simvastatin

IPC-ZCR-T-062002
®
ZOCOR FORT
40 mg Film Tablet
FORMÜL
ZOCOR® FORT (simvastatin), her film tablette 40 mg simvastatin içerir. Ayrıca, yardımcı madde olarak
butillenmiĢ hidroksianisol, askorbik asit, titanyum dioksit ve kırmızı demir oksit içerir.
FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLER
Farmakodinamik Özellikler
ZOCOR FORT (simvastatin), Aspergillus terreus'un bir fermentasyon ürününden sentetik olarak türetilen
kolesterol düĢürücü bir ajandır.
Ġnaktif bir lakton olan ZOCOR FORT, oral alımdan sonra, beta-hidroksiasit formuna hidrolize olur. Bu,
temel bir metabolittir ve kolesterol biyosentezinde, erken ve hız-sınırlayıcı basamağı katalizleyen enzim
olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA)-redüktaz enziminin inhibitörüdür. Klinik çalıĢmalar
ZOCOR FORT’un, diyetin tek baĢına yeterli olmadığı ve yüksek kolesterolün problem olduğu,
heterozigot ailesel ve ailesel olmayan hiperkolesterolemide, ve kombine hiperlipidemide, plazmada total
kolesterol (total-C), düĢük dansiteli lipoprotein kolesterolü (LDL-C), trigliseridler (TG) ve çok düĢük
dansiteli lipoprotein kolesterol (VLDL-C) konsantrasyonlarını azaltmada ve yüksek dansiteli lipoprotein
kolesterol (HDL-C) düzeylerini artırmada ileri derecede etkili olduğunu göstermiĢtir. Belirgin yanıt 2 hafta
içinde alınmaktadır ve maksimum etki 4 – 6 hafta içinde oluĢmaktadır. Tedavi sürdükçe yanıt alınır.
Tedavi kesildiğinde, kolesterol ve lipid düzeyleri tedavi öncesinde saptanan değerlere döner.
Simvastatinin aktif formu, HMG-CoA'nın mevalonata dönüĢmesini katalizleyen enzim olan HMG-CoA
redüktazın spesifik bir inhibitörüdür. HMG-CoA'nın mevalonata dönüĢmesi kolesterol biyosentezinde
erken bir basamak olduğundan, ZOCOR FORT ile tedavinin, potansiyel olarak toksik sterollerin
birikimine yol açması beklenmemektedir. Ek olarak, HMG-CoA vücutta birçok biyosentetik sürece
katılan asetil-CoA'ya kolayca geri metabolize olmaktadır.
Simvastatin oral uygulamadan sonra karaciğere yüksek bir seçicilik gösterir ve hedef-olmayan dokulara
oranla karaciğerde daha yüksek konsantrasyonlara ulaĢır. Simvastatin, esas etki yeri olan karaciğerde
büyük ölçüde "ilk geçiĢ" metabolizmasına uğrar ve sonuçta safrayla atılır. Ġnsanda, simvastatinin aktif
Ģeklinin, sistemik dolaĢımda bulunan miktarları, oral dozun % 5'inden az olarak bulunmuĢtur. Bunun %
95'i plazma proteinlerine bağlıdır.
Klinik Çalışmalar
Ġskandinav Simvastatin Sağkalım ÇalıĢmasında (4S), ortalama 5.4 yıl süresince ZOCOR FORT ile
tedavinin total mortalite üzerine etkisi, koroner kalp hastalığı ve baĢlangıç total-C düzeyi 212-309 mg/dL
(5.5-8.0 mmol/L) olan 4,444 hastada değerlendirilmiĢtir. Bu çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebokontrollü çalıĢmada ZOCOR FORT, ölüm riskini %30, KKH ölümünü %42 ve hastane onaylı fatal
olmayan miyokard infarktüsünü %37 azaltmıĢtır. ZOCOR FORT, miyokard revaskülarizasyon
iĢlemlerine (koroner arter bypass grefti veya perkutan transluminal koroner anjiyoplasti) uğrama riskini
%37 azaltmıĢtır. Diabetes mellitusu olan hastalarda majör koroner olay riski %55 oranında azalmıĢtır.
Ayrıca ZOCOR FORT, fatal ve fatal olmayan serebrovasküler olay (inme ve geçici iskemik atak) riskini
%28 oranında anlamlı derecede azaltmıĢtır.
Kalp Koruma ÇalıĢmasında (HPS), diyabet nedeniyle koroner kalp hastalığı riski, inme öyküsü olan
veya diğer serebrovasküler hastalığı, periferik damar hastalığı olan veya KKH olan hiperlipidemisi olan
veya olmayan 20,536 hastada, ortalama 5.3 yıl süresince değerlendirilmiĢtir. BaĢlangıçta, hastaların
%33’ünün LDL seviyeleri 116 mg/dL’nin altındaydı; %25’i 116 mg/dL-135 mg/dL düzeyi arasındaydı; ve
%42’sinin 135 mg/dL düzeyinin üzerindeydi.
® Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.’nın tescilli markasıdır.
1
Bu çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalıĢmada, günde 40 mg ZOCOR FORT
plaseboyla karĢılaĢtırıldığında KKH ölümlerindeki azalmaya (%18) bağlı olarak total mortalite riski %12
azalmıĢtır. Ayrıca, ZOCOR FORT majör koroner olayların (fatal olmayan MI veya KKH ölümlerini içeren
bir bileĢik son nokta) riskini %27 azaltmıĢtır. ZOCOR FORT koroner revaskülarizasyon iĢlemlerine
(koroner arter bypass grefti veya perkutan transluminal koroner anjiyoplastiyi içeren) ve periferik ve
diğer koroner olmayan revaskülarizasyon iĢlemlerine uğrama gereksinimini sırasıyla %31 ve %14
azaltmıĢtır. ZOCOR FORT inme riskini %25 azaltmıĢtır. Ayrıca ZOCOR FORT, angina pektorisin
hospitalizasyon riskini %17 azaltmıĢtır. KKH olan veya olmayan diyabetli hastalarda ve periferik veya
serebrovasküler hastalığı olan hastalarda, majör koroner olayların ve majör vasküler olayların (majör
koroner olayların, inme veya revaskülarizasyon iĢlemlerini içeren bileĢik son nokta) riskleri %25
azalmıĢtır. Ek olarak, diyabetli hastaların alt grubunda ZOCOR FORT, periferik revaskülarizasyon
iĢlemleri (cerrahi veya anjiyoplasti), alt ekstremite ampütasyonları veya bacak ülserlerini içeren
makrovasküler komplikasyonların geliĢme riskini %20 azaltmıĢtır. Majör koroner olayların ve majör
vasküler olayların her ikisinin de ZOCOR FORT ile azaltılan riski kanıtlanmıĢtır ve hastaların yaĢ,
cinsiyet, baĢlangıç LDL-C, HDL-C, TG, apolipiprotein A-I veya apolipoprotein düzeylerine,
hipertansiyonu olup olmadığına, kreatinin düzeylerinin giriĢ limitinin 2.3 mg/dL’ye kadar olmasına,
kardiyovasküler tedavisi (ör., aspirin, beta-bloker, anjiyotensin dönüĢtürücü enzim (ADE) inhibitörleri
veya kalsiyum kanal blokörleri) alıp almadığına, sigara içimi, alkol alınması veya obeziteye
bakılmaksızın tutarlıydı. 5 yıl süresince, plasebo grubundaki hastaların %32’si bir statin (çalıĢma
protokolünün dıĢında) almaktaydı, bu nedenle gözlemlenen risk azalmaları simvastatinin gerçek
etkisinin altındadır.
Kantitatif koroner anjiyografi kullanılarak 404 hastada yapılan çok-merkezli, plasebo-kontrollü bir klinik
çalıĢmada ZOCOR FORT koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaĢlatmıĢ ve yeni lezyonların ve yeni
total oklüzyonların her ikisinin de geliĢmesini azaltmıĢtır. Koroner aterosiklerotik lezyonları standart
tedavi alan hastalarda dört yıl sonra kötüleĢir.
Hipertrigliseridemili (Fredrickson tip IV hiperlipidemi) toplam 147 hastayı içeren 2 çalıĢmanın altgrup
analizleri ZOCOR FORT’un 20-80 mg/gün dozlarında TG’i %21-39 oranında (plasebo ile %11-13
oranında), LDL-C’yi %23-35 oranında (plasebo ile %1-3 oranında), non-HDL-C’yi %26-43 oranında
(plasebo ile %1-3 oranında) azalttığını ve HDL-C’yi %9-14 oranında (plasebo ile: %3) yükselttiğini
göstermiĢtir.
Disbetalipoproteinemili (Fredrickson tip III hiperlipidemi) 7 hastanın baĢka bir alt-grup analizinde,
ZOCOR FORT 80 mg/gün dozunda orta-dansiteli lipoproteinleri (ODL) de içeren LDL-C’yi %50 (plasebo
%8) ve VLDL-C + ODL’yi %59 (plasebo %4) düĢürmüĢtür.
Farmakokinetik Özellikler
Simvastatin, in vivo olarak kolayca, çok güçlü bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü olan beta-hidroksiaside,
L-654,969, dönüĢen inaktif bir laktondur.
Oral alımdan sonra simvastatinin abzorpsiyonu ortalama %85’dir.
C-iĢaretli simvastatin ile yapılan bir dispozisyon çalıĢmasında, 100 mg (20 Ci) ilaç kapsül olarak (5 x
20 mg) uygulandıktan sonra kan, idrar ve feçes toplanmıĢtır. Radyoaktivitenin % 13'ü idrarda ve %60'ı
feçeĢte tesbit edilmiĢtir. Bu ikincisi, safrayla atılana eĢdeğer olan emilen ilacı ve aynı zamanda
emilmeyen ilacı temsil etmektedir. Dozun %0.5'inden azı idrarda HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olarak
bulunmuĢtur. Plazmada, inhibitörler (aktif ve total inhibitörler), total radyoaktivitenin AUC'sinin (eğri
altındaki alan) %14 ve 28'ini oluĢturur, bu varolan kimyasal türlerin çoğunluğunun inaktif veya zayıf
inhibitörler olduğunu gösterir.
Hem simvastatin hem de L-654,969 plazma proteinlerine bağlanır (% 95). Köpek modeline benzer
biçimde, simvastatin iyi emilir ve karaciğerde CYP3A4 aracılığıyla metabolize olur; ilk geçiĢte
eliminasyona uğrar, sonunda ilaç ekivalanları safrayla atılır. Sonuç olarak, aktif ilaç genel dolaĢımda
düĢük oranda bulunur.
14
2
Simvastatinin tek ve çoklu dozlarının farmakokinetik çalıĢmaları çoklu dozdan sonra ilacın birikmediğini
göstermiĢtir.
Yukardaki farmakokinetik çalıĢmaların tümünde, inhibitörlerin maksimum plazma
konsantrasyonu dozdan 1.3 -2.4 saat sonra görüldü.
Ağır renal yetmezliği olan (kreatinin klerensi < 30 mg/dak) hastalardaki bir çalıĢmada, bir HMG-CoA
redüktaz inhbitörünün tek bir dozundan sonra total inhibitörlerin plazma konsantrasyonları sağlıklı
gönüllülerdekinin yaklaĢık iki katıydı.
ENDĠKASYONLAR
KORONER KALP HASTALIĞI (KKH) RĠSKĠ YÜKSEK OLAN VEYA KKH OLAN HASTALAR
Diyabeti, inme öyküsü veya diğer serebrovasküler hastalığı, periferik damar hastalığı olan kiĢiler gibi
koroner kalp hastalığı (hiperlipidemisi olan veya olmayan) riski yüksek olan veya KKH olan hastalarda,
ZOCOR FORT:
- KKH ölümlerini azaltarak total ölüm riskini azaltmada;
- Majör vasküler olayların (fatal olmayan miyokard infarktüsü, KKH’ya bağlı ölüm, inme veya
revaskülarizasyon iĢlemlerinin bir bileĢimi) riskini azaltmada;
- Majör koroner olayların (fatal olmayan miyokard infarktüsü veya KKH’ya bağlı ölümün bir bileĢimi)
riskini azaltmada;
- Ġnme riskini azaltmada;
- Koroner revaskülarizasyon iĢlemlerine (koroner arter bypass grefti ve perkutan transluminal koroner
anjiyoplastiyi içeren) gereksinim riskini azaltmada;
- Periferik ve diğer koroner olmayan revaskülarizasyon iĢlemlerine gereksinim riskini azaltmada;
- Angina pektoris için hospitalizasyon riskini azaltmada endikedir.
Diyabeti olan hastalarda, ZOCOR FORT periferik makrovasküler komplikasyonların (periferik
revaskülarizasyon iĢlemleri, alt ekstremite ampütasyonları veya bacak ülserlerinin bir karıĢımı) geliĢme
riskini azaltır.
Koroner kalp hastalığı olan hiperkolesterolemik hastalarda, ZOCOR FORT yeni lezyonların ve yeni total
oklüzyonların geliĢimini azaltmayı içeren koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaĢlatır.
HĠPERLĠPĠDEMĠ
 ZOCOR FORT, diyete ek olarak, heterozigot ailesel hiperkolesterolemi dahil primer
hiperkolesterolemide (Fredrickson tip IIa), ya da kombine (miks) hiperlipidemide (Fredrickson tip IIb)
dahil olmak üzere primer hiperkolesteremide, yükselmiĢ total-C, LDL-C, TG ve apolipoprotein B
(apo B) düzeylerini düĢürmek, ve HDL-C’yi yükseltmek için, diyet ve diğer farmakolojik olmayan
giriĢimler yetersiz kaldığı zaman endikedir. ZOCOR FORT, LDL - kolesterol /HDL – kolesterol
oranını ve total kolesterol / HDL- kolesterol oranını düĢürür.

ZOCOR FORT, hipertrigliseridemili (Fredrickson tip IV hiperlipidemi) hastaların tedavisinde
endikedir.

ZOCOR FORT, primer disbetalipoproteinemili (Fredrickson tip III hiperlipidemi) hastaların
tedavisinde endikedir.

ZOCOR FORT, homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastaların tedavisinde, yükselmiĢ total
kolesterolü, LDL-C’yi ve apo B’yi düĢürmek için, diyet ve diyet dıĢındaki giriĢimlere ek olarak
etkilidir.
KONTRENDĠKASYONLAR
 Bu ürünün içinde bulunan herhangi bir bileĢene karĢı aĢırı duyarlılığı olanlarda,
 Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarında kalıcı ve açıklanamayan yükselmelerin
bulunduğu kiĢilerde kontrendikedir.
 Gebelik ve emzirme (bkz.Gebelikte ve Emziren Annelerde Kullanım).
3
UYARILAR/ÖNLEMLER
Miyopati/Rabdomiyoliz
Simvastatin, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi, nadiren miyopatiye neden olur, bu durum kas
ağrısı ya da zayıflığı ve normalin 10X üst sınırı üzerinde kreatin kinaz (CK) düzeyleri Ģeklinde kendini
gösterir. Çok ender, miyoglobinürinin yanı sıra akut böbrek yetersizliği ile birlikte veya akut böbrek
yetersizliği olmaksızın görülen rabdomiyoliz olgusu bildirilmiĢtir. Plazmada HMG-CoA redüktaz
inhibitör aktivitesinin yüksek düzeyleri ile miyopati riski yükselir.

Miyopati/rabdomiyaliz riski aĢağıdakilerin simvastatin ile birlikte kullanımıyla yükselir:
CYP3A4’ün potent inhibitörleri: Özellikle simvastatinin yüksek dozları ile siklosporin,
itrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, HIV proteaz inhibitörleri veya nefazodon
(bkz; ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ, CYP3A4 Etkileşimleri; FARMAKOKĠNETĠK ÖZELLĠKLER)
Tek baĢlarına kullanıldıklarında miyopatiye yol açabilen lipid-düĢürücü ajanlar: Özellikle
simvastatinin yüksek dozları ile gemfibrozil, diğer fibratlar veya niasinin lipid-düĢürücü
dozları (1 g/gün) (bkz; ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ, Tek başlarına kullanıldıklarında miyopatiye yol
açabilen lipid-düşürücü ajanlarla Etkileşimler; FARMAKOKĠNETĠK ÖZELLĠKLER)
Diğer Ġlaçlar: Simvastatinin yüksek dozları ile amiodaron veya verapamil, fakat diğer
kalsiyum kanal blokerleriyle etkileĢmez (bkz; ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ, Diğer İlaç Etkileşimleri).
Devam eden bir klinik çalıĢmada, 80 mg simvastatin ve amiodaron kullanan hastaların %6’sında
miyopati rapor edilmiĢtir. Klinik çalıĢmalarda simvastatin ile kalsiyum kanal blokerlerinin birlikte
kullanımı önemlidir ve yukarda etkileĢtiği belirtilen ilaçların herbirinden daha geniĢtir. Bu oranı
hesaplamak mümkündür. Klinik çalıĢmalarda simvastatin ile birlikte verapamil alan 635 hastanın
4’ünde miyopati görülmüĢtür (%0.63). KarĢılaĢtırılırsa, aynı çalıĢmada simvastatin ile birlikte
diltiazem alan 2,343 hastanın 2’sinde (%0.085) ve amlopidin alan 1,046 hastanın 12’sinde (
%0.096) görülmüĢtür. Simvastatin alan hastalarda miyopati oranı 21,224 hastada 13 ( %0.061)
hastadır.
 Miyopati/rabdomiyoliz riski doza bağlıdır. Hastaların dikkatlice monitörize edildiği ve bazı
etkileĢen ilaçların dıĢarda bırakıldığı klinik çalıĢmalarda, insidans yaklaĢık 20 mg’da %0.03, 40 mg’da
%0.08 ve 80 mg’da %0.4 olmuĢtur.
Sonuç olarak:
1. Simvastatin ile birlikte itrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, HIV proteaz
inhibitörleri veya nefazodon kullanımından kaçınılmalıdır. Ġtrakonazol, ketokonazol, eritromisin veya
klaritromisin kullanımından kaçınılamıyorsa, tedavi süresi boyunca simvastatin ile tedaviye ara
verilmelidir. Terapötik dozlarda CYP3A4 üzerinde güçlü inhibitör etkisi olduğu bilinen diğer ilaçlarla
birlikte kullanımından, kombine tedavinin yararları, artan riskten daha fazla olmadıkça kaçınılmalıdır.
2. Siklosporin, gemfibrozil, diğer fibratlar ve lipid-düĢürücü dozlarda (1 g/gün) niasinle birlikte
tedavide, simvastatin dozu 10 mg/günü aĢmamalıdır. Simvastatinin diğer fibratlar veya niasinle
birlikte kullanımından, lipid düzeylerindeki ilave değiĢikliğin yararı kombine tedavinin artan
riskinden daha fazla olmadıkça kaçınılmalıdır. Bu ilaçların simvastatine ilavesi LDL-C’de çok küçük
ilave azalma sağlar, fakat TG’de ilave azalma ve HDL-C’de ilave artıĢ sağlanabilir. Küçük, kısa-dönemli
klinik çalıĢmalarda, dikkatli mönitörizasyonla fibratlar veya niasinin düĢük dozlarda simvastatinle
kombinasyonunda miyopati görülmemiĢtir.
3. Amiodaron veya verapamil ile birlikte simvastatin alan hastalarda doz günde 20 mg’ı
aĢmamalıdır. Amiodaron veya verapamil ile birlikte günde 20 mg’dan daha yüksek dozlarda
4
simvastatinin kullanımından, klinik yarar artan miyopati riskinden daha fazla olmadıkça
kaçınılmalıdır.
4. Simvastatin ile tedaviye baĢlayan veya simvastatin dozu yükseltilen tüm hastalara miyopati
riski bildirilmelidir ve açıklanamayan kas ağrısı, duyarlılığı ve güçsüzlüğünü zaman kaybetmeden
bildirmeleri anlatılmalıdır. Eğer miyopati tanısı koyulursa ya da Ģüphelenilirse, simvastatin
tedavisi kesilmelidir. Bu semptomların bulunması ve normalin üst sınırının 10 katı üzerinde bir CK
düzeyi miyopatiye iĢaret eder. Çoğu olguda, ilaç kesildiğinde kas semptomları ve CK yükselmesi
ortadan kalkar. Simvastatin ile tedaviye baĢlanması veya dozu artırılması düĢünülen hastalarda
periyodik CK analizleri yapılabilir, ancak bu tür gözlemin miyopatiyi önleme garantisi yoktur.
5. Simvastatinle tedavi görürken rabdomiyoliz geliĢen hastaların çoğunda karmaĢık tıbbi öykü
bulunmuĢtur. Bazılarında uzun süredir devam eden diabetes mellitusa bağlı böbrek yetersizliği
bulunabilir. Bu tip hastalarda, daha sıkı gözlem gerekir. Simvastatinle tedavi önemli operasyonlardan bir
kaç gün önce ve herhangi bir önemli medikal veya cerrahi durum oluĢtuğunda geçici olarak kesilebilir.
HEPATĠK ETKĠLER
Klinik çalıĢmalarda, simvastatin alan az sayıda eriĢkin hastada serum transaminazlarında sürekli
yükselmeler (normalin üst sınırının 3 katından daha fazla) görülmüĢtür. Tedaviye ara verildiğinde ya da
sonlandırıldığında bu hastalarda, transaminaz düzeyleri genellikle, yavaĢ yavaĢ tedavi öncesi düzeylere
iner. Serum transaminazlarındaki bu yükselmeler, sarılık veya baĢka klinik semptom veya bulgularla
iliĢkili değildir. AĢırı duyarlılık belirtileri yoktur. Fazla miktarda alkol tüketen ve/veya simvastatin ile tedavi
öncesinde bazı hastaların anormal karaciğer fonksiyon testleri (KFT) vardı.
4S çalıĢmasında, birden fazla transaminazı normalin 3 katından daha fazla yükselen hasta sayısı,
simvastatin ve plasebo grupları (14 [%0.7] – 12 [%0.6]) için birbirinden anlamlı derecede farklı değildi.
SGPT’nin (ALT) normalin üç katına tek olarak yükselme sıklığı, çalıĢmanın ilk yılında simvastatin grupta
(20’ye 8, p=0.023) anlamlı olarak yüksekti, fakat diğer yıllarda değildi. YükselmiĢ transaminaz düzeyleri
simvastatin grupta 8 (n=2,221), plasebo grupta 5 (n=2,223) hastanın tedaviye devam etmemesi ile
sonuçlanmıĢtır. 4S’de, baĢlangıçta normal KFT’si olan 1986 simvastatin hastasının sadece 8’inde
(%0.4) ardıĢık KFT normalin 3 katına yükselmesi geliĢmiĢtir ve/veya 5.4 yıl olan çalıĢma süresince
transaminaz yükselmelerine bağlı olarak devam etmemiĢtir. Bu çalıĢmada 20 mg simvastatin dozu ile
baĢlayan tüm hastaların %37’si 40 mg’a titre edilmiĢtir.
1,105 hastada yapılan 2 kontrollü klinik çalıĢmada, ilaca bağlı olduğu düĢünülen 6 ay kalıcı hepatik
transaminaz yükselmelerinin oranı 40 mg ve 80 mg’da sırasıyla %0.7 ve %1.8’dir.
20,536 hastanın ZOCOR FORT 40 mg/gün veya plasebo almak için randomize edildiği HPS
çalıĢmasında, transaminaz yükselmelerinin (tekrar edilen testlerle onaylanmıĢ normal sınırın 3 katı)
oranı ZOCOR FORT ile tedavi edilen hastalarda %0.21 (n=21) ve plasebo ile tedavi edilenlerde
%0.09’dur (n=9).
Tüm hastalarda tedaviye baĢlamadan önce ve baĢladıktan sonra da tedavinin ilk yılında, veya son doz
yükseltiminden sonraki 1 yıl içinde, periyodik olarak (örn., 6 ayda bir), karaciğer fonksiyon testlerinin
yapılması önerilmektedir. Günde 80 mg doz alan hastalarda, ek olarak 3. ayda kontrol tekrarlanmalıdır.
Serum transaminaz düzeylerinde yükselme gözlenen hastalar özellikle izlenmeli ve bu hastalarda
ölçümler hemen tekrarlanmalı ve daha sık aralıklarla yapılmalıdır. Eğer transaminaz düzeyleri yükselme
belirtileri gösteriyorsa, özellikle de normalin üst sınırının üç katına yükselip bu durumu koruyorsa, ilaç
kesilmelidir.
Fazla miktarda alkol tüketen ve/veya geçmiĢinde karaciğer hastalığı öyküsü bulunan hastalarda ilaç
dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı ve açıklanamayan transaminaz yükselmeleri simvastatin
kullanımının kontrendikasyonlarıdır.
Diğer lipid düĢürücü ajanlarda olduğu gibi, simvastatin tedavisi sırasında da serum transaminazlarında
orta derecede yükselmeler (normalin üst sınırının üç katından daha az) bildirilmiĢtir. Bu değiĢimler
5
simvastatin tedavisine baĢlanmasından kısa süre sonra görülür, genellikle geçicidir, herhangi bir
semptomla birlikte değildir ve tedaviye ara verilmesi gerekmez.
OFTALMĠK DEĞERLENDĠRMELER
Herhangi bir ilaç tedavisinin söz konusu olmadığı durumda, zamanla, yaĢlanmaya bağlı olarak lens
opaklığı prevalansında bir artıĢ beklenir. Klinik çalıĢmalardan elde edilen uzun dönemli veriler
simvastatinin lens üzerinde istenmeyen bir etkiye neden olduğunu göstermemektedir.
Gebelikte Kullanım
ZOCOR FORT gebelik sırasında kontrendikedir. Gebelik kategorisi X’dir.
Gebe kadınlarda güvenilirlik saptanmamıĢtır. Gebe kadınlarda simvastatin ile kontrollü klinik çalıĢmalar
yapılmamıĢtır. Uterusta HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine maruz kalan çocuklarda konjenital anomali
nadir olarak bildirilmiĢtir. Ancak, gebeliğin ilk trimesterinde ZOCOR FORT veya baĢka HMG-CoA
redüktaz inhibitörüne maruz kalmıĢ olan yaklaĢık 200 izlenen olayda, konjenital anomali görülme sıklığı
genel popülasyondakine benzerdi. Bu sayı konjenital anomalilerde normal insidanstan 2.5 kat veya
daha fazla artıĢı dıĢlamak için istatistiksel olarak yeterliydi.
Her ne kadar, ZOCOR FORT veya diğer benzer HMG-CoA redüktaz inhibitörü alan ebeveynlerin
çocuklarında konjenital anomali insidansının, genel popülasyondan farklılaĢtığına dair bir kanıt yoksa
da, annenin ZOCOR FORT ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan mevalonatın fetal
seviyelerini azaltabilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve genellikle gebelik sırasında lipid düĢürücü
ilaçların kesilmesi, primer hiperkolesterolemi ile iliĢkili uzun dönemli riskler üzerine önemsiz etki
oluĢturacaktır. Bu nedenlerden ötürü, ZOCOR FORT gebe olan, gebe kalmaya çalıĢan veya gebelik
kuĢkusu olan kadınlarda kullanılmamalıdır. ZOCOR FORT ile tedaviye gebelik süresince veya kadının
gebe olmadığı saptanana değin ara verilmelidir.
Emziren Annelerde Kullanım
Simvastatin ya da metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilacın anne
sütüne geçerek ve ciddi yan etki potansiyeli oluĢturabileceği gözönüne alınarak, ZOCOR FORT alan
kadınlar bebeklerini emzirmemelidir (bkz. KONTRENDĠKASYONLAR).
Çocuklarda Kullanım
Çocuklardaki güvenilirlik ve etkinlik henüz kanıtlanmamıĢtır.
ZOCOR FORT henüz pediyatrik kullanım için önerilmemektedir.
YaĢlılarda Kullanım
Kontrollü klinik çalıĢmalarda simvastatin alan 65 yaĢın üzerindeki hastalarda etkinlik, total ve LDL
kolesterol düzeylerindeki azalma olarak değerlendirildiğinde, genel popülasyondakine benzemektedir ve
klinik ya da laboratuvar istenmeyen bulguların sıklığında belirgin bir artıĢ yoktur.
YAN ETKĠLER/ĠSTENMEYEN ETKĠLER
ZOCOR FORT genellikle iyi tolere edilir; görülen yan etkilerin çoğu hafif ve geçici karakterdedir. ZOCOR
FORT ile iliĢkili olduğu düĢünülen yan etkiler nedeniyle kontrollü klinik çalıĢmalardan ayrılan hastaların
oranı % 2'den daha azdır.
Pazara verilmeden önce yapılan kontrollü klinik çalıĢmalarda, % 1 ya da daha sık görülen belki,
olasılıkla veya kesinlikle ilaca bağlı istenmeyen etkiler: abdominal ağrı, konstipasyon, dispepsi, ve
flatulansdır. Hastaların % 0.5 - 0.9'unda görülen diğer yan etkiler asteni ve baĢ ağrısıdır.
Miyopati nadiren bildirilmiĢtir.
6
HPS (Kalp Koruma ÇalıĢması) çalıĢmasına katılan 20,536 hasta, ortalama 5.3 yılın üzerinde, günde 40
mg ZOCOR FORT (n=10,269) veya plasebo (n=10,267) ile tedavi edilen hastaların güvenilirlik profilleri
benzerdi. Bu büyük çalıĢmada, sadece ciddi yan etkiler ve yan etkiye bağlı çalıĢmaya devam etmeme
kaydedilmiĢtir. Yan etkiye bağlı devam etmeme plaseboya benzerdi (ZOCOR FORT ile tedavi edilen
hastalarda %4.2, plaseboyla tedavi edilen hastalarda %4.3 ile benzerdi). ZOCOR FORT ile tedavi edilen
hastalarda miyopati oranı < %0.1’dir.
4,444 hastanın katıldığı, 20-40 mg/gün ZOCOR FORT (n=2,221) veya plasebo (n=2,223) ile tedavi
edilen 4S çalıĢmasında, güvenilirlik ve tolerabilite profilleri çalıĢmanın 5.4 yılı üzerinde tedavi grupları
arasında benzerdir.
Kullanım sırasında veya kontrol grubu olmayan klinik çalıĢmalarda bildirilen diğer yan etkiler: Bulantı,
diyare, döküntü, dispepsi, kaĢıntı, alopesi, baĢ dönmesi, kas krampları miyalji, pankreatit, parestezi,
periferik nöropati, jinekomasti, kusma ve anemi, anksiete, depresyon, katarakt, empotans, pankreatit,
böbrek yetmezliği. Nadiren rabdomiyoliz, Stevens-Johnson sendromu ve hepatit/sarılık bildirilmiĢtir.
Ayrıca nadiren, anjiyoödem, lupus benzeri sendrom, polimiyalji romatika, dermatomiyosit, vaskülit,
trombositopeni, tiroid disfonksiyonu, toksik epidermal nekroliz, eozinofili, sedimentasyon yükselmesi,
anaflaksi, artrit, artralji, ürtiker, ıĢığa duyarlılık, ateĢ, flushing, dispne ve kırıklık, üst solunum yolu
enfeksiyonu gibi bulgulardan bazılarını içeren bir belirgin aĢırı duyarlılık sendromu da bildirilmiĢtir.
LABORATUVAR TEST BULGULARI
Seyrek olarak serum transaminaz düzeylerinde belirgin ve kalıcı artıĢlar bildirilmiĢtir. Alkalen fosfataz ve
-glutamil transpeptidaz yükselmeleri de bildirilmiĢtir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormallikler
genellikle hafif ve geçicidir. Ġskelet kaslarından kaynaklanan serum kreatin kinaz düzeylerinde artıĢ
bildirilmiĢtir (bkz. UYARILAR/ ÖNLEMLER).
BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ.
ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ
CYP3A4 Etkileşimi
Simvastatin CYP3A4 ile metabolize olur, fakat CYP3A4 inhibitör etkisi yoktur; dolayısıyla, CYP3A4 ile
metabolize olan diğer ilaçların plazma düzeylerini etkilemesi beklenmez. CYP3A4’ün güçlü inhibitörleri
(aĢağıda) simvastatin eliminasyonunu azaltarak miyopati riskini yükseltirler.
Bakınız UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz ve FARMAKOKĠNETĠK ÖZELLĠKLER.
Ġtrakonazol
Ketokonazol
Eritromisin
Klaritromisin
HIV proteaz inhibitörleri
Nefazodon
Siklosporin
Tek başına verildiğinde miyopatiye yol açabilen lipid-düşürücü ilaçlarla etkileşim
CYP3A4’ün güçlü inhibitörleri olmayan fakat tek baĢına verildiklerinde miyopati neden olabilen
aĢağıdaki lipid-düĢürücü ilaçlarla da, miyopati riski artar.
Bakınız UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz
Gemfibrozil
Diğer fibratlar,
Niasin (nikotinik asit) ( 1g/gün)
Diğer İlaç etkileşimleri
Amiodaron veya Verapamil: Amiodaron veya verapamil ile birlikte yüksek dozlarda simvastatinin (bkz.
UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz) kullanımı miyopati/rabdomiyaliz riskini artırır.
7
Diğer Etkileşimler
Greyfurt suyu CYP3A4’ü inhibe eden bir veya daha fazla komponent içermektedir ve CYP3A4 ile
metabolize olan ilaçların plazma düzeylerini yükseltebilir. Ortalama bir tüketimin (günde 250
mL’lik bir bardak) etkisi çok azdır (konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alanla ölçülen aktif
plazma HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinde %13 oranında artıĢ) ve klinikte etkisi olmaz.
Ancak, fazla miktarlarda içilirse, (günde 1 litrenin üzerinde), simvastatin tedavisi sırasında HMGCoA redüktaz inhibitör aktivitesinin plazma düzeyleri anlamlı olarak artabilir, dolayısıyla, bundan
kaçınılmalıdır (bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz).
KUMARĠN TÜREVLERĠ
Biri nornal gönüllülerde ve diğeri hiperkolesterolemi hastalarda yapılan iki klinik çalıĢmada, simvastatinin
20-40 mg/gün dozu, kumarin antikoagülanların etkilerinde bir miktar artıĢ sağlamıĢtır:Uluslararası
Normalizasyon Oranlarına (UNO) göre raporlanan protrombin zamanı, baĢlangıçtaki 1.7-1.8’den
gönüllülerde ve hastalarda sırasıyla 2.6-3.4’e yükselmiĢtir. Kumarin antikoagülanları kullanan
hastalarda, simvastatin tedavisine baĢlamadan önce ve tedavinin erken dönemlerinde protrombin
zamanı yeterli sıklıkta ölçülerek protrombin zamanında anlamlı bir değiĢim olup olmadığı kontrol
edilmelidir. Stabil bir protrombin zamanı oluĢtuğunda, protrombin zamanı, kumarin antikoagülanları
kullanan hastalara önerilen aralıklarla kontrol edilebilir. Simvastatin dozu değiĢtirildiğinde veya
kesildiğinde aynı iĢlem tekrarlanabilir. Antikoagülan kullanmayan hastalarda, simvastatin tedavisi ile
ilgili kanama veya protrombin zamanında değiĢiklik görülmemiĢtir.
KULLANIM ġEKLĠ VE DOZU
ZOCOR FORT için doz dağılımı akĢamları tek doz olarak verilen 5-80 mg/gün’dür. Eğer doz ayarlaması
gerekirse, 4 haftadan daha az aralıklarla yapılmamalı ve en çok 80 mg/gün’e kadar yükseltilmelidir.
KORONER KALP HASTALIĞI (KKH) RĠSKĠ YÜKSEK OLAN VEYA KKH OLAN HASTALAR
Diyabeti, inme öyküsü veya diğer serebrovasküler hastalığı, periferik damar hastalığı olan kiĢiler gibi
KKH (hiperlipidemisi olan veya olmayan) riski yüksek olan veya KKH olan hastalarda, ZOCOR FORT’un
genel baĢlangıç dozu akĢamları tek doz olarak verilen 40 mg/gün'dür. Ġlaç tedavisine, diyet ve
egzersizle aynı zamanda baĢlanabilir.
HĠPERLĠPĠDEMĠLĠ HASTALAR (YUKARIDAKĠ RĠSK KATEGORĠSĠNDE BULUNMAYANLAR)
Hasta, ZOCOR FORT tedavisine baĢlamadan önce standart bir kolesterol düĢürücü diyete alınmalı ve
bu diyeti ZOCOR FORT tedavisi süresince sürdürmelidir.
Genellikle, baĢlangıç dozu, akĢam tek doz olarak verilen 20 mg/gün’dür. LDL-C’de büyük bir azalma
(%45’den fazla) gerektiren hastalar, akĢam tek doz olarak verilen 40 mg/gün ile baĢlayabilir. Hafif - orta
derecede hiperkolesterolemisi olan hastalar ZOCOR FORT'un 10 mg'lik baĢlangıç dozu ile tedavi
edilebilir. Eğer doz ayarlaması gerekiyorsa, yukarıda belirtilen Ģekilde yapılmalıdır.
HOMOZĠGOT FAMĠLĠYAL HĠPERKOLESTEROLEMĠLĠ HASTALAR
Kontrollü bir klinik çalıĢmanın sonuçlarına dayanarak homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan
hastalara önerilen ZOCOR FORT dozu, ya akĢamları 40 mg/gün ya da 80 mg/gün ki bu günde 3 doza
bölünmüĢ olarak, 20 mg, 20 mg ve akĢamları 40 mg’dır. Bu tip hastalarda ZOCOR FORT, diğer lipid
düĢürücü tedavilere ek olarak ya da bunların uygun olmadığı durumlarda kullanılmalıdır (ör., LDL
afarez).
KOMBĠNE TEDAVĠ
ZOCOR FORT tek baĢına ya da safra asit sekestranlarıyla birlikte etkili olmaktadır.
ZOCOR FORT ile birlikte siklosporin, gemfibrozil, diğer fibratlar ya da lipid-düĢürücü dozlarda (1 g/gün)
niasin kullanan hastalarda, ZOCOR FORT dozu 10 mg/gün'ü aĢmamalıdır. ZOCOR FORT ile birlikte
amiodaron veya verapamil kullanan hastalarda, ZOCOR FORT dozu 20 mg/gün’ü aĢmamalıdır (bkz.
UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz ve ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ).
8
BÖBREK YETERSĠZLĠĞĠNDE DOZ
Simvastatin anlamlı bir renal atılıma uğramadığından, orta derecede renal yetersizliği olan hastalarda
doz ayarlaması gerekli değildir.
Ağır renal yetersizliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30 mL/dak), 10 mg/gün'ün üzerindeki dozlar
dikkatle ele alınmalı ve gerekli olduğuna karar verilirse dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Farmakokinetik
Özellikler).
DOZAġIMI
Bildirilen birkaç dozaĢımı olgusunda, hiçbir hastada spesifik bir semptom oluĢmamıĢ ve tüm hastalar
sekel kalmadan iyileĢmiĢtir. Alınan maksimum doz 450 mg'dır. Genel önlemler alınmalıdır.
ĠKAZLAR
Hekime danıĢılmadan kullanılmamalıdır.
Çocukların ulaĢamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız.
SAKLAMA KOġULLARI
30C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
TĠCARĠ SUNUM ġEKLĠ VE AMBALAJ ĠÇERĠĞĠ
Her tablette 40 mg simvastatin içeren 28 film tabletlik blister ambalajlarda.
PĠYASADA MEVCUT DĠĞER FARMASÖTĠK DOZ ġEKĠLLERĠ
ZOCOR 10 mg film tablet ve ZOCOR 20 mg film tablet
Reçete ile satılır.
Ruhsat Tarihi: 16.08.2000
Ruhsat No: 195/63
Merck & Co. Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A., lisansı ile,
Üretim Yeri:
Fako Ġlaçları A.ġ.
Levent-ĠSTANBUL
Ruhsat sahibi: Merck Sharp Dohme Ġlaçları Ltd. ġti.
Ġstinye-ĠSTANBUL
9