afilta-5-mg-film-tablet-eb8a kisa ürün bilgisi
advertisement
KISA ÜRÜN BILGISI l. BESERt TIBBI ÜRÜNÜN ADI AFÎLTA 5 mg film tablet 2. KALITATÎF VE KANTFTATIF BİLEŞİM Etkin madde: Her bir film tablet 5 mg tadalafil içerir. Yardımcı maddeler: 51.98 mg laktoz hidrus, 8.75 mg laktoz fast flow, 5.25 mg kroskarmelloz sodyum, 0.245mg sodyum lauril sülfat. Yardımcı maddeler için, 6. l 'e bakımz. 3. FARMASÖTÜCFORM Film tablet San renkli, oval, tek tarafi çentikli, film kaplı tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1. Terapötik endlkasyonlar Erektil disfonksiyonun tedavisi, benign prostat hiperplazisimn (BPH) tedavisi ve erektil disfonksiyonun eşlik ettiği benign prostat hiperplazisi tedavisinde endikedir. AFİLTA'mn erektil disfonksiyonda etkili olabilmesi için cinsel uyannm olmasi gereklidir. AFİLTA kadmlarda kullamm için endike değildir. 4.2. Pozolojl ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıkhğı ve süresi: EreküLdişfonksivonlu yetişkin erkeklerde kullamnu. Genel olarak, önerilen doz yemekle birlikte ya da yemeksiz öngörülen cinsel aktiviteden önce alınan lOmg (2 x 5 mg) dır. 10 mg tadalafilin yeterli bir etki göstermediği hastalarda 20 mg denenebilir. Cinsel akdviteden en az 30 dakika önce almabilir. Maksimum doz sıklığı günde tek dozdur. Tadalafil lOmg (2 x 5 mg) ve 20 mg öngörülen cinsel aktiviten önce alınmalıdır ve sürekli günlük kullamm için önerilmemektedir. İlişki öncesi AFİLTA'mn daha sık kullammına (ör. en az haftada 2 kez) ihtiyaç duyan hastalarda, hastanm tercihme ve hekimin değerlendümesine bağlı olarak AFILTA 5 mg 1115 tabletin günde bir kez kullamldığl doz rejimi uygun olarak değerlendirilebilir. Bu hastalarda önerilen doz, her gün yaklaşık aym saatte alman, günde bir kez 5 mg'lık tablettir. Günlük rejimin sürekli kullanım uygunluğu, periyodik olarak tekrar değerlendirihnelidir. Benien orostat hmerplazili yetişkin erkeklerde kullammı Önerilen doz, yemekle ya da yemeksiz, her gün yaklaşık aym saatte alman, günde bir kez 5 mg'lık tablettir. Erektil disfonksivonun eslik ettia benien prostat hiperolazili vetiskin erkeklerde kullanımı Önerilen doz, yemekle ya da yemeksiz, cinsel aktivitenin zamanma bakılmaksızm, her gün yaklaşık aym saatte alınan, günde bir kez 5 mg'lık tablettir. Benign prostatik hiperplazı tedavisinde 5 mg tadalafili tolere edemeyen hastalar alternatif tedavi seçeneklerim değerlendinnelidirier. Uygulama şekil: Tableüer ağız yoluyla almır. Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Hafif ile orta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan erkek hastalarda doz ayarlaması yapılmasma gerek yoktur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda istenildiğinde maksimum önerilen doz 10 mg (2 x 5 mg) dır. Erektil disfonksiyon ya da benign prostat hiperplazisinde günde tek doz 5 mg tadalafilin sürekli (günlük rejinıin sürekli kullamünası) kullamknası şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). İstek üzerine erektil disfonksiyon tedavisinde önerilen doz yemekle birlikte ya da yemeksiz öngörülen cinsel aktiviteden önce alman lOmg (2 x 5 mg) dır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozulduğu olan hastalarda (Child Pugh Suuf C) tadalafilin güvenliliği üzerine smırlı klinik veri bulumnaktadır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara 10 mg tadalafilden daha yüksek doz uygulamasma ait veri bulunmamaktadır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tadalafilin erektil disfonksiyon ve benign prostat hiperplazisinde günde tek doz kullammı araştmünamıştır. Bu nedenle, eğer üriüı reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafindan detaylı bir bireysel yarar/risk değerlendümesi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Pediyatrik popülasyon: AFİLTA 18 yaşm altındaki kişilerde kullamlmamalıdır. Geriyatrik popülasyon: Yaşlı erkeklerde doz ayarlaması yapılmasma gerek yoktur. Diyabetli erkek hastalar: DiyabeÜi hastalarda doz ayarlaması yapıhnasma gerek yoktur. 4.3. Kontrendlkasyonlar Efkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşm duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1). 2115 Klinik çalışmalarda tadalafilin, nitradann hipotansif etkilerim artırdığı gösteriüniştir. Bu durumun nitratlann ve tadalafilin nitrik oksit/cGMP yolu üzerindeki kombine etkilerinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalarda kullamlması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5). AFİLTA'nm da dahil olduğu erektil disfonksiyon tedavisi için kullamhnakta olan bileşikler, cinsel aktivitenin önerilmediği kalp hastalığı olan erkeklerde kullamlmamalıdır. Hekimler, daha önceden kardiyovasküler hastalığı olan kişüerde, cinsel aktivitenin oluşturduğu potansiyel kardiyak riskleri göz önünde bulundurmalıdırlar. Aşağıda belirtilen kardiyovasküler hastalığı olan hasta gmplm klinik çalışmalara dahil edilmemişlerdir ve bu nedenle bu hastalarda tadalafil kullammı kontrendikedir: Son 90 gün içinde miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalar, Stabil olmayan mgina ya da cinsel birleşme sırasında angina gelişen hastalar, Son 6 ayda New York Heart Association suuflandmnasma göre "Sınıf 2" ya da daha ağır kalp yetmezliği olan hastalar, Kontrol edilemeyen aritmileri, hipotansiyonu (< 90/50 mm Hg), ya da kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar, Son 6 ay içinde inme geçimuş olan hastalar. Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözünde gönne kaybı olan hastalarda, bu epizodun daha önce PDE5 inhibitörü maruziyeti ile ilişkisi olsun ya da olmasın, AFÎLTA kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4). Tadalafil de dahil ohnak üzere PDE5 inhibitörlerinin, riociguat gibi guanilat siklaz uyancılanyla birlikte uygulanmasi potansiyel semptomatik hipotansiyona yol açfağmdan kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5). 4.4. Özel kullanım uyardan ve önlemleri AFILTA jle tedavi öncesi Erektil disfonksiyonu veya benign prostat hiperlazisim teşhis etmek ve altında yatan potansiyel sebepleri tespit etmek için, farmakolojik tedavi düşünülmeden önce, hastamn medikal geçmişi incelenmeli ve fiziki muayene yapılmalıdır. Cinsel akdvite ile bağlantılı olmak belirli bir kardiyak risk söz konuşu olduğundan, erektil disfonksiyona yönelik herhangi bir tedavi başlatılmadan önce hekimler, hastalannuı kardiyovasküler durumlanm göz önünde bulundurmalıdırlar. Tadalafil, kan basmcında hafif ve geçici düşüşlere sebep olabilen vazodilatör özelliklere sahip olup (Bkz. Bölüm 5.1), nitratlann hipotansifetkisini artmnaktadır (Bkz. Bölüm 4.3). Erektil disfonksiyon değerlendmnesi potansiyel altta yatan nedenlerin tespitini ve uygun übbi değerlendirme sonrasi uygun tedavinin beliriemnesini kapsamalıdır. Pelvik cerrahi veya sinir koruyucu olmayan radikal prostatektomi geçiren hastalarda AFÎLTA'mn etkili olup ohnadığı bilinmemektedir. Benign prostat hiperplazisi için tadalafil tedavisine başlamadan önce hastalarm prostat karsinomu ve kardiyovasküler durumlar açısmdan incelenmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 4.3). 3115 Kardivovasküler Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, stabil olmayan angina pektoris, ventriküler aritmı, inme, geçici iskemik ataklar, göğüs ağnsı, palpitasyonlar ve taşikardi gibi ciddi kardiyovasküler olaylar, pazarlama sonrasi ve klinik çalışmalar sırasında rapor edihniştir. Bu olaylann rapor edildiği hastalann çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerme sahiptir. Ancak, bu olaylann doğradan bu risk faktörlerine, tadalafile, cinsel aktiviteye veya bunlann ya da diğer faktörlerin kombinasyonuna bağlı olup olmadığım kesin olarak tespit etmek mümkün değildir. Beraberinde antihipertansif ilaç kullanan hastalarda, tadalafil kan basmcmdaki düşmeyi indükleyebilir. Tadalafil ile günlük tedavi başlatilırken, antihipertansif tedavinin olası doz ayarlamasına uygun klinik önem verihnelidir. Alfaı blokörleri alan hastalara eş zamanlı olarak tadalafil verihnesi bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona neden olabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5). Tadalafil ve doksazosin kombinasyonu önerilmemektedir. Görsel Tadalafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanmu ile ilişkili olmak görsel kusurlar ve NAION vakalan bildirilmiştir. Hastalara, ani gönne bozukluğu durumunda AFILTA kullanmayı bırakmalan ve derhal bir hekime damşmalan tavsiye edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3). Böbrek ve karacieer fonksiyon bozukluğu Artmış tadalafil maruziyeti (EAA), kısıtlı klüuk deneyim ve klerensi diyaliz ile düzeltememe olasılığı nedeniyle, şiddedi böbrek yetmezliği olan hastalarda AFILTA kullamhnası önerihnemektedir. Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sımf C), tadalafilin tek doz uygulamasımn güvenliliği ile ilgili smırlı klüıik veri mevcuttur. Erektil disfonksiyon ya da benign prostat hipeq)lazisi tedavisinde günde tek doz uygulamasi, karaciğer yetmezliği olan hastalarda araşünlmamıştır. Eğer bu hastalara AFtLTA reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafindan detaylı bir bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Priacizm ve oenisin anatomik deformasvonu 4saat ya da daha fazla süren ereksiyon yaşayan hastalar derhal tıbbi yardım aünalıdırlar. Eğer priapizm derhal tedavi edilmezse, penil dokuda hasar meydana gelebilir ve kalıcı iktidarsızlık ile sonuçlanabilir. Penisinde anatomik defonnasyon bulunan (angülasyon, kavemozal fibroz ya da Peyronie hastalığı gibi) ya da priapizme neden olabilecek durumu olan (orak hücre anemisi, multipl miyelom ya da lösemi gibi) hastalarda, AFİLTA'mn de dahil olduğu erektil disfonksiyon tedavisine yönelik bileşikler dikkatle kullanılmalıdır. CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullammı Patent CYP3A4 inhibitörieri (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol ve eritromisin) kullanan hastalarda, ilaçlar birlikte kullanıldığında tadalafil maruziyetinde artış (EAA) gözlendiginden, AFİLTA reçetelendirilirken dikkaüi olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). 4 15 AFİLTA ve erektil disforiksivonda kullamlan diğer tedaviler Tadalafilin diğer PDE5 iııhibitörleri ya da erektil disfonksiyonun diğer tedavileriyle birlikte kullammında güvenlilüc ve etkililiği çalışılmamıştır. Hastalar AFILTA'yı bu tür kombinasyonlarla ahnamalan içüı bilgilendirilmelidir. Bu nedenle, bu tür kombinasyonlar önerilmemektedir. Laktoz AFİLTA laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullamnamalan gerekir. Bu tıbbi ürün her bir film tablette l mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani bu değer kontrollü sodyum diyetinde olanlar için bile ihmal edilebilir bir değerdir.. Pazarlama sonrasi deneyimde, retinal ven oklüzyonu çok seyrek olarak bildirilmiştir. Tadalafil ve retinal ven oklüzyonu arasmdaki nedensellik ilişkisi araştmlmamıştu-. Doktorlann, özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riskinin daha yüksek olduğuna dikkat etmeleri gerekir. 4.5. Diğer tıbbi ürünler fle etküeşünler ve diğer etküeşim şekilleri Etkileşim çalışmalan aşağıda da belirtildiği gibi 10 mg ve/veya 20 mg tadalafil ile gerçekleştinhnİştir. 10 mg tadalafil dozunun kullanıldığı bu etkileşim çalışmalamıda, yüksek dozlarda klinik olarak ilişkili etkileşunler tamamen hariç bırakılamamaktadır. Diğer maddelerin tadalafil üzerindeki etkileri Sitokrom P450 inhibitörleri Tadalafil temel olarak CYP3A4 tarafindan metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 200 mg), tek basma tadalafil ile elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla, "tadalafil (10 mg) maruziyetini (EAA) 2 kat ve Cmaics'ı %15 oraninda arttumıştır. Ketokonazol (günde 400 mg), tek basma tadalafil ile elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla, tadalafil (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve Cmaks'ı %22 oranmda arttmmştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörü ritonavir (günde iki kez 200 mg), Cnuh değerinde bir değişim olmaksızm, tadalafil (20 mg) maruziyetim (EAA) iki kat arttumışür. Her ne kadar spesifik efkileşimler çalışılmamışsa da, sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, iü-akonazol ve greyfurt suyu gibi diğer CYP3A4 inlıibitörieri birlikte uygulanırken, bunlarm tadalafilin plazma konsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkaüi olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Sonuç olarak. Bölüm 4.8'de listelenen advers reaksiyonlann insidansı artabihnektedir. Taşıyıcılar Tadalafilin dispozisyonunda taşıyıcılann (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcılann inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimlerinin göriüme olasılığı vardır. Sitokrom P450 indüklevicileri CYP3A4 indükleyidsi olan rifampisin, tek basma tadalafil ile (10 mg) elde edilen EAA değerlerine kıyasla, tadalafil EAA'm %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafilm etkililiğini azalttığı tahmin edilebilir; ancak azalan efkililiğin derecesi bilinmemektedir. Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 üıdükleyicileri tadalafilüı plazma 5 15 konsantrasyonlanm düşürebihnektedir. Tadalafilin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri NitoaÜar Klinik çalışmalarda (5, 10 ve 20 mg), tadalafilin, nitratlarm hipotansif etkilerim artırdığı gösterihniştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara AFILTA uygulanmasi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafil ve değişik zamanlarda 0,4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmamn sonuçlarma göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafil dozundan 48 saat sonra artık tespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir AFILTA (2,5 mg - 20 mg) dozu reçete edilmiş ve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygıılanmasımn tıbbi olarak gerekli görüldüğü bir hastada, nitrat uygulamasi yapılmadan önce en son AFILTA dozundan en az 48 saat geçmiş olmasi gerekliliği dikkate alumıalıdır. Bu gibi durumlarda, nitratlar sadece yakın medikal gözetim altmda ve uygun hemodinamik izlem ile uygulanmalıdır. Antihioertansifler (Tcalsivum kanal blokörleri dahil) Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafilin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulamasi, bu alfa-blokörim kan basıncı düşürme efkisini anlamlı biçimde arttırır. Bu efki, en az 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalannda, bu etkiler alfüzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa blokörlerle tedavi edilen hastalarda ve özellikle yaşlılarda tadalafil kullamlu-ken dikkadi olumnahdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalı ve kademeli olarak ayarlamnalıdır. Klinik farmakoloji çalışmalannda, tadalafilin, antihipertansif tıbbi üriinlerin hipotansif etkilerim arttırma potansiyeli araştmünışür. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin), anjiyotensin dönüşturücü enzim (ACE) inhibitörieri (enalapril), beta-adrenerjik reseptör blokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiyotensin II reseptör blokörler (değişik tip ve dozlarda, tek basma veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörieri, betablokörler ve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil ohnak üzere temel antihipertansif tıbbi ürünler üzermde çalışılmışür. Tadalafilin (10 mg dozun uygulandığı anjiyotensin II blokörier ve 20 mg amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde) yukanda belirtilen kategorilerle klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşimi ohnamıştır. Bir diğer klinik fannakoloji çalışmasmda tadalafil (20 mg), 4 farklı sımf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştir. Birden fazla antihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basmcı değişimlerinin, kan basıncı kontrolü ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görühnüştur. Bu bakımdan, kan basmçlan iyi kontrol edilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülene benzer seviyede ohnuştur. Kan basmçlan kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadar düşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da daha fazla olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif tıbbi ürünleri almakta olan hastalarda tadalafil 20 mg, kan basmcmda bir düşüşü indukleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde yukandaki bölmne balamz), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olmak önemsizdir. Faz 3 klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafili antihipertansif ilaçlar ile ya da tek basma alan hastalardaki advers etkiler arasinda hiçbir fark olmadığım göstermiştir. Ancak hastalara, antihipertansif tıbbi ürünlerle birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basmcmda olası 6 15 bir düşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir. Riociguat: Preklinik çalışmalarda PDE5 inhibitörleri riociguat ile bulikte kullamldığında, aditifsistemik kan basmcuu azaltıcı bir etki göstermiştir. Klinik çalışmalarda riociguatin PDE5 inhibitörlerinin hipotansif etkilermi arttırdığı gösterihniştir. Çalışılan popülasyonda kombinasyonun olumlu klinik efkisine dair herhangi bir bulgu yoktur. Tadalafil de dahil olmak üzere riociguatan PDE5 inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir. 5-alfa redüktaz inhibitörleri BPH semptomlanmn giderilmesi için 5 mg tadalafil ile birlikte kullamlan 5 mg finasteriıMmn, plasebo artı 5 mg finasteridine karşılaştmldığı bir klinik çalışmada yeni hiçbir adyers reaksiyon tammlanmamıştır. Ancak, tadalafilin ve 5 alfa redüktaz inhibitörlerinin (5-ARI'ler) etkilerim değerlendiren kurallara uygun bir ilaç-ilaç etkileşme çalışması gerçekleştirilmemiştir. 5-alfa redüktazla birlikte tadalafilin kullammında dikkaÜi olunmalıdır. CYP1A2 substraflan (om. teofilin'l Bir klinik fannakoloji çalışmasmda, 10 mg tadalafil, seçici olmayan bir fosfodiesteraz mhibitöm olan teofilin ile uygulandığında hiçbir farmakokmetik etkileşim olmamıştır. Görülen tek farmakodinamik etki, kalp atunmdald küçük bir artıştır (3,5 vuru/dakika). Her ne kadar bu etki küçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak aıılamhlığı olmasa da, bu fabbi ürünleri birlikte kullamlırken bu durumun dildcate alinmasi gerekir. Etinilestradiol ve terbutalin Tadalafilin, etinilestradiolün oral biyoyararlanumnda bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oral uygulamasıyla da görülmesi beklenebilir. Alkol Alkol konsantrasyonlan (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafil (10 mg veya 20 mg) ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile es zamanlı uygulamadan 3 saat sonra tadalafil konsantrasyonlannda hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, aİkol absorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verihniştir (gecs alkol alınundan 2 saat sonrasına kadar yemek yemeden). Tadalafil (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basmcmdaki düşüşü artmnanuştır (0,7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40'lık alkolden [votka] 180 mi), fakat bazı gönüllülerde, postural baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon gözlemniştir. Tadalafil daha düşük alkol dozlan (0,6 g/kg) ile uygulandığı zaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dömnesi, tek basma alkol ahmmdaki ile benzasıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki efkisi tadalafil (10 mg) ile artmamıstır. Sitokrom P450 ile metaboUze olan tıbbi ürünler Tadalafilin, CYP45Ö ızoformlan tarafindan metabolize edilen tabbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalar tadalafilin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzere CYP450 izoformlanm inhibe etmediğüu ya da mduklemediğini doğrulamışür. CYP2C9 substradan (om. R-varfarin') Tadalafil (10 mg ve 20 mg), S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti 7115 (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafindan indüklenen protrombin süresinde de bir değişime yol açmamıştır. Aspirin Tadalafil (10 mg ve 20 mg), asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamamndaki uzamaya etki etmemiştir. Antidivabetik tıbbi ürünler Antidiyabetik tıbbi ürünlerle spesifik etkileşim çalışmalan yürütülmemiştir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bflgiler: Pediyatrik popülasyon AFİLTA pediatrik hastalarm kullanımı için endike değildir. 18 yaş altmdaki hastalann güvenliliği ve etkililiğine dair veri oluşturulmamıştır. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: B AFlLTA kaduılann kullammı için endike değildir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar / Doğum kontrolü (Kontrasepslyon) Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmelidir. Gebelik dönemi Tadalafilin gebe kadınlar üzerinde kullanunma ilişkin kısıüı veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrasi gelişün üzerindeki direkt veya endirekt zararlı etkileri göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3). Tedbir amaçlı olarak gebelik süresince AFlLTA'nın kullammmdan kaçmılması önerilir. Laktasyon dönemi AFİLTA kadınlann kullammı için endike değildir. Tadalafilin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlara ilişkin mevcut fannakodinamik/toksikolojik veriler tadalafilin süte geçtiğin! göstermektedir. Çocuğa anne sütüyle geçme riski önlenemez. Emzinne dönemi boyunca AFlLTA kullamhnamalldır. Üreme yeteneği/Fertfllte Köpeklerde üremede yetersizliği işaret edebilecek etkiler görühnüştur. Bazı erkeklerde sperm konsantrasyonunda düşüş olmasma karşm yapılan iki klinik çalışmada bu etkinin insanlarda görülmediği ileri sürülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.3). 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etküer AFİLTA'mn araç ve makine kullammı üzerindeki etkileri önemsiz derecededir. Her ne kadar Minik çalışmalarda plasebo ve tadalafil arasmda baş dönmesi vakalannm sıklığı benzer olsa da, hastalar, araç ya da makine kullammından önce AFlLTA'ya nasıl bir tepki verdiklerinin farkmda olmalıdırlar. 8115 4.8. istenmeyen etkiler Güvenlüik profili özeti Erektil dis&nksiyon ya da BPH tedavisinde AFİLTA kullanan hastalarda en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler baş ağnsı, dispepsi, sırt ağnsı ve miyalji olup AFILTA dozunun artmünasıyla insidans artar. Bildirilen istenmeyen etkiler geçici ve genelde hafif ya da orta şiddetli olmuştur. AFİLTA 5 mg ile raporlanan baş ağnlannm çoğunluğu tedavinin ilk 10-30. günleri arasinda gözlenmiştir. Aşağıdaki listede spontan raporiama ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (tadalafil üe toplam 7116 ve plasebo üe toplam 3718 hasta) erektil disfonksiyonun ilişki oncesi ve günde tek doz tedavisi ile benign prostat hiperplazisüun günde tek doz tedavisinde gözlenmiş yan etkiler verilmektedir. Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, MedüKA sistem-organ suufina göre ve mutfak sıklık olarak verihmştir. Çok yaygın (> 1/10); yaygın (S. 1/100 ila < 1/10); yaygın ohnayan (> 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Bağışıklık sistemi hastahkları Yaygm olmayan: Aşın duyarlılık reaksiyonlan Seyrek : Anjiyoödem Sinir sistemi hastahklan Yaygm : Baş agnsı Yaygın oünayan : Baş dönmesi Seyrek :İnme (hemorajik olaylan içeren), senkop, geçici iskemik ataklar, migren , nöbeüer, geçici amnezi Göz hastahkları Yaygm ohnayan : Bulanık gönne, gözde ağn hissi : Gönne alam bozukluğu, göz kapaklannda şişme, konjuktival hipersmi, Seyrek nonarteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) , retinal vasküler oklüzyon Kulak ve iç kulak hastahklan Yaygın ohnayan : Tumitus Seyrek : Ani işitme kaybı Kardiyak hastahMar Yaygın ohnayan : Taşikardi, palpitasyonlar Seyrek : Miyokard enfarktüsü, stabil olmayan angma pektoris , ventriküler aritmi Vasküler hastahklar Yaygın : Yüz kızarıklığı Yaygm olmayan : Hipotansiyon hipertansiyon 9115 Solunum, göğüs bozukluMarı ve mediastinal hastalıklar Yaygın : Nazal konjesyon Yaygın olmayan : Dispne, epistaksis Gastrointestinal hastahklar Yaygm : Dispepsi, gastro-özofagal reflü Yaygın ohnayan : Kamı ağnsı Deri ve deri alfa doku hastahklan Yaygm olmayan : Döküntü, hiperhidroz (terleme) Seyrek : Ürtiker, Stevens-Johnson sendromu , Kas-iskelet bozukluklan ve bağ doku ve kemik hastahMarı Yaygm : Sırt ağnsı, nıiyalji, ekstremitelerde ağn Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygm oünayan: Hematüri Üreme sistemi ve meme hastahklan Yaygın olmayan : Penil hemoraji, hematospermi Seyrek : Uzamış ereksiyonlar, priapizm Genel bozukluklar ve uygulama bölgesme ilişkin hastahklar Yaygm olmayan : Göğüs ağnsı^ Seyrek : Yüzde ödem2, ani kardiyak ölüm ^ <1) Bu olaylann rapor edildiği hastalann çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (Bkz. Bölüm 4.4). (2) Pazarlama sonrasi gözlemde, plasebo kontrollü çalışmalarda görülmeyen bazı advera olaylar raporiamnıştir. (3) Antihipertansif tıbbi ürünleri kullanan hastalara tadalafil verildiğinde daha sık rapor edihnistir. Seçilen advers reaksivonlann tammı Plasebo ile kıyaslandığında, günde bir kez tadalafil ile tedavi edilen hastalarda EKG anonnallikleri, öncelikle sinüs bradikardisi bildirilme sıklığı biraz daha yüksek olmuştur. Bu EKG anomıalliklerinin çoğunluğu istenmeyen etkiler ile ilişkili değildir. Dieer özel oopülasvonlar Hem erektil disfonksiyon hem de benign prostatik hiperplazi tedavisinin dahil olduğu tadalafil kullanan 65 yaş üzeri hastalarda yapılan klinik çalışmalardaki veriler sınırlıdır. Benign prostat hipeq)lazisi tedavisinde günde tek doz 5 mg tadalafil kullanılan klinik çalışmalaıda, baş donmesi ve diyare 75 yaş üzeri hastalarda daha sıklıkla rapor edilmiştir. Şüpheli advers reaksivonlann raoorlanması RuhsaÜanduma sonrasi şüpheli ilaç advers reaksiyonlarmm raporlamnası büyük önem taşımaktadır. Raporiama yapilmasi, ilacm yarar/risk dengesinüı sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplanmn herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e10 15 posta: [email protected]; tel: O 800 314 00 08; faks: O 312 218 35 99). 4.9. Doz asımı ve tedavisl Sağlıklı gönüllülere 500 mg'a kadar tek doz ve hastalara 100 mg'a kadar çoklu günlük dozlar verilmiştir. Advers olaylar, düşük dozlarda görülenlerle benzerdir. Doz aşımmda, gerektiği şeklide standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkisi ihmal edilebilir düzeydedir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1. Farmakodinamik özellikler Fannakoterapötik grup: ÜrolojiUer, Erektil disfonksiyonda kullamlan ilaçlar. ATC kodu: G04BE08 Etki mekanizması .___.,.. . . Tadalafil, siklik guanozin monofosfat (cGMP)'a spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)'in^seçıci ve geri-dönüşünriü inhibitörüdür. Cinsel uyan, lokal nitrik oksit salunma sebep olduğunda, taddafilin PDE5 inhibisyonu, korpus kavemozumda cGMP seviyelerinde arhşa neden olur. Bu, düz kaslaım gevşanesi ve penil dokuya kan dohnası, dolayısıyla da ereksiyon ile sonuçlamr. Cinsel uyan olmadığı zaman tadalafilin hiçbir etkisi yoktur. Korpus kavemozumdaki PDE5 inhibisyonunun, cGMP konsantrasyonu üzerindeki etkisi, prostatm düz kasında, mesanede ve damarlamnasmda da görülebilir. Sonuç olarak ortaya çıkan vasküler gevşeme benign prostat hiperplazisi semptomlanmn azahnasım sağlayan mekanizma olabilecek kan perfuzyonunu artfanr. Bu vasküler etkiler mesaneye giden sinir aktivitesinin inlıibisyonu ve prostat ile mesanenin düz kas gevşemesi ile tamamlanabilir. Famıakodinamik özellikler İn vitro çalışmalar, tadalafilin, PDE5'in seçici bir mhibitörü oldugunu göstermiştir. PDE5, korpus kavemozum düz kasmda, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili kaslmd^ trombosiflerde, böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadalafil, PDE5 üzerinde diğer'fosfodiesterazlara "göre daha efkilidir. Tadalafilin PDE5 üzenne.efkisi^ka^P' beyin, kan damarlan, karaciğer ve diğer organlarda bulunan PDE1, PDE2 ve PDE4 enzimlerine kıyasla 10,000 kattan daha fazladır. Tadalafilin PDE5 üzerine etlası^kalp ve kan damariannda bulunan bir enzim olan PDES'ten 10,000 kattan daha fazladır. PDE3'e kıyasla, PDE5'in seçiciliği önemlidir çünkü PDE3, kardiyak kontraktilite ile ilgili bir enzimdir. Buna ilave olarak tadalafilin PDE'5 üzerine etkisi, retinada bulunan ve fototransdüksiyondan sorumlu olan bir enzün olan PDE6'dan yaklaşık 700 kat daha fazladır. Tadalafil aym zamanda. PDE5 üzerine PDE7'den PDElO'a kadar olan enzimlerden yaklaşık 10,000 kattan daha fazla etkilidir. Klinik etkililik ve güvenlilik Plasebo alan gönffllülerle kıyaslandlğmda, tadalafil uygulanan sağlıklı gönüllülerin sırt üstü yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlmnda (ortalama maksimum azalma sırasıyla 1.6/0.8 ımn Hg) ve ayakta ölçülen sistolik ve diyastolik kan basmçlannda (ortalama maksimum azahna sırasıyla 0.2/4.6 mm Hg) belirgin bir fark ohnazken, nabızda da anlamlı değişim olmamıştır. 11 15 Tadalafilin görme üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, Famsworth-Munsell 100hue testi kullamlarak renk aynmında (mavi/yeşil) bir bozukluk olmadığı saptanmıştır. Bu bulgu, tadalafilin PDE5'e kıyasla PDE6'ya afinitesinin düşük olmasi ile uyumludur. Tüm klinik çalışmalarda, renk gönne değişiklikleri ile ilgili raporlar çok seyrektir (< %0,1). Günlük olarak uygulanan AFİLTA l O mg (6 aylık bir çalışma) ve 20 mg'm (6 aylık ve 9 aylık olmak üzere iki çalışma) spermatogenez üzerindeki potansiyel efkisini değerlendmnek amacıyla, erkekler üzerinde üç ayn çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmalann ikisinde, tadalafil tedavisi ile ilişkili olarak sperm sayisi ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı oünayan düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler, motilite, morfoloji ve FSH gibi diğer parametrelerdeki değişimler ile üişkili değildir. Erektil disfonksiyon 1054 hastayla yapılan ve ilişki öncesi kullamlan tadalafile yamt periyodunun araşünldığı üç klinik çalışmamn sonuçlarma göre; tadalafilin başanlı cinsel ilişki ve ereksiyon sağlayıcı çikisi, plaseboya göre anlamlı olmak, doz alımından sonra en erken 16 dakika içinde başlamış ve 36 saat boyunca devam etmiştir. Omurilik başarma sekonder erektil disfonksiyonlu 186 hasta (142 tadalafil, 44 plasebo) ile yapılan 12 haftalık bir çalışmada, hasta basma başanh cinsel birleşme girişimi ortalamasi plaseboda %17 iken, tadalafil 10 mg veya 20 mg ile tedavi edilen hastalarda tadalafil erektil fonksiyonu %48 oramnda anlamlı derecede iyileştirmiştir (ilişki öncesi esnek doz). Günde bir kez alman 2,5, 5 ve 10 mg dozlardaki tadalafil, farklı yaşlardaki (yaş aralığı: 21-82) ve etnik kökenden gelen ve farklı ciddiyette (hafif, orta ve şiddetli) ve etiyolojide erektil disfonksiyona sahip 853 hastanm katıldığı 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Genel popülasyonda gerçekleştirilmiş olan iki primer etkililik çalışmasmda, hasta basma başanlı cinsel birleşme girişimi ortalamasi 57 iken, plaseboda 31'dir ve bu oran plaseboda %37'ye kıyasla AFİ'LTA~5 mg'da %67 tadalafil 2.5 mg'da %50 olmuştur. Diyabete sekonder erekül disfonksiyon hastalarmm olduğu bir çalışmada, her hasta için başanlı cmsel birleşme girişimi ortalamasi plaseboda %28'e kıyasla tadalafil 5 mg ve 2,5 mg'da sırasıyla %41 ve %46 ohnuştur. Her üç çalışmada da hastalann çoğunluğu, daha önceden ilişki öncesi kullamlan PDE5 inhibitörleri ile tedaviye cevap vennişlerdir. Daha önce PDE5 inhibitörü kullanmamış 217 hasta daha somaki bir çalışmada günde tek doz tadalafil 5mg ve plaseboya randomize edilmiştir. Hasta basma başanlı cinsel girişim ortalamasi plaseboda % 52 iken AFILTA 5mg'da %68 olarak bulunmuştur. Benign prostat hiperplazisi Tadalafil benign prostatik hiperplazi belirti ve semptomlan olan 1500'den fazla hastanm alındığı 12 hafta süren 4 klinik çalışmada çalışıhmştır. 4 çalışmada AFÎLTA 5 mg ile toplam uluslararası prostat semptom skorundaki gelişme -4,8, -5,6, -6,1 ve -6,3 iken plasebo ile -2,2, 3,6, -3,8 ve -4,2 bulunmuştur. Toplam uluslararası prostat semptom skorundaki gelişmeler en erken l. Haftada olmuştaır. Çalışmalmn birinde, tamsulosin 0,4 mg aktif komparatör olarak dahil edilmiş ve toplam uluslararası prostat semptom skorundald gelişme AFILTA 5 mg, tamsulosin ve plaseboda sırasıyla -6,3, -5,7 ve -4,2 olarak bulumnuştur. Çalışmalardan bir tanesinde erektil disfonksiyondaki gelişmeleri ve hastalarda her iki koşulda benign prostatik hiperplazi belirti ve semptomlan değerlendirildi. Uluslararası erektil 12 15 fonksiyon değerlendimıe sorgulaması erektil fonksiyon alan skoru ve toplam ıriuslmarası prostat semptom skoru bu çalışmada AFİLTA 5 mg için 6,5 ve -6,1 iken plasebo da \,S ye ^ 3,8'dir. Bu çalışmada hasta basma başanlı cinsel ilişki girişimi ortalamasi plasebo ile %48,3 iken AFÎLTA 5 mg ile %71,9 olmuştur. Etküıin idamesi, çalışmalardan birinin açık etikeüi uzatılmış çalışmasmda değerlendirilmiştir, bu çalışma 12 haftada görülen toplam uluslararası prostat semptomu skorunun gelişiminin ilave l yila kadar AFİLTA 5 mg tedavisi ile korunduğunu göstermiştir. 5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Emilim: Tadalafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama konsantrasyonuna (Cnda) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Oral ilaç alımı sonrasmda tadalafilin mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir. Tadalafilin emilim hız ve miktan, yiyeceklerden etkilemnez; dolayısıyla AFİLTA aç ya da tok kamma almabilir. İlaç alım zamanmin (sabah ya da akşam) emilim hızı ya da miktan üzerinde klinik olarak anlamlı bir efkisi yoktur. Ortalama dağılım hacmi tadalafilin dokulara dağıldığım gösterecek şekilde yaklaşık 63 liteedir. Terapötik konsanü-asyonlarda, plazmadaki tadalafilin %94'ü proteinlere babıdır. Protein ba^aması, böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilmmemektedir. Sağlıklı gönüllülerin semeninde uygulanan dozun % 0,0005'inden azı görünmüştür. Bivotransformasvon: ... Tadalafil esas olarak, sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafindan metabolıze edilir. Doî^ıma katılan en temel metaboliti metilkatekol glukronittir. Bu metabolit, PDE5 üzerinde tadaİafilden en az 13,000 kat daha az etkilidir. Dolayısıyla, tespit edilen metabolit konsantrasyonlmnda klinik olarak aktif olmasi beklenmez. F.liminasyon: " Sağlıklı gönüllülerde tadalafil için ortalama oral klerens 2 5 L/sa ve °rtalEIma VT omur 17'; saStir. fadalafil esas olarak inaktif metabolitler halinde, büyük ölçüde feçesle (dozun yaklaşık % 61 'i) ve daha az oranda idrarla (dozun yaklaşık % 36'sı) atılmaktadır. Doerusallık/doerusal ohnavandşumı Sağlıklı gönüllülerde tadalafil fannakokinetiği, zaman ve doz yönünden lineCTto. 2,5 ila 20 mgdoz aralığmda maruziyet (EAA), doz ile orantısal olarak artmaktadır. Günde tek doz uygulamasi ile 5 gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonlanna ulaşıhr. Erektil disfonksiyonu olan hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen famıakokinetik, erekdl disfonksiyonu olmayan gönüllülerdeki farmakokmetik ile benzerdir. Hastalardaki karakteristik özellikler Yaslılar: . . . _ .. ... Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) tadalafilin oral klerensı, 19-45 yaş sağlıklı gönüllülere göre daha düşük olmuş ve bu, tadalafil maruziyetmde (EAA) %25'lik bir 13 15 artışla sonuçlamnıştır. Yasa bağlı olarak ortaya çikan bu etki, klinik olarak anlamlı değildir ve herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir. Böbrek vetmezliei: Tek doz tadalafil (5-20 mg) kullamlarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarmda, hafif (kreatimn klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50 ml/dak) böbrek bozukluğu bulunan gönüllülerde ve son-aşama böbrek hastalığı olan diyalize giren gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki katina çıkmıştır. Hemodiyaliz hastalarmda Cmaks değerleri, sağlıklı gönüllülermkinden %41 daha fazla olmuştur. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkisi ihmal edilebilir düzeydedir. Karacieer vetmezliei: Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sımf A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mg'lık doz uygulandlğındaki ile benzerdir. Şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Chüd-Pugh SımfC), tadalafilin güvenliliği ile ilgili kısıüı klinik veri mevcuttur. Karaciğer bozukluğu olan hastalara günde tek doz tadalafil uygulamasi ile ilgili mevcut veri bulunmamaktadır. Eğer AFILTA, günde tek doz almmak üzere reçete edilmişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafindan detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Diyabetli hastalar: Diyabetli hastalarda tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülerin EAA değerlerinden yaklaşık % 19 daha düşüktür. Bu fark, doz ayarlaması yapıhnasmı gerektinnemektedir. 5.3. Klinik öncesi güvenUUk verileri Klinik olmayan veriler, güvenlilik famıakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalanna dayalı olarak insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Günde 1000 mg/kg' a kadar olan tadalafil dozlannda ilaç uygulanmış olan sıçan ya da farelerde, teratojenisite, embriyotoksisite veya fötotoksisiteye dair hiçbir kamt bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal gelişim çaiışmasmda, hiçbir efkinin gözlenmediği doz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sıçanda, bu dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlar için 20 mg dozımda görülen EAA'mn yaklaşık 18 katı kadardır. Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görüünemiştir. 6-12 ay boyunca, günde 25mg/kg (tek bir 20 mg'lık doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyefle [3,7-18,6 aralığı] sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılannda spermatogenezde azahnayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde regresyon meydana gehniştir (Bkz. Bölüm 5.1). 6. FARMASÖTÎK ÖZELLİKLER 6.1. Yardımcı maddelerin Ustesi Laktoz (hidros) Laktoz (fast flow) Hidroksipropil selüloz 14 15 Kroskarmeloz sodyum Sodyum lauril sülfat Hidroksipropil selüloz Mikrokristalize selüloz Magnezyum stearat Hidroksipropilmetilselüloz Titanyum dioksit (E171) Makrogol/PEG 4000 San demir oksit (El 72) 6.2. Geçimsizlikler Geçerli değil. 6.3. Raf ömrü 24 ay 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler Nemden korumak için orijinal ambalajmda saklanmalıdır. 25°C'nm altmdaki oda sıcaklığında saklayımz. 6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği Karton kutuda, PVC/PE/PVDC-A1 blister ambalajlarda 14 ve 28 film kaplı tablet. Tüm paket büyüklükleri safalmayabilir. 6.6. Beşeri tabbl üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi AtıUann Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklannm Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİ Zentiva Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş. Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394 Sişli-Istanbuî Tel: (0212) 339 10 00 Faks: (0212) 339 10 89 8. RUHSAT NUMARASİ 2014/884 9. İLK RUHSAT TARtffl/RUHSAT YENİLEME TARİHÎ îlk ruhsat tarihi: 15.12.2014 Ruhsat yenileme tarihi: 10. KÜB'ÜN YENİLENME TAMHI 15 15
