÷zlem YILDIZ ÷« VE ARK..qxp

ATOMOKSETÝN: ÇOCUK VE ERGENLERDEKÝ ETKÝNLÝÐÝ VE YAN ETKÝLERÝ
Özlem YILDIZ ÖÇ*, Iþýk KARAKAYA**,
Nursu ÇAKIN MEMÝK*
ÖZET
Amaç: Atomoksetin DEHB'de psikostimülanlara alternatif olarak kullanýlmaya baþlanan stimulan
olmayan bir ilaçtýr. Bu yazýda atomoksetinin çocuk ve ergenlerdeki kullanýmý ile ilgili çalýþmalar gözden geçirilmiþtir. Yöntem: Pubmed, Ovid ve Proquest arama motorlarý kullanýlarak atomoksetinin
çocuk ve ergenlerde klinik kullanýmý, etkinliði ve yan etkileri ile ilgili çalýþmalar gözden geçirilmiþtir.
Atomoksetin ile ilgili 77 çalýþma saptanmýþ, 30 yayýn çocuk ve ergenlerle ilgili bulunmuþtur. Sonuç:
Çocuk ve ergenlerde atomoksetinin DEHB tedavisinde etkin bir ilaç olduðu, eþtanýlý durumlarda DEHB
belirtilerinin yanýsýra depresyon, anksiyete ve tik belirti þiddetini de azalttýðý, günde tek doz kullaným
ile etki süresinin akþam saatlerine dek sürdüðü, en sýk yan etkilerinin baþ aðrýsý, iþtah azalmasý,
kusma, uyku hali, sinirlilik, halsizlik, baþ dönmesi ve dispepsi olduðu bildirilmiþtir. Tartýþma:
Atomoksetin DEHB tedavisinde iyi tolere edilen ve etkin bir ilaç olarak görünmektedir.
Anahtar sözcükler:Atomoksetin, çocuk, ergen, DEHB
SUMMARY: ATOMOXETINE: EFFECTIVENESS AND SIDE EFFECTS ON CHILDREN AND ADOLESCENTS.
Objective: Atomoxetine is a nonstimulan therapeutic alternative drug for treatment of ADHD in children and adolescents. The objective of the paper is to review all the published papers on atomoxetine
use in children and adolescents. Method: A computarized literature search was conducted to retrieve
all reports about the usage, effectiveness and the side effect of atomoxetine in children and adolescents. It has been found 77 reports on atomoxetine were published, but only 30 reports were related
to children and adolescents. Atomoxetine is an effective drug in ADHD, in the comorbide conditions the
drug also decreases depression, anxiety and tic symptom severity levels. After once-a-day dose symptom relief continues for whole day. Common side effects of atomoxetine include headache, decreased
appetite, vomiting, somnolance, and dizziness. Discussion: Atomoxetine was found to be effective
and well tolareted for the treatment of ADHD in children and adolescents.
Key words: Atomoxetine, child, adolescent, ADHD
GÝRÝÞ
Psikostimülan ilaçlarýn Dikkat Eksikliði ve
Hiperaktivite Bozukluðu (DEHB) tedavisinde
etkinliði kanýtlanmýþ olmasýna raðmen olgularýn
%20'sinde etkisiz kaldýðý ve ilaç uyumsuzluðuna
neden olan ciddi yan etkilerin oluþtuðu bilinmektedir. Bu nedenle DEHB tedavisinde stimülan olmayan ilaçlarýn etki ve yan etki açýsýndan deðerlendirildiði birçok araþtýrma gündeme
gelmektedir. DEHB tanýlý çocuk ve ergenlerin
tedavisinde Kasým 2002 yýlýnda FDA onayý alan
stimülan olmayan ilaçlardan biri de atomoksetin'dir. Günde tek doz kullaným olanaðýnýn olmasý, eþ taný durumlarda da etkili olmasý ve
kötüye kullanýmýnýn olmamasý nedeniyle DEHB
tanýlý çocuk ve ergenlerde psikostimülanlara alternatif bir tedavi seçeneði olabileceði düþünülmektedir.
*Uzm.Dr., Kocaeli Üniv. Týp Fak. Çocuk Ruh Saðlýðý ve
Hastalýklarý Anabilim Dalý, Kocaeli.
**Yrd. Doç. Dr., Kocaeli Üniv. Týp Fak. Çocuk Ruh
Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, Kocaeli.
Bu yazýda ülkemizde yakýn gelecekte uygulama
alanýna girmesi planlanan atomoksetin'in farmakolojik özelliklerine kýsaca deðinildikten
sonra çocuk ve ergenlerdeki kullanýmýna iliþkin
veriler gözden geçirilmeye çalýþýlacaktýr.
YÖNTEM
Pubmed, Ovid ve Proquest arama motorlarý kullanýlarak atomoksetinin çocuk ve ergenlerde
klinik kullanýmý, etkinliði ve yan etkileri ile ilgili
çalýþmalar gözden geçirilmiþtir. Atomoksetin ile
ilgili 77 çalýþma saptanmýþ, 30 yayýn çocuk ve
ergenlerle ilgili bulunmuþtur.
FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER
Atomoksetin merkez sinir sisteminde presinaptik norepinefrin taþýyýcýlarýnýn seçici bir inhibitörüdür. Düþük oranda seratonin ve dopamin
taþýyýcýlarýna afinitesi bulunmaktadýr (Unni
2006) ve bu özellikle frontal bölgede daha belirgindir. Norepinefrin taþýyýcýlarý noradrenerjik
nöronlarýn plazma membranlarýnda bulunurlar
Çocuk ve Gençlik Ruh Saðlýðý Dergisi : 14 (2) 2007
105
YILDIZ ÖÇ VE ARK.
ve sinaptik aralýktaki norepinefrin geri alýmýnda
rol oynarlar. Atomoksetin özellikle prefrontal
kortekste presinaptik norepinefrin taþýyýcýlarýnýn
inhibisyonu ile dopamin ve noradrenalin düzeylerini arttýrarak etki göstermektedir (Zhou 2004).
Atomoksetin aðýzdan alýndýktan sonra, midebarsak sisteminden hýzla ve tamamen emilir,
emilimi yiyeceklerden etkilenmez (Sauer ve ark
2005). En yüksek plazma düzeyine 1-2 saat
içinde ulaþýr. Karaciðerde sitokrom P4502D6
enzim sistemi yoluyla metabolize olur, ortalama
yarýlanma ömrü 5.2 saattir (3.7-7.5 saat).
Sitokrom P4502D6 enzim aktivitesi yönünden
hýzlý ve yavaþ metabolik kapasite þeklinde iki
genetik polimorfizm saptanmýþtýr. Genel populasyonun %90'ýn üzerinde hýzlý metabolizasyona
sahip olduðu bildirilmektedir (Guengerich
1995). Plazma proteinlerine yüksek oranda
baðlanmaktadýr (%98.7). Bu nedenle aþýrý doz
alýmlarýnda hemodializ etkili deðildir. Primer
aktif metaboliti 4-hidroksiatomoksetindir. Tüm
metabolitleri 24 saat içinde idrar yoluyla atýlýr
(Sauer ve ark. 2003).
Atomoksetinin etki baþlangýç süresi stimülanlardan daha yavaþtýr. Tedavinin baþlandýðý ilk haftanýn sonuna kadar etki ortaya çýkmayabilir.
Buna raðmen günde tek dozla verilen stimülanlara göre daha uzun etkiye sahiptir. Çalýþmalarda günlük tek doz ile iki doz arasýnda etkinlik
açýsýndan fark bulunmamýþtýr (Michelson ve ark.
2002).
Atomoksetinin FDA, Kanada Saðlýk Bakanlýðý
Ýlaç Monograflarý ve CADDRA ADHD Practice
Guidlines'de önerilen baþlangýç dozu sabahlarý
kilo baþýna 0.5 mg'dýr (Turgay 2006). Önemli bir
yan etki olmamýþsa on gün aralarla kilo baþýna
0.8, 1.0 ve 1,2 mg olacak þekilde dereceli olarak
doz artýþý önerilmektedir (Turgay 2006). Dozu
iyi tolere edemeyen, özellikle uyku hali geliþen
hastalarda günlük dozun bölünerek verilebileceði bildirilmektedir (Jain ve ark 2006, Turgay
2006). En yüksek dozun 1.4 mg/kg/gün veya
100 mg/günü geçmemesi önerilmektedir (Unni
2006).
Karaciðer iþlev bozukluðu olan DEHB tanýlý
hastalarda atomoksetin baþlangýç dozunun %2550 oranýnda düþük tutulmasý gerektiði bildirilmiþtir (Chalon ve ark. 2003). Son evre böbrek
hastalýklarýnda ise doz deðiþimi gerekmemektedir (Unni 2006).
KLÝNÝK KULLANIM
Atomoksetin ve plasebo kontrollü çalýþmalar
Atomoksetinle yapýlan plesabo kontrollü birçok
çalýþmada 8-18 yaþ arasýndaki çocuk ve ergenlerde DEHB'nin temel belirtilerini anlamlý oranda azalttýðý, sosyal ve aile iþlevlerini belirgin
olarak düzelttiði bildirilmektedir. Bu çalýþmalardan bazýlarý Tablo-1'de gösterilmiþtir.
Atomoksetinin okul çaðýndaki DEHB olan kýz
çocuklarýnda etkisinin araþtýrýldýðý 9 haftalýk
plasebo kontrollü bir çalýþmada ADHD-RS-IV
Anababa Formu, Conners Anababa Derecelendirme Ölçeði (CPRS-R), ve Klinik Global EtkiDEHB alt ölçeði (CGI-ADHD-S) puanlarýnda
atomoksetin alan grupta (n=30) plaseboya göre
(n=21) anlamlý oranda düzelme olduðu saptanmýþtýr. Bu çalýþmada yan etkilere baðlý olarak her
iki grupta da birer hastanýn tedaviyi kestiði
bildirilmiþtir (Biederman ve ark. 2002).
Bir baþka çalýþmada DEHB tanýlý 6-17 yaþlarýndaki 171 çocuk ve ergene seçkisiz olarak atomoksetin ve plasebo tedavisi baþlanmýþ, 6 hafta
sonundaki etki düzeyleri deðerlendirilmiþtir.
Ebeveyn, öðretmen ve araþtýrmacýlarýn deðerlendirmelerinde atomoksetin etkisi plaseboya
göre üstün bulunmuþ, günde tek doz atomoksetin tedavisinin DEHB tanýlý çocuk ve ergenlerde etkin ve güvenilir bir tedavi olduðu
bildirilmiþtir (Michelson ve ark 2002).
DEHB olan çocuk ve ergenlerin tedavisinde atomoksetin tedavisi 0.5 mg/kg/gün, 1.2 mg/kg/gün
ve 1.8 mg/kg/gün dozlarýnda uygulanarak
etki düzeyleri 8 hafta sonunda plasebo ile
karþýlaþtýrýlmýþtýr (n=297, 8-18 yaþ). Bu çalýþmada
1.2 mg/kg/gün ve 1.8 mg/kg/gün olarak uygulanan atomoksetin tedavisi, plaseboya göre
DEHB belirtileri üzerinde anlamlý olarak üstün
bulunmuþ, her iki doz arasýnda etki düzeyi açýsýndan fark saptanmamýþtýr. 0.5 mg/kg/gün dozunda ise plasebo ile diðer iki dozun arasýnda bir
yanýt alýnmýþtýr. Sonuç olarak atomoksetin
tedavisinin, DEHB belirtileri ile sosyal ve ailevi
iþlevlerle ilgili belirtileri azalttýðý, 1.2 mg/kg/gün
dozunun 1.8 mg/kg/gün dozuyla benzer etki
gösterdiði, güvenli ve iyi tolere edilen bir ilaç
olduðu bildirilmiþtir (Michelson ve ark 2001).
106
Gözden Geçirme - Atomoksetin
Tablo 1 : DEHB tanýlý çocuk ve ergenlerde atomoksetin çalýþmalarý
107
YILDIZ ÖÇ VE ARK.
DEHB tanýlý 7-14 yaþlarýnda 30 çocuk ve ergende
11 haftalýk atomoksetin tedavisinin plasebo ile
karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada DEHB belirtileri
ile sosyal ve ailevi iþlevlerle ilgili belirtilerde
plaseboya oranla anlamlý oranda azalma saptanmýþtýr. Bu çalýþmada atomoksetin ortalama 1.9
mg/kg/gün dozunda kullanýlmýþ, belirgin bir
yan etki olmadan iyi tolere edildiði bildirilmiþtir. Atomoksetin tedavisi ile ADHD-RS-IV
skorlarýnda baþlangýç skorlarýndan
% 38.6 düzeyinde bir düzelme olduðu, 10 haftalýk tedaviyi
tamamlayan deneklerin % 75'inden fazlasýnda
DEHB belirtilerinin % 25'in üzerinde düzeldiði
gözlenmiþtir (Kratochvil ve ark 2001). Benzer bir
çalýþmada da DEHB tanýlý 153 çocuk ve ergenin
7 hafta boyunca atomoksetin tedavisine yanýtý
deðerlendirilmiþ ve ölçek puanlarýnýn plaseboya
göre anlamlý oranda düzeldiði bildirilmiþtir
(Weiss ve ark. 2005).
Atomoksetinin uzun dönemli etkilerinin
araþtýrýldýðý ve 6-7 yaþlarýndaki 272 çocuðun 2
yýl boyunca takip edildiði bir çalýþmada; deneklerin % 25.7'sinde olumlu bir etki görülmediði
için, % 4'ünde ise yan etkiler nedeniyle tedavinin
sonlandýrýldýðý bildirilmiþtir. Çalýþmayý tamamlayan deneklerin çoðunda ADHD-RS-IV total
puanlarýnda tedavi öncesine göre anlamlý oranda azalma olduðu saptanmýþtýr. Uzun dönemdeki yan etkiler deðerlendirildiðinde kan basýncý
ve kalp atým hýzýnda artýþ, PR aralýðýnda uzama
olmasýna raðmen bu deðiþikliklerin gerek klinik
gerekse istatistiksel açýdan anlamlý olmadýðý
bildirilmiþtir (Kratochvil ve ark 2006).
DEHB'nda Atomoksetin tedavisinin metilfenidat tedavisi ile karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada
ADHD-RS total puanlarýnda tedavi gruplarý
arasýnda istatistiksel bir fark saptanmamýþtýr. Bu
çalýþmada 7-15 yaþ arasýnda 228 çocuk ve ergene
rastgele metilfenidat (15-60 mg/gün, n= 44) ve
atomoksetin (1.0 mg/kg/gün, n=184) tedavisi
baþlanarak 10 hafta boyunca izlenmiþtir. ADHDRS-IV baþlangýç ortalama puanlarý atomoksetin
grubunda 39.3, metilfenidat grubunda 37.6 iken
10 haftanýn sonunda sýrasýyla 20.0 ve 19.8 olarak
saptanmýþ olup tedavi gruplarý arasýnda puan
farklarý açýsýndan istatistiksel bir anlamlýlýk saptanmamýþtýr (p=0.66). Yan etkiler nedeniyle
tedaviyi býrakma oraný da her iki grupta benzer
bulunmuþtur (atomoksetin tedavisinde %5.4,
metilfenidat tedavisinde %11.4, p=0.175)
(Kratochvil ve ark 2002). Benzer bir çalýþmada
DEHB tanýlý 57 kýz çocuðuna rastgele mikst
amfetamin tuzlarý ve atomoksetin tedavisi baþla-
narak 18 gün boyunca etki ve yan etki açýsýndan
deðerlendirilmiþtir. Çalýþmanýn sonunda her iki
ilaç grubunda ölçek puanlarý baþlangýç puanlarýna göre anlamlý oranda azalma göstermiþtir.
Ancak her iki ilacýn etkisi birbirleri ile karþýlaþtýrýldýðýnda mikst amfetamin tuzlarý ile sýnýf içi
davranýþlar, dikkat ve akademik baþarý alanlarýnda atomoksetine göre anlamlý oranda daha
belirgin düzelme saptanmýþtýr. Her iki ilacýn da
iyi tolere edildiði ve mikst amfetamin tuzlarýyla
en sýk iþtahsýzlýk yan etkisi ortaya çýkarken
atomoksetin tedavisi ile uyku halinin ön planda
olduðu bildirilmiþtir (Biederman ve ark. 2006).
Mikst amfetamin tuzlarý ile atomoksetin tedavisinin etkilerinin karþýlaþtýrýldýðý bir baþka çalýþmada da benzer sonuçlar bulunmuþtur (Wigal
ve ark 2005).
Kemner ve arkadaþlarý 1323 DEHB tanýlý çocuk
ve ergende atomoksetin ve OROS-metilfenidat
etkisini üç haftanýn sonunda karþýlaþtýrmýþlar ve
OROS-metilfenidat tedavisi ile ADHD-RS puanlarýnda atomoksetine göre anlamlý oranda düzelme bildirmiþlerdir (2005). Starr ve Kemner bir
baþka çalýþmalarýnda da 183 DEHB tanýlý çocukta atomoxetin ve OROS-metilfenidat tedavisinin
etkilerini araþtýrmýþlar ve benzer sonuçlar elde
etmiþlerdir (2005). Atomoxetinin üç haftada belirgin etkilerinin baþlanmadýðý düþünülþünce
bur karþýlastýrmanýn yöntembilimsel olarak ne
kadar doðru oldugu tartýþma konusudur
(Turgay 2006).
Eþ tanýlý durumlarda atomoksetin kullanýmý
DEHB'ye eþ tanýlý bazý bozukluklarýn atomoksetin ile tedavisinde DEHB belirtileri yanýnda
eþlik eden durumlarda da düzelme olduðunu
bildiren çalýþma ve olgu bildirimleri bulunmaktadýr (Tablo 2).
DEHB'de Karþýt Olma Karþý Gelme Bozukluðu
(KOKGB) en sýk rastlanýlan eþ tanýlardan biridir.
KOKGB olan DEHB tanýlý 7-13 yaþlarýnda 98
çocukta 1.6 mg/kg/gün (ortalama günlük doz
55.3mg) atomoksetin etkisinin plasebo ile
karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada ADHD-RS-IV,
CGI-ADHD-S ve CPRS-R'ýn DEHB belirtilerini
deðerlendiren alt puanlarýnda plaseboya göre
anlamlý azalma olmasýna raðmen CPRS-R KOKGB alt puanlarýnda belirgin bir deðiþiklik
olmadýðý saptanmýþtýr (Kaplan ve ark 2004).
Benzer bir çalýþmada atomoksetin tedavisinin
DEHB'na eþlik eden KOKGB belirtilerinin 10
hafta sonundaki relaps oranýnýn plasebodan
108
Gözden Geçirme - Atomoksetin
Tablo 2 : Eþ taný durumlarda atomoksetin kullanýmý
üstün olmadýðý bildirilmiþtir (Hazell ve ark
2006).
Bir baþka çalýþmada 8-18 yaþlarýndaki, % 39'unda
KOKGB'nun eþlik ettiði DEHB tanýlý 293 çocuða
8 hafta boyunca rastgele atomoksetin ve plasebo
tedavisi uygulanmýþtýr. DEHB ve KOKGB olan
çocuk ve ergenlerde DEHB, KOKGB ve yaþam
kalitesi ölçümlerinde plaseboya oranla anlamlý
düzelme olduðu saptanmýþtýr. KOKGB belirtileri
1.8 mg/kg/gün dozunda plaseboya göre anlamlý olarak azalýrken 1.2 mg/kg/gün dozunda
belirgin bir düzelme olmamýþtýr. Sonuç olarak
bu çalýþmada atomoksetin tedavisinin DEHB ve
KOKGB belirtilerini düzelttiði, ancak KOKGB
belirtileri açýsýndan yüksek doz kullanýmýnýn
gerekli olabileceði öne sürülmüþtür (Newcorn
ve ark 2005).
DEHB ile birlikte tik bozukluklarý tanýlarýný alan
7-17 yaþ arasýndaki 148 çocuk ve ergene rastgele
olarak plasebo ve atomoksetin tedavisinin uygulandýðý 18 haftalýk bir çalýþmada, atomoksetin
tedavisinin plaseboya göre DEHB belirtileri ile
birlikte tik þiddetini de belirgin düzeyde azalttýðý saptanmýþtýr. Yale Global Tik Þiddeti
ölçeðine göre tedavi sonunda tik þiddetinde
azalma atomoksetin tedavisi ile -5.5 ± 6.9 iken
plasebo ile -3.0 ± 8.7 olarak bulunmuþtur
(p=0.065). CGI-tik þiddeti alt ölçeði puan ortalamalarý da atomoksetin tedavisi ile anlamlý oranda düzelmiþtir (sýrasýyla -0.7 ± 1.2, -0.1 ± 1.0,
p=0.002) (Allen ve ark 2005).
Bir çalýþmada DEHB ile birlikte depresyon veya
anksiyete bozukluðu tanýlarý olan 173 ergene 8
hafta boyunca fluoksetin (20 mg/gün) ve plasebo tedavisi uygulanmýþ, tedavinin son 5 haftasýnda her iki gruba atomoksetin (1.2-1.8
mg/kg/gün) tedavisi eklenmiþtir. Çalýþmanýn
sonunda fluoksetin+atomoksetin grubu ile
plasebo+atomoksetin grubu arasýnda DEHB
belirtilerinin iyileþme oraný açýsýndan fark
bulunmamýþ, ayný zamanda her iki grupta da
anksiyete veya depresyon belirtilerinde gerileme olduðu saptanmýþtýr. Ancak depresyon ve
anksiyete düzeylerindeki iyileþme açýsýndan iki
grup arasýnda fark bulunamamýþ olmasý örneklem sayýsýnýn az olmasý nedeniyle açýklanamamýþtýr. Atomoksetin ve fluoksetin kombinasyonunun çocuk ve ergenler tarafýndan tolere
edilebildiði bu çalýþmanýn sonucu olarak
bildirilmiþtir (Kratochvil ve ark 2005).
DEHB'na eþlik eden bipolar afektif bozukluðu
olan 7 hastaya duygudurum düzenleyicilerine
ek olarak atomoksetin tedavisinin uygulandýðý
bir olgu sunumu gözden geçirilmiþtir. Bu bildiri-
109
YILDIZ ÖÇ VE ARK.
de 6 hastanýn DEHB belirtilerinin anlamlý oranda azaldýðý, hiçbir hastada tedavi boyunca hipomani ya da mani ataðýnýn geliþmediði, atomoksetin tedavisinin bipolar afektif bozukluk tanýlý
çocuklarýn eþ taný DEHB belirtilerinin tedavisinde kullanýlabileceði bildirilmiþtir (Hah ve
Chang 2005).
Yaygýn geliþimsel bozukluk tanýlý 20 çocuk ve
ergende atomoksetinin etkinlik ve tolerabilitesini deðerlendiren geriye dönük bir çalýþmada
atomoksetinin hiperaktivite, dikkatsizlik, davranýþ ve öðrenme güçlüklerinin tedavisinde faydalý olduðu bildirilmiþtir ( Jou ve ark 2005).
Shatkin tarafýndan DEHB ve eþ taný olarak nokturnal enüresizi olan ve atomoksetin ile tedavi
edilen 4 olgu bildirilmiþtir. Bu çocuklarýn DEHB
belirtileri ile birlikte enüresiz belirtilerinin de
gerilediði saptanmýþtýr (2004).
YAN ETKÝLER
Yapýlan birçok çalýþmada atomoksetinin iyi tolere edildiði ve yan etki sýklýðýnýn az olduðu
bulunmuþtur (Michelson ve ark. 2002, Spencer
ve ark. 2002, Michelson ve ark. 2001, Kelsey ve
ark. 2004). Çocuk ve ergenlerde bildirilen en
yaygýn yan etkiler karýn aðrýsý, iþtah azalmasý,
kusma, uyku hali, sinirlilik, halsizlik, baþ dönmesi ve dispepsidir (Spencer ve ark. 2001,
Caballero ve Nahata 2003).
DEHB tanýlý 322 çocuk ve ergende uzun süreli
(ortalama 313 gün) atomoksetin kullanýmýnýn
plasebo ile karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada iþtah
azalmasý en önemli yan etki olarak bulunmuþtur
(Wernicke ve Kratochvil 2002). Ýþtahta azalma
yan etkisinin 30'uncu haftadan sonra yaklaþýk %
50 oranýnda azalma gösterdiði bildirilmiþ olup
bu yan etkinin geçici olabileceði düþünülmüþtür
(Wernicke ve Kratochvil 2002). Kimi çalýþmalardan elde edilen veriler doðrultusunda yan etkilerden iþtahsýzlýk ve uyku halinin doza baðlý olabileceði belirtilmiþtir (Michelson ve ark. 2001).
Atomoksetin kullanýmýnýn kalp tepe atýmý ve
kan basýncýnda artmaya yol açabileceðini
bildiren çalýþmalara rastlanmaktadýr (Spencer ve
ark. 2002, Michelson ve ark. 2001, Wernicke ve
Kratochvil 2002). Wernicke ve Kratochvil DEHB
tanýlý çocuk ve ergenlerde yaklaþýk iki aylýk
atomoksetin kullanýmý sonrasýnda kalp tepe
atýmýnda ortalama 8 atým/dk, sistolik kan
basýncýnda 3 mm/Hg ve diyastolik kan basýncýnda 2 mm/Hg'lýk artýþýn olduðunu bildirmiþtir
(2002). Bir baþka çalýþmada ise DEHB tanýlý
eriþkinlerde atomoksetin tedavisinin sistolik kan
basýncýnda, çocuk ve ergenlerde ise diyastolik
kan basýncýnda anlamlý bir artýþa yol açtýðý saptanmýþtýr (Wericke ve ark. 2003). Bu çalýþmada
kalp tepe atýmý ve kan basýncýndaki artýþýn ilaç
dozu ile iliþkili olduðu, atomoksetin kullanýldýðý
süre boyunca devam ettiði ancak ilacýn kesilmesi ile normale döndüðü bildirilmiþtir. Sýnýrda
hipertansiyonu olan çocuk ve ergenlerde atomoksetinin kan basýncý üzerine olan etkisi bilinmemektedir. Bu hastalarda atomoksetinin aritmiye ya da QT aralýðýnda uzamaya yol açtýðý
gösterilmemiþtir (Wernicke ve Kratochvil 2002,
Wericke ve ark. 2003).
Metilfenidat ve atomoksetinin yan etkilerinin
karþýlaþtýrýldýðý bir çalýþmada kusma ve uyku
hali yan etkilerinin atomoksetin tedavisinde
metilfenidata oranla daha fazla olduðu
görülmüþtür. Kusma atomoksetin ile %12, metilfenidat ile % 0, uyku hali ise atomoksetin ile
%10.9, metilfenidat ile %0 olarak bildirilmiþtir
(Kratochvil ve ark 2001). Atomoksetinin uzun
dönemde büyüme üzerine etkilerinin araþtýrýldýðý bir çalýþmada DEHB tanýlý 412 çocuk ve
ergen 2 yýl boyunca izlenmiþtir. Ýki yýlýn sonunda kilo artýþý beklenenden 2.7, boy uzamasý beklenenden 2.2 pörsantil daha düþük saptanmýþ
olup büyüme üzerine etkinin minimal düzeyde
olduðu vurgulanmýþtýr (Spencer ve ark 2005).
Yazýn gözden geçirildiðinde günümüze kadar
atomoksetinin kötüye kullanýmý ve baðýmlýlýðý
ile ilgili bilginin olmadýðý görülmektedir.
Atomoksetinin nukleus akkumbens ya da striatumda bulunan dopamine etki etmemesinden
dolayý kötüye kullaným potansiyelinin olmadýðý
düþünülmektedir (Bymaster ve ark. 2002).
SONUÇ
Atomoksetin, stimülan olmayan ve DEHB
tedavisinde kullanýlan bir ajandýr. Çocuklarda
önerilen tedavi edici doz aralýðý 1.2-1.4
mg/kg/gün olup 100 mg/gün'ü geçmemesi
önerilmektedir. Çocuk ve ergenlerle yapýlan
birçok çalýþmada atomoksetinin plasebodan
üstün olduðu gösterilmiþtir. Atomoksetinin
kötüye kullaným ve baðýmlýlýk riskinin olmamasýndan ötürü psikostimulan kullanmak istemeyen ebeveynlere önerilecek bir tedavi
ajanýdýr. Metilfenidat ile atomoksetin tedavi-
110
Gözden Geçirme - Atomoksetin
Tablo 3 : Metilfenidat ve Atomoksetin tedavisinin karþýlaþtýrýlmasý
sinin farklýlýklarý Tablo-3'de gösterilmiþtir.
Ayrýca Atomoksetinin anksiyete, depresyon ve
tik bozukluklarýnda belirti þiddetini belirgin
olarak azaltmasý psikostimülanlara göre bir
üstünlük olarak deðerlendirilebilir. Buna ek
olarak günde tek dozla uzun süreli etkiye sahip
olmasý, akþam saatlerinde de belirti kontrolü
yaparak DEHB belirtilerinin düzelmesine yardýmcý olma özelliði taþýmaktadýr. Birçok çalýþmanýn verileri gözden geçirildiðinde atomoksetin kullanýmý ile ortaya çýkabilecek yan etkiler
ve tedavinin sürdürülmeme oraný metilfenidat
ile benzer bulunmuþtur. Atomoksetin ile meydana gelebilecek yan etkiler baþ aðrýsý, iþtahta
azalma, kusma, uyku hali ve baþ dönmesidir.
Özellikle aþýrý doz atomoksetin alýmý sonrasý
geliþebilecek ciddi yan etkiler ile ilgili yeterli
bilgi bulunmamaktadýr.
Ülkemizde çok yakýnda kullanýma sunulacak
olan Atomoksetin, tüm çalýþmalar göz önüne
alýndýðýnda DEHB tedavisinde psikostimülan ve
trisiklik antidepresanlar için iyi bir alternatif ilaç
olarak düþünülmektedir. Türk çocuklarýnda
henüz klinik deneyimlerimizin olmamasý nedeniyle etkinlik ve yan etki açýsýndan uzun süreli
gözleme ihtiyaç duyulmaktadýr.
Yazýn gözden geçirildiðinde DEHB tedavisinde
umut vadeden bir ajan olarak görülen Atomoksetinin gün içerisinde kullaným sýklýðý, metilfenidat dýþýndaki diðer psikostimülanlarla
karþýlaþtýrýlmasý, etkinlik, güvenirlik düzeyi ile
ilgili daha ileri çalýþmalara gereksinim duyulduðu sonucuna varýlmýþtýr.
KAYNAKLAR
Allen AJ, Kurlan RM, Gilbert DL ve ark (2005)
Atomoksetin treatment in children and adolescents
withADHD and comorbid tic disorders. Neurology
65:1941-1949.
Biederman J, Heilingenstein JH, Faries DE ve ark
(2002) efficacy of atomoxetine versus placebo in
school-age girls with ADHD. Pediatrics 110(6):e75.
Biederman J, Wigal SB, Spencer TJ ve ark (2006) A
post hoc subgroup analysis of an 18-day randomized
controlled trial comparing the tolerability and efficacy
of mixed amphetamine salts extended release and atomoxetine in school-age girls with attention
deficit/hyperactivity disorder. Clin Ther 28(2):280-293.
Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL ve ark. (2002)
Atomoxetine increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: A
potential mechanism for efficacy in attention
deficit/hyperactivitydisorder.Neuropsychopharmacology
27: 699-711.
Caballero J, Nahata MC (2003) Atomoxetine hydrochloride for the treatment of attention-deficit/hyperactivity
disorder 25:3065-3083.
Chalon S, Desager JP, DeSante K ve ark (2003) Effect
of liver impairment on the pharmacokinetics of atomoxetine and its metabolites. Clin Pharmacol Ther
73:178-191.
Guengerich FP (1995) Human cytochrome P450
enzymes. Cytochrome P450: Structure, Mechanism,
and Biochemistry içinde, Ortiz de Montellano PR (ed).
New York: Plenum Pres,s:473-535.
Hah M, Chang K (2005) Atomoxetine fort he treatment of
ADHD in children and adolescents with bipolar disorder.
J Child Adolesc Psychopharmacol 15(6):996-1004.
111
YILDIZ ÖÇ VE ARK.
Hazell P, Zhang S, Wolanczyk T ve ark (2006) Comorbid
oppositional defiant disorder and the risk of relapse
during 9 months of atomoxetine treatment for attention
deficit/hyperactivity disorder. Eur Child Adolesc
Psychiatry 15(2):105-110.
Jain U, Hechtman L, Declan Q ve ark (2006) CADDRA,
Canadian ADHD Practice Guidlines. Published by
Canadian ADHD Resource Alliance, Toronto, Canada.
Jou RJ, Handen BL, Hardan BY (2005) Retrospective
assesment of atomoxetine in children and adolescents
with pervasive devalopmental disorders. J Child
Adolesc Psychopharmacol 15(2):325-330.
Kaplan S, Heiligenstein J, West S ve ark (2004) Efficacy
and safety of atomoxetine in childhood attention deficit
hyperactivity disorder with comorbid oppositional defiant disorder. J Atten Disord 8(2):45-52.
Kelsey DK, Sumner CR, Casat CD ve ark (2004) Oncedaily atomoksetin treatment for children with attention- deficit/hyperactivity disorder, including an assessment of evening and morning behaviour. A double
blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 114:e1-e8.
Kemner JE, Starr HL, Ciccone PE ve ark (2005)
Outcomes of OROS-methylphenidate compared with
atomoxetine in children with ADHD: a multicenter, randomized propective study. Adv Ther 22(59:498-512.
Kratochvil CJ, Bohac D, Harrington M ve ark (2001) An
open-label trial of atomoksetine in pediatric attention
deficit hyperactivity disorder. J Child Adolesc
Psychopharmacol 11(2):167-170.
Kratochvil CJ, Heiligenstein JH, Dittmann R ve ark. (2002)
Atomoxetine and methylphenidate treatment in children
with ADHD: A prospective, randomized, open-label trial. J
Am Acad Child Adolesc Psychiatry 41:776-784.
Krotochvil CJ, Newcorn JH, Eugene Arnold L ve ark
(2005) Atomoxetine alone or combined with fluoxetine
for treating ADHD with comorbid depressive or anxiety
symptoms. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
44(9):915-924.
Kratochvil CJ, Wilens TE, Greenhill LL ve ark (2006)
Effects of long-term atomoxetine treatment for young
children with attention deficit hyperactivity disorder. J
Am Acad Child Adolesc Psychiatry 45(8):919-927.
comorbid oppositional defiant disorder. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry 44(3):240-8.
Sauer JM, Ponsler GD, Mattuiz EL ve ark (2003)
Disposition and metabolic fate of atomoxetine
hydrochloride: the role of CYP2D6 in human disposition
and metabolism. Drug Metab Dispos31:98-107.
Sauer JM, Ring BJ, Witcher JW (2005) Clinical pharmacokineticks of atomoxetin. Clin Pharmacokinet
44(6):571-587.
Shatkin JP (2004) Atomoxetine fort he treatment of
pediatric nocturnal enüresis. J Child Adolesc
Psychopharmacol 14(3):443-447.
Spencer T, Biederman J, Heiligenstein J ve ark (2001)
An open- label, dose-ranging study of atomoxetine in
children with attention deficit hyperactivity disorder. J
Child adolesc Psychopharmacol 11(3):251-265.
Spencer T, Heiligenstein JH, Biderman J ve ark (2002)
Results from 2 proof-of-concept, placebo-controlled
studies of atomoxetine in children with attentiondeficit/hyperactivity disorder. J Clin Psychiatry
63:1140-1147.
Spencer TJ, Newcorn JH, Kratochvil CJ ve ark (2005)
Effects of atomoxetine on growth after 2 year treatment among pediatric patients with attentiondeficit/hyperactivity disorder. Pediatrics 116(1):e74-80.
Starr HL, Kemner J (2005) Multicenter, randomized,
open-label study of OROS- methylphenidate versus atomoxetine: treatment outcomes in African-American children
with ADHD. J Natl Med Assoc 97(10 suppl):11S-16S.
Turgay A (2006). Atomoxetine in the treatment of children, adolescents and adults with ADHD. Future Drugs
3 (1):19-38.
Unni JC (2006) Atomoxetine. Indian Pediatrics
43(17):603-607.
Weiss M, Tannock R, Kratochvil C ve ark (2005) A randomized, placebo-controlled study of once-daily atomoxetine in the school setting in children withADHD. J
Am Acad Child Adolesc Psychiatry 44(7):647-655.
Wernicke JF, Kratochvil CJ (2002) Safety profile of atomoxetine in the treatment of children and adolescents
with ADHD. J Clin Psychiatry 63(12):50-55.
Michelson D, Allen Aj, Busner J ve ark (2002) Oncedaily atomoxetine treatment for children and adolescents with ADHD:a randomized, placebo-controlled
study. Am J Psychiatry 41:776-784.
Wernicke JF, Faries D, Girtod D ve ark. (2003) cardiovascular effects of atomoxetine in children, adolescents, and adults. Drug Saf 26:729-740.
Michelson D, Faries D, Wernicke J ve ark. (2001)
Atomoxetine in the treatment of children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: A
randomized, placebo controlled, dose response study.
Pediatrics 108:1-9.
Wigal SB, McGough JJ, McCracken JT ve ark (2005) A
laboratory school comparison of mixed amphetamine
salts extended release (Adderall XR) and atomoxetine
(Strattera) in school-aged children with attention
deficit/hyperactivity disorder. J Atten Disord 9(1):275-89.
Newcorn JH, Spencer TJ, Biederman J ve ark (2005)
Atomoxetine treatment in children and adolescents
with attention deficit hyperactivity disorder with
Zhou J (2004) Norepinephrine transporter inhibitors
and their therapeutic potential. Drugs Future
29(12):1235-1244.
112