Editörlerden - PAH · Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

1
PAH BÜLTEN‹
Say›: 14
2
8
Sarkoidozda Pulmoner
Hipertansiyon
Pediatrik Pulmoner
Hipertansiyon Tan›s›nda
Kullan›lan Yöntemler 2 :
EKG ve Toraks Grafisi
May›s-A¤ustos
2012
Editörlerden
De¤erli Meslektafllar›m›z,
14. say›da afla¤›daki konu bafll›klar›n› bulacaks›n›z. Faydal› bulaca¤›n›z› umar›z.
“Sarkoidozda Pulmoner Hipertansiyon”
Pulmoner hipertansiyon (PH) sarkoidozun iyi bilinen bir komplikasyonudur. PH geliflen
sarkoidoz hastalar› (SaPH), PH’s›z sarkoidoz hastalar›na göre daha kötü fonksiyonel
kapasiteye sahiptir ve ek oksijen gereksinimleri daha fazlad›r. Bu hastalar›n akci¤er
transplantasyonuna aday olmalar› daha yüksek olas›l›kt›r. Akci¤er transplantasyon aday›
sarkoidoz hastalar›nda mortaliteyi belirlemede PH ba¤›ms›z bir risk faktörüdür.
“Pediatrik Pulmoner Hipertansiyon Tan›s›nda Kullan›lan Yöntemler 2 :
EKG ve Toraks Grafisi”
Sistemik Sklerozlu
Hastalarda Pulmoner
Arteriyel Hipertansiyon 2 :
Patogenez ve Patolojik
Özellikler
12
14
19
Sol Kalp Hastal›¤›na
Ba¤l› Pulmoner
Hipertansiyon
Kronik Tromboembolik
Pulmoner Hipertansiyon
Do¤umsal kalp hastal›klar›n›n tan›s›nda geliflmifl güncel yöntemler bulunmadan önce düz
toraks grafisi son derece önemli bir tan› yöntemi idi. ‹yi bir anamnez, ayr›nt›l› bir fizik
inceleme ve dikkatli bir EKG incelemesi ile birlikte toraks filmi kesin ve sistemik iyi bir
tan› yöntemi idi. ‹ki boyutlu ekokardiyografinin kullan›ma girmesinden sonra toraks
grafisinin kullan›m alan› daralm›fl olmakla birlikte ilk tan› icin veya asemptomatik hastada
flüphelenmek icin hala son derece yararl› bir tan› yöntemidir.
“Sistemik Sklerozlu Hastalarda Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon 2 :
Patogenez ve Patolojik Özellikler”
‹dyopatik PAH (iPAH) ve SSk seyrinde gözlenen PAH (SSk-PAH) aras›nda fizyopatolojik
ve histolojik benzerlikler olmas›na karfl›n, klinikte SSk-PAH hastalar›n›n prognozunun
daha kötü oldu¤u ve güncel tedavilere yan›tlar›n›n erken dönemde tan› konmufl
hastalarda dahi istenen düzeyde olmad›¤› görülmektedir. Önceleri iPAH için
patognomonik olarak kabul edilen arter lümenlerindeki proliferatif kapiller oluflumlar,
daha az da olsa (pleksiform lezyonlar) SSk-PAH hastalar›nda da bildirilmifltir.
“Sol Kalp Hastal›¤›na Ba¤l› Pulmoner Hipertansiyon”
Sol kalp hastal›klar›nda PH kötü prognoz göstergesidir. Sol atriyum bas›nc›n› art›ran
faktörler sol ventrikül “stifness” art›fl›, mitral yetersizli¤i ve sol ventrikül önyük art›fl›d›r.
Bu art›fl pasif olarak pulmoner venöz bas›nc›n art›fl›na ve olay akutsa pulmoner ödeme
sebep olur. Pulmoner venöz bas›nç art›fl› alveol kapiller duvar›nda bas›nç yaparak yap›s›n›
bozar. Endotelde hasar ve ekstraselüler matriks zay›flamas› sonucu kapillerlerden kaçak
oluflur. Bu kaçak akut fazda geri dönüflümlü ise de uzun süreli bas›nç art›fl› damarda geri
dönüflümsüz yeniden biçimlenmeye yol açar.
“Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon” olgusunu sunan Türkiye Yüksek
‹htisas E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Kardiyoloji Klini¤i’nden Say›n Doç. Dr. Omaç
Tüfekçio¤lu’na teflekkür ederiz.
Sonraki say›da buluflmak üzere...
Sayg›lar›m›zla
TRA-17 Temmuz-2012
Editörler: Prof. Dr Murat ‹NANÇ (‹.Ü. ‹stanbul Üniversitesi T›p Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKO⁄LU
(‹.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MO⁄ULKOÇ (Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar›),
Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji)
‹mtiyaz Sahibi: Dr. fiermin KARTAL, Yay›n Sorumlusu: Ka¤an DEM‹RG‹L
Actelion’un yay›n› olan “PAH Bülteni” 3P-Pharma Publication Planning taraf›ndan haz›rlanmaktad›r.
Meriç Cad. Kamelya Çarfl› No: 14 Ataflehir, ‹stanbul
Tel: 0216 456 40 00 Faks: 0216 456 39 95
*Editörler soyadlar›na göre alfabetik olarak dizilmifltir.
ISSN 1307-8348
2
Sarkoidozda Pulmoner
Hipertansiyon
Dr. Nesrin Mo¤ulkoç
ÖZET
Pulmoner hipertansiyon (PH) sarkoidozun iyi bilinen
bir komplikasyonudur. PH geliflen sarkoidoz hastalar›
(SaPH), PH’s›z sarkoidoz hastalar›na göre daha kötü
fonksiyonel kapasiteye sahiptir ve ek oksijen gereksinimleri daha fazlad›r. Bu hastalar›n akci¤er transplantasyonuna aday olmalar› daha yüksek olas›l›kt›r. Akci¤er transplantasyon aday› sarkoidoz hastalar›nda mortaliteyi belirlemede PH ba¤›ms›z bir risk faktörüdür.
SaPH fizyopatolojisi kar›fl›kt›r, pulmoner vasküler yata¤›n fibrozis ile hasar›, ana pulmoner arterlerin ekstrensek bas›s› ve intrensek vaskülopati dahil olmak üzere
patogeneze katk›s› olan birçok mekanizma tan›mlanm›flt›r. Altta yatan akci¤er sarkoidozunun klinik görüntüsü ile maskelenebilece¤i için SaPH’›n tan›s› gecikebilir. Tan› için sa¤ kalp kateteri alt›n standart olmakta devam etmektedir. SaPH tedavisi istirahat hipoksemisinin düzeltilmesi, komorbiditelerin tedavisi ve altta yatan sarkoidozun tedavisine dayal›d›r. SaPH’ta kortikosteroidlerin kullan›m› tart›flmal›d›r. Endotelin reseptör
antagonistleri ve fosfodiesteraz-5 inhibitörlerinin yararl› olabilece¤ini düflündüren az say›da bulgulara karfl›n, yeterli say›da plasebo kontrollü, sonuçlar› baflar›l›
çal›flma bulunmamas› nedeniyle, SaPH için spesifik PH
tedavisi rutinde önerilmemektedir.
G‹R‹fi
mPAB 20–25 mmHg anormal olarak de¤erlendirilmifl ve bunu tan›mlamak için “pre-PAH” terimi önerilmifltir.9
Dana Point’teki PAH Dünya Sempozyumu’nda klinik s›n›flama yeniden gözden geçirilmifl (tablo) ve PH befl gruba ayr›lm›flt›r. Bu s›n›flamada, PAH (Grup-I) örne¤in kronik solunum bozukluklar› gibi potansiyel baflka PH nedenleri yoklu¤unda prekapiller PH (mPAB ≥ 25 mmHg, PKUB ≤ 15
mmHg ve normal veya azalm›fl kardiyak debi) ile karakterize bir klinik tablo olarak tan›mlanm›flt›r. PAH hastalar›n›n
önemli ölçüde benzerlik gösteren klinik veya patolojik yönleri vard›r, özellikle de tedaviye yönelik araflt›rmalarda s›kl›kla di¤er PH hastalar›ndan ayr› bir grup olarak ele al›n›rlar. Oysa, akci¤er hastal›¤› veya hipoksemi ile birlikte olan PH
Grup-III olarak s›n›flanm›flt›r ve interstisyel akci¤er hastal›¤›
(‹AH) ile birlikte olan PH ise bir alt kategori olarak belirlenmifltir. Sarkoidozdaki PH patogenezi karmafl›k ve çok faktöre ba¤l› oldu¤u için “çeflitli/di¤er” bafll›¤› alt›ndaki beflinci
grupta yerini alm›flt›r. Ne var ki, sarkoidozun her befl PH s›n›f›na da uydu¤una iflaret edilmektedir.10
SARKO‹DOZDA PH PREVALANSI
Pulmoner hipertansiyon sarkoidozun iyi bilinen bir komplikasyonudur, hastalar›n %5-28’inde görülür, hatta ciddi akci¤er fibrozu olanlar›n %74’ünde tan›mlanm›flt›r.1-5 Sarkoidozda PH’n›n gerçek prevalans› bilinmemektedir. Sarkoidoz kohortlar›nda, istirahat halinde hastalar›n %5-6’s›nda ya ekokardiyografi veya SKK ile saptanan PH vard›r.3,11 Sarkoidoz
hastalar›n›n büyük bir alt grubunda (%43) istirahat halinde
normal bas›nçlar saptan›rken egzersiz s›ras›nda pulmoner
hipertansiyon geliflebilir.3,12,13 Ayr›ca, dispnesi olan sarkoidoz
hastalar›n›n %47’sinde solunum fonksiyon bozukluklar›na
göre orant›s›z ölçüde PH görülmektedir.14 Ciddi akci¤er parankim tutuluflu olan sarkoidoz hastalar›nda PH daha s›kt›r
ve akci¤er transplantasyon aday› sarkoidoz hastalar›n›n
%74’e ulaflan bölümünde saptanmaktad›r.5
Pulmoner hipertansiyon (PH) sarkoidozun iyi bilinen bir
komplikasyonudur,1-5 ileri evre akci¤er parankim tutuluflu
olan sarkoidoz hastalar›nda s›kt›r.5 Sarkoidoza ba¤l› PH’da
(SaPH) mortalite oranlar› artm›flt›r.6-8 SaPH fizyopatolojisi
karmafl›kt›r, pulmoner vasküler yata¤›n fibrozis sonucu hasar›, santral pulmoner damarlar›n ekstrensek bas›s›, hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyon, pulmoner vasküler yeniden flekillenme, intrensek pulmoner vazoreaktivasyon, pulmoner veno-oklüzif hastal›k (PVOH), miyokard disfonksiyonu, portopulmoner hipertansiyon ve intrensek sarkoid vaskülopati dahil olmak üzere birçok potansiyel mekanizmalar›
içerir. Günümüzdeki tedavi yaklafl›mlar› istirahat hipoksemisinin düzeltilmesi, komorbiditelerin tedavisi ve altta yatan
sardoidozun tedavisidir. Spesifik PH tedavisi SaPH için rutin
olarak önerilmemektedir. SaPH prevalans›, prognoz ve izlemini spesifik olarak inceleyen pek az çal›flma vard›r.
Bununla birlikte, PH her zaman belirgin akci¤er parankim tutuluflu ile birlikte de¤ildir. SaPH hastalar›n›n %40-60’›nda
radyolojik olarak akci¤er fibrozu bulgusu yoktur.15,16 PH’n›n
ciddili¤i altta yatan akci¤er hastal›¤›n›n fliddeti ile iyi korele
de¤ildir.11,16,17 Asl›nda, fibrotik akci¤er sarkoidozu yoklu¤undaki PH daha fliddetli olabilir.16 Bunlar bize PH patogenezinde altta yatan parankim hastal›¤›n›n d›fl›nda baflka faktörlerin de bulundu¤unu düflündürmektedir.
TANIM VE SINIFLAMA
SARKO‹DOZDA PH’NIN KL‹N‹K ÖNEM‹
Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) sa¤ kalp kateteri
(SKK) ile yap›lan hemodinamik ölçümlerde istirahatte ortalama pulmoner arter bas›nc›n›n (mPAB) ≥ 25 mmHg, pulmoner kapiller uç bas›nc›n›n (PKUB) ≤ 15 mmHg ve pulmoner
vasküler direncin (PVD) ≥ 3 Wood ünitesi olmas› ile tan›mlan›r. Dana Point’teki Dördüncü PH Dünya Sempozyumu’nda
SaPH hastalar›, PH’s› bulunmayan sarkoidoz hastalar› ile
karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha kötü fonksiyonel kapasiteleri olan
ve daha fazla düzeylerde ek oksijen gereksinimleri olan hastalard›r.6 Gerçekten de, bir çal›flmada, SaPH hastalar›n›n
%70’ten fazlas›n›n günlük aktivitelerinde yard›m gereksinimi saptanm›flt›r.6 SaPH do¤al seyrine iliflkin pek az bilgimiz
3
Tablo. Pulmoner Hipertansiyon S›n›flamas› (Dana Point9)
1
1'
2
3
4
5
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH)
1.1 ‹diyopatik PAH
1.2 Kal›tsal
1.2.1 BMPR2
1.2.2 ALK1, endoglin (kal›tsal hemorajik telanjiektasi
ile birlikte veya tek bafl›na)
1.2.3 Bilinmeyen
1.3 ‹laçlara ve toksinlere ba¤l›
1.4 Di¤er hastal›klarla ba¤lant›l› (APAH):
1.4.1 Ba¤ dokusu hastal›klar›
1.4.2 HIV enfeksiyonu
1.4.3 Portal hipertansiyon
1.4.4 Do¤umsal kalp hastal›klar›
1.4.5 fiistosomiyaz
1.4.6 Kronik hemolitik anemi
1.5 Yenido¤an›n ›srarc› pulmoner hipertansiyonu
Pulmoner venooklüzif hastal›k ve/veya pulmoner
kapiller hemanjiyomatoz
Sol kalp hastal›¤›na ba¤l› pulmoner hipertansiyon
2.1 Sistolik ifllev bozuklu¤u
2.2 Diyastolik ifllev bozuklu¤u
2.3 Valvüler hastal›k
Akci¤er hastal›klar›na ve/veya hipoksiye ba¤l›
pulmoner hipertansiyon
3.1 Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›
3.2 ‹nterstisyel akci¤er hastal›¤›
3.3 Karma restriktif ve obstrüktif yap›da di¤er pulmoner
hastal›klar
3.4 Uykuda solunum bozukluklar›
3.5 Alveoler hipoventilasyon bozukluklar›
3.6 Kronik olarak yüksek irtifaya maruz kalma
3.7 Geliflimsel anormallikler
Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon
(KTEPH)
Mekanizmalar› belirsiz ve/veya çok faktörlü
pulmoner hipertansiyon
5.1 Hematolojik bozukluklar: miyeloproliferatif
bozukluklar, splenektomi
5.2 Sistemik bozukluklar: sarkoidoz, pulmoner
Langerhans hücre histiositozu,
lenfanjiyoleyomiyomatozis, nörofibromatozis,
vaskülit
5.3 Metabolik bozukluklar: glikojen depo hastal›¤›,
Gauche hastal›¤›, tiroid bozukluklar›
5.4 Di¤erleri: tümöral obstrüksiyon, fibrozan mediastinit,
diyalize giren kronik böbrek yetmezli¤i
vard›r. SaPH hastalar›n›n akci¤er transplantasyonu için listelenmeleri daha büyük olas›l›kt›r5 ve PH olmayan sarkoidoz
hastalar›na k›yasla 10 kat artm›fl mortalite söz konusudur.18
Ayr›ca, akci¤er fibrozu yoklu¤unda SaPH daha progresif bir
hastal›kt›r ve PVD daha yüksektir.16
SaPH genellikle hafif-orta fliddettedir ve sa¤kal›m, PH’dan
çok, altta yatan akci¤er hastal›¤›n›n fliddetine ba¤l›d›r. Bununla birlikte, akci¤er transplantasyonu için bekleyen sarkoidoz hastalar›nda mortaliteyi belirlemede PH ba¤›ms›z bir
faktördür.6-8 Bir çal›flmada, 15 mmHg üzerindeki de¤erlere
ulaflan artm›fl sa¤ atriyum bas›nc› akci¤er transplantasyonu
için listelenen sarkoidoz hastalar›nda mortalitenin en güçlü
prediktörü olmufltur.7 SaPH prognozu kötüdür ve tahmini
5 y›ll›k sa¤kal›m oran› ancak %59’dur.16 Bu sonuçlar SaPH
hastalar›n›n akci¤er transplantasyonu için erken dönemde
de¤erlendirmeye al›nmalar› görüflüne yol açm›flt›r.19
SARKO‹DOZ ‹LE B‹RL‹KTE OLAN PULMONER
H‹PERTANS‹YONUN F‹ZYOPATOLOJ‹S‹
SaPH’n›n fizyopatolojisi kar›fl›kt›r, patogeneze katk›da bulunan çeflitli mekanizmalar tan›mlanm›flt›r.
Pulmoner vasküler yata¤›n harabiyeti
Eskiden beri SaPH, pulmoner vasküler yata¤›n parankimdeki fibrozis ile obliterasyonuna ba¤lanm›flt›r.20 SaPH, ciddi akci¤er fibrozu olanlarda daha fazlad›r. Hastalar›n ço¤u radyolojik olarak dördüncü evrededir ve solunum fonksiyonlar›
bozulmufltur.16 Bununla birlikte, SaPH ciddi ölçüde akci¤er
fibrozu bulunmaks›z›n da ortaya ç›kabilir.5,21 Akci¤er volümleri ve mPAB’lar aras›ndaki zay›f korelasyon tek bafl›na fibrozisin bütün SaPH’lar için aç›klay›c› olamayaca¤›n› göstermektedir.5,15
Pulmoner damarlar›n ekstrensek kompresyonu
Di¤er ‹AH’dan farkl› olarak, sarkoidozda büyümüfl lenf bezleri taraf›ndan büyük pulmoner arter veya venlerin ekstrensek kompresyonu16,22,23 veya mediastinal fibrozis24,25 pulmoner vasküler dirençte art›fla yol açabilir. Buna karfl›l›k, Japonya’da yap›lan yeni bir çal›flma, bilgisayarl› tomografi incelemesinde SaPH ile mediastinal lenfadenopati aras›nda bir
iliflki göstermemifltir.11
Hipoksik vazokonstrüksiyon ve pulmoner vasküler
yeniden flekillenme
Hipoksinin pulmoner vazokonstrüksiyon için tetikleyici oldu¤u ve bunun zamanla pulmoner vasküler yeniden flekillenmeye yol açabildi¤i bilinmektedir. Ancak, hipoksinin SaPH
için oynad›¤› rol net de¤ildir. ‹leri evre sarkoidozda, SaPH
hastalar› daha yüksek miktarlarda oksijen gereksinimi duyarlar ve fliddetli SaPH durumunda yedi kat artm›fl ek oksi-
4
Sarkoidozda Pulmoner Hipertansiyon
jen gereksinimi vard›r.5 Ne var ki, bu çal›flmada pulmoner
bas›nçlar ve hipoksi düzeyi aras›nda ba¤›ms›z bir iliflki bulunamam›flt›r. Bu durum bize sarkoidozda PH geliflimi için hipoksi d›fl›nda faktörlerin rolü oldu¤unu düflündürmektedir.
Artm›fl vazoreaktivite
Nitrik oksit (NO)26,27 ve prostasiklin28,29 gibi vazodilatatörlere
verdi¤i olumlu akut cevab›n düflündürdü¤ü gibi, sarkoidozda artm›fl pulmoner vazoreaktivite söz konusu olabilir. Ancak, bir çal›flmada, pulmoner vazoreaktivitenin vazodilatatör
tedaviye uzun süreli cevap için bir prediktör olmad›¤› gözlenmifltir.30 Pulmoner vazoreaktivitedeki bu art›fl›n mekanizmas› net de¤ildir, fakat belki de sarkoid granülomlardan kaynaklanan endotel hasar› ile aç›klanabilir. Endotel disfonksiyonu NO ve prostaglandinlerin azalm›fl sentez ve sal›n›m›na
yol açabilir, bu durumda endotel türevi vazoaktif mediyatörlerde bir dengesizlik meydana gelecek ve bunu pulmoner
vazokonstrüksiyon ve yeniden flekillenmeye izleyecektir.
Pulmoner venooklüzif hastal›k
Pulmoner venooklüzif hastal›k sarkoidozun tan›mlanm›fl bir
komplikasyonudur.31,32 Bir SaPH çal›flmas›nda, 22 hastadan
beflinde biyopside PVOH saptanm›flt›r, fakat hastalar›n tümünde intimal fibroz ile birlikte oklüzif venopati ve kronik
hemosiderozis16 de saptanm›flt›r. Yazarlar bu bulgulara dayanarak PVOH’un SaPH’daki rolünün yeterince dikkate al›nmad›¤› görüflünü öne sürmüfllerdir.
Miyokard disfonksiyonu
Sarkoid granülomlar› veya miyokard fibrozisi ile do¤rudan
miyokard tutulumu sol ventrikül sistolik veya diyastolik disfonksiyonuna yol açabilir.14,27 Gerçekten de, SaPH hastalar›n›n yaklafl›k %30’unda PKUB yükselmifltir. Bu nedenle
SaPH araflt›r›l›rken sol kalp disfonksiyonunun d›fllanmas›
gereklidir.18 Bununla birlikte, akci¤er transplantasyonu için
bekleyen sarkoidoz hastalar›nda SaPH için ne PKUB ne de
kardiyak indeks prediktif de¤ildir. Bu durum miyokard disfonksiyonunun SaPH patogenezinde küçük bir rol oynad›¤›n› düflündürmektedir.
Portopulmoner hipertansiyon
Sarkoidozun karaci¤er tutulumu ve bunu izleyen siroz tan›mlanm›fl komplikasyonlard›r. Sarkoidozda portopulmoner
hipertansiyon ender olmakla birlikte,33 SaPH araflt›r›l›rken
bat›n ultrasonu yap›lmas› önerilmektedir.
lenfatiklerde yerleflir. Bu durum, pulmoner vasküler tutulumun akci¤er fibrozu yoklu¤unda nas›l ortaya ç›kabilece¤ini
aç›klayabilir. Damar duvar›n›n bütün tabakalar› bu granülomatöz “vaskülit” içinde yer al›r ve sonuçta küçük pulmoner
arteriyol ve venüllerde ortaya ç›kan oklüzif vaskülopati oluflur.1 Oklüzif venöz de¤ifliklikler hemodinamik olarak
PVOH’yi taklit edebilir.
SARKO‹DOZA BA⁄LI PH’DA MED‹YATÖRLER
Endotelin-1 (ET-1) bafll›ca endotel hücreleri, ayr›ca lökositler, makrofajlar ve düz kas hücreleri taraf›ndan sal›n›r.36 Üretimi hipoksi, “shear stres”, çeflitli büyüme faktörleri ve sitokinler taraf›ndan indüklenir.37 ET-1 düz kas hücreleri üzerine etkisini do¤rudan göstererek ETA ve ETB reseptörlerine
ba¤lan›r ve vazokonstrüksiyon,38 sitokin ve büyüme faktörü
sal›m›36 ve inflamasyonda art›fl ve trombosit agregasyonuna
yol açar.39 Ayr›ca, endotel hücreleri üzerindeki ETB reseptörlerine ba¤lanarak NO ve prostasiklin sal›n›m›n› stimüle
eder, endotele ba¤l› vazokonstrüksiyona yol açar. ET-1 bu
flekilde bimodal bir etkiye sahiptir: bafllang›çta hafif vazodilatasyon, ard›ndan ise uzam›fl vazokonstrüksiyon geliflir.40
Dolay›s›yla, ET-1’in akut bir vazokonstrüktif etkisi veya daha
uzun dönemde pulmoner vasküler yeniden flekillenmeye
etkisi olabilir.
Endotelin-1’in idiyopatik PAH patogenezinde rol oynad›¤› bilinmektedir. Baz› sarkoidoz hastalar›n›n idrar, serum ve
bronkoalveoler lavaj s›v›s›nda ET-1 düzeyleri artm›flt›r.41-43
ET-1 SaPH gelifliminde rol oynayabilir. Bununla birlikte,
ET-1’in sarkoidozda bir inflamasyon belirteci mi yoksa pulmoner vasküler yeniden flekillenme için mi bir belirteç oldu¤u net de¤ildir.44
SARKO‹DOZ’DA PH’NIN TANISI
Altta yatan akci¤er sarkoidozunun klinik bulgular› taraf›ndan
maskelenebilece¤i için, SaPH’›n tan›s› gecikebilir. Dispne,
öksürük, egzersiz kapasitesinde azalma ve yorgunluk dahil
olmak üzere semptomlar gerek SaPH gerek pulmoner sarkoidoz için ortakt›r.14,45 PH’s› olan ve olmayan sarkoidoz hastalar›n›n tan› aflamas›ndaki semptomlar› aras›nda fark bulunmad›¤› bildirilmifltir.15 SaPH’› düflündüren fizik muayene bulgusu, örne¤in ikinci kalp sesinin yüksek pulmoner komponenti, solunum hastal›¤›nda duyulmas› s›kl›kla güç olan bir
sestir. Periferik ödem gibi sa¤ kalp yetmezli¤i bulgusu
SaPH hastalar›n›n %21’inde görülür ve genellikle geç dönem bulgular›ndand›r.15
Sa¤ kalp kateteri
‹ntrensek sarkoid vaskülopati
Pulmoner damar duvar›n›n granülomatöz tutulumu SaPH’da
s›kt›r, hastalar›n %69-100’ünde görülür.34,35 Sarkoid granülomlar› genellikle pulmoner damarlara bitiflik olan pulmoner
Sa¤ kalp kateteri SaPH tan›s› için alt›n standart olmaya
devam etmektedir. Sa¤ kalp kateteri, pulmoner arter bas›nc› ve sa¤ atriyum bas›nc›n›n do¤rudan ölçülmesini sa¤lar, her ikisi de önemli prognostik göstergelerdir.6,7 SKK
5
ile ya sol ventrikül bas›nc›n›n veya pulmoner arteriyel uç
bas›nc›n›n ölçülmesi sol kalp disfonksiyonunun d›fllanmas› aç›s›ndan da önemlidir. SKK orta derecede invaziv bir
ifllem oldu¤u için, PH de¤erlendirilirken öncelikle invaziv
olmayan incelemelerle bafllan›r. Buna karfl›l›k, tamamlay›c› olmakla birlikte, hiçbir non invaziv ifllem SKK yerine geçebilecek güvenilir bir yöntem de¤ildir. Bu yüzden, SaPH
tan›s› ve hemodinamik de¤erlendirmesi için SKK alt›n
standart olmay› sürdürmektedir.
Ekokardiyografi
Sürekli Doppler ak›m ekokardiyografisi, triküspit regurjitasyon jetinin maksimal h›z›ndan sistolik PAB belirlenmesini
sa¤lar. Triküspit regurjitasyonu yoklu¤unda sistolik PAB belirlenmesi zordur. Ekokardiyografinin SaPH tan›s›nda (ekokardiyografi ve SKK ile yap›lan sistolik pulmoner arteriyel
bas›nç ölçümleri aras›nda iyi bir korelasyon olmas› nedeniyle) en güvenilir non-invaziv yöntem olmas›na karfl›n, kronik
akci¤er hastal›¤› olan hastalardaki do¤ruluk derecesi daha
azd›r.46 Ancak ekokardiyografi, di¤er yap›sal kardiyak bilgileri sa¤lad›¤› için, PH de¤erlendirmesinde SKK’nin tamamlay›c›s›d›r.
Natriüretik peptidler
Beyin natriüretik peptidi (BNP) atriyal ve ventriküler duvar
gerilmesine cevap olarak sal›n›r. Serum BNP düzeyleri
PAH’da yükselmifltir. Artan BNP’nin ayr›ca kronik akci¤er
hastal›¤› olan bireylerde kötü prognoz belirteci oldu¤unu düflündüren bulgular da vard›r.47 Sarkoidoz hastalar›n› da içeren interstisyel akci¤er hastal›klar› ile yak›n zamanlarda yap›lan bir çal›flmada, artm›fl serum BNP düzeyi altta yatan
fibrozisin fliddetinden ba¤›ms›z olarak en güçlü mortalite
prediktörü olarak saptanm›flt›r.48
Solunum fonksiyonlar›
SaPH’l› sarkoidoz hastalar›, PH’s› bulunmayanlarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda, daha düflük PaO2 ve karbon monoksit difüzyon
kapasitesi (DLCO) düzeylerine sahiptir,49 %60’›n alt›nda
olan DLCO düzeyleri yedi kat daha fazla artm›fl SaPH olas›l›k göstergesidir.50 SaPH hastalar› daha düflük akci¤er volümlerine sahiptir, fakat spirometrik volümler ile PAB aras›nda zay›f bir korelasyon görülür. Çünkü, PH altta yatan
hastal›¤›n herhangi bir döneminde ortaya ç›kabilir.15 A¤›r
SaPH hastalar›nda vital kapasite ve mPAB aras›nda ters bir
korelasyon gözlenmifltir.5
nabilir ve kolayl›kla uygulanan bir test olan 6 dakika yürüme
testine (6-DYT) baflvurulabilir. SaPH hastalar› daha az 6-DYT
mesafesi ve daha düflük egzersiz sonu oksijen saturasyonu
(SpO2) düzeyine sahiptir.45,50 6-DYT SpO2 de¤eri %90’›n alt›nda olan hastalar›n SaPH hastas› olma olas›l›¤› 12 kat daha fazlad›r, bu nedenle SaPH için yüksek risk tafl›yan hastalar› belirlemede bir tarama testi olarak 6-DYT önerilmifltir.50
Görüntüleme
SaPH hastalar›n›n radyolojik olarak ileri evre bulgular›na sahip olmalar› (evre III ve IV) daha olas›d›r.11,15 Ne var ki, fibrozis akci¤er grafisinde her zaman görülmez ve fibrotik de¤iflikliklerin olmay›fl› SaPH için di¤er incelemelerin de yap›lmas›n› engellememelidir.16 Ana ve proksimal pulmoner arter çaplar› bilgisayarl› tomografi (BT) ile ölçülebilir. Akci¤er
hastal›¤› olanlarda PH tan›s› için BT tetkikini destekleyen veriler azd›r.51,52 Yine de, e¤er ana pulmoner arterin bifurkasyon düzeyindeki çap› bitiflikteki ç›kan aortun çap›ndan belirgin flekilde fazlaysa ciddi PH varl›¤› olas›d›r. BT önemli ek
bulgular sa¤layabilir. Bunlar pulmoner damarlar›n mediastinal lenfadenopati veya fibrosis ile santral kompresyonu veya obstrüksiyonu ya da PVOH’y› düflündürecek bulgular olabilir.16 Kardiyak MR, sa¤ ventrikül kitlesi ve ejeksiyon fraksiyonunun do¤ru ölçümünü sa¤lar. Bu hasta grubunda PH tan›s›ndaki rolü aç›s›ndan gelecek için umut vermektedir, ancak daha ileri boyutta çal›flmalar yap›lmas› gereklidir.
SARKO‹DOZDA PH’NIN TEDAV‹S‹
SaPH’›n tedavisi tart›flmal›d›r ve az say›daki verilere dayanmaktad›r. Hipoksi bir ölçüde PH’n›n fliddeti ile korelasyon
gösterir, bu nedenle istirahat halindeki hipoksiyi düzeltmek
için oksijen tedavisi önerilmektedir. Sol ventrikül sistolik veya diyastolik kalp yetmezli¤i, pulmoner emboli ve obstrüktif
uyku apne dahil olmak üzere komorbiditelerin de¤erlendirilmesi ve tedavisi de önemlidir. Kortikosteroidlerin kullan›m›na iliflkin çeliflkili sonuçlar vard›r ve baz›lar› iyiye gidifl bildirirken53-55 di¤erleri SaPH’da kötüleflme bildirmektedir.13,22,28
Egzersiz testi
Bir çal›flmada, s›n›rl› akci¤er fibrozu olan hastalarda kortikosteroid tedavisi ile bir iyiye gidifl oldu¤u, fakat evre IV sarkoidoz hastalar›nda tedavinin bir etkisi olmad›¤› bildirilmifltir.16
Kortikosteroid tedavisinden yarar gören SaPH hasta alt grubunu belirlemek güçtür ve rutin tedavinin bir parças› olarak
ampirik kortikosteroid bafllanmas›n› hakl› k›lmaktad›r. Aktif
inflamasyonu olan veya mediastinal lenfadenopati nedeniyle proksimal pulmoner damarlarda kompresyona ba¤l› PH’s›
olan hastalar›n kortikosteroid tedavisinden daha çok yarar
sa¤lamalar› olas›d›r.
Sarkoidoz hastalar›nda egzersiz kapasitesindeki k›s›tl›l›k nedeni araflt›r›l›rken egzersizle oluflan PH saptamas›nda kardiyopulmoner egzersiz testleri yararl› olabilir. Ancak, hasta
kardiyopulmoner egzersiz testini uygulayam›yorsa, tekrarla-
SaPH hastalar› için spesifik PH tedavisi rutin olarak önerilmemektedir, çünkü bu hastalarda plasebo kontrollü ve
olumlu sonuçlanan PH tedavi çal›flmalar› yoktur. Çeflitli
çal›flmalarda, intravenöz epoprostenol ve inhale NO dahil
6
Sarkoidozda Pulmoner Hipertansiyon
olmak üzere pulmoner vazodilatatörlerin verilmesiyle pulmoner hemodinamiklerde akut iyiye gidifl tan›mlanm›flt›r.26,27 Alt› SaPH hastas› ile yap›lan bir çal›flmada, intravenöz epoprostenol ortalama 29 ay süreyle verilmifltir. Befl
hasta fonksiyonel s›n›fta bir iyiye gidifl göstermifl, bir hasta kaybedilmifltir. Bir baflka çal›flmada, uzun süreli inhale
NO verilen sekiz hastadan befli 6-DYT mesafesinde ve
üçü fonksiyonel s›n›fta iyiye gidifl göstermifltir.27 Pulmoner vazodilatatörlerin pulmoner flant art›fl›na ve ventilasyon-perfüzyon dengesinde kötüleflme ile hipoksiye yol
açt›¤› yönünde bir endifle vard›r. Ayr›ca, postkapiller PH’l›
hastalarda (PVOH dahil) vazodilatatörler akut pulmoner
ödem ve ani ölüme yol açabilir. Dolay›s›yla vazodilatatörler SaPH’ta dikkatle kullan›lmal›d›r.
Endotelin-1’in SaPH fizyopatolojisinde önemli bir rol oynad›¤› düflünülmektedir. Yeni yay›nlarda, ET-1 reseptör
antagonisti bosentan ile baflar›l› tedavi olan olgu sunumlar› yap›lm›flt›r.56-58 Baughman, mPAB 50 mmHg’li befl
hastay› en az 4 ay süreyle bosentan ile tedavi etmifl ve
kontrol SKK’de hastalardan üçünde mPAB’›n önemli bir
düflüflle 35 mmHg’ya indi¤ini saptam›flt›r. SaPH hastalar›nda bosentan ile randomize ve plasebo kontrollü bir çal›flma halen devam etmektedir. Bir fosfodiesteraz tip-5-inhibitörü olan sildenafil vasküler düz kas hücreleri üzerinde anti-proliferatif etkili bir pulmoner vazodilatatördür. Sildenafil daha selektif bir pulmoner vazodilatatör olabilir ve
böylece di¤er vazodilatatörlere k›yasla daha az ventilasyon-perfüzyon uyumsuzlu¤u ve hipoksiye yol açabilir. Yeni yay›mlanan 12 SaPH’l› hastaya ortalama 4 ay süreyle
sildenafil verilerek Danimarka’da yap›lan bir çal›flmada,
kontrol SKK’de dokuz hastada mPAB ve kalp debisinde
bir iyiye gidifl görülmüfl, fakat 6-DYT mesafesinde herhangi bir iyileflme saptanmam›flt›r.59
SONUÇ
Sarkoidozun iyi bilinen bir komplikasyonu olan pulmoner hipertansiyonun prognozu kötüdür. SaPH, her ne kadar ciddi
pulmoner sarkoidozlu hastalarda s›ksa da, pulmoner hastal›k yoklu¤unda da ortaya ç›kabilir. SaPH patogenezine çeflitli fizyopatolojik mekanizmalar›n katk›s› söz konusudur.
SaPH tedavisi, istirahat halinde hipoksinin düzeltilmesi, komorbiditelerin tedavisi ve altta yatan sarkoidozun tedavisine
dayal›d›r. SaPH’da kortikosteroidlerin kullan›m› tart›flmal›d›r.
Endotelin reseptör antagonistleri ve fosfodiesteraz-5 inhibitörlerinin yararl› olabilece¤ini düflündüren az say›daki sonuçlara karfl›n, SaPH’da spesifik PH tedavisi rutin olarak önerilmemektedir. SaPH için spesifik PH tedavisinin rolünü aç›kl›¤a kavuflturmak için iyi düzenlenmifl ve plasebo kontrollü
çal›flmalara gereksinim vard›r.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Barnett, ortalama 11 ay süreyle tedavi alan (sildenafil,
n = 9; bosentan, n = 12; epoprostenol, n = 1) 22 SaPH hastas›n› retrospektif olarak incelemifltir. Tedavi görmüfl olan
bu hasta grubunda, 6-DYT mesafesi, mPAB ve pulmoner
vasküler dirençte bir iyiye gidifl saptanm›flt›r. Bu çal›flmaya
göre, tedaviden en çok yararlanmaya aday olan hastalar s›n›rl› akci¤er fibrozu (FVC > 50%) olan hastalard›r. Ne var ki,
genelde prognoz kötüdür ve transplantasyon olmaks›z›n 3y›ll›k sa¤kal›m yaln›zca %74 saptanm›flt›r.60 Buna dayan›larak, antiinflamatuvar tedavi alan SaPH’l› hastalar›n seçilmifl
bir grubunda spesifik PH tedavisinden yarar sa¤lanabilece¤i öne sürülmüfltür.61 SaPH’ta PH-spesifik tedavilerin etkisini belirlemek amac›yla plasebo kontrollü çal›flmalar halen
devam etmektedir.
Etkin ve onaylanm›fl bir tedavinin yoklu¤unda, akci¤er
transplantasyonu gerçekçi bir öneridir. SaPH hastalar›n›n
mortalitesi yüksektir, bu nedenle akci¤er transplantasyonu
aç›s›ndan de¤erlendirilmeleri erken evrede yap›lmal›d›r.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Shigemitsu H, Nagai S, Sharma OP. Pulmonary hypertension and granulomatous vasculitis in sarcoidosis. Curr. Opin. Pulm. Med.
2007;13:434–8.
Battesti JP, Georges R, Basset F et al. Chronic cor pulmonale in pulmonary sarcoidosis. Thorax 1978;33:76–84.
Rizzato G, Pezzano A, Sala G et al. Right heart impairment in sarcoidosis: haemodynamic and echocardiographic study. Eur. J.Respir. Dis.
1983;64:121–8.
Mayock RL, Bertrand P,Morrison CE et al.Manifestations of sarcoidosis. Analysis of 145 patients, with a review of nine series selected from
the literature. Am. J. Med. 1963;35:67–89.
Shorr AF, Helman DL, Davies DB et al. Pulmonary hypertension in advanced sarcoidosis: epidemiology and clinical characteristics. Eur. Respir. J. 2005;25:783–8.
Shorr AF, Davies DB, Nathan SD. Predicting mortality in patients with
sarcoidosis awaiting lung transplantation. Chest 2003;124:922–8.
Arcasoy SM, Christie JD, Pochettino A et al. Characteristics and outcomes of patients with sarcoidosis listed for lung transplantation. Chest
2001;120:873–80.
Shorr AF, Davies DB, Nathan SD. Outcomes for patients with sarcoidosis awaiting lung transplantation. Chest 2002;122:233–8.
Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol.2009;54:S43–54.
Baughman RP. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis.
Arthritis Res. Ther. 2007;9 (Suppl. 2):S8.
Handa T, Nagai S, Miki S et al. Incidence of pulmonary hypertension
and its clinical relevance in patients with sarcoidosis. Chest
2006;129:1246–52.
Gluskowski J, Hawrylkiewicz I, Zych D et al. Pulmonary haemodynamics at rest and during exercise in patients with sarcoidosis. Respiration 1984;46:26–32.
Gluskowski J, Hawrylkiewicz I, Zych D et al. Effects of corticosteroid
treatment on pulmonary haemodynamics in patients with sarcoidosis.
Eur. Respir. J. 1990;3:403–7.
Baughman RP, Engel PJ, Meyer CA et al. Pulmonary hypertension in
sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2006;23:108–16.
Sulica R, Teirstein AS, Kakarla S et al. Distinctive clinical, radiographic,
and functional characteristics of patients with sarcoidosis-related pulmonary hypertension. Chest 2005;128:1483–9.
Nunes H, Humbert M, Capron F et al. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis: mechanisms, haemodynamics and prognosis.
Thorax 2006;61:68–74.
7
17. Emirgil C, Sobol BJ, Herbert WH et al. The lesser circulation in pulmonary fibrosis secondary to sarcoidosis and its relationship to respiratory
function. Chest 1971;60:371–8.
18. Baughman RP, Engel PJ, Taylor L et al. Survival in sarcoidosis associated pulmonary hypertension: the importance of hemodynamic evaluation. Chest 2010;138:1078-85.
19. Orens JB, Estenne M, Arcasoy S et al. International guidelines for the
selection of lung transplant candidates: 2006 update—a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society
for Heart and Lung Transplantation. J. Heart Lung Transplant.
2006;25:745–55.
20. Mitchell DN, Scadding JG. Sarcoidosis. Am. Rev. Respir.Dis.
1974;110:774–802.
21. Smith LJ, Lawrence JB, Katzenstein AA. Vascular sarcoidosis: a rare
cause of pulmonary hypertension. Am. J.Med. Sci. 1983;285:38–44.
22. Damuth TE, Bower JS, Cho K et al. Major pulmonary artery stenosis
causing pulmonary hypertension in sarcoidosis. Chest1980;78:888–91.
23. Morawiec E, Hachulla-Lemaire AL, Chabrol J et al. Venoatrial compression by lymphadenopathy in sarcoidosis. Eur. Respir. J.
2010;35:1188–91.
24. Hamilton-Craig CR, Slaughter R, McNeil K et al. Improvement after angioplasty and stenting of pulmonary arteries due to sarcoid mediastinal
fibrosis. Heart Lung Circ. 2009;18:222–5.
25. Toonkel RL, Borczuk AC, Pearson GD et al. Sarcoidosis associated fibrosing mediastinitis with resultant pulmonary hypertension: a case report and review of the literature. Respiration 2009;79:341–5.
26. Fisher KA, Serlin DM, Wilson KC et al. Sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: outcome with long-term epoprostenol treatment.
Chest 2006;130:1481–8.
27. Preston IR, Klinger JR, Landzberg MJ et al. Vasoresponsiveness of sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. Chest 2001;120:866–72.
28. Barst RJ, Ratner SJ. Sarcoidosis and reactive pulmonary hypertension.
Arch. Intern.Med. 1985;145:2112–14.
29. Jones K, Higenbottam T, Wallwork J. Pulmonary vasodilation with prostacyclin in primary and secondary pulmonary hypertension. Chest
1989;96:784–9.
30. Milman N, Svendsen CB, Iversen M et al. Sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: acute vasoresponsiveness to inhaled nitric oxide
and the relation to long-term effect of sildenafil. Clin.Respir. J.
2009;3:207–13.
31. Hoffstein V, Ranganathan N, Mullen JB. Sarcoidosis simulating pulmonary veno-occlusive disease. Am. Rev. Respir. Dis. 1986;134:809–11.
32. Jones RM, Dawson A, Jenkins GH et al. Sarcoidosis-related pulmonary
veno-occlusive disease presenting with recurrent haemoptysis. Eur.
Respir. J. 2009;34:517–20.
33. Salazar A, Mana J, Sala J et al. Combined portal and pulmonary hypertension in sarcoidosis. Respiration 1994;61:117–19.
34. Rosen Y, Moon S, Huang CT et al. Granulomatous pulmonary angiitis
in sarcoidosis. Arch. Pathol. Lab. Med. 1977;101:170–4.
35. Takemura T, Matsui Y, Saiki S et al. Pulmonary vascular involvement in
sarcoidosis: a report of 40 autopsy cases. Hum. Pathol.
1992;23:1216–23.
36. Luscher TF, Barton M. Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular
drugs. Circulation 2000;102:2434–40.
37. Galie N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc. Res. 2004;61:227–37.
38. Pollock DM, Keith TL, Highsmith RF. Endothelin receptors and calcium
signaling. FASEB J. 1995;9:1196–204.
39. Jozsef L, Khreiss T, Fournier A et al. Extracellular signal-regulated kinase plays an essential role in endothelin-1-induced homotypic adhesion
of human neutrophil granulocytes. Br. J. Pharmacol.
2002;135:1167–74.
40. Eddahibi S, Springall D, Mannan M et al. Dilator effect of endothelins in
pulmonary circulation: changes associated with chronic hypoxia. Am. J.
Physiol. 1993;265:L571–80.
41. Reichenberger F, Schauer J, Kellner K et al. Different expression of endothelin in the bronchoalveolar lavage in patients with pulmonary diseases. Lung 2001;179:163–74.
42. Terashita K, Kato S, SataMet al. Increased endothelin-1 levels of BAL
fluid in patients with pulmonary sarcoidosis. Respirology
2006;11:145–51.
43. Letizia C, Danese A, Reale MG et al. Plasma levels of endothelin-1 increase in patients with sarcoidosis and fall after disease remission. Panminerva Med. 2001;43:257–61.
44. Diaz-Guzman E, Farver C, Parambil J et al. Pulmonary hypertension caused by sarcoidosis. Clin. Chest Med. 2008;29:549–63.
45. Baughman RP, Sparkman BK, Lower EE. Six-minute walk test and health status assessment in sarcoidosis. Chest 2007;132:207–13.
46. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003;167:735–40.
47. Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME et al. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 2006;173:744–50.
48. Corte TJ, Wort SJ, Gatzoulis MA et al. Elevated brain natriuretic peptide predicts mortality in interstitial lung disease. Eur. Respir.J.
2010;36:819–25.
49. Handa T, Nagai S, Shigematsu M et al. Patient characteristics and clinical features of Japanese sarcoidosis patients with low bronchoalveolar
lavage CD4/CD8 ratios. Sarcoidosis Vasc. DiffuseLung Dis. 2005;
22:154–60.
50. Bourbonnais JM, Samavati L. Clinical predictors of pulmonary hypertension in sarcoidosis. Eur. Respir. J. 2008;32:296–302.
51. Zisman DA, Karlamangla AS, Ross DJ et al. High-resolution chest CT
findings do not predict the presence of pulmonary hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;132:773–9.
52. Devaraj A, Wells AU, Meister MG et al. The effect of diffuse pulmonary
fibrosis on the reliability of CT signs of pulmonary hypertension. Radiology 2008;249:1042–9.
53. Rodman DM, Lindenfeld J. Successful treatment of sarcoidosis associated pulmonary hypertension with corticosteroids. Chest
1990;97:500–2.
54. Mangla A, Fisher J, Libby DM et al. Sarcoidosis, pulmonary hypertension, and acquired peripheral pulmonary artery stenosis. Cathet. Cardiovasc. Diagn. 1985;11:69–74.
55. Davies J,Nellen M, Goodwin JF. Reversible pulmonary hypertension in
sarcoidosis. Postgrad.Med. J. 1982;58:282–5.
56. Foley RJ, Metersky ML. Successful treatment of sarcoidosis associated pulmonary hypertension with bosentan. Respiration
2008;75:211–14.
57. Sharma S, Kashour T, Philipp R. Secondary pulmonary arterial hypertension: treated with endothelin receptor blockade. Tex.Heart Inst. J.
2005;32:405–10.
58. Pitsiou GG, Spyratos D, Kioumis I et al. Sarcoidosis-associated pulmonary hypertension: a role for endothelin receptor antagonists? Ther.
Adv. Respir. Dis. 2009;3: 99–101.
59. Milman N, Burton CM, Iversen Met al. Pulmonary hypertension in endstage pulmonary sarcoidosis: therapeutic effect of sildenafil? J. Heart
Lung Transplant. 2008;27:329–34.
60. Barnett CF, Bonura EJ, Nathan SD et al. Treatment of sarcoidosis-associated pulmonary hypertension. A two-center experience. Chest
2009;135:1455–61.
61. Heresi GA, Dweik RA. Sarcoidosis-associated pulmonary hypertension.
One size does not fit all. Chest 2009;135:1410–12.
8
Pediatrik Pulmoner
Hipertansiyon Tan›s›nda
Kullan›lan Yöntemler 2 :
EKG ve Toraks Grafisi
Dr. Rana Olguntürk
Pulmoner Hipertansiyon tan›s›nda kullan›lan yöntemlerden ekokardiyografi bültenimizin 13. say›s›nda
tart›fl›lm›flt›r. ‹kinci bölümde birinci basamakta kullan›labilecek iki yöntem toraks grafisi ve EKG tart›fl›lacakt›r. Di¤er tan› yöntemleri bölüm 3 ve 4 ile devam
edecektir.
TORAKS GRAF‹S‹
Do¤umsal kalp hastal›klar›n›n tan›s›nda geliflmifl güncel
yöntemler bulunmadan önce düz toraks grafisi son derece
önemli bir tan› yöntemi idi. ‹yi bir anamnez, ayr›nt›l› bir fizik
inceleme ve dikkatli bir EKG incelemesi ile birlikte toraks filmi kesin ve sistemik iyi bir tan› yöntemi idi. ‹ki boyutlu ekokardiyografinin kullan›ma girmesinden sonra toraks grafisinin kullan›m alan› daralm›fl olmakla birlikte ilk tan› için veya
asemptomatik hastada flüphelenmek için hâlâ son derece
yararl› bir tan› yöntemidir. Basit olmas›, her yerde kolayca
bulunmas› ve ucuz olmas› tarama ve ilk tan› için en uygun
yöntem olmas›n› sa¤lamaktad›r. Kalbin büyümesi, bozulan
hemodinami, kalp yetmezli¤i, kalp boflluklar› ve büyük damarlardaki çap de¤ifliklikleri ve akci¤er vasküler yap›s› hakk›nda bilgi alma konusunda pediyatristler, aile hekimleri ve
pediyatrik kardiyologlar için erken tan› ve tedavi takibi aç›s›ndan önemli bir araçt›r.
3. Sol atriyum - sol ventrikül çaplar›
4. Pulmoner vasküler yap›n›n tipi ve derecesi
de¤erlendirilebilir.
KALP BÜYÜKLÜ⁄ÜNÜN DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹
Birçok kalp hastal›¤›nda kalpte büyüme görülür. Kalbin
büyüklü¤ü kardiyotorasik oran ile ölçülür. Bu oran eriflkinler için 0,5’den, süt çocu¤u için 0,6’dan büyükse kardiyomegaliden söz edilir (fiekil 1).
Kalp büyüklü¤ü yatar pozisyondan, solunumun fazlar›ndan, teknik nedenlerden (x ›fl›n›n›n ayr›lmas› ve fokus-film
mesafesi gibi) timus gölgesinin süperpozisyonundan ötürü yanl›fl olarak de¤erlendirilebilir. Kalpte büyüme varsa
yaln›z posteroanterior de¤il tüm pozisyonlarda görülür.
Kalbin yaln›z büyüklü¤ü de¤il, flekli de tan› koyma aç›s›ndan önemlidir. Örne¤in, Fallot tetralojisinde tahta pabuç
manzaras›, total anormal pulmoner venöz dönüfl anomalisinde kardan adam görüntüsü, büyük damarlar›n transpozisyonunda yan yatm›fl paskalya yumurtas› veya bal kaba¤› görünümü gibi flekil özellikleri de¤erlendirilmelidir.
Ön arka pozisyonda kalbin kenarlar›n› hangi oluflumlar›n
meydana getirdi¤i flekil 2’de görülmektedir.
Bu yaz›da öncelikle toraks grafisi ile de¤erlendirilen parametrelerden k›saca söz edilecek daha sonra pediyatrik yafl
grubundaki PAH hastalar›ndan örnekler verilecektir.
Pulmoner hipertansiyonda kalp büyüklü¤ü genellikle normaldir (fiekil 3), ancak kalp yetersizli¤i veya önemli triküspit
yetmezli¤i varsa veya postoperatif hastalarda kalp boyutu
henüz normale dönmemiflse kardiyomegali görülebilir.
Toraks grafisi (telekardiyografi) üç yönlü çekilir, ancak ço¤unlukla ön arka grafi kullan›lmaktad›r. Sa¤ oblik, sol oblik
veya yan grafi gerekli oldukça baflvurulan pozisyonlard›r.
Bir toraks filminde kardiyomegali varsa kalp boflluklar›n›n
ayr› ayr› de¤erlendirilmesi gerekir.
Toraks grafisi ile;
1. Kalp büyüklü¤ü
2. Sa¤ atriyum - sa¤ ventrikül çaplar›
fiekil 1. Kardiyotorasik oran
fiekil 2. PA grafide kalbin konturlar›n› oluflturan
kalp bozukluklar›
9
SA⁄ ATR‹YUM VE SA⁄ VENTR‹KÜL
DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹
Sa¤ atriyum büyüklü¤ü normal yenido¤anlarda belirgin olarak vard›r. Posteroanterior bak›flta sa¤ atriyal geniflleme kalbin sa¤ kenar›nda yayg›n büyük bir ç›k›nt› fleklinde görülür.
Sol anterior oblik bak›flta sa¤ atriyum bölgesinde ayn› geniflleme izlenebilir, sa¤ anterior oblik pozisyonda ise çok belirgin
bir bulgu görülmez.
fiekil 3. Kalp normal büyüklükte, pulmoner konus
belirgin, hilus dolgun, perifer akci¤er alanlar› oligemik.
(Tan›: Aortapulmoner pencere, PAH, Eisenmenger;
PAB:125/85-105)
Sa¤ ventrikül büyümesi posteroanterior görüntüde kalp
apeksinin yana ve yukar› do¤ru büyümesi fleklinde ve kalbin
sol kenar›nda hafif bir düzleflme fleklinde görülür. Sa¤ ventrikül hipertrofisinde ventrikülde geniflleme olmaz ve apeksin
yukar› do¤ru kalkmas› daha belirgindir. Süt çocu¤u döneminde sa¤ ventrikül büyümesi sa¤ oblik ve lateral pozisyonlarda
çok iyi de¤erlendirilemez. Çünkü timus gölgesi ile örtülür.
Ancak retrosternal bölgenin kapanmas› genellikle sa¤ ventrikül büyümesindendir.
Pulmoner hipertansiyonda sa¤ atriyal geniflleme ve sa¤
ventrikül büyümesi beklenen bafll›ca radyolojik bulgudur.
Sa¤ oblik veya lateral pozisyonda retrosternal dolgunluk
sa¤ ventrikül büyümesinin, posteroanterior pozisyonda
apeksin yukar› kalk›k olmas› sa¤ ventrikül hipertrofisinin
göstergesidir. Ayr›ca ön-arka pozisyonda sa¤ atriyal büyüme de izlenebilir (fiekil 5).
fiekil 4. Kardiyomegali, akci¤er vaskülaritesinde artma
(Tan›: AVKD Rastelli Tip A, PDA, PHT; PAB:71/39-55)
SOL ATR‹YUM VE SOL VENTR‹KÜL
DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹
Sol atriyum genifllemesi tüm pozisyonlarda görülmekle birlikte en iyi olarak lateral ve sa¤ ön oblik pozisyonda görülür. Bu
bak›fllarda minimal büyüme bile özofagus üzerinde hafif çökme ve yer de¤iflikli¤i fleklinde dikkati çeker daha fazla büyümelerde sol ana bronflta itilme görülür. Posteroanterior bak›flta ise sol atriyal apendiksin büyümesi kalbin sol kenar›nda
pulmoner arter segmentinin hemen alt›nda küçük bir kabarc›k olarak izlenir. Önemli sol atriyum genifllemelerinde atriyumun sa¤ kenar› çift atriyal kontur olarak görülür ve sol ve sa¤
bronfllarda ayr›lma meydana gelir.
Sol ventrikül
Ön arka ve sol ön oblik bak›fllarda sol ventrikül büyümesi
apeksin afla¤› do¤ru sarkmas› ve kalbin sol kenar›n›n konkavitesinin artmas› fleklinde görülür. ‹zole sol ventrikül hipertrofisinde ise sol kenar yuvarlaklafl›r ve sa¤ ventrikül büyümesine benzer bir görüntü verebilir.
Pulmoner hipertansiyonda sol atriyum ve sol ventrikülde bir
de¤ifliklik görülmez ancak pulmoner venöz hipertansiyonda
sol taraf lezyonlar›na ba¤l› olarak bu boflluklarda büyüme görülür. Örne¤in mitral darl›¤›nda sol atriyal geniflleme, aort darl›¤›, koarktasyonu gibi durumlarda sol ventrikül hipertrofisi
fiekil 5. Sa¤ ventrikül hipertrofisi, pulmoner konus
belirgin, sol akci¤erde hiperaerasyon (Tan›: VSD, PHT,
Eisenmenger; PAB:93/47-74)
10
Pulmoner Hipertansiyon Tan›s›nda Kullan›lan
Yöntemler 2
görülmesi gibi. Ayr›ca soldan sa¤a flantlarda örne¤in VSD,
PDA da bazen ASD de sol atriyal geniflleme ve sol ventrikül
büyümesi görülebilir.
Pulmoner vasküler yap›n›n tipi ve derecesinin
de¤erlendirilmesi:
‹yi çekilmemifl bir filmde pulmoner vasküler yap›y› de¤erlendirmek zor ve yan›lt›c› olabilir. Pulmoner vasküler yap›n›n de¤erlendirilmesi büyük ölçüde teknik ile ilgili faktörlere ba¤l›d›r. Bu faktörler kilovolt, filmin karakteristi¤i, ›fl›nlanma dozu, solunum fazlar› olabilir. Fazla ›fl›nlanma pulmoner vaskülaritenin azalm›fl, az ›fl›nlanma ise artm›fl görünümüne neden olur (sert film, yumuflak film). Benzer
flekilde ekspriyum filminde vaskülarite artm›fl görülebilir.
Vaskülaritenin iyi de¤erlendirilebilmesi için filmin optimum kalitede olmas› gerekir.
Yenido¤anlarda optimal kalitede çekilmifl bir filmde bile akci¤erlerdeki s›v› pulmoner vasküler konjesyonu taklit edebilir. Prematüre bebeklerde azalm›fl görülen vaskülarite kullan›lan cihaz›n rezolusyonunun bebe¤in arterlerine göre fazla
olmas›ndan kaynaklanabilir. Ayr›ca prematüre bebeklerde
her gram akci¤er dokusuna düflen periferik pulmoner damar say›s›n›n miad›nda do¤an bebeklere göre daha az oldu¤u bildirilmifltir.1
E¤er bebeklerde bir konjenital kalp hastal›¤› ön tan›s› varsa filmin teknik yönden uygun olmas› daha da önemlidir.
Çünkü bu hastalarda pulmoner vasküler yap›n›n tipi, derecesi ve lokalizasyonu tam de¤erlendirilmelidir. Radyolojik olarak pulmoner arterlerde art›fl veya venöz konjesyonun ay›rt edilmesi, pulmoner kan ak›m›n›n m› yoksa
pulmoner arter bas›nc›n›n m› artt›¤› konusunda fikir verebilir. Pulmoner vaskülaritede art›fl ancak pulmoner ak›m
fiekil 6. Kalp global olarak büyük, kalp kaidesi genifl,
vaskülarite artm›fl (Tan›:ÇÇRV, hipoplastik LV, mitral
atrezi, VSD, ASD, PHT. PAB:110/53-80)
(Qp) iki kat›na ç›km›flsa radyolojik olarak bulgu verir.2 Pulmoner ak›m artm›flsa buna paralel olarak kalbin de büyümesi beklenir. Kardiyomegali ile vaskülarite aras›ndaki
bu iliflki birçok konjenital kalp hastal›¤›n›n ay›r›c› tan›s›nda yönlendirici olabilir. Örne¤in vaskülaritenin artm›fl olmas›na karfl›l›k kalp büyümemifl ise problemin venöz oldu¤unu düflünmek uygun olur.
Çocuklarda solunum say›s›n›n s›k olmas› solunum fazlar›n›
yakalamada genellikle sorun yarat›r. Ayr›ca konjenital
kalp hastal›¤› olan çocuklarda jeneralize hiperaerasyon
s›k görülen bir bulgudur. Bunun nedeni vaskülaritenin
azalmas› veya artmas›na ba¤l› s›k solunumdur. S›k solunum düflen O2 bas›nc›n› artt›rmak için yap›lan homeostatik bir mekanizmad›r. Bu bulgu radyolojik olarak bronflioliti taklit edebilir, ayr›ca sol kalp yetmezli¤inin bir bulgusu da olabilir. Yüksek intraplevral bas›nç ekspriyum
s›ras›nda trakeada kollaps ve hiperaerasyon odaklar›n›n
görünmesine neden olur.
Pulmoner hipertansiyonda pulmoner vasküler yata¤›n
de¤erlendirilmesi:
Ana pulmoner arter segmenti belirgindir. Ayr›ca sa¤ ve sol
pulmoner arterlerin genifllemesine ba¤l› olarak hilus bölgesi dolgun görülür. Periferik PA dallar› normal veya daralm›fl
olabilir (fiekil 6).
Eisenmenger sendromu geliflmifl ileri evre PAH hastalar›nda budanm›fl a¤aç manzaras› vard›r. Periferik vasküler yap›lar tamamen kaybolmufl görülebilir (fiekil 7).
ELEKTROKARD‹YOGRAM
Pediatrik yafl grubunda EKG basit, ucuz ve uygun, yerine
göre özgün ve duyarl› bir tan› yöntemidir.
fiekil 7. Sa¤ ventrikül büyük, periferik vaskülarite
azalm›fl (Tan›: PS (diffüz periferik) PHT, Sol PA
balon anjioplasti. PAB: 85/10-45)
11
Pulmoner hipertansiyonda EKG’de genellikle sa¤ aks sapmas› ve sa¤ ventrikül hipertrofisi ve sekonder T dalgas› de¤ifliklikleri görülebilir, ancak bu bulgular PH fliddeti ile korelasyon göstermez.3
fiekil 8. Sinüzal taflikardi, sol aks, sa¤ VH
(Tan›: AVKD, PDA, PAB:71/39-55, yafl:10ay)
Sa¤ atriyal dilatasyon önemli triküspit yetmezli¤i olan hastalarda görülebilir (fiekil 9).
Pulmoner hipertansiyon hastalar›nda kardiyak ritim bozukluklar› ilk semptom olabilir. iPAH ve PAH hastalar›nda atriyal
aritmilere tolerans daha düflüktür. Çünkü ventrikül doluflumda atriyum sistolüne ba¤›ml›l›k ön plandad›r.4
Cerrahi geçiren çocuklarda atriyal aritmiler daha s›k görülür, hasta sinüs sendromu veya benzer aritmiler sinüs nod
zedelenmesi veya hipoksisine ba¤l› olarak geliflebilir. Ayr›ca ventrikülotomi geçirenlerde sa¤ dal blo¤u görülebilir
(fiekil 10).5
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
Amplatz K, Molles JH, Casteneda-Zuniga WR. Radiology of congenital
heart disease. Vol I NY: Thiema Medical Publishers 1986
Theron WO, The Chest Roentgenogram in Moss and Adams, Heart
Disease in infants, children and adolescents Vol I, 5th Ed, Baltimore:
Williams Wilkins 1995.
Kanemoto N. Electrocardiogram in primary pulmonary hypertension.
Eur J Cardiol 1981;12:181-193.
Louie EK, Rich S, Brundage BH. Doppler echocardiographic
assessment of impaired left ventricular filling in patients with right
ventricular pressure overland due to primary pulmonary hypertension.
J Am Coll Cardiol 1986;8:1307-1311.
Erika B. Rosenzweig, MD, and Robyn J. Barst, MD, Clinical
Management of patients with pulmonary hypertension, in Allen HD,
Shaddy RE, Driscoll DJ, Feltes TF, Editors. Moss and Adams’s Heart
Disease in Infants, Children and Adolescents 7th. Ed. Lippincott
Williams & Wilkins Publication, Newyork, 2008, Page:1355.
fiekil 9. Sa¤ aks, sa¤ VH, inkomplet sa¤ dal blo¤u, sa¤
atriyal dilatasyon (Tan›: ÇÇRV, mitral atrezi, PHT.
PAB:110/53-80, yafl:6)
fiekil 10. Sa¤ aks, sa¤ VH, T, ST de¤iflikli¤i sa¤ dal
blo¤u (Tan›:Postop VSD, PHT, Eisenmenger,
PAB:93/47-74, yafl:20)
12
Sistemik Sklerozlu
Hastalarda Pulmoner
Arteriyel Hipertansiyon 2 :
Patogenez ve Patolojik
Özellikler
Dr. Murat ‹nanç
Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) istirahatte ortalama sa¤ ventrikül bas›nc›n›n 25 mmHg’den yüksek olmas› olarak tan›mlanmaktad›r. Bu ölçüm sa¤ kalp kateterizasyonu ile elde edilmeli ve beraberinde pulmoner arter
t›kanma bas›nc› en fazla 15 mmHg olmal›d›r.1 PAH tan›s›
konulabilmesi için önemli interstisyel akci¤er hastal›¤›
(‹AH), sol kalp hastal›¤› ve tromboemboli bulunmamas›
gerekir. Sistemik sklerozda (SSk) PAH tek bafl›na bir patoloji olarak bulunabilece¤i gibi ‹AH ile birlikte veya ‹AH
zemininde geliflen yayg›n akci¤er fibrozuna sekonder olarak ortaya ç›kabilir.2 PAH konusundaki bilgilerimiz uzun
y›llar idiyopatik PAH konusundaki araflt›rmalardan elde
edilmifltir. ‹diyopatik PAH (iPAH) ve SSk seyrinde gözlenen PAH (SSk-PAH) aras›nda fizyopatolojik ve histolojik
benzerlikler olmas›na karfl›n, klinikte SSk-PAH hastalar›n›n prognozunun daha kötü oldu¤u ve güncel tedavilere
yan›tlar›n›n erken dönemde tan› konmufl hastalarda dahi
istenen düzeyde olmad›¤› görülmektedir.3,4
Sistemik Sklerozda Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyon: Patogenez
SSk patolojisinde, nedeni bilinmemekle birlikte, bafllang›çta hasar›n endotelde oldu¤u düflünülmektedir. Dolafl›mdaki kemik ili¤i kaynakl› vasküler progenitor hücreler
ve bunlar›n endotel hücrelerine dönüflme oran› azalm›flt›r.5 SSk seyrinde PAH patolojisi bafllang›çta fonksiyonel
bir problem olarak görülmektedir. Endotel ve trombosit
kaynakl› vazokonstrüksiyon ve proliferasyon yapan medyatörler (endotelin-1, tromboksan-A2) ile endotel kaynakl› vazodilatatör ve anti-proliferatif medyatörler (nitrik oksid, prostasiklin) aras›nda vazokonstrüktör ve proliferatif
yönde bir denge bozuklu¤u söz konusudur. Bu duruma
damar düz kas hücrelerinde serotonin geri-al›m›nda ve
sempatik aktivitede art›fl efllik etmektedir.2 Pulmoner kapiller endotelinde fonksiyon bozuklu¤unun otoimmün
ba¤ dokusu hastal›¤›na efllik eden PAH hastalar›nda iPAH
hastalar›na göre daha belirgin oldu¤u ve DLCO de¤erlerindeki düflmenin fonksiyonel kapiller alandaki azalmay›
yans›tt›¤› gösterilmifltir.6
PAH patogenezinde fonksiyonel sorunlara artan endotel
hücre apoptozu ve prokoagülan e¤ilim efllik eder. Adhezyon moleküllerinde art›fl endotel hasar›n›, vasküler-endotel büyüme faktörü (VEGF) art›fl› ise anjiyogenezdeki bozuklu¤u göstermektedir.7 Zaman içinde bu etkilerle birlikte profibrotik sitokinlerdeki (TGF-beta1) art›fl pulmoner
damarlarda yap›sal de¤iflikliklere ve obliteratif bir vaskülopatinin geliflmesine yol açmaktad›r. Doku hipokisisi TGFbeta 1’de art›fl ve fibroblast aktivasyonuna yol açt›¤›ndan
fibrozun ilerleyici olmas›na yol açmaktad›r. Damar bas›nc›ndaki art›fla trombosit aktivasyonu ve in situ tromboz,
iskemi ve reperfüzyona ba¤l› olarak reaktif oksijen ürünlerinin artmas› efllik etti¤inden hasar artmaktad›r.2 Pulmoner vazokonstrüksiyon ve tromboz yan›nda ortaya ç›kan
vasküler yeniden yap›lanmada önemli faktörlerden birisi
düz kas hücrelerinin proliferasyonunda, kas›lmas›nda ve
sa¤ kal›m›nda art›flt›r. Miyofibroblast ve hücre d›fl› matris
depolanmas› kendisini endotel ve lamina elastika interna
aras›nda gösterir.8,9
iPAH hastalar›n›n özellikle ailevi olanlar›nda saptanm›fl
olan kemik morfogenetik reseptör 2 genindeki heterozigot mutasyon otoimmün SSk-PAH hastalar›nda önem tafl›mamaktad›r.10 SSk-PAH ile endoglin geni polimorfizmi
aras›nda bildirilen iliflki ise kan›tlanamam›flt›r.7 Buna karfl›n “microarray” tekni¤i ile az say›da hastada yap›lan gen
ekspresyon analizinde SSk-PAH grubunda daha belirgin
olmakla birlikte iPAH grubunda da anjiyogenez ve inflamasyon ile ilgili genlerde aktifleflme görülmüfltür. Bu aktivitenin hastal›¤›n fliddeti ile korelasyon gösterdi¤i belirtilmifltir.10 Yap›lan çal›flmalarda hasta say›lar›n›n az olmas›
nedeniyle SSk-PAH konusunda genetik bulgular›n yetersiz kalmas›na neden olmaktad›r.
PAH patogenezinde inflamasyonun a¤›rl›¤› tart›flmal› ve
daha çok indirekt verilerin bulundu¤u bir konudur. Baz›
araflt›rmac›lar iPAH patogenezinde IL-1 ve IL-6’n›n önemini vurgulam›fl ve baz› hastalarda otoantikorlar›n pozitif
bulunabildi¤i belirtilmifltir.7 Bununla birlikte SSk-PAH patogenezinde inflamasyon mekanizmalar›n›n iPAH’a göre
daha ön planda oldu¤u düflünülmektedir. SSk-PAH patogenezinde rolü tam ayd›nlanmam›fl bir di¤er faktör SSk
seyrinde görülen ve baz›lar›n›n özgüllü¤ü yüksek olan otoantikorlard›r. Anti-endotel antikorlar›, endotel hücrelerinde apoptozu tetikleyebilir, endotel aktivasyonuna veya
disfonksiyonuna yol açabilir. iPAH ve SSk-PAH’l› hastalarda anti-endotel antikorlar› tan›mlanm›flt›r.11 ‹lginç olarak
öncü çal›flmalarda iPAH ve s›n›rl› deri tutulumlu SSk-PAH
hastalar›nda fibrine ba¤l› doku plazminojen aktivatörüne
karfl› antikorlar saptanm›flt›r.7 Otoantikorlar endotel hücrelerini uyarabildi¤i gibi fibrobastlar› da etkileyebilir ve
proliferatif uyar›lara neden olarak vaskülopatiyi tetikleyebilir. SSk-PAH ve iPAH hastalar›nda farkl› antijen özgüllükleri olmakla birlikte fibroblastlara ba¤lanan antikorlar birbirine yak›n oranlarda saptanm›flt›r.12 Yeni bir çal›flmada ise
iPAH, SSk ve SSk-PAH hastalar›n›n serumlar›ndan elde
edilen immunoglobulin G’nin damar düz kas hücrelerine
ba¤lanarak kontraksiyona neden olduklar› belirlenmifl,
ba¤land›klar› antijenlerinin “stres induced phosphoportein-1” ve alfa-enolaz oldu¤u gösterilmifltir.13 Bu çal›flmalar
otoantikorlar›n ba¤land›klar› hücrelerde fonksiyon bozuklu¤una neden olarak patojenik özellik gösterebileceklerini
düflündürmektedir.
13
Sistemik Sklerozda Pulmoner Arteriyel
Hipertansiyon: Patolojik Özellikler
7.
Le Pavec J, Humbert M, Mouthon L, Hasooun PM. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med
2010;181:1285-93.
Pulmoner hipertansiyonu olan SSk hastalar›nda otopsilerden elde edilen histopatolojik veriler küçük ve orta boy
müsküler arterlerin tutuldu¤unu göstermektedir. SSk’da
pulmoner vaskülopati t›kay›c› karakterdedir, pulmoner arteriollerde intimada proliferasyon ve fibroza ek olarak mediada hiperplazi, adventisyada fibroz görülür. S›kl›kla in situ
tromboz dikkati çeker.2 Önceleri iPAH için sadece patognomonik olarak kabul edilen arter lümenlerindeki proliferatif
kapiller oluflumlar daha az da olsa (pleksiform lezyonlar)
SSk-PAH hastalar›nda da bildirilmifltir.14 Karfl›laflt›rmal› yeni
bir çal›flmada ise bu lezyonlar sadece iPAH hastalar›n›n patolojik tetkiklerinde görüldü¤ünden ay›r›c› tan›da hala önem
tafl›maktad›r.15 Histolojik tabloya hakim olmamakla birlikte
pleksiform lezyonlar çevresinde makrofajlar, T ve B-hücreler ve dendritik hücreler bulundu¤u bildirilmifltir.7
8.
Morrel NW, Adnot S, Archer SR, ve ark. Cellular and molecular basis
of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009;54(Suppl1):S20-31.
9.
Hassoun PM, Mouthon L, Barbera JA, ve ark. Inflammation, growth
factors and pulmonary vascular remodelling. J Am Coll Cardiol
2009;54(Suppl1):S10-9.
Sol kalp sorunu veya önemli akci¤er fibrozu olmayan s›n›rl› deri tutulumlu sistemik skleroz hastalar›n›n incelendi¤i bu çal›flmada SSk-PAH hastalar›nda dikkati çeken en
önemli özellik alveole yak›n damarlarda (arteriol-venül) intimada belirgin fibroz görülmesidir. Bu özellik iPAH hastalar›n›n küçük bir bölümünde vard›r. Önemli bir baflka fark
sadece SSk-PAH hastalar›nda görülen pulmoner ven t›kanmas› (veno-oklüzyon) belirtileridir. Büyük pulmoner
venler normal olmas›na karfl›n SSk-PAH hastalar›n›n hemen hemen tamam›nda pulmoner venül ve interlobuler
venlerde intimada fibroz az say›da hastada da bronfliol aksiyal arterlerde intimada fibrozis saptanm›flt›r ve bu bulgular iPAH hastalar›nda bulunmamaktad›r.15 Vasküler lezyonlar›n progresyonu ve pulmoner bas›nç aras›nda korelasyon oldu¤u belirlenmifltir.16
Kaynaklar
1.
BadeschDB, Champion HC, Sanchez MA, ve ark. Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2009;54(Suppl1):S55-66.
2.
Chaterjee S. Pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Semin
Arthritis Rheum 2011;41:19-37.
3.
Kawut SM, TaichmanDB, Archer-Chicko CL, Palevsky HI, Kimmel SE.
Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003;123;344-50.
4.
Hachulla E, Launay D, Yaici A, et al. Pulmonary arterial hypertension
associated with systemic sclerosis in patients with functional Class II
dyspnoea: mild symptoms but severe outcome. Rheumatology
2010;49:940-4.
5.
Kuwana M, Okazaki Y, Yasuaoka H, Kawakami Y, Ikeda Y. Defective
vasculogenesis in sytemic sclerosis. Lancet 2004;364:603-10.
6.
Langleben D, Orfanos SE, Givinazzo M, ve ark. Pulmonary capillary
endothelial metabolic dysfunction: Severity in pulmonary arterial
hypertension related to connective tissue disease versusidiopathic
pulmonary arterial hypertension. Arthritis Rheum 2008;58:1156-64.
10. Lambova S, Müller-Ladner U. Pulmonary arterial hypertension in
systemic sclerosis. Autoimmunity reviews 2010;9:761-70.
11. Tamby MC, Chanseaud Y, Humbert M, ve ark. Anti-endothelial cell
antibodies in idiopathic and scleroderma-associated pulmonary hypertension. Thorax 2005; 60:765-72.
12. Tamby MC, Humbert M, Guilpain P ve ark. Antibodies to fibroblasts
in idiopathic and scleroderma-associated pulmonary hypertension.
Eur Respir J 2006;28:799-807.
13. Bussone G, Tamby MC, Calzas C, ve ark. IgG from patients with pulmonary hypertension and/or systemic sclerosis binds to vascular
smooth muscle cells and induces cell contraction. Ann Rheum Dis
2012;71:596-605.
14. Cool CD, Kennedy D, Voelkel NF, Tuder RM. Pathogenesis and evolution of plexiform lesion in pulmonary hypertension associated with
scleroderma and human immunodeficiency infection. Hum Pathol
1997;28:434-42.
15. Overbeek MJ, Vonk MC, Boonstra A, et al. Pulmonary arterial hypertension in limited cutaneous systemic sclerosis:a distinctive vasculopathy. Eur Respir J 2009;34:371-9.
16. Sasaki N, Kamataki A, Sawai T. A histopathological study of pulmonary hypertension in connective tissue disease. Allergology Int
2011;60:411-7.
14
Sol Kalp Hastal›¤›na
Ba¤l› Pulmoner
Hipertansiyon
M. Serdar Küçüko¤lu
Pulmoner Hipertansiyon (PH), dinlenme halinde sa¤ kalp kateterizasyonu (SKK) ile de¤erlendirilen ortalama pulmoner
arter bas›nc›n›n (OPAB) ≥25 mmHg art›fl› fleklinde tan›mlanm›flt›r.1 1973’te Dünya Sa¤l›k Örgütü taraf›ndan desteklenen
ilk uluslararas› birincil pulmoner hipertansiyon konferans›nda
benimsenen ilk versiyondan bu yana klinik PH s›n›fland›rmas› bir dizi de¤ifliklik geçirmifl ve en son 2008 y›l›nda yap›lan
Dana Point s›n›flamas› kullan›lmaya bafllanm›flt›r (Tablo 1).1
vazoreaktif kabul edilir. Bu tan›m pulmoner arteriyel hipertansiyon için kullan›lan vazoreaktivite tan›m›ndan (OPAB’ta
en az 10 mm Hg düflme ile ≤40 mmHg olmas›) farkl›d›r.1
fiekil 1. Sol kalp hastal›¤›na ba¤l› pulmoner
hipertansiyonda (SKHBPH) hemodinamik profiller3
NORMAL
Dana Point s›n›flamas›nda sol kalp hastal›¤›na ba¤l› pulmoner
hipertansiyon (SKHBPH) grup II PH olarak kabul edilmektedir.1
Uzun y›llar SKHBPH’n›n en s›k sebebi kapak hastal›klar› özellikle de mitral darl›¤› olmufltur.2,3 Son y›llarda ise ejeksiyon fraksiyonu korunmufl kalp yetersizli¤ine (HFpEF) ve sistolik fonksiyon bozuklu¤una ba¤l› PH (HFdEF) daha s›k görülmektedir.3
SKHBPH
Düflük PVD
veya TPG
SKHBPH
Yüksek PVD
veya TPG
Tablo 1. Güncel pulmoner hipertansiyon klinik
s›n›flamas› Dana Point 20081
1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon
2. Sol Kalp Hastal›¤›na Ba¤l› Pulmoner Hipertansiyon
3. Akci¤er Hastal›klar›na ve/veya Hipoksiye Ba¤l›
Pulmoner Hipertansiyon
4. Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon
5. Mekanizmas› Belirsiz ve/veya Çok Faktörlü Pulmoner
Hipertansiyon
Hemodinamik olarak SKHBPH di¤er etiyolojilere ba¤l›
PH’lardan farkl› olarak OPAB>25 mmHg iken pulmoner kapiller uç bas›nc›n (PKUB)>15 mmHg oldu¤u durum olarak
tan›mlan›r (Tablo 2).1- 3 Bu hastalar›n büyük ço¤unlu¤unda
OPAB ve PKUB art›fl› orant›l›d›r ve hastalar›n transpulmoner
gradyentleri (OPAB- PKUB) (TPG) 12 mmHg’den küçüktür
(fiekil 1). Olgular›n 1/3’üne yak›n bir k›sm›nda ise TPG 12-15
mmHg’den büyüktür ve pulmoner vasküler direnç (PVD)
3 Wood ünitesinden yüksektir (fiekil 1).3 Bu durum “reaktif” veya “orant›s›z” PH olarak tan›mlan›r. Pulmoner vasküler direncin yüksek oldu¤u olgularda vazoreaktivite de¤erlendirilmesi özellikle hastalar kalp transplantasyonuna haz›rlan›yorlarsa önemlidir.3 Vazoreaktive de¤erlendirmesi için
sodyum nitroprusid, inhale nitrik oksit (NO), prostaglandin E1,
sildenafil, milrinon ve dobutamin kullan›lm›flt›r.3 Bu olgularda PVD, 2.5 Wood ünitenin alt›na indirilebiliyorsa PH
VKS: Vena Kava Superior, VK‹: Vena Kava ‹nferior, SaA: Sa¤ Atriyum, SaV: Sa¤ Ventrikül,
PA: Pulmoner Arter, PK: Pulmoner Kapiller, PV: Pulmoner Ven, SoA: Sol Atriyum, SoV: Sol Ventrikül
Patogenez:
Tüm olgularda sol atriyum bas›nc› artm›flt›r. Baz› olgularda
pulmoner arterde vazokonstrüksiyon ve yeniden biçimlenmeden oluflan aktif süreç pulmoner arter bas›nc›nda daha
fazla art›fla yol açabilir. Tüm süreç komplekstir (fiekil 2).3
fiekil 2. Sol kalp hastal›¤›na ba¤l› pulmoner
hipertansiyon patogenezi
Odac›kta Artm›fl Stiffness
Mitral Regürjitasyon
Artm›fl Ventrikül Önyükü
Sol Atriyal Bas›nç Art›fl›
Pulmoner Venöz Hipertansiyon
NO Azalmas›
ET-1 Art›fl›
Vazokonstrüksiyon
Kapiller Stres Yetmezli¤i
Genetik
Tetikleyicilerin Rolü:
BMPR2 Mutasyonlar›
Serotonin Polimorfizmi
?
Kalp Yetmezli¤i
Tedavisiyle
Düzelebilir
Neointima Oluflumu
Damar Musküler Hipertrofi
Ekstrasellüler Matriks Birikmesi
Pulmoner Arterlerde ve Venlerde Kal›c›
Vasküler Remodeling
Tablo 2. Sol kalp hastal›¤›na ba¤l› pulmoner hipertansiyon (SKHBPH) tan›mlar›
Tan›m Kriter
SKHBPH mPAB >25 mm Hg ve PKUB >15 mm Hg.
SKHBPH, düflük PVD veya “Pasif” PH SKHBPH, PVR <3 Wood ünite veya TPG <12-15 mm Hg
SKHBPH, artm›fl PVD veya “Reaktif PH” SKHBPH, PVD >3 Wood ünite veya TPG >15 veya 18 mm Hg veya “orant›s›z PH”
“Vazoreaktif” PH Vazoreaktif ajanlarla PVD < 2.5 Wood üniteye düfler
15
Sol atriyum bas›nc›n› art›ran faktörler sol ventrikül
“stiffness” art›fl›, mitral yetersizli¤i ve sol ventrikül önyük
art›fl›d›r. Bu art›fl pasif olarak pulmoner venöz bas›nc›n art›fl›na ve olay akutsa pulmoner ödeme sebep olur. Pulmoner venöz bas›nç art›fl› alveol kapiller duvar›nda bas›nç yaparak yap›s›n› bozar. Endotelde hasar ve ekstraselüler
matriks zay›flamas› sonucu kapillerlerden kaçak oluflur. Bu
kaçak akut fazda geri dönüflümlü ise de uzun süreli bas›nç
art›fl› damarda geri dönüflümsüz yeniden biçimlenmeye
yol açar. Ekstraselüler matrikste kollajen IV birikir.3 Ayn›
dönemde küçük pulmoner arterlerde medial hipertrofi ve
neointima oluflumu görülebilir. Küçük pulmoner arterlerdeki yap›sal de¤iflikliklere ilaveten tonus art›fl› da görülür.
Bunun nedeni hasarl› endotelde yerel NO ile endotelin
(ET)1 yap›m› dengesinin bozulmas›d›r. NO yap›m› azal›rken, ET1 yap›m› artar. Bütün bu de¤ifliklere hemodinamik
tetikleyicilerle beraber genetik tetikleyicilerin de katk›da
bulunabilece¤i serotonin transporter gen poliformizmi
araflt›rmalar› ile gösterilmifltir.3,4
aritmisi olanlarda daha s›kt›.11 Pulmoner hipertansiyonu olan
HFpEF olgular› ile pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan olgular›n karfl›laflt›r›ld›¤› baflka bir çal›flmada gruplar yafl, cinsiyet, hipertansiyon, obezite, diyabetes mellitus, koroner arter
hastal›¤› ve renal fonksiyonlar yönünden farkl› bulundu.12 Kalp
yetersizli¤ine ba¤l› PH olanlar daha yafll›, egzersiz kapasitesileri ve renal fonksiyonlar› daha kötü idi ve daha fazla efllik
eden kardiyovasküler hastal›klar› vard›.12 Egzersiz dispnesi
olan HFpEF olgular›n›n bir bölümünde istirahat PAB normal
bulunabilir. Bu hastalarda egzersiz ile PKUB ve PAB yüksekli¤i saptand›¤› bildirilmifl ve bu dönemin hastal›¤›n erken dönemi oldu¤u öne sürülmüfltür (fiekil 3).9
fiekil 3. Korunmufl ejeksiyon fraksiyonlu kalp
yetersizli¤inde pulmoner hipertansiyon ve sa¤ kalp
yetersizli¤inin geliflimi
Efor
Dispnesi
Semptomlar
Epidemiyoloji:
Preklinik DD
Kapak hastal›klar›na ba¤l› PH en s›k mitral darl›¤›nda görülür ve hastal›¤›n derecesi ile iliflkilidir.5,6 Hart ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda mitral darl›¤› olgular›n›n %73’ünde pulmoner bas›nç %19’unda da TPG yüksek bulunmufl ve perkütan balon valvulotomi ile kapa¤› geniflletme çabalar› PH ne
kadar yüksek olursa olsun baflar› ile uygulanabilmifltir.6 Mitral yetersizli¤inde de PH bildirilmifltir.7 ‹stirahatta %15 olguda PH saptanmas›na karfl›n bu oran egzersizle %46’ya
ç›km›flt›r.7 Aort darl›¤›nda da PH oran› %30 civar›nda bildirilmifltir.8 Korunmufl ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizli¤i
(HFpEF) olgular›nda PH s›kl›¤› ve klinik özellikleri gözlemsel
çal›flmalarla araflt›r›lm›flt›r (Tablo 3).9-12
Lam ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda 244 HFpEF olgusunun
%80’inde PH mevcuttu ve bu olgular›n prognozu daha kötü
idi.10 Leung ve arkadafllar›n›n 455 hastal›k serisinde PH oran›
yaklafl›k %50 idi.11 Pulmoner hipertansiyon yafll›, obez, diyabetes mellitus, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› ve atriyal
‹ndüklenmifl PH
Belirgin HFpEF
SoAB ↑
Egzersizin indükledi¤i SoAB↑
Gevfleme, Stiffness
Dissenkroni, MR
PVD ↑
Anormal PV
Yan›t›
HFpEF ile PH (mPAB >25 mmHg, PKUB >15 mmHg)
Reaktif PH (PVD ↑
düzelebilir
Pasif PH
(PVD)
Cinsiyet?
Sabit PH
(PVD ↑, sabit)
SKY
Obezite, KOAH, UAS, KAH
HT
DM
?
DD: Diastolik Disfonksiyon, SoAB: Sol Atriyum Bas›nc›, MR: Mitral Regürjitasyon, PV: Pulmoner
Vasküler, KOAH: Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›, UAS: Uyku Apne Sendromu, KAH: Koroner
Arter Hastal›¤›, HT: Hipertansiyon, DM: Diabetes Mellitus, SKY: Sa¤ Kalp Yetmezli¤i
Sistolik fonksiyon bozuklu¤una (düflük EF) ba¤l› kalp yetersizli¤inde (HFdEF) PH s›kl›¤› araflt›ran çal›flmalarda s›kl›k
hastal›¤›n derecesi, kullan›lan PH tan›m› ve araflt›r›lan hasta
grubuna ba¤l› olarak de¤iflmektedir (Tablo 4).3 Grigioni ve
arkadafllar›n›n yapt›¤› fonksiyonel s›n›f III-IV hastalar›n al›nd›¤› bir çal›flmada PH oran› %40 bulunmufltur.13
Tablo 3. HFpEF pulmoner hipertansiyon çal›flmalar›nda klinik özellikler
HT
DM
KAH
KOAH
Atriyal
PVD
(%)
(%)
Obezite
(%)
(%)
Aritmi /AF
na
na
91
27
BMI=30.9±6.3
59
29
%22
na
na
97
34
BMI=29.6±7.2
53
32
%31
-
-
59
22
%42
49
11
%8
+
+
67
36
%58
58
21
%22
-
-
77
28
%49
37
nd
nd
__
++
++
29
8
%15
4
nd
nd
++
+
+
79
37
%46
27
nd
nd
Cinsiyet SoA/SVEDB
n
Yafl
(%)
/PKUB
HFpEF (PH-)
34
74±11
47
++
HFpEF (PH+)
169
79±12
41
++
HFpEF (PH-)
216
65±13
51
++
HFpEF (PH+)
239
68±11
50
++
HFpEF (PH-)
45
67±11
42
++
PAH
522
48±14
23
HFpEF (PH+)
100
64±13
18
Literatür
Grup
Lam ve ark.
Leung ve ark.
Thenappan ve ark.
SaA/
RAB
RAB: Sa¤ Atriyum Bas›nc›, SVEDB: Sol Ventrikül End Diyastolik Bas›nç, na: Bak›lmad›, nd: Belirtilmedi, AF: Atriyal Fibrilasyon
16
Sol kalp hastal›¤›na ba¤l› pulmoner hipertansiyon
Tablo 4. HFdEF ve PH araflt›rmalar›
Çal›flma
Hasta Popülasyonu
mPAB veya SaVSB’nin
ortalama de¤eri (mmHg)
Prevalans (Kullan›lan kriter)
Sonuç
Costard-Jackle ve
Düflük EF’li KY
36±9
PVD≤2.5: %48
PVD>2.5 Wu ve PVD’nin ≤2.5 Wu düzeyine
Fowler.
FS III-IV (n = 298)
PVD 2.5-5: %36
çekilememesi, tedavi sonras› yüksek mortalite ile
PVD>5: %16
iliflkiliydi.
NA
TRV<2.5 m/s: %26
28 ay sonra, (TRV>2.5 m/s) olanlarda mortalite %57
28±11
PVD 1.5-2.49 Wu: %36
PVD’nin artmas›, anlaml› olarak düflük pik egzersiz
PVD 2.5-3.49: %17
VO2 ile iliflkiliydi.
Abramson ve ark.
Düflük EF’li KY
iken (TRV<2.5 m/s) olanlardaç%17 idi.
FS I-IV (n = 108)
Butler ve ark.
Düflük EF’li KY
FS II-IV (n = 320)
PVD >3.5: %19
Ghio ve ark.
Düflük EF’li KY
28±14
mPAB>20 mmHG: %63
25±11
mPAB>25 mmHG: %46
mPAB ve ortalama sistemik bas›nç, sa¤kal›m›n en
PVD>2.5: %28
önemli hemodinamik öngördürücüleri idi.
24±11
mPAB>25 mmHG: %40
PH ve 6 ayl›k takipte PH’da kötüleflme (>%30 de¤iflim)
NA
SaVSB’ye göre dörde ayr›lm›fl:
SaVSB, yafl, kronik böbrek yetmezli¤i, KOAH ve KY
<31, 31-38, 39-50 ve >50 mmHg
öyküsü mortalite öngördürücüsüydü.
FS III-IV (n = 377)
Cappola ve ark.
KY(yeni KMP;
öngördürdü.
n=1134)
Grigioni ve ark.
Düflük EF’li KY
FS III-IV (n196)
Kjaergaard ve ark.
KOAH’l› KY
(%22; n = 388)
Hem PAP, hem de SaV sistolik fonksiyonu, sa¤kal›m›
kötü sonlan›mla iliflkiliydi.
olarak ikiye ayr›l›r
EF: Ejeksiyon Fraksiyonu, KY: Kalp Yetmezli¤i, KMP: Kardiyomyopati, TRV: Triküspit Regürjitasyon H›z›, SaVSB: Sa¤ Ventrikül Sistolik Bas›nç, Wu: Wood Ünite
Sol Kalp Hastal›klar›nda Pulmoner Hipertansiyonun
Klinik Önemi:
fiekil 4. Sol kalp yetersizli¤inde PH ve sa¤ kalp
yetersizli¤inin patogenezi
Sol kalp hastal›klar›nda PH kötü prognoz göstergesidir.3,14
Pulmoner hipertansiyon diyastol fonksiyonlar›, mitral yetersizlik ve pulmoner vasküler hastal›kla ilgili ilave bilgi verebildi¤i için prognoz tayininde iyi bir göstergedir.3 Sa¤ ventrikül
fonksiyonlar› ve diyastolik parametrelerin de dahil edildi¤i
bir sol kalp yetersizli¤i çal›flmas›nda PH ve sa¤ ventrikül
fonksiyonlar› ayr› ayr› ba¤›ms›z risk faktörü olarak bulunmufltur.15 Bu bulgu kalp yetersizli¤inde sa¤ ventrikül fonksiyonunu sadece pulmoner arter bas›nc›n›n belirlemedi¤ini intrinsik miyokard hastal›¤› ve/veya düflük efektif at›m hacminin de sa¤ ventrikül fonksiyonlar›n› etkileyebilece¤ini göstermektedir (fiekil 4).14
PH Tan› Yaklafl›mlar›:
‹lk ad›m ayr›nt›l› klinik ve fizik muayenedir. Hastalar›n ço¤unda dispne, efora tahammülsüzlük veya sol ya da konjestif kalp yetersizli¤i bulgu ve belirtileri vard›r. Elektrokardiyogram, gö¤üs röntgeni ve temel biyokimyasal parametrelerin bak›ld›¤› laboratuvar tetkiklerden sonra mutlaka ekokardiyografik inceleme yap›lmal›d›r (fiekil 5). Ekokardiyografi
pulmoner arter bas›nc›n›n tahmini de¤erini gösterebildi¤i gibi PH etiyolojisini de belirlemeye yard›mc› olabilir. Sa¤ kalp
kateterizasyonu kesin tan› ve tedavinin yönlendirilmesi için
muhakkak yap›lmal›d›r. Sol kalp hastal›klar›na ba¤l› PH’y› di¤er PH gruplar›ndan ay›rmada yol gösterir (fiekil 5).
MMP: Matriks Metalloproteinazlar, DKH: Düz Kas Hücresi, EH: Endotel Hücresi
17
fiekil 5. Tan›sal Algoritma
Kalp Yetmezli¤i Sendromu
veya aç›klanamayan dispne
Klinik bulgular
Eko-Doppler
Sistolik disfonksiyonlu KY
HFpEF
Valvüler Kalp Hastal›¤›
Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon
düflündürüyorsa
ileri tetkikler
PH tan›s› veya fliddetini belirlemek için SKK
yüksek PKUB, düflük PVD
yüksek PKUB, yüksek PVD
düflük PKUB, yüksek PVD
SKHBPH
SKHBPH (“reaktif PH”)
(vazoreaktiviteyi de¤erlendirin)
PAH veya KTEPH veya akci¤er
hastal›¤›na ba¤l› PH’y› düflündürür
SoV disfonksiyonunun efllik etti¤i
PAH’› de¤erlendirin
HFpEF olas›ysa, egzersiz veya
volüm yüklenmesini de¤erlendirin
Tedavi:
Altta yatan hastal›¤›n tedavisidir. Düzeltici kapak cerrahisi ve
kalp yetersizli¤i tedavisinin optimizasyonu ile PH geriler. Medikal ve/veya cerrahi yöntemlerle düzeltilemeyen “reaktif”;
“orant›s›z” PH olgular›nda PAH spesifik ilaçlar›n yararl› olabilece¤i düflünülebilir. Pasif (orant›l›) PH olgular›nda sildenafil ile
al›nan erken sonuçlar ümit vericidir ve gerek diastolik
gerekse sistolik disfonksiyona yönelik yap›lmakta olan Faz III
çal›flmalar›n sonuçlar› beklenmelidir (Tablo 5).3 Sonuç olarak
sol kalp hastalar›nda PH varl›¤› kötü prognoz göstergesidir.
Bu grupta en s›k PH sebebi kalp yetersizli¤idir. Diyastolik disfonksiyon ve mitral yetersizli¤i sonucu artan sol atriyum bas›nc› pasif olarak pulmoner venöz hipertansiyona uzun dönemde de baz› hastalarda orant›s›z PH sebep verir. Tedavi altta yatan hastal›¤›n medikal veya cerrahi olarak tedavisidir.
Tablo 5. Sol kalp yetersizli¤inde PH spesifik ilaç çal›flmalar›
Dahil Edilme Kriteri
Olarak PH
‹laç
Çal›flma Akronimi
Hasta Popülasyonu
Epoprostenol
(4 ng-1 dk-1)
FIRST: Califf ve ark.
Düflük EF’li KY
FS III-IV (n = 471;2 y›l)
Hay›r
Mortalitedeki belirgin artma e¤ilim nedeniyle
çal›flma erken sonland›r›ld›.
Bosentan 125 mg (hedef)
Günde 2 kez po
ENABLE: Kalra ve ark.
Düflük EF’li KY
FS III-IV (n = 1613;1.5 y›l)
Hay›r
Klinik durumda iyileflme yok;s›v› tutulumu
riskinde art›fl.
Bosentan 8-125 mg
Günde 2 kez po
Kaluski ve ark.
HF düflük olan NYHA
FS II-IV (n = 94;20 hf)
Evet; SPAB >40 mmHg
Hemodinamik veya ekokardiyografik
parametrelerde fark yok;daha ciddi advers olaylar.
Darusentan
EARTH: Anand ve ark.
FS II-IV (n = 642)
Hay›r
Kardiyak remodeling, semptomlar veya
sonuçlarda de¤ifliklik yok.
Tezosentan 50-100
mg/saat IV
RITZ-5: Kaluski ve ark.
Akut pulmoner ödem
Hay›r
Yüksek dozlarda sonuçlarda kötüleflme. Oksijen
satürasyonunda de¤ifliklik yok.
Sildenafil 25 mg
Günde 3 kez po
Gözlemsel: Guazzi ve ark.
KY, 6 ay (n = 40)
Hay›r
Kalp h›z›nda iyileflme.
Sildenafil 25-75 mg
Günde 3 kez po
Randomize: Lewis ve ark.
Düflük EF’li KY
FS II-IV (n = 34)
Evet; mPAB >25 mmHg
Pik VO2, 6 dakika yürüyüfl mesafesinde düzelme,
KY nedenli daha az hastanede yat›fl.
Sildenafil 50 mg
Günde 2 kez po
Gözlemsel: Guazzi ve ark.
KY, 6 ay (n = 46)
Hay›r
PAB, Pik VO2 ve ventilasyon etkinli¤inde azalma.
Sonuç
FIRST: Flolan International Randomized Survival Trial, ENABLE: Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering Cardiac Events in Heart Failure, EARTH: Endothelina Receptor Antagonist Trial in Heart Failure, Po: Oral Yolla
18
Sol kalp hastal›¤›na ba¤l› pulmoner hipertansiyon
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
Simonneau G, Robbins IM, Beghetti M, et al: Updated clinical
classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54
(1 Suppl):S43-S54
Hoeper MM, Barbera JA, Channick RN, et al: Diagnosis, assessment,
and treatment of non-pulmonary arterial hypertension pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54(1 Suppl): S85-S96.
Haddad F, Kudelk O, Mercier O, Vrtovec B, Zamanian RT, Perez VdJ:
Pulmonary Hypertension Associated With Left Heart Disease:
Characteristics, Emerging Concepts, and Treatment Strategies.
Progress in Cardiovascular Diseases 54 (2011) 154-167
Olson TP, Snyder EM, Frantz RP, et al: Repeat length polymorphism
of the serotonin transporter gene influences pulmonary artery
pressure in heart failure. Am Heart J 2007;153:426-432
Bonow RO, Carabello BA, Kanu C, et al: ACC/AHA 2006 guidelines for
the management of patients with valvular heart disease: a report of
the American College of Cardiology/ American Heart Association
Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2006;114:e84-e231
6.
Hart SA, Krasuski RA, Wang A, et al: Pulmonary hypertension and
elevated transpulmonary gradient in patients with mitral stenosis.
J Heart Valve Dis 2010;19:708-715.
7.
Magne J, Lancellotti P, Pierard LA: Exercise pulmonary hypertension
in asymptomatic degenerative mitral regurgitation. Circulation
2010;122:33-41
8.
Malouf JF, Enriquez-Sarano M, Pellikka PA, et al: Severe pulmonary
hypertension in patients with severe aortic valve stenosis: clinical
profile and prognostic implications. J Am Coll Cardiol 2002;40:789-795.
9.
Ohara T, Ohte N, Little WC: Pulmonary hypertension in heart failure
with preserved ejection fraction: Diagnosis and management. Curr
Opin Cardiol 2012,27;281-287
10. Lam C, Roger V, Rodeheffer R, et al. Pulmonary hypertension in heart
failure with preserved ejection fraction: A community based study: J
Am Coll Cardiol 2009;53: 1119-1126
11. Leung C, Moondra V, Catherwood E, et al. Prevalence and risk factors
of pulmonary hypertension in patients with elevated pulmonary
venous pressure and preserved ejection fraction. Am J Cardiol
2010;106:284-6
12. Thenappan T, Shah SJ, Gomberg-Maitland M, et al. Clinical
characteristics of pulmonary hyoertension in patients with heart
failure and preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2011; 4:257-265
13. Grigioni F, Potena L, Galie N, et al: Prognostic implications of serial
assesments of pulmonary hypertension in severe chronic heart
failure. J Heart Lung Transplant 2006; 25: 1241-1246
14. Kalogeropoulos AP, Vega JD, Smith AL, Georgiopoulou VV.
Pulmonary Hypertension and Right Ventricular Function in Advanced
Heart Failure Congest Heart Fail. 2011;17:189–198. _2011.
15. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, et al. Independent and addittive
prognoostic value of right ventricular systolic function and pulmonary
artery pressure in patients with ghronic heart failure. J Am Coll Cardiol
2001; 37:183-188
19
Kronik Tromboembolik
Pulmoner Hipertansiyon
Dr. Omaç Tüfekçio¤lu
52 yafl›ndaki emekli hemflire alt› ay önce sa¤ sürrenal kitle
nedeniyle ameliyat olmufl, ameliyat sonras› nefes darl›¤›
ve sa¤ yan a¤r›s›ndan yak›nm›fl, ancak bu durum geçirdi¤i
operasyona ba¤lanm›fl,ileri tetkik yap›lmam›fl. Taburculu¤u
sonras›nda gittikçe nefes darl›¤›n›n artmas› nedeniyle 2 ay
önce tekrar hastaneye baflvurdu. Ekokardiyografide sistolik pulmoner arteriyel bas›nç (sPAB) 70 mmHg olarak hesapland› ve akci¤er ventilasyon/perfüzyon (V/Q) sintigrafiside perfüzyon defektleri gözlendi (fiekil 1), ancak hasta ileri
tetkik ve tedaviyi kabul etmedi. ‹lerleyen zamanda durumunun daha da kötüleflmesi nedeniyle tekrar hastaneye
baflvurdu. Hastada ciddi dispne, hemoptizi ve presenkop
flikayetleri vard›. Ekokardiyografide foramen ovale üzerinde “serpentin” tarzda trombüs izlendi (fiekil 2) ve sPAB 90
mmHg olarak ölçüldü. Kontrastl› pulmoner BT anjiyografide sa¤ pulmoner arter içerisinde trombüs, pulmoner arter
ve sa¤ boflluklar genifl olarak izlendi (fiekil 3). Hastan›n genel durumu h›zla kötüleflti kardiyak flok tablosunda acil aç›k
kalp cerrahisine al›nd›. Operasyonda her iki pulmoner artere trombektomi yap›ld› ve kalp içerisinden trombüs ç›kart›ld›, operasyondan ekstrakorporal membran oksijenasyonu
ile ç›kan hasta k›sa sürede kaybedildi.
Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH)
ciddi mortalite ve morbiditesi olan bir durumdur. Pulmoner
embolilerden sonra semptomatik KTEPH geliflme olas›l›¤›
ilk 6 ayda %1 ve 2. y›lda %3.8 dir. Tekrarlay›c› pulmoner
emboli %14.3 oran›nda görülür.1 KTEPH hastalar›n›n yaklafl›k yar›s›nda akut tromboemboli öyküsü vard›r.
KTEPH, elastik pulmoner arterlerde (ana, lober, segmental, subsegmental) ço¤ul kronik/organize t›kay›c›
trombüs/emboli bulunan hastalarda prekapiller pulmoner hipertansiyonun (ortalama PAB ≥25 mmHg, pulmoner kapiller uç bas›nc› ≤15 mmHg, pulmoner vasküler direnç >2 Wood ünitesi) en az 3 ay efektif antikoagülasyon sonras› devam etmesi olarak tarif edilir.2,3
Progresif olarak pulmoner bas›nç yükselir ve kötü prognozlu ciddi sa¤ ventrikül yetmezli¤ine neden olur.
fiekil 1
‹diyopatik pulmoner arteriyal hipertansiyonda patoloji küçük
arterlerdeyken KTEPH’de büyük arterlerin trombotik oklüzyonu vard›r. Genel olarak venöz trombozlar›n embolisi suçlansa da in situ pulmoner embolilerin de suçlu oldu¤u bilinmektedir. Emboli sonras› inkomplet rezolüsyon ve zamanla
trombüsün organize olmas›, vasküler obliterasyon ve pulmoner yatakta bas›nç art›fl›na neden olur. Bas›nç art›fl›, emboliden etkilenmemifl sa¤lam bölgelerde oluflturaca¤›
shear stress nedeniyle sa¤lam endotelde de disfonksiyona
neden olur ve progresif olarak pulmoner vasküler rezistans
artar. Klasik trombofili etiyolojide suçlansa da; splenektomi,
enfekte intravenöz kateterler, ventriküloatriyal flant, tiroid
hormon replasman›, miyeloproliferatif hastal›klar ve kronik
inflamatuvar durumlar da etiyolojide etkindir.1,4
Klinik olarak pulmoner hipertansiyon (PH) düflünülen her
hastada ekokardiyografiyle triküspit yetmezli¤i jetinden
sPAB hesaplanmal›d›r. PH’n›n mümkün (IIa-B) veya olas›
(I-C) (fiekil 4) oldu¤u hastalarda en önce pratikte s›k görülebilecek sol kalp yetmezli¤i ve akci¤er hastal›klar›na ba¤l›
patolojiler ekarte edilmelidir. E¤er sol kalp hastal›¤› veya
akci¤er hastal›¤› tespit edilirse PH’n›n fliddetinin hastal›¤›n
klini¤iyle orant›l› olup olmad›¤›na bak›lmal›d›r. Bu hastal›k
gruplar›nda trans-pulmoner-gradiyentin > 12 mmHg olma-
fiekil 2
20
Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon
fiekil 3
fiekil 4. TY, Triküspit yetmezli¤i jeti; SPAB, sistolik
pulmonur arteriyel bas›nç; PH, pulmoner
hipertansiyon.
TY
m/s
SPAB
mmHg
Ek
Ekokardiyografi
PH
≤2.8
≤36
(-)
Olas›l›k d›fl› I-B
≤2.8
≤36
(+)
Mümkün IIa-C
2.9-3.4
37-50
(+/-)
IIa-C
>3.4
>50
(+/-)
Olas› I-B
losu geliflebilir bu nedenle transplantasyon tek seçenektir.
Ancak unmatched perfüzyon defektleri ender olarak di¤er
klinik durumlarda da görülebilir; prekapiller (akut pulmoner emboli, Eisenmenger’de in situ trombozlar, idiyopatik
PH, vaskülitler, mediyasten fibrozisi, sarkoidoz, pulmoner
arter sarkomu, non-trombotik emboliler, Osler hastal›¤›,
pulmoner atrezi, Swyer James Sendromu, Recklinghausen hastal›¤›, hemoglobinopatiler), kapiller (kapiller hemanjiyamatöz) ve postkapiler (pulmoner veno-oklüzif hastal›k, flistozomiazis).1-4
fiekil 3. Kronik tromboembolik pulmoner
hipertansiyonda BT bulgular›8
1. Distal ince arterler tam t›kal›, komflu daha genifl arter
opak ile tam doluyor.
2. Damar duvar›na genifl aç›yla egzantrik yerleflimli
trombüs.
3. Parsiyel rekanalize arter.
4. Organize olmufl kronik trombüste kontraksiyona ba¤l›
flap oluflumu.
5. Pulmoner arter genifl.
6. Sa¤ boflluklar genifl.
s› durumunda, PH’n›n orant›s›z oldu¤u kabul edilmelidir.
Orant›s›z PH veya PH’n›n sol kalp veya akci¤er hastal›¤›na
ba¤l› olmamas› durumunda akci¤er V/Q sintigrafisi yap›lmal›d›r. Sintigrafinin normal olmas› durumunda özgül tan›sal yöntemlerle di¤er ender görülen PH etiyolojileri araflt›r›lmal›d›r. Akci¤er V/Q sintigrafisinde segmental perfüzyon
bozuklu¤unun (unmatched veya indetermine perfüzyon
defektleri) oldu¤u durumda KTEPH ve pulmoner venooklüzif hastal›¤›n ekarte edilmesi için BT pulmoner anjiyografi
ve yüksek çözünürlüklü akci¤er tomografisi yap›lmal›d›r.
Pulmoner venooklüzif hastal›k çok ender görülür ve tipik
BT bulgular› vard›r (fiekil 5). Pulmoner venooklüzif hastal›¤›n ekarte edilmesi tedavi planlanmas› için önemlidir; PH
özgül ilaçlar›n kullan›lmas› durumunda pulmoner ödem tab-
Akut pulmoner emboli sonras› asemptomatik, sa¤ ventrikül hemodinamisinde bozuklu¤a neden olmayan rezidü
minimal PH’n›n progresyonu tam olarak bilinmemektedir.
Bu nedenle KTEPH geliflme olas›l›¤› yönünden vakalar›n
yak›n takibini gerektirir. Tedavide ilk basamak tekrarlay›c›
tromboembolilere ba¤l› yeni pulmoner embolilere engel
olmak gerekir bu nedenle KTEPH geliflmifl hastalarda yaflam boyu antikoagülasyon uygulamas› (I-C) önerilir. Hastam›z›n sürrenal operasyonu sonras› geliflen nefes darl›¤›
ve yan a¤r›s› büyük olas›l›kla akut pulmoner emboliye
ba¤l›yd›. Ancak sonras›nda hasta efektif antikoagülasyon
kullanmam›flt›.
Cerrahi s›n›rlar içerisinde olan hastalarda pulmoner endarterektomi (I-C) prognozu önemli ölçüde düzeltir. KTEPH’de
fonksiyonel kapasitesinin NYHA s›n›f III/IV, ortalama pulmoner bas›nc›n > 40 mmHg, PVR’nin > 300 dyne/s/cm5
ve trombüslerin cerahi olarak kolay eriflilebilir ana-lobersegmenter pulmoner arterlerde olmas› cerrahi endikasyonu oluflturur.1-4
Cerrahi s›n›rda olmayan KTEPH hastalar›nda pulmoner arteriyel hipertansiyona özgül ilaçlar›n kullan›lmas› (IIb-C)
prognozda düzelme sa¤lamaktad›r. Bu gruba giren hastalar
4 grupta toplan›r; distal subsegmental yerleflimli lezyonlarda teknik olarak ulafl›lmas›n›n güç olmas› nedeniyle cerrahi
tercih edilmez, fonksiyonel s›n›f IV, ortalama pulmoner bas›nç > 50 mmHg, kardiyak indeks < 2.0 L/m2 ve PVR >
1000 dyne/s/cm5 olan hastalar, pulmoner endarterektomi
sonras› distal arteropatiye ba¤l› rezidü ciddi PH (yaklafl›k
%10-15 hastada görülür) olan hastalar ve ciddi komorbidi-
21
fiekil 5. PH, pulmoner hipertansiyon; KTEPH,
kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon;
PVOH, pulmoner venooklüzif hastal›k; YÇCT,
yüksek çözünürlüklü CT.
3.
Wilkens H, Lang I, Behr J, et al. Chronic thromboembolic pulmonary
hypertension (CTEPH): updated Recommendations of the Cologne
Consensus Conference 2011. Int J Cardiol. 2011;154 Suppl 1:S54-60.
4.
Moraca RJ, Kanwar M. Chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Heart Fail Clin. 2012;8:475-83.
5.
Jaïs X, D'Armini AM, Jansa P, et al.Bosentan Effects in iNopErable
Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension Study
Group. Bosentan for treatment of inoperable chronic
thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan
Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary
hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll
Cardiol. 2008 Dec 16;52:2127-34.
6.
Suntharalingam J, Treacy CM, Doughty NJ, et al. Long-term use of
sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary
hypertension. Chest. 2008;134:229-36.
7.
Olschewski H, Simonneau G, Galiè N, et al. Aerosolized Iloprost
Randomized Study Group. Inhaled iloprost for severe pulmonary
hypertension. N Engl J Med. 2002 ;347:322-9.
8.
Wittram C, Maher MM, Yoo AJ, et al. CT angiography of pulmonary
embolism: diagnostic criteria and causes of misdiagnosis.
Radiographics. 2004 ;24:1219-38.
PH düflündüren semptom-öykü-bulgular
Ekokardiyografiyle muhtemel veya olas› PH
Sol ventrikül patolojisi - akci¤er hastal›¤›
YOK
Orant›s›z
Hastal›kla orant›l› PH
Nedene yönelik tedavi
Akci¤er ventilasyon perfüzyon sintigrafisi
Segmenter perfüzyon defekti
Yüksek olas›l›k KTEPH
Düflük olas›l›k PVOH
Pulmoner CT anjiyo
YÇCT
teler nedeniyle opere edilemeyen hastalar.1-4 ‹noperabl
KTEPH hastalar›nda bosentan, sildenafil ve iloprostun
KTEPH’de etkinli¤inin gösterilmesi için plasebo karfl›laflt›rmal› 3 ramdomize çal›flma yap›lm›flt›r. BENEFIT çal›flmas›nda bosentan›n KTEPH hastalar›nda PVR ve NTproBNP’de anlaml› de¤ifliklik yapt›¤› gösterilirken,5 di¤er bir
çal›flmada sildenafilin de PVR ve fonksiyonel s›n›fa olumlu
etkisi oldu¤u gösterildi.6 AIR çal›flmas›nda hasta grubunun
yaklafl›k %33’ü KTEPH idi; iloprostun yarar›n›n en fazla primer PH grubunda görüldü¤ü ve nonprimer PH grubunda
sadece Mahler-Dispne ‹ndeksi ve Yaflam Kalitesi Skorunda anlaml› de¤iflikli¤in oldu¤u gözlendi.7
KTEPH ciddi mortaliteye sahip, tan›s› ve tedavisi için ileri
teknik donan›ma ihtiyaç duyulan bir hastal›kt›r. Bu nedenle
konuda uzmanlaflm›fl merkezlerde takibinin yap›lmas› gereklidir. Cerrahi s›n›rlar içerisinde olan tüm hastalarda trombektomi ve/veya endarteroktomi yap›lmas› sa¤ ventrikül
artyükünü önemli derecede azaltmakta ve prognozu düzeltmektedir. Cerrahi s›n›rlar içerisinde olmayan yüksek
riskli hastalarda ise PH özgül ilaç tedavisi önemli gelecek
vaad etmektedir.
Kaynaklar
1.
Humbert M. Pulmonary arterial hypertension and chronic
thromboembolic pulmonary hypertension: pathophysiology. Eur
Respir Rev. 2010; 19: 59-63.
2.
Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis
and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the
Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the
European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory
Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and
Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30:2493–537.
Notlar: