olkemızde hepatıt b vırusu ıhbvı genotıp dagılımı

Viral Hepatit Detg ~002 (1) 451-454
OLKEMIZDE HEPATIT B VIRUSU IHBVI GENOTIP DAGILIMI
Davut Ozdemir', Ismail Balik'
OZET
HBV infeksiyonlan, gerek dUnyada gerekse Ulkemizde Onemli halk sagligl sorunlanndand1r. <;ali~mam1zda Ulkemizdeki HBV genotip dagd1m1 ara~tmld1. Genotip dag1l1mmm baz1 epidemiyolojik fakt6rlerle ili~kili oldugu bilinmektedir. Olkemizin ~e~itli yOrelerinden gelen HBV ile infekte 20 hastan1n serumu incelendi. ilk Once PCR ile HBV DNA'Iar izole edildi. Daha sonra Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP) yOntemine gOre HBV DNA genotipleri belirlendi ve hastalann 17'sinde genotip, D
bulundu {Dominant HBV genotipi genotip 0 idi). 0~ hastamn genotipi identifiye edilemedi. Bu hastalann, ya mutant bir HBV
virusuyla ya da yeni bir HBV genotipiyle infekte olduklan sonucuna vanld1. Sonu~ olarak, Ulkemizdeki baskm HBV genotipinin
D oldugunu sOyleyebiliriz.
Anahtar kelimeler: Hepatit B virusu (HBV), HBV DNA, genotip
SUMMARY
IDENTIFICATION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENOTYPES IN TURKEY
HBV infection is a major health problem all over the world and in Turkey. We investigated the prevalence of HBV genotypes in
Turkey. Twenty serum samples were evaluated from patients with HBV infection who came from different geographic regions of
our country. HBV DNA extracted from the serum by PCR. Then HBV-DNA genotypes were identified by using of the Restriction
Fragment Length Polymorphism (RFLP) method and found as genotype D of HBV in 17 of patients (The dominant HBV genotype Was genotype D).The genotype of three patients could not be determined. These three samples were defined either as an unpredicted or atypical restriction pattern. As a result, genotype Dis the dominant HBV genotype in our country.
Key words: Hepatitis 8 virus (HBV), HBV DNA, Genotype
Giri~
HBV; Hepadnaviridae ailesinin Orthohepadnavirus cinsinde yer
Tablo 1. HBV Genotipleri ve Subtiplerinin Cografi Da81l1m1
alan, hepatotropik, zarfl1 ve klsmen ~ift sarmall1 bir DNA virusudur (1).
Bu virusun dUnya genelinde 450 milyon ta~IYICISI vard1r. Aynca dUnya
Genotip
Subtip
En
c;ok gOri.lldiigU cografi bOige
nUfusunun yanya yakm1n1n HBV ile infekte oldugu ve her y1l yakla~1k
bir milyon ki~inin HBV'nun neden oldugu akut ve kronik hastahklar-
A
dan Oldugo tahmin edilmektedir (2,3,4,5). Olkemizde bOigeden bOigeye degi~mek Uzere %3.9-12 oranmda HBV ta~IYICIIigl mevcuttur. Anti
B
HBs pozitifli!F ise %20-50 oranmdad1r {6,7).
adw2
Kuzeybat1 Avrupa
adwl
Sahra alt1 Afrika
adw2
Endonezya, <;in
adw1
Vietnam
adw2
Dogu Asya
ajand1r. HepatoseliUier kanser geli~me riski HBV ta~1yan ki~ilerde nor-
adrq+
Japonya, Kore, <;in
mal populasyona gOre 200 kat artm1~t1r (4,5,8). Aynca HBV, kronik he-
adrq-
Frans1z Polinezyas1
patit ve karaciger sirozuna neden olarak toplum sagl1g1 a~1smdan
ayr
Vietnam
HBV dunyada sigaradan sonra, ikinci S1klikla kansere neden olan
Onemli problemler dogurur.
C
D
ayw2
Akdeniz BOigesi
ayw3
Hindistan, Pakistan, Yakln Dogu
E
ayw4
Bat1 ve Sahra alt1 Afrika
F
adw4q-
HBV genotip da8il1m1 ile mutant dagil1m1, klinik ve baz1 epidemiyolojik Ozellikler aras1nda ili~ki kurulmaktad1r.
NUkleotid dizileri arasmdaki farkhhk %8 veya daha fazla olan
HBV genomlan farkli genotip olarak tammlanm1~ ve A' dan G'ye kadar
7 farkh genotip ortaya konmu~tur. Daha sonra HBV genom sekanslan
Orta Amerika, ~iii,
Arjantin, Peru, Amazon BOigesi
G
adw2
Fransa, Kuzey Amerika
ile S geni sekanslan kar~da~t1nlm1~ ve genotiplerle subtipler arasmdaki
baglantl kurulmaya ~al1~11m1~t1r (1 ). Tabla 1 'de HBV genotipleri ile
subtipler aras1ndaki baglant1 ve bunlann cografi dag1l1m1 gOsterilmi~tir.
Tabla 1, 9 numarah kaynaktan uyarlanml~tlr.
Bu ~ali~mada; klinigimize ba~vuran ve HBV ile infekte 20 hastanm
*Ankara Oniversitesi T1p FakOitesi Klinik Bakteriyoloji ve infeksiyon Hastallklan Anabilim Dah
451
(kronik hepatit, asemptomatik
ta~ryiCI,
karaciger sirozu) genotipleri
ara~tmld1. Olkemizde henOz yeni yeni belirlenmeye ba~lanan HBV ge-
rak degerlendirildi (Restriction Fragment Length Polymorphism: RFLP
yOntemi).
notipleri ve genotiplerin diger epidemiyolojik Ozelliklerle ili~kisini ortaya koyan
c;ab~malara
ikinci basamak OrOnleri (485 baz c;ifti uzunluktadrr) Alwl enzimi
ile i~leme sokulduktan sonra 485 bp (baz c;ifti) olu~ursa genotip C, Earl
katkrda bulunma amac;land1.
enzimi ile i~leme sokulduktan sonra 485 bp olu~ursa genotip B, Hphl
Cere~
ve YOntem
ve Neil enzimi ile
i~lemden
sonra genotip E (379 bp) ve genotip F (485
veya 438 bp), NlaiV enzimi ile i~lemden sonra genotip A (219 veya
C::ah~mam1za
HBV ile infekte 20 hasta ahnd1. Hastalann serumlan
220 bp) ve genotip D (186 bp)
C::alr~mamrzda;
1998-2000 ydlan arasmda topland1 ve HBV genotiplerini belirlemek
ic;in c;all~ma yap1hncaya kadar -680C'da sakland1. Bu hastalann bazllan asemptomatik HBV
ta~IYICISI,
bazdan kronik hepatit B hastas1yd1.
olu~ur.
Taq polimeraz ve agaroz jel Life Technologiea
(ABO)' den, HBV DNA primerleri Biosynthesis (ABO)' den, kesici (restriction) enzimler MBI Fermantes (Litvanya)'den
saglanmr~trr.
Bir hastada HBV'na bagh karaciger sirozu mevcuttu.
Ara~t1rmam1z Ankara Oniversitesi T1p Fakultesi Klinik Bakteriyolo-
Bulgular
ji ve infeksiyon Hastahklarr A.D. PCR Laboratuvarr'nda yapdd1. Her
hasta serumuna a~ag1da anlat1lan i~lemler uyguland1: 13 ml extraction
Yirmi hastan1n 7'si kadm, 13'0 erkek hasta idi. Ya~ ortalamas1 35 (
buffer (Generaleaser, ABO) al1nd1 ve 10 ml hasta serumu ile kan~tml-
9-57) idi. Hastalann 5'i Dogu ve Gi.ineydogu Anadolu BOigesi, Oc;O Ka-
dl, Uzerlerine mineral yag1 kondu. Bu kan~1m 950C'da Uc; dakika ve
radeniz BOigesi, biri Akdeniz BOigesi, 11'i ic; ve Orta Anadolu BOigesi
daha sonra buz ic;inde birdakika tutularak (i~lem iki defa yap1ld1) HBV
kOkenliydi.
DNA izole edildi. Daha sonra ic;inde izole
edilmi~
halde HBV DNA
OndOrt hasta kronik hepatit B tan1s1 ile takip edilirken (i.ic;U karaci-
bulunan kan~1mm Ozerine 2,5 mllOX EX-Taq polimeraz buffer, 1 mL
ger biyopsisi ile dogrulanm1~) bir hasta HBV'na bagh karaciger siro-
25 mM MgCI2, 2,5 ml 2,5 mM deoksiriboni.Jkleotid trifosfat 10 pika-
zuydu. Be~ hastamn kronik hepatit B hastas1 m1, yoksa asemptomatik
mol birinci basamak sens primeri (HBMF1: 5'-YCCTGCTGGTG-
HBV ta~IYICISI mr olduklan belirlenemedi.
GCTCCAGTIC-3'), 10 pikamol antisens primeri (HBMR2: 5'-AAGC-
Yedi hastada HBeAg, bir hastada hem HBeAg hem de Anti-HBe,
CANACARTGGGGGAAAAGC-3') ve 0,1 mL (5 Unite) EX-Taq kan~1-
12 hastada anti-HBe pozitif bulundu. Sadece bir hastada anti-Delta
mmdan 25 ml kondu. Bu
kan~1m
960C'da iki dakika, 940C'da 15 sa-
pozitif bulundu.
niye, 600C'da 45 saniye, 720C'da 45 saniye tutuldu. Bu i~lem toplam
25 defa tekrarland1. BOylece birinci tur OrOnler elde edildi.
Alt1 hasta, hastal1gm tahmini bula~ yolu hakkmda bilgi veremedi.
Be~ hasta di~ tedavisi s1rasmda hastal1g1n kendisine bu.la~m~~ olabile-
ikinci tur i.iri.inleri elde etmek ic;in ~u kan~1m haz1rland1: 2,5 ml
cegini belirtirken, 4 hasta aile h:;i temasr bula~tan sorumlu tuttu. iki
lOX EX-Taq polimeraz buffer, 1 ml MgCI2, 2,5 mL deoksiriboni.ikle-
hasta hastallgm kendisine berberden, bir hasta ise cinsel temas ile bir
otid trifosfat, 10 pikamol ikinci basamak inner sens (HBMF2: 5'-
ba~kas1ndan bula~mr~
GTCTAGACTCGTGGTGGACTICTCTCTC-3') 10 pikamol anti sens
temas1, bir hasta da di~ tedavisi ve aile ic;i temas1 bula~ yolu olarak gOs-
primeri (HBMR2: 5'-AAGCCANACARTGGGGGAAAGC-3') 25 mL'ye
terdi. Tahmini olarak en uzun hastal1k si.iresi 12 ydd1.
distile su ile tamamland1. Bu karr~1mm 22,5 mL'si birinci tur UrUnlerin
2,5 mL'si ile kan~tmld1 ve olu~an kan~1m 960C'da iki dakika, 940C'da
C::ah~maya
olabilecegini belirtti. Bir hasta berber ve aile ic;i
alman 20 hastanrn 17'sinde HBV genotipi, genotip D
olarak bulundu. Oc; hastanm genotipi tayin edilemedi. Bunlarrn ya ye-
15 saniye, 600C'da 45 saniye, 720C'da 45 saniye tutuldu. Bu i~lem
ni bir HBV genotipi ile veya mutant bir HBV ile infekte olduklan dU-
toplam 25 defa tekrarland1. Sonuc;ta ikinci tur PCR Ori.inleri elde edil-
~Uni.ildi.i.
Ara~t1rmaya
di.
Daha sonra Oc; farkll kan~rm haz1rland1. Bu kan~1mlardan birinde
al1nan hastalann genotiplerinin agaroz jeldeki gOri.in-
tUieri ~ekil 1 ve 2'de gOsterilmi~tir.
2,5 mL 1OX reaksiyon buffer + 1 mL BspLJ (NlaiV) enzimi + 16,5 mL
distile su vard1. Ba~ka birinde 2,5 mL lOX reaksiyon bufferi + 1 mL
Tart1~ma
ve Sonur;
Eamll 041 (Ksp632J) enzimi ve 16,5 mL distile su bulunuyordu. Oc;Unci.ide ise 2,5 mL 1OX reaksiyon bufferi + 2 mL Hphl enzimi + 15,5 ml
distile su vard1. Bu
kan~1mlarm
her birinden ayn ayn 20 mL al1nrp 5
Bugi.ine kadar A' dan G'ye kadar 7 farkll HBV genotipi tanlmlanmr?tlr. Muhtemelen bunlardan daha fazla genotip vard1r ve bunlar c;e-
mL ikinci tur PCR Uri.inleri ile kan~t1nld1. Bu kan~1m 370C'da 12 saat
~itli
bekletildi. Elde edilen GrUnter her ml'sinde 500 ng ethidium bromid
RFLP yOntemi uyguland1. Ancak son zamanlarda, preS2 bOigesi i.irUn-
teknikler kullandarak belirlenecektir (10, 11). Ara~t1rmam1zda
ic;eren 1xTBE buffer (134 mM Tris-HCI, pH: 10, 68 mM borik as it, 2,5
lerindeki epitoplara kar~1, genotiplere spesifik monoklonal antikorlar
mM EDTA) ic;indeki %3'1Uk agaroz jelde yUriltOidi.i. Sonuc;lar 0,5 saat
kullamlarak da ELiSA ile HBV genotipleri tayin edilebilmektedir. Bu
sonra ultraviyole l?rk altmda incelendi. Sonuc;lar, kesici enzimlerin ge-
y6ntemde nUkleotid zincirlerini incelemek gerekmedigi ic;in, bu yOn-
notipler ic;in spesifik DNA S geni bOigelerini kesmesi ve bu b6lgelerin
tern geni~ taramalarda kullan1labilmektedir (12).
agaroz jelde farkll uzunlukta baz c;iftleri
452
olu~turmas1
esas1na dayana-
HBV genotipleri, farkl1 cografi bOigelere gOre farkll dagdrm gOster-
mektedirler. Genotip A Kuzey Avrupa'da, genotip B ve C Dogu As-
pozitiftir. Bununla birlikte baz1 kronik hepatit B'li hastalarda anti-HBe
ya'da ve Uzak Dogu'da, genotip D tUm di.inyada yayg1n olmakla bir-
ile birlikte HBV DNA pozitiftir. Bu farkl!l!k, s1kllkla HBV DNA geno-
likte Akdeniz B5lgesi, Yakm Dogu, Orta Dogu ve Gi.iney Asya'da, ge-
munun pre-kor bOigesindeki 1896 numaral1 ni.ikleotiddeki mutasyonla
notip E Sahra alt1 b5lgenin bat1smda, genotip F Amerika K1tas1'nda bas-
ac;;1klamr. Bu mutasyonla HBeAg sentezi durur ama viral replikasyon
kin olarak bulunur (13,14).
devam eder (19).
<;:al!~mam1zda,
i.ilkemizin de ic;;inde bulundugu Akdeniz BOige-
Akdeniz BOigesi'nde HBeAg negatif kronik hepatit B'li hastalann
si'nde en s1k g5zlenen genotip alan genotip D (17/20 h,astada) bulun-
%95'inden fazlas1nda 1896 pre-kor mutantlarm1n oldugu tahmin edil-
du. Oc;; hastamJZin genotipleri tayin edilemedi ve Fransa'da yap1lan bir
mektedir (19, 21 ). Olkemizde Bozday1 (22) ve arkada~lan tarafmdan
c;;ah~maya
yapdan bir c;;ah~mada 19 hastan1n %84'i.inde (16/19) pre-kor mutasyo-
dayanarak bu hastalann ya mutant bir HBV ile ya da yeni
bir HBV genotipi ile infekte olduklan di.i~i.ini.ildi.i (11). Ula~abildigimiz
nu bulunmu~tur. <;:al1~mamJzda 20 hastan1n tamam1nda HBV DNA po-
yerli yaymlardan ancak bir tanesinde i.ilkemize ait HBV genotip c;;ah~-
zitif olarak bulundu. Bunlann 12'sinde aym zamanda anti-HBe de po-
maSI bulundu. Bozday1 (1 5) ve arkada~lan tarafmdan yap dan bu c;;ah~-
zitifti. Bu bulgu i.ilkemizde HBV pre-kor muta~tlanmn yayg1n oldugu
mad a, HBV genotipleri ara~tmlan 13 hastanm tamammm genotipi ge-
ve bu mutantlann genotip D'de s1k gOri.ildi.igi.i g6ri.i~i.ini.i destekler nite-
notip D olarak belirlenmi~tir.
liktedir.
HBV genotiplerinin dag1hm1nm cografi b6Jgelere gOre farkhhk
Sonuc;; olarak; hastalann Ulkemizin farkl1 b6lgelerinden gelmeleri-
g6stermesi esasma dayanarak, HBV ile infekte hastalann atalannm
ni ve 17 hastada bulunulan genotip D'nin Ulkemizin de ic;;inde bulun-
g6c;;leri konusunda da bilgi edinilebilmektedir (16).
dugu Akdeniz B61gesi'nde yayg1n HBV genotipi oldugunu da g6z
Farkh HBV genotipleri aras1nda anti-HBe serokonversiyonu ve
6ni.inde bulundurursak, bulgulanm1zm degeri daha da artacakur. Bu
replikatif potansiyel ac;;1smdan fark vard1r (17). Bu, dtinyanm c;;e~itli
nedenle Ulkemizde HBV genotipinin yaygm olarak genotip D oldugu-
yerlerinde HBV ta~IYICISI oranlan arasmdaki farkla paralellik gOster-
nu kabul edebiliriz. <;:ah~mam1zm daha sonra yapdacak HBV genotip-
mektedir. HBV ta~IYICISI prevelansmm dO~i.ik oldugu KuzeybatJ Avru-
Jeri ile ilgili c;;ah~malara yard1mc1 olacag1m ve bu sayede i.ilkemizdeki
pave ABD'de persistan ta~IYICIIar aras1nda genotip A yayg1nd1r. Ama-
HBV infeksiyonlann1n epidemiyolojisinin, klinik seyrinin ve kronik he-
zan BOigesi ve Peru gibi yi.iksek HBV prevelans1 alan yerlerde, elde
patit B'nin tedaviye verecegi yan1tm daha iyi anla~1lacag1m di.i~i.inmek-
edilebilen bilgilere gOre genotip F bask1nd1r. Genotip B ve C Dogu As-
teyiz.
ya'da yaygmd1r ve bu bOigelerdeki kadmlann c;;ocuklanna dogum s1rasmda (vertikal) HBV'nu gec;;irme oranlan ytiksektir. <;:i.inki.i bu kadlnlar-
KAYNAKlAR
da, vertikal gec;;i~i artt1ran HBeAg'nin pozitif oldugu donem daha
uzundur. Sahra alu Afrika ve Akdeniz BOigesi'nde HBV'nun horizontal gec;;i~i daha Onemlidir ve buralarda genotip Ave D yayg1nd1r. Bu
bOigelerdeki dogurgan kadmlarda anti- HBe serokonversiyonu Asyah
kadmlara gOre daha c;;abuk olur ve bu kadmlar c;;ocuklanna dogum SJrasmda HBV'nu daha az
bula~tlflrlar.
<;:i.inki.l vertikal
gec;;i~
viral repli-
1.
K1yan M: Viroloji, "K Kd1<;turgay (ed), Viral Hepatit'98, 1.
Bask1" Kitab1nda s 66, 1998, Viral Hepatitle Sava~1m Dernegi, istanbul.
2.
Mast E. E, Alter M.
J: Epidemiology of viral hepatitis: An
Overview. Seminars in Viral., 1993,4:273-277.
3.
Badur 5: Hepatit B virOsi.i (HBV) molekOier ve serolojik ta-
kasyonun oldugu dOnemde daha fazlad1r ve HBeAg pozitifligi repli-
n•," K K1hc;;turgay (ed), Viral Hepatit'94, 1. Bask1" s 65, 1994, Viral He-
kasyonun bir gOstergesidir. Anti-HBe ise bi.iytik oranda replikasyonun
patitle Sava~Jm Dernegi, istanbul.
durdugunu gOsterir (mutant virus infeksiyonlan d1~1nda) (14, 16). Olke-
4.
Balik i: Hepatit B epidemiyolojisi. 2. Ulusal Viral Hepatit
mizde HBV'nun horizontal gec;;i~i daha Onemlidir ve ara~t1rmaya ald!-
Simpozyumu, (Ankara), 1994, s 91.
S•mlz 20 hastanm 12'sinde anti-HBe, 7'sinde HBeAg pozitif bulun-
5.
Eddleston A: Modern vaccines. Hepatitis. The Lancet, 1990,
5(12): 1142-1145.
Tawaran M. A: HBV infeksiyonu epidemiyolojisi, " K Kthc;;6.
mu~tur.
Bir hastada ise HBeAg ve anti-HBe'nin birlikte pozitif oldugu
g6zlenmi~tir.
HBV mutasyonlan viral genotiplerle ili~kilidir (18). ~Oyle ki: Prekor mutantlar genotip B, C ve D'nin yaygm oldugu Dogu Asya ve Akdeniz BOigesi'nde yaygmken, genotip A'n1n yayg1n oldugu ABOve Ku-
turgay, 5 Badur (ed), Viral hepatit' 2001, 1. Bask•" s 121, 2000, Viral
Hepatitle Sava~1m Dernegi, istanbul.
7.
Kd•c;; G, Ural 0, Ya~ayan Z: Genelev kadmlannda ELiSA
zey Avrupa'da bu mutantlann insidans1 dO~Ukti.ir (19). Aynca pre-kor
yOntemi ile Hepatit B marker pozitifliginin ara~tlrdmast. Mikrobiyol.
stop kodon 28 (aden in 1895) s1khg1 ile genotip A aras1nda Zit ili~ki var-
BUit., 1993, 27: 52-55.
8.
KurtH: Viral hepatitlerden korunma ilkeleri ve immunoprofilaksi. Klinik seriler, 1991, 2(4): 154-161.
dir (20). Genotip C'de genotip B'ye gOre daha stk kor promotor mutasyonu gOzlenmektedir (21). Bununla birlikte kor gen delesyonu ile genotipler aras1nda ili~ki olmad•S•nt belirten yay1nlar da vard1r. Aynca bu
yaymlarda kor gen delesyonlannm interferon tedavisinin i.izerine
olumsuz etkisi olmad1g1 da belirtilmektedir (19).
Normalde HBV infeksiyonlannda HBeAg ve HBV DNA birlikte
9.
K1Yan M: Hepatit B virusu," K Kd1c;;turgay, S Badur (ed), Vi-
ral Hepatit' 2001, 1. Bask1" s 86, 2000, Viral Hepatitle Sava~1m Dernegi, istanbul.
10.
Norder H, Ham mas B, Lofdahal S, Courouce A. M, Magri us
453
I
L. 0: Comparison of the amino acid sequence of nine different seroty-
pes of hepatitis B surface antigen and genomic classification of the corresponding hepatitis B virus strain. J. Gen. Viral , 1992, 73: 1201-
1208.
11. Stuyver L, De Gendt S, Van Geyt C et al: A new genotype of
hepatitis B virus complete genome and phylogenetic relatedness. J.
Gen. Viral, 2000, 81 Pt 1: 67-74.
12. Usuda S, Okamoto H, lwanari H et al: Serological detection of hepatitis B virus genotypes by ELiSA with monoclonal antibodies to type-specific epitopes in the pre-52 region product. J. Viral. Methods, 1999, 80(1): 97-112.
13. Okamoto H, Tsuda F, Sakugawa H et al: Typing hepatitis B
virus by homology in nUcleotide sequence: comparison of surface antigen subtypes. J. Gen. Viral., 1988, 69:2575-2583.
14. Kao j. H, Chen P. J, Lai M. Y, Chen D. 5: Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcome in patients with chronic hepatitis
B. Gastroenterology, 2000, 118 (3): 554-559.
15. Bozdayr A. M, TUrkyrlmaz A. R, Asian N ve arkada~lan: Hepatit B Virusu T~ryan TUrk Hastalarda HBV Genotiplerinin Belirlenmesi. 17. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi Antalya, 2000. S: 104.
16. Patricia A. R, Norder H, Visona A. K, Magrius 0. l: Moleeuler epidemiology of hepatitis B virus in Central America reflected in
the genetic variability of the small S gene. The Journal of Infectious Di-
454
seases, 1997,176:851-858.
17. Norder H, Courouce A. M, Magnius 0. l: Complete genomes phylogenetic relatedness, and structural proteins of six strains of
the Hepatitis B Virus, four of which represent two new genotypes. Vi-
rology, 1994, 198:489-503.
18. Grandjacques C, Pradat P, Stuyver Let al: Rapid detection
of genotypes and mutations in the pre-core promoter and the pre-core
region of hepatitis B virus genome: Correlation with viral persistence
and disease severity. J. Hepatol, 2000, 33 (3): 430-439.
19. Nicolas C, Tassopou[os et al: Efficacy of lamivudine in patients with Hepatitis BeAg negative /hepatitis B virus DNA pozitive (Precore Mutants) chronic hepatitis B. Hepatology, 1999, 29: 889-896.
20. BagCI S, Torre F, Stuyver Let al: Hepatitis B virus genotiplerinin precore/core gen mutasyonlannrn geli~imi ve interferon tedavisinin sonu<;lan Uzerine etkisi. Gastroenteroloji, 1996, 7(1 Ek): 8.
21. Kao J. H, Wu N. H, Chen P. J, lai M. Y, Chen D. 5: Hepatitis B genotypes and the response to interferon therapy. J. Hepatol,
2000, 33(6): 998-1002.
22. Bozdayr A. M, Uzunalimoglu 6, Bozkaya H ve arkada~larr:
TUrkiye'de kronik Hepatit B virusu infeksiyonu alan hastalarda pre-kor
geni ve kor promotor mutasyonu prevelansr. Gastroenteroloji, 1996,
7(1 Ek): 9.