X`e bağlı hastalıklar

X’e bağlı hastalıklar
Objektifler
1. Moleküler temeller
Muscular Dystrophy
Hemophilia
G6PD
Lesch-Nyhan syndrome
2. X’e bağlı kalıtım
Andy 4 yaşında
Gelişim geriliği:
•Hareket zorluğu
•Serum creatinase düzeyi 50-kat fazla
a young boy with
Duchenne’s muscular dystrophy
DMD
DMD-Duchenne Muscular Dystrophy
~1/3500 erkeklerde
~1/3 yeni mutasyon
BMD-Becker Muscular Dystrophy
~1/30,000 erkeklerde
yeni mutasyon oranı düşük 10%
DMD-Duchenne Muscular Dystrophy
dystrophin yok veya çok az
çoğalma fitnesi-0%
BMD-Becker Muscular Dystrophy
Bazen dystrophin yapılabilir
16 yaşına kadar yürüyebilir
üreme fitnesi-70%
taşıyıcı kızlar oluşur
DMD
(3-5 yrs)
Geçiş fazı(6-12 yaş)
İlerleme (8-14 yaş)
(15+ yaş)
solunum ve kalp sorunları, ölüm 15-25 yaşında
DMD gelişimi
Kas hücrelerinde dejenerasyon
BMD
X
Bozuk veya anormal
(BMD) veya (DMD)
dystrophin protein kaybı
DMD
X
Delesyon veya
mutasyon dystrophin
lokusunda (Xp21)
normal
DMD/BMD:
Genetik
temel
BMD ve
DMD
• dystrophin geni 2.5 megabases bp21--1.5% X kromozomunun
• mutasyon için büyük bir hedef
• 7 doku özgül promotör, 79 exons- farklı kırpılmaları var
• 50-70% DMD delesyonları:
5’uç veya sentral bölgede,
Bazı delesyonlar
BMD/ ara
fenotipler için
Bazı delesyonlar
DMD
(modified)
Kaslarda, 470 kDa dystrophin ekstraselüler matrikse bağlanır, laminin, actin
cytoskeleton
Tanı BMD/ DMD
1. Biyokimyasal
serum creatine phosphokinase (CPK, CK) artışı
2. Histopatolojik
3. DNA analysis
DMD
DMD
normal
BMD
BMD
Western blot
dystrophin kas
bioyopsileri
multiplex PCR
tests
(-44)
(-48, 51)
(-45, 48)
Prenatal tanı
Hemofili
Panethnic
Hemophilia A
1/5000 erkeklerde
20-30% yeni mutasyon
Hemophilia B
1/100,000 erkeklerde
yeni mutasyon oranı düşük
Hemofili:
F8C (X-linked gene
for factor VIII)
F9 (X-linked gene
for factor IX)
X
X
X
cofactor
protease
X
VIII veya IX eksikliği oluşur ve pıhtılaşma sorunları belirir.
Hemophilia: the inside view
http://www.hemophilia.ca/en/2.1.3.html
Faktör 8 ve 9 prothrombini thrombine çevirmede rol oynar.
hemophili A
hemophili B
Hemofili sınıflama
sınıflama
ağır
orta
ılımlı
% aktivite
(VIII or IX)
<1%
1-5%
5-20%
Hemophili A
Faktör 8 noksanlığı
Queen
Victoria ve
ailesi
Queen of England
1837-1901
http://ublib.buffalo.edu/libraries/projects/cases/hemo.htm
Yeni mutasyon
Principles of Genetics, R. Tamarin
Hemofili mutasyonları delesyon, insersiyon,
inversiyon, veya nokta mutasyonu olabilir.
Ortak bir inversiyon hemophili A
İnversiyon karboksil terminalde 8 geni F8C
F8C
(modified)
İnversiyonlar kromozom içi olaylardır.
Tanı
1. Biyokimyasal
hemophilia A: düşük VIII pıhtılaşma aktivitesi
hemophilia B: düşük IX pıhtılaşma aktivitesi
2. DNA analizi
normal
kızkardeş
hasta
Taşıyıcı
anne
Southern blot
analizi F8C
intron 22
inversiyon ~50%
hemophili A’da
http://www.genetest.com/hema.htm
If this inversion is NOT detected in a patient, carrier status for related
females is generally determined by linkage analysis.
Treatment of hemophilia
Although prospects for gene therapy for hemophilia are encouraging, there is
currently no available cure.
In 2 patients, gene therapy with a factor 9-containing adeno-associated virus
vector injected into skeletal muscle effected a very small increase in factor 9
levels to about 1% in one patient--less in the other. However, the requirement
for factor 9 infusions in these 2 patients fell by 80% in one and 50% in the
other for periods of at least 3 months.
Current options:
1. IV factor replacement
2. lifestyle changes (avoid injury)
The History of Clotting Factors in Canada
Generation
1.
2.
3.
Product
year introduced
Fresh whole blood
Cryoprecipitate (Factor VIII)
Factor VIII concentrate
1947
1965
1968
lyophilized, unheated
4.
Factor VIII concentrate
1985
lyophilized, dry heat-treated
Factor IX concentrate
1985
lyophilized, dry heat-treated
5.
Factor VIII concentrate
1987
enhanced viral inactivation:
vapor heat, solvent detergent treatment
Factor IX concentrate
1988
enhanced viral inactivation:
vapor heat, solvent detergent treatment
6.
High purity Factor VIII concentrate
1987
monoclonal antibody purified
7.
High purity Factor IX
Recombinant Factor VIII concentrate
Recombinant Factor IX concentrate
1991
1993
1997
http://www.hemophilia.ca/en/2.1.2.html
Bakla ve
Glucose-6-Phosphate
Dehydrogenase noksanlığı
5 yr old boy presents to the emergency room:
febrile, pale, tachycardic, tachypneic and minimally responsive
AM: good health
PM: abdominal pain, headache, fever
by late evening: tachypneic and incoherent
Lab tests: massive nonimmune intravasuclar hemolysis and hemoglobinurea
The patient is of Greek ethnicity.
Mother notes that although there is no family history of hemolysis,
she has some European cousins with a ‘blood problem’
She later recalls that her son had been eating fava beans in
the garden while she worked in the yard
G6PD
G6PD noksanlığı hemolise meyil yapar
G6PD ilk enzim NADPH yolağında
G6PD
Sıtma salgını olan bölgelerde sıklığı yüksek
Lesch-Nyhan Syndrome
1/380,000
hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase geni noksanlığı (HPRT)
Lesch-Nyhan Syndrome
purine synthetic pathway
Feedback
inhibisyon
Sonuçta ürik asit artar.