yolak henüz bilinmemektedir. Periferdeki nöronal
histaminin işlevi bilinmemektedir. t1/2 : 1 saat.
2. Mast hücre: Asıl olarak kemik iliği kökenli olan Mast hücrelerinde bulunurlar.
Histamini, heparinle kompleks olarak taşır. Bu hücrelerde oldukça yaygındır.
Deride, mukozalarda yaygın bulunur. Mast hücrelerinde yapılan histaminin etkisi
uzundur. t1/2 : 4 gün.
3. Mide mukozasında: Burada mide asit salgısı üzerinde etkisi vardır.
A. HİSTAMİN RESEPTÖRLERİ:
Histamin’in H1 ila H4 adlarıyla bilinen 4 tip reseptörü vardır. En bilinenleri H1 ve H2.
Klasik antihistaminiklerin histamin nedenli bazı olaylara (mide asit salgısı) etkili
olmadığı görüldükten sonra, farklı tiplerde histamin reseptörleri olduğu anlaşılmıştır. Söz
konusu antihistaminiklerin etkilediği reseptörler için H1 reseptörleri; buna etkili ilaçlara H1Blokörler denmiştir. Mide asit salgılanmasında görevli ve bu “H1 blokörlerden” etkilenmeyen
reseptörlere de H2 reseptörleri denmiştir. Daha sonra da benzer şekillerde H3 ve H4 reseptörleri
bulunmuştur.
•
•
•
•
H1 reseptörleri: Damar düz kası, mide barsak düz kası ve solunum düz kasında
vardır. Damar endotelinde, kalpte AV düğümde ve periferdeki afferent sinir
uçlarında var
H2 reseptörleri: Mide mukozasının palyetal hücelerinde, kalpte myokard ve SA
düğüm hücrelerinde ve solunum yollarının mukus salgılayan hücrelerinde bulunur.
H3 reseptörleri: Periferde bazı sinir uçlarında var.
H4 reseptörleri: Eozinofil hücrelerinde vardır.
Bazı damarlarda hem H1 hem H2 reseptörler var. H2 ler vazodilatasyon yönünde etki
yaparken H1 ler vazokonstrüksiyon yönünde çalışırlar. Ortaya çıkan net etki o dokuda hangi
tip histaminik reseptörlerin egemen olduğuna göre değişir. Bu yaygınlık türler arası değişiklik
gösterir.
İnsan damar endotelinde H2 ler yaygın olduğu için net etki vazodilatasyon yönündedir
ancak başka bir memeli türünde bu durum tersi yönde olabilmektedir.
Bazı durumlarda bir dokudaki histamin etkisi hem H1 hem de H2 reseptörler üzerinden
aynı yönden olabilir. Yalnız H1 üzerinden olan etkiler klasik antihistaminiklerce
sonlandırılabilirken, H2 lerin de devreye girdiği durumların sonuçların sonlandırılması için H2
blokörler de gerekir.
Örneğin:
Damarlarda Vazodilatasyon. histamin’in damarlardaki vazodilatör etkisi düşük
dozlarda H1 ler üzerindendir, yüksek dozlarında ise H2 ler de devreye girer. Bu
yüksek doz histaminin neden olduğu vazodilatasyon klasik antihistaminiklerce geri
çevrilemez.
Bronşlarda bronkokonstrüksiyon. H1 reseptörlerinin aktivasyonu bronşlarda
bronkokonstrüksiyona neden olurken H2 ler ise bronkodilatasyon yönünde
çalışırlar. İnsanda bronşlar ve solunum yolunda H1 egemen olduğundan
“bronşlarda histaminin net etkisi bronkokonstrüksiyon ve bronkospazmdır.”
Barsaklarda Tonus ve motilite artışı. Barsaklarda ise yalnız H1 ler vardır. Histamin
bu reseptörler üzerinden barsaklarda motiliteyi ve tonusu artırıcı etki yapar.
Midede asit salgılanması. Midede ise yalnız H2 reseptörleri bulunur ve aktivasyonu
asit salgısını artırır.
B. HİSTAMİN’İN FARMAKOLOJİK ETKİLERİ:
Histamin klinikte birkaç özel durum dışında ilaç olarak kullanılmaz ancak kimi
besinler, antijenler vücutta histamin salınımını artırırlar. Artan histamin başlıca şu etkileri
yapar:
• Temel etki damar düz kasını gevşetici etkisidir.
• Damar dışı düz kaslarda kasıcı ve tonusu artırıcı etki.
• Dış salgı bezlerinin uyarılması ile hipersalivasyon.
Bunlar dışında sistemlere göre etkileri şu şekilde sıralanabilir:
Kardiovasküler Sistem
Rezistans damarlar histamin etkisine çok duyarlı dokulardır. Bunlarda hem H1 ve hem
de H2 reseptörleri bulunur.
Histamin KV sisteme etkileri nedeniyle
• Vazodilatasyon
• Flashing
• Başağrısı
• Ödem
•
•
•
H1 ler aracılığıyla histaminin yaptığı vazodilatasyonda damar endotelinden NO
(nitrik oksit) ve Prostasiklin salınır.
H2 nin vazodilatör yöndeki etki mekanizması ise adenilat siklaz aktivasyonuyla
cAMP düzeyinin artması şeklindedir.
Damarlardaki bu vazodilatör etki özellikle yüzde, boyunda ve göğsün üst kısmında
belirginleşen kızarıklık şeklinde kendini gösterir.
•
Beyin damarlarındaki vazodilatasyon nedeniyle “başağrısı”na neden olabilir.
•
Damar düz kasının gevşemesine bağlı olarak permeabilite artışı ve bunun
sonucunda plazmanın ekstra vasküler kısma kaçması ile “ödem” görülür. Bu
olayda H1 ler asıl amildir.
•
Histamin akson refleksine neden olur. (levisin üçlü yanıtında da bahsedilecek)
Lewis’in Üçlü Yanıtı:
Histaminin deri içine enjeksiyonu sonucu tipik bir cevap ortaya çıkar.
Enjeksiyon yerinde küçük damarların genişlemesiyle bir kızarıklık oluşur. Bunu kısa
süre içinde enjeksiyon yerinde kabarıklık ve bu ödemi çevreleyen düzensiz kırmızı renkli bir
alan izler.
Bu olayda sırasıyla üç tipte hücre etkilenir: küçük damarların düz kası (kızarıklık),
kapiller ve venöz endotel (ödem) ve duyusal sinir uçları (akson refleksi). Bu üçüncü olaya
aracılık eden şey oluşan ödemdir. Bunun sonucunda afferent sinir uçları uyarılır. Bu uyarı
merkeze doğru giderken uyarının bir kısmı efferent yollardan geri döner. Bu refleks,
enjeksiyon yerinde “P Maddesi” salınımıyla kızarıklığa neden olurken, beyne ulaşan uyarı ise
kaşıntı hissini doğurur.
Bu olaylarda üç farklı hücre rol alsa da tüm olaylar yalnız H1 reseptörleri üzerinden
gerçekleşir ve H1 blokörlerce ortadan kalkar. H2 blokörlerin etkisi yoktur.
Solunum Düz Kası
H1 ler bronkokonstrüktör (BK), H2 ler ise bronkodilatör (BD) etki yönünde çalışır.
İnsanda bronşlarda da H1 egemen olduğundan net etki bronkokonstrüksiyon yönünde.
Histamin ayrıca insanda indirekt yoldan PG-F2α salımını artırarak da BK katkıda
bulunur. Normal kişide bu etki pek sorun yaratmazken, KOAH’ta ataklara neden olur.
H2 reseptörleri solunum yolu mukus salgısını artırıcı etkinlik gösterirler. Hatta bronşial
astma patogenezinde bu H2 reseptörlerin azaldığı görüşü de vardır ve BK/BD denge (H1 / H2)
BK lehine daha da artmıştır.
Bronşlarda bunlara ek olarak H3 reseptörleri, bronşlara gelen kolinerjik sinir uçlarında
tespit edilmiştir ve bunların asetilkolin salımını inhibe edici etkisi vardır. (Asetilkolin BK etki
yapar). Ancak bu durum da histaminin net BK etkisini engellemez.
Dış Salgı Bezleri
İnsanda mide mukozasında asit salgılayan hücreler histamin etkisine en duyarlı
hücrelerdir. Bunlar; histaminin en düşük dozlarından dahi etkilenir.
Bu nedenlerle:
•
•
Midedeki H2 reseptörleri aktive ederek midenin asit ve pepsin salgısını artırır.
Bunun dışında tükrük, gözyaşı, bronş mukoza salgısını da uyarıyor.
C. HİSTAMİNİN KULLANILIŞI
Histamin ilaç olarak kullanılmaz…Oral yoldan verildiğinde derhal barsak florası
bakterileri tarafından parçalanarak inaktive edilir. Ancak Histamin bazı hastalıkların
teşhisinde kullanılabilir.
Aklorhidri:
Midenin asit salgılama yeteneğinin olmaması durumudur. Bu hastalığın teşhisi için
0,5-1 mg histamin cilt altına enjekte edilerek birkaç saat boyunca mide suyu numuneleri
alınır. Bunlarda asit miktarları ölçülerek teşhise gidilir. Aklorhidri durumu; mide
karsinomasında veya atrofik gastrit olgularında ortaya çıkar.
Bu teşhis yönteminin esası mide mukozasındaki asit salgılayan hücrelerin histamin’in
etkisine en duyarlı doku olmaları ve buralarda H2 ler aracılığıyla asit salgısının artırılmasıdır.
Klinikte bu test yöntemi için histamin pek kullanılmıyor, selektif H2 reseptör agonisti
olan BETAZOL tercih edilebiliyor.
D. HİSTAMİN’İN YAN TESİRLERİ
Histaminin kendisi ya da histamin salımını uyaran maddeler ve durumlar başlıda
aşağıdaki yan etkilere neden olurlar:
•
•
•
•
•
•
Hipotansiyon
Refleks taşikardi
Bronkospazm ve dispne
Başağrısı
Bulantı-Kusma-Diyare
Barsak peristaltizmi artışı
Aşırı şekilde histamin salımına neden olan bir etkene maruz kalındığında bunun neden
olduğu sonuçların tedavisi için şu ilaçlar kullanılır.
1- Klasik antihistaminikler “H1 blokörleri”: histaminin reseptöre bağlanmasını önler.
2- Anrenalin: Histaminin fizyolojik antagonistidir. Vazokonstrüktör, bronkodilatör
özellikleriyle histaminin etkilerini geri çevirir.
E. ANTİHİSTAMİNİK İLAÇLAR
I. H1 Antagonistleri
• Mide asit salgısını engelleyici etkileri yoktur.
• Kimyasal yapı olarak antikolinerjiklerle benzerlik gösterirler.
• Yüksek dozlarda antikolinerjik etkileri vardır
• Düşük dozlarda ise selektif olarak H1 blokajı yaparlar.
Bu ilaçlar, histaminin H1 reseptörleri aracılığıyla oluşturduğu tüm farmakolojik etkileri
ortadan kaldırırlar.
• Hipotansiyonu ortadan kaldırırlar
• Kapiller permeabilite artışını geri çevirirler
• Bronkospazmı önlerler
• Barsak tonusunu azaltıp motilite artışını önlerler
• Yüksek doz histaminin H2 reseptörleri üzerinden oluşturduğu vazodilatasyonla
ortaya çıkan hipotansiyonda yetersizdirler, bu durumda H1 ve H2 antagonistler
beraber kullanılmalı.
Ortak Yan Tesirleri
Bu ilaçların neredeyse tamamında sedatif etki potansiyeli vardır. Bunun mekanizması
beyinde uyanık kalma halinin sürdürülebilmesinde önemli olan H1 reseptörlerinin blokajı ile
ilgilidir. Lipofilisitesi azaltılmış yeni nesil antihistaminiklerde bu etki minimuma indirilmiştir.
Bu sedatif etki haricinde H1 reseptör blokajı ile ilgisi olmayan tesirleri de vardır.
• Taşıt tutmasında: İç kulaktaki denge organlarının uyarılmasına bağlı ortaya
çıkan taşıt tutmasında etkili üyeler vardır.
• Bahar alerjilerinde: Daha yüksek dozlarda antikolinerjik etkileriyle saman
nezlesi gibi alerjilere karşı kullanılır. Bu antikolinerjik etki burun ve boğaz
salgılarını baskılıyor. Antikolinerjik etkileri az olduğundan tercih edilirler.
•
•
•
Antiemetik: Bazı türevleri beyinde kusma merkezini baskılayarak antiemetik
etki gösterir.
Antiparkinson: Bazıları hafif antikolinerjik etkileri nedeniyle parkinsonda
kullanılır.
Antiaritmik: Birkaç ilaç antiaritmik etkisi nedeniyle kullanılır.
Birinci kuşak H1 antihistaminikler:
•
•
•
•
•
•
Difenhidramin
Dimenhidrinat
Doksilamin
Antazolin
Mepiramin
Klorfeniramin
Lokal Anestezik
Hareket hastalığında
Belirgin sedasyon
Lokal anestezik etkisi kuvvetli
Sedatif + Lokal Anestezik
Sedasyon
İkinci kuşak (yeni nesil) H1 antihistaminikler:
Lipofilik özellikleri azaltıldığından KBB’yi geçemezler ya da çok az geçerler. Sedatif
etkileri oldukça azdır ya da yoktur.
•
•
•
•
Feksofenadin
Loratadin
Akrivastatin
Azolastin
Antihistaminiklerin en belirgin kullanılış yerleri alerjik reaksiyonlardır. Özellikle Tip I
Lokal alerjik reaksiyonlarda çok etkilidirler.
Sistemik alerjik reaksiyonlarda, özellikle anjioödem gibi hayati reaksiyonlar ortaya
çıkmış ise antihistaminikler çok yetersizdirler ve beraberinde glukokortikoialder de gerekir.
II. H2 reseptör blokörleri:
Klinik bakımdan en önemli özellikleri mide asit sekresyonunu inhibe etmeleridir.
Midede oluşan asit sekresyonu yemek yemek gibi bir lokal stimülasyonla gastrin
salgılanması üzerinden olabileceği gibi, Koku ve tad algılanması ile oluşan Vagal stimülasyon
sonucu tetiklenen mide asit salgısını da güçlü bir şekilde bloke eder.
H2 blokörleri; antiasitler ve antikolinerjiklere göre daha güçlü ilaçlardır.
Bu amaçla kullanılan bir diğer ilaç grubu da H+ pompası inhibitörleridir.
H2 antihistamniklerin bir diğer özelliği sadece artmış asit salgısını değil, bazal asit
salgılanmasını da baskılamalarıdır.
Bu amaçla bulunan ilk bileşik BRUNAMİT, daha sonra METİYOMİD’dir. Bu ilaçlar
şiddetli kemik iliği depresyonu yapmaları nedeniyle tedavideki değerlerini kaybetmişlerdir.
Daha sonra bu tip yan etkilerden arındırılmış ilk H2 antagonisti olan SİMETİDİN
tedaviye girmiştir. İlk yeterli, başarılı ve etkin ilaç olarak SİMETİDİN sayılmaktadır. Ancak
simetidinde de çok fazla sayıda ilaçla etkileşebilme riski ve erkeklerde antiandrojenik etkisi
nedeniyle değişikliklere gidilerek yeni ilaçlar aranmıştır ve bu etki ve sorunlarda arındırılmış
daha yeni moleküller geliştirilmiştir.
RANİTİDİN
• Asit salgısını inhibe edici etki simetidin’in 5-10 katı kadar.
• Antiandrojenik etki YOK
• Mikrozomal enzim indüksiyonu YAPMAZ
• Santral yan tesir YOK
• Ülser tedavisinde değeri yüksek.
• Duedonum ve mide üslerinde 2 x 150 mg dozda 4-6 hafta kullanılır. Daha
sonra yarı dozda idame ettirilir.
FAMOTİDİN
• Ranitidinin simetidine göre olan üstünlüklerinin hepsi var
• Ek olarak uzun yarı ömrü nedeniyle ve gravimetrik gücüyle 1 x 40 mg
kullanılır. Gece yatarken alınmasıyla en iyi sonucu verir.
• Bunda da duedonum ülserinde 4-6 hafta normal doz, ardından yarım dozla
idame tedavisi uygulanır.
NİZATİDİN
• Famotidine belirgin bir üstünlüğü yoktur.
• Dozu 300 mg’dır ve famotidin gib kullanılır. (günde 1ve 4-6 hafta süreyle)
• Bu da gece yatarken alınmalıdır.
Bu İlaçların Kullanıldığı yerler
Duedonum Ülseri:
H+ pompası inhibitörleriyle birlikte en etkili ilaçlardır. Genellikle 4-6 haftalık tedavi
süresi gerektirir. Bu tedavi süreci sonunda plasebo % 37 lik hasta kısmında iyileşme sağlarken
H2 blokörlerle % 70 lik iyileşme görülür.
Ülser tedavisinde asıl risk hastalığın nüks etmesidir. Bu nükste mide dışı etkenlerin
payı da önemlidir (stres vb.)
-
Nüks oranı bakımından plasebo ile farkı yoktur.
Yarım doz idame tedavisi nüksleri önlemek için yapılır.
Ayrıca 4-6 haftalık tedavi sonrasında hemen 2 haftalık helikobakter eradikasyonu
yapılmasıyla (makrolit+Ampisilin ya da metronidazol + H+ inhibitörü) nüks olayı
bir hayli azalır.
Mide Ülseri:
H2 blokörler, mide ülserinde antasitlere karşı duedonumda olduğu kadar üstün etkili
değildirler.
Asit Aspirasyon Sendromu:
Bu durum genel anestezi sırasında ortaya çıkabilen, mide suyunun akciğere
kaçmasıdır. Ölümcül olabilecek bir durumu önlemek için H2 blokörleri operasyon öncesinde
anesteziyle parenteral yoldan hastaya verilir.
Gastroözefajial Reflü:
Mide içeriğinin özefagus üst kısmına ve ağza kadar gelmesi olayıdır. Şiddeti
değişebilir. Bu durum:
- Kişinin yeme alışkanlıklarına ve kilosuna bağlıdır.
- Şişmanlarda, uyku öncesi aşırı yemiş kişilerde yatışla beraber.
- Aşırı yağlı ve baharatlı öğün sonrasında görülebilir.
- Tedavi edilmez ise özofajite neden olur.
-
Tedavide 6-8 hafta süre ile duedonum ülseri tedavisi dozları uygulanır.
Daha sonra nüksü azaltmak için yarı dozda idame dozuna geçilir.
H2 bloköre yeterli yanıt alınamazsa H+ inhibitörü tedaviye eklenebilir ya da
METOKLOPRAMİD tedavisine geçilir.
Metoklopramid, özefagusun alt sfinkter kasını kasarak reflüyü engellemeye
yardımcı olur.