2. rarirarir vn

KrsA UntiN
nircisi
r. nrgrni rmni UnUNUN aor
aiRpf-US 25/125 mcg inhalasyon igin aerosol
2.
rarirarir
vn KANrirArir rimgiur
Etkin maddeler:
Salmeterol ksinafoat*
Flutikazon propiyonat
36,25 mcg
125,00 mcg
* 25 mcg Salmeterol,e
egdeger
v
Yardrmcl madde:
Yardlmcr maddeler igin 6.1 ,e bakrnlz.
3.
FARMASOTiK FORM
inhalasyon igin aerosol.
Aliiminyum inhaler kabr iginde basrngh propellant
gaziledoldurulmug homojen stispansiyon.
Aliiminyum konreynere bir dozajlama valf eklidir.
4. xr,iNix OzELrixLEn
4.1.
Terapiitik endikasyonlar
Asttm semptomlartnln diizeltilmesi ve kontrol altrna
ahnmasr amacryla kullanrlrr. Astrm
hastahfilnrn basamakll tedavisinde 3. basamaktan
itibaren verilir. orta ve alrr KoAH olgularrnda
semptomlan ve atak srklt[tnl azaltrc.
4.2.Pozoloji ve uygulama gekli
Pozolojiluygulama srkhfl ve siiresi:
AIRPLUS sadece inhalasyon yolu ile uygulanrr.
Hastalara semptomlann grirtilmedifii zamanlar
dadahil olmak iizere,AiRpl-us,in optimum yarar
sallamak iizere gtinliik olarak kullanrlmasr gerektigi
y6niinde
bilgi verilmelidir.
Hastalar diizenli olarak bir doktor tarafindan delerlendirirmeli,
aldrkla. A1RpLUS dozunun
optimum diizeyde kalmasr saflanmalr ve dozsadece
doktor cinerisi ile defiigtirilmelidir.
Doz' belirtileri etkili olarak kontrol eden en diigiik
doza ayarranmalrdrr. Giinde iki kez uygulanan
en diigiik kombinasyon dozajtyla semptomlarrn
kontrolti saglandr[rnda, bir sonraki adrmda inhale
kortikosteroidin tek bagrna kulranrmr test edilmeridir.
Alternatif olarak, uzun siire etkili beta 2 agonistlerinin
kullanrrmasr gereken hastalar, regete eden
hekimin gririiqiine gdre hastahk kontroltinii sallamakta
yeterli olacalr diigiiniiltiyorsa, gi.inde bir
kez AIRPLUS alacak gekilde de titre edilebilirler.
Hastada gece gririilen semptom riykiisii varsa
ve gtinde bir kez dozlama uygulantyorsa, doz geceleri
verilmeli; hastada genellikle giindiiz
g<iri.ilen semptom <iykiisii varsa, doz
sabahlarr verilmelidir.
Hastalara hastahklarrnrn giddetine g<ire uygun
flutikazon propiyonat dozu igeren A1RpLUS
verilmelidir.
Not: AiRpLUS 25 mikrogram/5o mikrogram
dozu giddetli astrmr olan erigkinlerde ve gocuklarda
kullanrma uygun degildir. Regete eden hekim,
astrmh hastalarda flutikazon propiyonatrn
mikrogram cinsinden giinliik dozun yaklagrk yansr
kada r dozdadiler inhale steroidler kadar
etkin
oldu[unun bilincinde olmahdrrlar. Ornefiin, 100
mikrogram flutikazon propiyonat yaklagrk 200
mikrogram beklometazon dipropiyonata (cFC
igeren) veya budesonide egdegerdir. Bireysel
olarak bir hastada dnerilen rejimin drgrnda dozajlarngerekmesi
durumunda, uygun beta agonisti
ve/veyakortikosteroid dozlarl regete edilmelidir.
-
Tavsiye edilen dozlar:
Astrm
Erigkinler ve l2 yag ve iistiindeki adolesanlar:
Giinde
iki kez iki
propiyonat.
inhalasyon halinde 25 mikrogram salmeterol
ve 50 mikrogram flutikazon
veya giinde iki kez iki inhalasyon halinde 25
mikrogram salmeterol ve 125 mikrogram flutikazon
propiyonat.
veya giinde iki kez iki inhalasyon halinde 25 mikrogram
salmeterol ve 250 mikrogram flutikazon
propiyonat.
2
Asttmtn hlzh gekilde kontrol edilmesi gereken,
orta dereceri inatgr astrmr olan erigkin veya
adolesan hastalarda (hastanrn gtinltik semptomlanna,
giinltik kurtarma ilacr kullanrmrna ve orta
ila giddetli hava yolu stntrlamastna grire tanrmlanrr),
krsa stireli bir AiRpLUS denemesi baglangrg
tedavisi olarak kabul edilebilir. Bu durumlarda,
cinerilen baglangrg dozu giinde iki kez iki
inhalasyon olarak 25 mikrogram salmeterol
ve 50 mikrogram flutikazon propiyonattrr. Astrm
kontrolti saglandr$rnda, tedavi tekrar g6zden gegirilmeli
ve hastalann tek bagrna inhale
kortikosteroid alacak gekilde dozlannrn azaltrlmasr
di.igiintilmelidir. Tedavide doz azaltrlrrken
hastalarrn diizenli olarak incelenmesi <inemlidir.
Bir veya iki hastahk giddeti kriteri eksik oldugunda,
baglangrg tedavisi olarak tek bagrna inhale
flutikazon propiyonat kullanrmrna kryasla net
bir yarar gristerilmemigtir. Genel olarak inhale
kortikosteroidler hastalarrn biiyiik gofunlulunda
birinci basamak tedavi olmaya devam
etmektedir' AiRPLUS'rn hafif asttmrn ilk
tedavisinde kuilanrmr amaglanmamaktadrr.
A1R.LUS
25 mikrogram/So mikrogram dozlan, giddetli
astrmr olan gocukrarda ve erigkinlerde kullanrma
uygun deEildir; giddetli asttm hastalannda herhangi
bir sabit kombinasyonun kullanrlmasrndan
cince uygun inhale kortikosteroid dozunun
g<isterilmesi cinemlidir.
Kronik Obstri.iktif Akciger Hastalr!r (KOAH)
Yetigkinler
Yetigkin hastalar igin tavsiye edilen doz giinde
2 kez2 inhalasyo
mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonattrr. Gtinde
iki
n 25/125 mikrogram kez alrnan toplam
25/250
50/500
mikrogramhk maksimum salmeterol/flutikazon kombinasyon
dozunun ttim nedenlere ballr
.ltimleri azalttgr g.sterilmigtir (Bkz. 5.1 Klinik
eahgmalar).
Kullanrmr:
Hastalara inhalasyon igin aerosolii nasrl kullanacaklan
ve bakrmrnr nasrl yapacaklarr konusunda
bilgi verilmeli ve inhale ilacrn akcifierlere optimum dalrtrmrnr
sallamak iizere kullanrm
teknikleri kontrol edilmelidir. Hasta inhalasyon igin
aerosorti kullanmada srkrntr yagarsa, bir
spacer cihazt kullanabilir. Spacer cihazlarrnrn
degigtirilmesi akciperlere giden doz mikta.nda
deligiklik meydana getirebilece[inden, hastalar aynr tip
spacer cihazmt kullanmaya devam
etmelidirler.
J
Bir spacer cihazt kullanrlmaya baglandr[rnda veya
cihaz deligtirildi[inde daima tekrar en diigiik
doz titrasyonu gergeklegtiri I mel idir.
Uygulama gekli:
AIRPLUS, sadece inhalasyon yolu ile uygulanrr.
inhalasyon igin aerosol iin do[ru kul lanrm
r doktor v eya eczacttarafindan hastaya
gdsteri lmelid ir.
inhalasyon srrasrnda hastarar tercihen oturmarr
veya ayakta durmarrdrr. inhalasyon igin
aerosol
dik konumda kullanrm igin tasarlanml$tlr.
olasr bir kandida enfeksiyonu riskini azaltmak
igin her uyguramadan sonra a[zrn su ile iyice
galkalanmasr ve tiikiiri.ilmesi cinerilmektedir.
Ayrrca a$ztn su ile galkalanmasr bopaz
irritasyonunu engellemeye ve sistemik etki
riskinin azaltrlmasrna muhtemelen yardrmcr
olabilir.
Kullanrma iligkin detaylr bilgi, kullanma talimatrnda
mevcuttur. Inhalasyon igin aerosoliin dogru
kullanrmr igin agafirda verilen kurallan dikkatle
izleyiniz.
inhalasyon igin aerosoliin kullanlm talimatl
Inhalasyon igin aerosoliin test edilmesi:
Ilk kez kullanrmdan
cince hastalar aprzhk kapafirnr, kapalrn yanlarrndan
hafifge srkarak
gtkarmalt' inhalasyon igin aerosolii iyi
bir gekilde sailamalr, bag parmak agrzl[rn altrnda
inhalasyon igin aerosoliin tabanlnda olacak gekilde
parmakrar ve bag parmak arasrnda tutma,
ve
bogluga srklm yapmahdrr. inhalasyon igin
aerosol her srkrmdan <ince sallanmahdrr.
Inhalasyon igin aerosol bir hafta veya daha
uzun siire kullanrlmadrsrnda hastalar aptzltkkapalrnr
grkarmah ve inhalasyon igin aerosor ire
bogrula iki kez srkrm yapmarrdrr.
inhalasyon igin aerosoli.i kullanaca prmz zamanoturunuz
veya ayakta dik durunuz.
l'
ilk resimde gosterildiEi gibi agrzhk kapa[rnr grkannrz. Agrzlr[rn
temizoldulundan
emin
olmak igin igini ve drgrnr kontrol ediniz.
2. inhalasyon igin aerosorii
her kuilanrmdan 6nce iyice garkar ay,,tz.
3. inhalasyon igin aerosolti bag parmagrmz a$rzhptn altrnda,
inhalasyon igin aerosoltin
tabanrnda olacak gekilde dik tutunuz.
4'
5'
A$zl$r diglerinizin arasrna koyunuz ve dudaklannrzr
srkrca kapattntz.
Apnnrzdan yava$ ve derin nefes ahnrz ve aynr
anda bir puf doz bogaltmak igin inhalasyon
igin aerosoliin iist krsmlna basrnrz.
6'
7
'
8'
9'
Nefesinizi yaklagrk
I0
saniye veya rahatga tutabild ipiniz kadar
tutunuz ve aptzltgr
apnntzdan glkarrp parmapntzL inhalasyon
igin aerosoltin iist krsmrndan gekiniz. Sonra
yavagga apzrmzdan nefes veriniz. inhalerin
igine nefes vermekten kagmz.
Her bir puf ilag altmt arastnda yaklagrk yanm
dakika bekreyiniz ve sonra 2-6. basamaklarr
tekrarlayrnrz.
Daha sonra, a$znzr su
ile galkalaynn ve ttiktiriiniiz. Bunu yapmantz
apzrmzda
pamukguk olugumunun ve ses klsrkhlrnrn
rinlenmesine yardrmcr olmak igin cinemlidir.
Kullanrmdan sonra tozdan korumak iqin
aptzhpln kapa$nr hemen kapatrntz. Aptzlk
kapalr dogru
bir
gekilde yerlegtirildilinde tam yerine oturacaktrr.
E[er
yerine
oturmuyorsa, aptzrtk kapalrnr diger yrine geviriniz.
eok fazragiig uygura may,,.-.
Hastalar
4' 5 ve 6'
basamaklan hrzh
bir gekilde yapmamarrdrr. Hastalann inhalasyon
igin
aerosolti etkin hale getirmeden hemen cince
mtimkiin oldu[unca yava$ bir gekilde nefes almaya
baglamasr <inemlidir' Hastalar aynanrn
dniinde ilk birkag uygurama igin pratik yapmaldrrlar.
E[er
hastalar inhalasyon igin aerosoltin i.istiinden
veya altzlannrn yanrndan buhar geldi[ini gdrlirse,
2.
basam aktan itibaren uygu I amaya tekrar
bagl amah d r rlar.
6
inhalasyon igin aerosoliin temizlenmesi
inhalasyon igin aeorol0 haftada en azbirkeztemizleviniz.
1. A$tzlk kapalrnr
2.
grkannrz.
Tiipti plastik gdvdeden grkarmayrnrz.
3' Kuru bir bezveyakumag ile alrzlrgrn igini ve drgrnr ve plastik grivdeyi siliniz.
4' A[rzhk kapalrnr do[ru bir gekilde yerlegtiriniz. Kapagr yerlegtirmek igin gok
fazla giig
uygulamayrnrz.
Ozel popiilasyonlara iliqkin ek bilgiler:
Biibrek yetmezli[i:
B<ibrek yetmezligi oran hastararda dozun ayarranmasrna
gerek yoktur.
Karaci[er yetmezlifi:
Karaci[er yetmezligi olan hastalarda eiRpLUS kullanrmrna
iligkin bilgi yoktur.
Pediyatrik popii lasyon :
4-12 yag arasr gocuklarda:
Gtinde
iki kez iki
inhalasyon halinde 25 mikrogram salmeterol ve 50
mikrogram flutikazon
propiyonat.
Qocuklarda AIRPLUS inhalasyon igin aerosol ile verilen maksimum onayh flutikazon
propiyonat
dozu, gtinde iki kez 100 mikrogram,drr.
4 yagrndan kiigiik gocuklarda AIRPLUS inhalasyon igin
aerosol kullanrmrna iligkin veri yoktur.
Geriyatrik popiilasyon
:
Yaglr hastalarda dozun ayarlanmasrna gerek yoktur.
4.3.
Kontrendikasyonlar
AIRPLUS, etkin madde veya yardtmct maddelerden birine kargr
agrrr duyarhlrlr olan hastalarda
kontrendikedir.
4.4. 6zelkullanlm uyarrlarr ve iinlemleri
Astrm tedavisinde normalde kademeli bir program izlenmeli ve
hasta yanrtr klinik olarak ve
akciler fonksiyon testleriyle izlenmelidir.
AiRPLUS hafif astrm tedavisi igin <inerilmez.
AIRPLUS hrzlr ve krsa etkili bir bronkodilatoriin gerektigi
akut astrm semptomla.nrn
tedavisinde kullanrlmamahdrr. Hastalara
her
zarnan
bir akut astrm atagr durumunda
semptomlartn hafifletilmesinde kullanrlmak izere
ilaglarrnr yanlarrnda bulundurmala.
sdylenmelidir.
Hastalarda
bir
alevlenme strastnda veya anlamlr gekilde kcitiilegen
veya akut gekilde
giddetlenen astr m hastahklan varsa AIRPLUS
tedavisi baglatrlmamal drr.
AiRPLUS ile tedavi strastnda ciddi astrm kaynakh yan
etkiler ve alevlenmeler meydana
gelebilir' AIRPLUS tedavisine baglandrktan
sonra astrm semptomlarr kontrol edilmezse
veya
kdtiilegirse hastalara tedaviye devam etmeleri,
ancak doktorlanna danrgmalarr gerektili
sciylenmelidir.
Uzun etkili beta agonistler astrm semptom kontroli.inii
saglayan en krsa stire boyunca
kullanrlmalt ve asttm kontroli.ine ulagrldrgrnda
e[er miimkiinse kullanrmlarr durdurulmalrdrr.
Sonrasrnda hastalarn kontrol edici bir tedaviyre
idamesi salranmarrdrr.
Asttm semptomlannrn hafifletilmesi igin klsa etkili
bronkodilat<irlerin artan kullanrmr astrm
kontroliiniin k6tiilegti[ini g<istermektedir ve hasta,
bir hekim tarafindan incelenmelidir.
Astrm kontroliindeki ani ve progresif bir k<ittile$me
potansiyel anlamda ya$amr tehdit edicidir
ve hastalar acil tlbbi yardrm almahdrr. Kortikosteroid tedavisi
dozunun arttlrlmasr
dtigiiniilmelidir' Hasta aynca mevcut AIRPLUS
dozunun yeterli astrm kontrolii
sallayamadlgr durumlarda trbbi agrdan incelenmelidir.
Ek kortikosteroid tedavilerinin
kul lanrmr dtigiiniilmelidir.
Hastalar alevlenme dtinemlerinde ise ya da
cinemli cilgiide veya akut olarak kritiiye giden
asttm gikayetleri varsa, uzun etkili beta agonistlerle
tedaviye baglanmamalrdrr.
Astrm semptomlarr kontrol edildilinde AIRPLUS
dozunun kademeli gekilde azaltrlmasr
diiSiintilmelidir' Tedavi dozu azaltrlrrken hastalann
diizenli
AIRPLUS'rn
gekilde incelenmesi 6nemlidir.
en diigiik etkin dozu kullanrlmalrdrr. AIRPLUS ile tedavi
aniden
kesilmemelidir.
Tiim inhale ilag igeren kortikosteroidlerde oldu[u gibi AiRpLUS,
pulmoner ttiberkiilozlu
hastalarda dikkatli gekilde kullanrlmahdrr.
Seyrek gekilde AiRPLUS yiiksek terapdtik dozlarda
kardiyak aritmi (<irn, supraventrikiiler
tagikardi, ekstrasistol ve atrial fibrilasyon) ve serum
potasyumunda hafif gegici bir di.igmeye
neden olabilir'
Bu
nedenle AiRPLUS giddetli kardiyovaski.iler
bozukluk, kalp ritim
anomalileri, diabetes mellitus, tirotoksikoz,
dtizeltilmemig hipokalemi veya diigtik serum
potasyum diizeylerine e[ilimli olan hastalarda
dikkatli gekilde kullanrlma6drr.
Seyrek gekilde kan glukoz diizeylerinde artrglar
bildirilmig orup, Diabetes mellitus <iykiisti
olan hastalara bu irag regete edirirken bu dikkate
ahnmarrdrr.
Di[er inhalasyon tedavilerinde oldulu gibi, dozlamadan
sonra hrnlt tda h.,h bir artrgla
paradoksikal bronkospazm meydana gelebilir.
AiRPLUS derhal kesilmeli, hasta
delerlendirirmeri ve gerektiginde arternatif tedaviye
bagranmahdrr.
ozellikle adrenal fonksiyonun <inceki sistemik steroid
tedavisi nedeniyle bozuldulunun
diigiiniilmesi igin herhangi bir gerekge mevcutsa,
hastalar AIRPLUS tedavisine gegirilirken
dikkatli olunmahdrr.
ozellikle uzun stireli periyotlarda dnerilenden ytiksek
dozlarda olmak iizere ti.im inhale
kortikosteroid ilaglarla sistemik etkiler meydana
gelebilir. Bu etkiler oral kortikosteroidlere
klyasla gok daha seyrek meydana gelmektedir.
olasr sistemik etkiler cushing sendromu,
cushing benzeri 6zellikleri, adrenal siipresyonu, gocuklar
ve adolesanlarda geligim gerili[i,
azalan kemik mineral yolunlu!u, katarakt
ve glokomu igermektedir. Bu nedenle hastalarrn
diizenli qekilde incelenmesi ve inhale kortikosteroid
dozunun astrmrn etkinlik kontroliiniin
siirdiiri.il diigii en d ii giik doza indiri m esi
6nem I i d ir.
r
Inhale kortikosteroidlerin yiiksek dozlartyla
hastalarda uzun siireli tedavi adrenal siipresyon
ve akut adrenar krize neden orabirir. yiiksek
flutikazon dozu (tipik orarak 2r000 mcg/gi.in)
kullanan gocuklar ve <16 yagrndaki adolesanlar
cizellikle riskli olabilir. Qok seyrek vakalarda
ayrrca 500 ila <1000 mcg arasmdaki flutikazon
propiyonat dozlarryla adrenal stipresyon ve
akut adrenal kriz tantmlanmtgtrr. Akut adrenal
krizi tetikreme potansiyeli olan durumlar
travma' cerrahi, enfeksiyon veya dozdaki herhangi
bir hrzrr azalmayt igermektedir. G6riilen
semptomlar tipik olarak belirsizdir ve anoreksi,
kann alrrsr, kilo kaybr, yorgunluk, bag alnsr,
bulantt' kusma, hipotansiyon, azalan biling dtizeyi,
hipoglisemi ve n<ibetleri igerebilir. Stres
veya elektif cerrahi periyotlarlnda ek sistemik
kortikosteroid kullanrmr dtigtini.ilmelidir.
Salmeterol
ve
flutikazon propiyonatrn sistemik emilimi btiyiik
cilgiide akci[erlerde
gergeklegmektedir' Bir dlgiilii doz inhaler
ile bir spacer cihaztntn kullanrmr
akcigerlere ilag
sahverilmesini arttrrabildilinden, bunun sistemik
yan etki riskinde bir artrga neden olma
potansiyeli oldufiu gdz <iniinde bulundurulmahdrr.
Tek doz farmakokinetik veriler,
salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun
cilgiilii doz inhalerinin Volumatik spacer
cihazt ile kullanrmtntn Aerochamber Plus spacer
cihazt ile kuilanrmrna kryasla salmeterol ve
flutikazon propiyonat sistemik maruziyetini iki
kat arttrrabilme ihtimalini g<istermigtir.
inhale flutikazon propiyonat tedavisinin yararlan
oral steroid ihtiyacrnr minimize edecektir,
ancak oral steroidlerden bu ilagla tedaviye gegirilen
hastalarda uzun bir siire adrenal rezervde
azalma riski devam edebilir. Daha cince yiiksek
doz acil kortikosteroid tedavisine ihtiyag
duyan hastalar da riskli olabilir. Strese neden
olmasr muhtemel acil ve elektif durumlarda
daima rezidiiel yetmezlik olasrh[r g<iz <ini.inde
bulundurulmah ve uygun kortikosteroid
tedavisi diigiiniilmelidir. Adrenal yetmezlik boyutu,
elektif prosediirlerden cince uzman .nerisi
gerektirebilir' Ritonavir plazmadaki flutikazon propiyonat
konsantrasyonunu ciddi gekilde
artttrabilir' Bu nedenle, hasta igin potansiyel yaran
sistemik kortikosteroid yan etkileri
riskinden daha yiiksek olmadt!r slirece egzamanh
kullanrmdan kagrnrlmaldrr. Ay.ca
flutikazon propiyonat ile difier potent CYP3A inhibit<irleri
birlikte kullanrldrlrnda
sistemik
yan etki riski artmaktadrr.
Plaseboya klyasla salmeterol/flutikazon propiyonat
kombinasyonu alan Kronik obstriiktif
Akci[er Hastalrlr (KOAH) bulunan hastalarda 3 yrlhk bir gahgmada
alt solunum yolu
enfeksiyonlan (<izellikle pntimoni ve brongit) daha
srk
bildirilmigtir. U9 yrlhk KOAH
galrgmasrnda yaglr hastalar, daha dtigtik
viicut kitle endeksi olan (< 25 kg/m2) hastalar ve gok
giddetli hastah[r (FEVI beklenenin <%o30'u)
bulunan hastalarda, tedaviden ba[rmsrz gekilde
pntimoni geligme riski en yiiksek diizeydedir.
Bu enfeksiyonlann klinik <izellikleri ve
alevlenme slkllkla aynt anda meydana geldiginden,
hekimler KoAH hastalalnda pn6moni ve
diler alt solunum yolu enfeksiyonlarrnrn olasr geligimi konusunda
dikkatli
giddetli
olmaldrr.
KOAH bulunan hastada pncimoni geligirse, AiRPLUS ile
tedavi yeniden de[erlendirilmelidir.
uzun etkili beta agonist preparatlarrna bafh olarak nadiren,
ciddi ve bazen<iliimctil olabilen
astrm ile ilgili solunum problemleri meydana gelebilir.
Biiyiik dlgekli bir klinik gahqmada (Salmeterol
Qok Merkezli Astrm Aragtrrma Qalgmasr
-
SMART) veriler Afro-Amerikalr hastalarda, plaseboya
kryasla salmeterol kullanrmr srrasrnda
solunum ile iliSkili ciddi olay veya 6liim riskinin daha ytiksek
oldugunu diigiindiirmiigttir. Bu
artlgtn farmakogenetile veya di[er faktdrlere bafh olup
olmadrlr bilinmemektedir.
Bu
nedenle siyah Afrikah veya Afro-Karayip kcikenli
hastalara, AiRPLUS tedavisi srrasrnda
10
astlm semptomlarl kontrol edilmezse veya kcittilegirse
tedaviye devam etmeleri gerektigi,
ancak doktorlarr na dan gmalarr gerektigi sriylenm
el idir.
Eqzamanlr sistemik ketokonazol kullanrmr,
salmeterol maruziyetini anlaml gekilde
artttrmaktadrr' Bu sistemik etki insidansrnda (drn,
QTc ararr[ nda uzama ve palpitasyonlar)
bir artrga neden olabilir' Dolaylslyla, salmeterol
tedavisinin yararlartpotansiyel anlamda artan
sistemik yan etki riskinden daha fazla olmadrgr
siirece ketokonazol veya diler potent
cYP344 inh ibitcirreri i re egzaman r r tedaviden kagr
r
nr r mar
rdrr.
inhale kortikosteroide ek olarak uzun etkili
beta agonist kullanan pediyatrik ve ad<ilesan
hastalarda, her iki ilaca uyumu garanti altrnda
almak igin, hem inhale kortikosteroid hem
de
uzun etkili beta agonist igeren bir kombinasyon
preparatr kullanrlmasr 6nerilir.
4.5.
Difer trbbi iiriinler ile etkilegimler ve difer etkileqim
gekilleri
Selektif ve selektif olmayan beta blokerler,
kullanrmlan igin giiglii gerekgeler olmadrlr
slirece
astrm hastalarrnda kullan r lmamahdrr.
Diler
beta adrenerjik igeren ilaglarrn eqzamanh
kullanrmr potansiyel aditif etkiye sahip olabilir.
Flutikazon Propiyonat
Normal gartlar alttnda, baglrsak ve karaci[erde
sitokrom p450 3A4 enziminin aracrhk ettigi
yo[un ilk ge9i9 metabolizmasl ve yiiksek sistemik
klirens nedeniyle inhale dozlamadan sonra
flutikazon propiyonattn dtigiik plazmakonsantrasyonlan
elde edilmektedir. Bu nedenle flutikazon
propiyonat aracrh klinik agrdan anramrr
irag etkiregimreri muhtemer
degirdir.
Saglrkh deneklerde intranazal flutikazon propiyonat
ile yaprlan bir etkilegim galrgmasrnda, gtinde
iki kez ritonavir (oldukga potent bir sitokrom P45o 3A4
inibitrirti) 100 mg dozu flutikazon
propiyonat plazma konsantrasyonlannr ytizlerce
kat arttrrmrg ve serum kortizol
konsantrasyonlannln belirgin gekilde azalmastna
neden olmugtur. Bu etkilegime iligkin bilgiler
inhale flutikazon propiyonat igin mevcut degildir,
ancak flutikazon propiyonat plazmadiizeyinde
belirgin bir artlg beklenmektedir. cushing sendromu
ve adrenal siipresyon vakalan bildirilmigtir.
Yararlart, artan sistemik kortikosteroid yan
etkiler riskinden daha ytiksek olmadrlr stirece
bu
kombinasyondan kagrnr lmal rdrr.
1l
Saghkh g<iniilliilerde yaprlan kiigiik cilgekli
bir galrgmada daha diigiik potense sahip bir cyp3A
inhibitdrii olan ketokonazol, tek inhalasyondan
sonra flutikazon propiyonat maruziyetini %l5o
artttrmtgttr' Bu etki tek bagrna flutikazon propiyonata
kryasla plazma kortizol di.izeyinde daha
fazla diigiige neden olmugtur. itrakonazol gibi
diger potent Cyp3A inhibitcirleri ile birlikte
tedavinin de' sistemik flutikazon propiyonat maruziyetini
ve sistemik yan etki riskini arttrrmasr
beklenmektedir' Dikkatli olunmasr ve bu ilaglarla
uzun stireli tedaviden miimkiinse kagrnrlmasr
cinerilmektedir.
Salmeterol
Potent CYP3A4 inhibit<irleri
yoluyla giinde
l5
saglrklr denekte
7
girn si.ireyre
birlikte salmeterol (inhalasyon
iki kez 50 mikrogram) ve ketokonazol (oral yolla gtinde bir
kez 400 mg)
uygulanlml
, plazma salmeterol maruziyetinde anlamlr bir artrga neden olmugtur (cru*,
EAA 15 kat)' Bu etki tek bagrna salmeterol ve ketokon azol
tedavisine kryasla
1.4 kat ve
salmeterol
tedavisinin di[er sistemik yan etki insidansrnda (6rn,
QTc arahpr nda uzamave palpitasyonlar) bir
artrga neden olabilir.
Kan bastncr, kalp hzt, kan glukoz ve kan potasyum
diizeylerinde klinik agrdan anlamlr etkiler
gciriilmemigtir' Ketokonazol ile birlikte uygulanrmr,
salmeterol eliminasyon ya. 6mri.inii veya
tekrarl I dozlamayla sal m eterol birikim in i afttlrm
am I Stlr.
Ketokonazol ile egzamanh kullantmtndan, tedavinin yararlan
salmeteroliin artan sistemik yan
etkiler riskinden daha yiiksek olmadr[r siirece kagrnrlmahdrr.
Diger potent cyp3A4 inhibitcirleri
ile benzer bir etkileqim riskinin olmasr muhtemeldir (6rn,
itrakonazol, telitromisin, ritonavir).
Orta diizeyde
Cyp 3A4 inhibitrirleri
15 saghkh denekte 6 gtin siireyle birlikte salmeterol (inhalasyon
yoluyla gi.inde iki kez 50
mikrogram) ve eritromisin (oral yolla giinde bir kez
500 mg) uygulanrmr, salmeterol
maruziyetinde kiigiik ancak istatistiksel agrdan anlamh
olmayan bir artrga neden olmugtur (c.urc
l '4 kat ve EAA 1 '2 kat). Eritromisinin birlikte
uygulanrmr herhangi bir ciddi yan etki ile
iIi
gkilendirilmemi gtir.
12
Ozel popiilasyonlara iligkin ek bilgiler
Pediyatrik popii lasyon
:
inhale kortikosteroid ile uzun siireli tedavi griren gocuklarrn
boyunun diizenli gekilde izlenmesi
dnerilmektedir. inhale kortikosteroid dozu, astrmrn
etkinlik kontroliiniin siirdiiriildii[ii en diigi.ik
doza indirilmelidir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C.
Qocuk dofurma potansiyeli bulunan kadrnlar/Dofum kontrolii (Kontrasepsiyon)
AIRPLUS inhalasyon igin aerosoliin dofium kontrol yrintemleri
iizerine etkisi olup olmadrlrna
dair herhangi bir bilgi bulunmamaktadrr.
Gebelik diinemi
Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun gebelikte
kullanrmr ile ilgili yeterli veri
mevcut de[ildir' Hayvanlar iizerinde yaprlan aragtrrmalar
iireme toksisitesinin bulundulunu
gcistermigtir (Bkz. Krstm 5.3). insanlara yonelik potansiyel
risk bilinmemektedir.
Tek ilag veya kombinasyon halindeki ilaglarla hayvanlar iizerinde
yaprlan lireme toksisite
galtgmalarl, giiglii bir betaZadrenoresept<ir agonistinin
ve glukokonikosteroidin
agrrr sistemik
maruziyet seviyel erinde bekl enen ftital etki lerin i
agr
ga grkarm r gtrr.
ilag kullantmt ancak anneye sallamasr beklenen yaran fetusa
olan olasl bir riskten fazla ise
diigiiniilmelidir' Bu srnrftaki ilaglarla ilgili genig klinik deneyim,
etkilerinin terap6tik dozlarla
iligkili olduluna dair bir kanlt ortaya koymamrgtrr. Ne salmeterol
ksinafoatrn ne de
flutikazon
propiyonatrn genetik toksisite potansiyeline sahip
oldulu gristerilmigtir. Gerekli olmadrkga
gebelik drineminde kullanrlmamalldrr.
Laktasyon ddnemi
Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonatrn gebelik
ve emzirme doneminde kullanrmr ile
ilgili deneyimler yetersizdir. Emzirme dcineminde tercihen kullanrlmamalrdrr.
Salmeterol si.ite
geger' Terapdtik dozlarda inhale edilen salmeterol
ve flutikazon propiyonatrn plazma diizeyleri
gok dtigukttir ve buna ballr olarak anne siitiindeki
konsantrasyonlann diigiik olmasr muhtemeldir.
t3
Bu, slitiinde diigiik ilag
konsantrasyonlarr
<ilgiilen emziren hayvanlar lizerinde yaprlan
gah gmalarla desteklenm i9tir.
Ureme yetene[i/Fertil ite
Veri bulunmamaktadrr.
4.7. Araq ve makine kullanlmr iizerindeki etkiler
Arag ve makine kullanlml iizerindeki etkilere iligkin
i
bir
garrgma yaprlmamrgtrr. Ancak her
lacrn farmakolojisi herhangi bir etki si ormayaca[rnr
gdsterrnektedir.
4.8. istenmeyen
iki
etkiler
AiRPLUS salmeterol
ve
flutikazon propiyonat igerdiginden, bilegiklerden her
biriyle
iligkilendirilen tipte ve giddette yan etkiler beklenebilir.
iki bilegi[in egzamanlr uygulanmasrnr
takiben ek yan etki insidansr sdz konusu degildir.
Salmeterol/flutikazon propiyonat ile
iligkilendirilen yan etkiler aqagrda organ sistemi
srnrfina ve gririilme srkhlrna g<ire Iiste halinde
sunulmaktad rr. Sr khklar gu gekilde tan lmlanmaktadrr:
Qok yaygrn (>l/10), yaygrn (:1/100 ila <1110), yaygrn olmayan (21/1.000
ila <l/100), seyrek
(>l/1 0.000 ila <t I 1.000), gok seyrek (<l/10.000),
bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin
edilemiyor).
Qok yaygrn, yaygn ve yaygln olmayan olaylar klinik galrgma verilerinden
elde edilmigtir.
Plasebo insidansr dikkate ahnmamrgtrr.
Qok seyrek olaylar pazarlama sonrast spontan verilerden
elde edilmigtir.
Enfeksiyon Iar ve enfestasyonlar
Yaygrn
: Aptz
v
e bo pazda kandidi yazis, pn 6mon
i, bron git
Balrgrkhk sistemi hastahklarr
Yaygrn olmayan : Ktitan <iz duyarh h k reaksi yonlan
Qok seyrek: Anjiyoddem (temelde yiizde ve orofarinksde 6dem), solunum
semptomlan (dispne
v e I v ey a bronkospazm
anafi
raktik
gok
),
dahi I, anafi raktik reaksi von r ar
t4
Endokrin hastahklarl
Qok seyrek: cushing sendromu, cushing benzeri <izellikler, adrenal
siipresyonu, gocuklar ve
adolesanlarda geligim gerili!i, azalan kemik
mineral yo[unlugu, katarakt, glokom
Metabolizma ve beslenme hastahklarr
Yaygrn: Hipokalemi
Qok seyrek: Hiperglisemi
Psikiyatrik hastahklar
Qok seyrek: Anksiyete, uyku bozukluklarr ve hiperaktivite ve iritabilite
(temelde gocuklarda)
dahil davranr g degiqiklikleri
\,
Bilinmiyor:Depresyon,huzursuzluk(go[unluklagocuklarda)
Sinir sistemi hastahklarr
Qok yaygrn: Bag alrrsr
Yaygrn: Tremor
Kardiyak hastahklar
Yaygrn: palpitasyon
Yaygrn olmayan: Tagikardi
Qok seyrek: Kardiyak aritmi (atrial fibrilasyon, supraventriktiler
tagikardi ve ekstrasistol dahil)
\'
Solunum, giigiis bozuklukla, ve mediastinal hastahklar
Qok yaygrn : Nazofarenjit
Yaygrn: Bopazirritasyonu, ses krsrklrlr/disfoni,
siniizit, pndmoni (KOAH,h hastalarda)
paradoksikal
seyrek:
Qok
bronkospazm
Deri ve deri altr doku hastahklarr
Yaygrn: Konttizyonlar
Kas-iskelet bozukrukrarr, baf doku ve kemik hastarrkrarr
Yaygrn: Kas kramplan, travmatik krrrklar
Qok seyrek: Artralji, miyalji
t5
4.9.Doz a$tmt ve tedavisi
AIRPLUS ile doz a$rmrna iligkin klinik gahgmalardan
elde edilmig veri yoktur, ancak her iki
madde ile doz a$rmrna y<inerik verirer agagrda
sunurmaktadrr:
Salmeterol doz aglmtnrn belirti ve semptomlan
tremor, bag alrrsr ve tagikardidir. Tercih edilen
antidotlar' bronkospazm <iyktisii olan hastalarda dikkatri
gekilde kullanrlmasr gereken
kardiyoselektif beta bloker maddelerdir. aiRpLuS
tedavisi iracrn beta agonist bilegeni nedeniyle
kesilirse, uygun replasman steroid tedavisinin
sa$lanmasr di.igi.iniilmelidir. Buna ek olarak
h ipokalemi meydana gel ebi I ir ve potasyum
reprasman r diigiiniirmel id ir.
Akut: Onerilenden yiiksek flutikazon propiyonat dozlarrnrn
akut inhalasyonu
adrenal
fonksiyonunda gegici stipresyona neden olabilir.
Adrenal fonksiyonu plazmakortizol olgi.imleri
ile do[rulandrgr gibi birkag giinde normale ddndi.igi.inden
bu doz aciltedavi gerektirmemektedir.
inhale flutikazon propiyonat ile kronik doz agrmr
adrenal siipresyon riskini dogurmaktadrr.
Adrenal rezervin izlenmesi gerekli olabilir. Flutikazon
propiyonat ile doz agrmr vakala.nda
semptom kontrolti igin uygun dozdaAiRPLUS
tedavisine yine de devam edilebilir.
s.
FARMAKOLOJIK
5.1. Farmakodinamik
OZrrlirr,nn
iizellikler
Farmakoterapcitik grup: Selektif Beta2 adrenerjik
resept<ir agonistleri (inhale)
Kortikosteroidler (inhale)
ATC kodu: R03AK06
Salmeterol/fl utikazon propiyonat kombinasyonu
astrm kl inik
gal rgmalarr
Uzun siireli astrmh 3416 erigkin ve adolesanda 12 aylk
bir gahgmada (optimal Astrm
Kontroliiniin Sa[lanmasr, oAKS) astrm tedavisi hedeflerinin
erigilebilir olup olmadrgrnrn
belirlenmesi igin, tek bagrna inhale kortikosteroidler (Flutikazon propiyonat)
ile
salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun
etkinlik ve giivenilirligi kargrlagtrrrlmrgtrr.
**Toplam
Tedavi dozu
kontrol sa[lanana veya gahgma ilacrnrn en yiiksek dozuna
erigilene kadar
l2haftada bir arttrnlmrgtrr. OAKS, salmeterol/flutikazonpropiyonat
kombinasyonu verilen daha
fazla hastada, tek bagrna inhale korlikosteroid (iKS)
verilen hastalara kryasla astrm
kontroli.i
saglandt[r ve bu kontroliin daha diigiik kortikosteroid
dozunda elde edildigini g6stermigtir.
16
iyi kontrol altlna allnmrq astlm, tek bagrna iKS'ye kryasla,
salmeterol/flutikazon
propiyonat
kombinasyonu ile dahahtzh gekilde elde edilmigtir.
ilk bireyser iyi kontrol altnaalnmrg haftanrn
elde edilmesi igin deneklerin %50'sindeki tedavi sliresi
salmeterol/flutikazon propiyonat
kombinasyonu igin 16 giin ve iKS grubunda 37 gi.indii.
Daha 6nce steroid tedavisi gcirmeyen bir
hasta
alt
iyi kontrol altrna ahnmrg haftaya kadar gegen slire
propionat kombinasyonu ile l6 giin olurken,
irs ile 23 giindii.
grubunda bireysel
salmeterol/flutikazon
Genel gah gma
bu I gu
Ian agagrdaki I eri gdsterm i gtir:
12 Ayda *iyi Kontrol Altlna Ahnmrg (WC) ve **Tam
Olarak Kont-l
Alrnmamrg (TC)
Astrm Saflanan Hastalann Oranr
Qalrgma Oncesi Tedari
KS yok (tek bagrna
Alt,na
Salmeterol/FP
k,siitki ,ti.eli
beta agonisti (KESBA))
(S 500 mcg beklom etazon
dipropiyonat (BDp) veya egdeger/giin)
(>500- I 000 mcg beklometazon
dipropiyonat (BDP) veya egdefierlgiin)
3 tedavi OtizeyinG
birGqtirffi
bulgular
*iyi kontrol a
g<ir[ilmesi veya KESBA kullantmt veya
beklenen akciger fonksiyonunun oZg0,in den azt
veya gece uyanmalarr g<iriilmemesi, alevlenme
ve tedavide bir degigikligi gerektiren yan etkiler yok.
**Toplam astrm kontrorti;
semptom yok, KESBA kuilanrmr yok, beklenen
akciler
fonksiyonunun >oZ80,i veya gece uyanmala. yok,
alevlenme ve tedavide bir degigikligi
gerektiren yan etkiler yok.
Bu gah$madaki bulgular gtinde iki kez salmeterol/flutikazon
propiyonat 50/100 mikrogram
dozunun, htzh asttm kontroliiniin gerekli oldu[u
diigiiniilen orta giddette direngli astrm
hastalannda ilk idame tedavisi olarak delerlendirilebilece[ini
diigi.indiirmektedir.
17
>18 yaqrndaki direngli astrm hastasr
318 kigide yaprlan bir gift kcir, random ize, parulel gruplu
galrgmada iki haftalrk siirede giinde iki
kez iki inhalasyonla (gift doz) salmeterol/flutikazon
propiyonat kombinasyonu kullantmtnrn gtivenilirlik
ve tolerabilitesi degerlendirilmigtir. Bu
galrgma
l4
giine kadar her salmeterol/flutikazon propiyonat
kombinasyon dozu inhalasyonunun
iki katrna gtkarrlmaslnln, gtinde iki kez tek inhalasyona kryasla
beta agonist ile iligkili yan
etkilerde ktjgtik bir artrga (tremor; 0'a kargr r
hasta [%1], parpitasyon; l hastaya
[<%r)kargr 6
[%o3]' kas kramplarr; I [<%l] hastaya kargr 6
l%31) ve inhale kortikosteroid
ile iligkili
yan
etkilerde benzet bir insidansa neden oldugunu g<istermigtir
(<irn, oral kandid iyazis; l6 hastaya
[%8] kargr 6 [%61, ses krsrkh[; 4 hastaya [%21 karsr 2
l%21). Salmeterol/flutikazon propiyonat
kombinasyon dozunun ek krsa siireli (14 giine
kadar) inhale kortikosteroid tedavisine ihtiyag
duyulan erigkin hastalarda iki katrna grkanlmasr dtigtintiliirse,
beta agonist ile iligkili yan
etkilerdeki ki.igi.ik artrg dikkate alrnmahdrr.
Qok Merkezli Salmeteror Astrm Aragtrrma earrgmasr (SMART)
SMART gok merkezli, random ize, gift k<ir, plasebo
kontrollti, paralel gruplu 2g haftalk bir
galrqma olup ABD'de yaprlan, hastanrn normal
astrm tedavisinde ek olarak 13.176 hastanrn
salmeterol (giinde iki kez 50 pg) ve 13.179 hastanrn plasebo
grubunaatandrlr birgalgmaydt.>12
yagrnda olan, asttm tantst konulan
ve astrm ilacr kullanmakta olan (ancak bir UESBA delil)
hastalar galrgmaya dahil edilmigtir.
Qalrgmaya girigte baglangrgta iKS kullanrmr kaydedilmig,
ancak gahgmada buna gerek duyulmamrgtrr. SMART gahgmasrnda
primer sonlanma noktasr,
solunum ile iligkili 6liim ve solunum ile iligkili yagamr
tehdit eden olaylarrn kombine sayrsrydr.
18
sMART Qahgmasrndaki Temer Burgurar: primer Sonranma
Noktasr
Primer sonlanma olayr
sayrsl/hasta saytsr
Bagrl Risk
(%o95
T0m hastalar
hale steroid kullanan hastalai
Inhale steroid kullanmayan hastalar
50113,176
36113,179
23/6,127
2717,049
given arahlr)
1.40 (0.91
,2.14)
t.21 (0.66,2.23)
17
/7,041
1.60 (0.87,2.93)
Afro-Amerikah hastalar
4.10 (1.54, 10.90)
(Koyu karakterle yanlan risk %95 diizeyinde istatistiksel
olarak anlamldrr.)
SMART Qalrgmasrnda Baplangrgta inhale Steroidlerle iligk
li
Temel Bulgular: Sekonder
Sonlanma Noktalarr
Sekonder sonlanma olry, Bagrl risk
sayrsr/hasta saytsr
(%o95 gnven arahgr)
Solunum ile iligkili mortalite
steroid kullanan hastalar
2.01 (0.69, 5.86)
nhale steroid kullanmayan hastalar
Kombine astrm kaynat<h mortarite veya
nhale steroid kullanan hastalar
2.28 (0.88,5.94)
ya@
16t6127
nhale steroid kullanmayan hastalar
1.24 (0.60,2.58)
2.39 (1.10,5.22)
Astrm ile iligkili mortalite
nhale steroid kullanan hastalai
1.35 (0.30, 6.04)
hale steroid kullanmayan hastalar
(*:plasebo grubunda hig olay bulunmadrlrndan hesaplanamamrgtrr.
Koyu rakamla yazrlan risk
Yo95 dizeyinde istatistiksel olarak anlamhdrr. Yukandaki
tablodaki sekonder
sonlanma noktalan
tiim popiilasyonda istatistiksel anlamhhla erigmigtir). Kombine tlim nedenlere
baglr mortalite
l9
veya ya$aml tehdit edici deneyim, ttim nedenlere baglr
mortalite veya tiim nedenlere baglr
hastaneye yatma sekonder sonlanma noktalarr, tiim popiilasyonda
istatistiksel anlamhhga
erigmemigtir.
KOAH
Krsa etkili beta 2 agonistlerine Yo 10 reversibilite krsrtlamasr
olmayan semptomatik K6AH
hastalarr:
AItr ay boyunca yiiriittilen plasebo kontrollii klinik gahgmalar,
\-.
50/250 mikrogram
ve 50/500
mikrogram'lrk salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun
diizenli kullanrmrnrn akci[er
fonksiyonunu hrzh ve anlamlt derecede diizelttifini, nefes
darh[rnr ve rahatlatrcr ilag kullanrmrnr
anlamlt derecede azalt:flltm gdstermigtir. Aynr zamandahastararrn
saglrk durumunda da anlamlr
derecede diizelme olmugtur.
Krsa etkili beta 2 agonistlerine Yo 10'dan daha az reversibilite
g<isteren semptomatik K6AH
hastalarr:
6 ve
12 ay boyunca ytiriitiilen plasebo kontrollii klinik galrgmalar,
50/500 mikrogram
salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonunun diizenli
kullanrmrnrn akci[er fonksiyonunu
hlzll ve anlamlr derecede diizelttigini, nefes darlrlrnr ve rahatlatrcr
ilag kullanrmrnr anlaml
derecede azalt:optm gcistermigtir.12 aylkperiyod boyunca
KOAH alevlenme riski ve ilave oral
kortikosteroid ihtiyacl anlamll derecede azalmrgtrr. Aynt
zamanda hastalarrn sallrk durumunda da
anlamh derecede diizelme olmugtur.
50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu
hem tedavi srrasrnda sigara
igen, hem de sigarayr brrakmlg hastalarda akcifier fonksiyonunu
ve saglk durumunu diizeltmede
ve KOAH alevlenme riskini azartmadaetkiri burunmugtur.
TORCH galrgmasr (Towards a Revolution in CoPD Health;
KoAH,ta devrime do[ru):
TORCH, KOAH hastalarrnda, gtinde 2kez 50/500 mikrogram
salmeterol/flutikazon propiyonat
kombinasyonu kuru toz inhaleri/inhalasyon igin aerosolii,
giinde 2 kez 50 mikrogram salmeterol
kuru toz inhaleri/inhalasyon igin aerosolii, giinde 2 kez 500 mikrogram
Fp (flutikazon
propiyonat) kuru toz inhaleri/inhalasyon igin aerosolii
veya plasebo ile yaprlan tedavinin ttim
nedenlere balh dltimler tizerindeki etkisini delerlendirmek
igin yaprlan 3 yrllk bir galrgmadrr.
Baglangrg (bronkodilatcirden 6nce) FEVI'i beklenen
normal delerin %o 60,mdan az olan orta20
giddetli ve giddetli KOAH hastalarr gift-kdr tedavi
almak lizere randomize edilmigtir.
Qalgma
boyunca, diger inhale kortikosteroidler, uzun etkili
bronkodilat<irler ve uzun siire sistemik
kortikosteroidler drgrnda, her zamanki KOAH tedavilerini
almalanna izin verilmigtir. Ug yrlhk
hayatta kalma durumu, gahgmadan glkrp grkmadrklaflna
bakrlmaksrzrn hastalann tiimii igin tespit
edilmigtir' Baghca sonlanma noktast, plaseboya kryasla
salmeterol/flutikazon propiyonat
kombinasyonu igin 3 yrlda tiim nedenlere bagh riltimlerin
azaltrlmasrdrr (Tablo l).
Tablo
1
Plasebo
N:
1524
Salmeterol 50
FP
N:
N:
l52l
5OO
1534
Salmeterol/flutikazon
propiyonat
kombinasyonu
50/500
N=
3 yrlda ttim nedenle.e bagh <iltim
liim
sayrsr
1533
193
(% 12.6)
Plaseboya kargl risk
oranr
Gegerli degil
(GA)
p degeri
Risk orant,
komponentlerine kargr
salmeterol/flutikazon
propiyonat
0.879
(0.73, 1.06)
0.1 80
1.060
0.825
(0.89,1.27)
0.s2s
(0.68, 1.00)
Gegerli degil
0.0521
Gegerli degil
kombinasyonu 50/500
GA
(0.77, 1 .13)
p degeri
0.481
(0.64, 0.93)
0.007
birincil etkinlik kargrlagtrrllmast iizerinde yaprlmrg 2 ara analizin
sigara igme durumu agrsrndan
gruplandrrrlmrg bir log-rank anarizi igin ayarranmrg p
de[eri,
l'
Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu, plaseboya
kryasla
p:
3 yrl
iginde herhangi bir
6liim riskini % 17.5 oranrnda azaltmtstLr (Risk oranr 0.g25 (%
95 GA 0.6g,
0'052; ttimii ara analizler igin ayarlanmrgtrr). Plaseboya
kryasla, tig yrlhk
zamanda
1.00,
stire iginde herhangi
21
bir
zamanda herhangi
(p = 0.1 80) ve FP ile
%o
bir
6
nedenden dolayr gekillenen <iliimlerde, salmeterol
ile yo 12 azalma
arfiS (p
0.525) olmugtur (Tablo l).
:
cox'un orantrsal Risk modelinin kullanrldrEr destekleyici
iginde herhangi bit zamanda <iliim riskinde % 19
bi
analiz, plaseboya kryasla
3 yrl
azalma gristeren salmeterol/flutikazon
propiyonat kombinasyonu igin
0.670, 0.gg2, p : 0.031) bir risk oranr
oldulunu g<istermigtir. Model <inemli faktcirler (sigara
igme durumu, yo$, cinsiyet, b<ilge,
baglangrg FEVI ve viicut Kitle indeksi) igin
ayarlanmrqtrr. Tedavi
0.gll,lik (% 95 GA
etkilerinin bu faktcirlere grire
deliqtiline dair kanrt yoktur (Tablo l).
Uq yrl iginde KoAH'a bagh nedenlerden dolayr
<jlen hastalarrn yiizdesi plasebo igin yo 6.0,
salmeterol iqin % 6' 1, FP igin %o 6.9 ve salmeterol/flutikazon
propiyonat
kombinasyo
4.7'dir (Tablo t).
nu
igin
%o
Plaseboya kryasla salmeterol/flutikazon propiyonat
kombinasyonu, orta giddetli ve giddetli
alevlenmeleri Yo 25 (% 95 GA: %o 19 ve yo 31
arusrnda; p < 0.001) oranrnda azaltmrgtrr.
Salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu alevlenme
oranlnr, salmeterol ile
karqrlagtrrrldrgrnda % 12 (% 95 GA: oh 5 ve %o
19 arasmda; p : 0.002), Fp ile kargrlagtrrrldr[rnda
da Yo 9 (% 95 GA: %o I ve o/o 16 arastnda; p : 0.024)
oranrnda azaltmrgtrr. plaseboya
kryasla
salmeterol ve FP alevlenme oranrnr anlamlt derecede
g5
o/o
strasryla % 15 (%
GA:
7 ve yo 22
arastnda; p < 0'001) ve %o 18 (% 95 GA: Yo ll
ve %o 24 arasnda; p < 0.001) oranrnda azaltmrgtrr.
St George Solunum Anketi (SGSA) ile dlgiilen
Sa[hkla
itigtiti yagam Kalitesi, plaseboya
kryasla
tiim aktif tedavi ydntemleri ile diizelmigtir. Ug yrl boyunca
salmeterol/flutikazon propiyonat
kombinasyonu ile sa[lanan ortalama di.izelme plaseboya
kryasla - 3.1 birim (%95GA: - 4.1 ve
- 2'l arasrnda; p < 0.00r), salmeterore kryasra - 2.2birim (p <
0.00r) ve Fp,ye kryasra _ 1.2
birimdir (p
:
0.017).
u9 yrlhk tedavi siiresi boyunca, FEVI delerleri salmeterol/flutikazon
propiyonat kombinasyonu
ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden
daha yi.iksektir (3 yrl boyunca ortalam a fark
92m\%o95 GA:75 - 108 ml; p < 0.001). FEVI'i diizeltmede
salmeterol/flutikazon propiyonat
kombinasyonu salmeterolden veya FP'den daha
etkilidir (salmeterol igin ortalama fark 50 ml.
<
p 0.001 ve FP igin 44 ml,dir, p < 0.001).
22
Advers olay olarak bildirilen pnrimoninin
3 yrlhk tahmini olasrhgr plasebo igin yo
12.3,
salmeterol igin % l3'3, FP igin Yo 18.3 ve salmeterol/flutikazon
propiyonat kombinasyonu igin
Yo 19'6'dr (salmeterol/flutikazonpropiyonat
kombinasyonunun plaseboya kargr risk orant:1.64,
%o 95 GA: l'33 ve 2'01 arasrnda,
P < 0.001). Pndmoni ile iligkili ciliimlerde artrg olmamrgtrr;
tedavi strastnda birincil olarak pn<imoniye bayr
olduklarr diigiiniilen <iliimler plasebo igin 7,
salmeterol igin 9, FP igin l3 ve salmeterol/flutikazon
propiyonat kombinasyonu igin g olarak
tespit edilmigtir' Kemik ktnlma olasrh[rnda anlamlr
farklrhk yoktur (plasebo % s.1. salmeterol
% 5'l' FP yo 5'4 ve salmeterol/flutikazon propiyonat
kombinasyonu %o 6.3; plaseboya kargr
salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu
igin risk orant: 1.22, yo 95 GA: 0.g7 ve 1.72
:
arastnda, p 0'248). G<iz bozukluklan, kemik
bozukluklarr ve hipotalamus-hipo fiz-adrenaleksen
bozukluklarr ile ilgili advers olaylann insidansr
dtigiikttir ve tedaviler arasrnda farklr,k
gcizlenmemigtir' Salmeterol alan tedavi gruplarrnda
kardiyak advers olaylarrnda artrg olduguna
dair kanrt yoktur.
Etki mekanizmasr:
AIRPLUS' farklr etki gekline sahip salmeterol ve
flutikazon propiyonat igermektedir. iki etkin
maddenin
ilgili etki
mekanizmararr aga[rdaki tartrgrrmaktadrr.
Salmeterol:
Salmeterol reseptdriin sekonder ba[lanma bdlgesine
baglanan uzun bir yan zincire sahip selektif
uzun etkili (12 saat) bir beta 2 adrenoseptcir agonisttir.
Salmeterol klasik krsa etkili beta 2
agonistlerin cinerilen dozlarna kryasla, en az 12
saatsiiren daha uzun siireli bronkodilatasyon
saflamaktadrr.
Fl
utikazon propiyonat:
onerilen dozlarda inhalasyon yoluyla verilen flutikazon propiyonat,
akcigerlerde bir
glukokortikoid antienflamatuvar etkiye sahiptir
ve bu etki, kortikosteroidler sistemik yolla
uygulandlllnda gtiriilenden daha az yan etkiyle semptomlarda
ve astrm alevlenmelerind
saflamaktadrr.
z)
e
azalma
5.2. Farmakokin etik
iizellikler
Genel iizellikler
Salmeterol ve flutikazon propiyonat inhalasyon yoluyla
kombinasyon halinde uygulandrlrnda her
bilegenin farmakokinetili, ilaglar ayn ayfl uygulandr[rnda
g<izlenene benzerdi. Bu nedenle
farmakokinetik agrdan her biregik ayn ay. ere arrnabirir.
Salmeterol:
Emilim:
salmeterol akci[erde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma
di.izeyleri terap<itik etkinin bir
belirleyicisi de[ildir. Terap<itik dozlarda inhalasyondan
sonra gok diigiik plazma
konsantrasyonlart gdsterdigi igin (yaklagrk 200 pg/ml
veya daha az), plazmadaki ilag miktannrn
tayini teknik olarak zor oldugundan salmeteroliin farmakokinetigi
ile ilgili sadece srnrrlr veriler
bulunmaktadrr. Salmeterol ksinafoatrn dtizenli kullanrmrnr
takiben, hidroksinaftoik asit sistemik
dolagrmda tayin edilebilir ve kararlt durum konsantrasyonlarr
yaklagrk 100 nglml,ye ulagrr. Bu
konsantrasyonlar, toksisite gahgmalarrnda grizlenen kararh
durum konsantrasyonlalndan 1000
kez daha dtigiiktiir' Hava yolu trkanrkh[r olan hastalarda
uzun siireli diizenli kullanrm o,da (12
aydan fazla) herhangi bir zararh etki gdri.ilmemiqtir.
DaErhm:
Salmeteroliin plazma proteinrerine ba[ranma orant
o/o
96,dr.
Bilzotransformasyon:
in vitro bir
galrgma salmeteroliin sitokrom P450 (cyp3A4)
tarafrndan biiyiik oranda
o-hidroksi salmeterole (al i fatik oksidasyon) metabol ize
edi ldi[in i g6sterm i gtir.
Eliminas),on:
Eliminasyon yanlanma 6mrti 5.5 saattir. Salmeterol %60
drgkr ile%25 idrar ile itrah edilir.
Veri bulunmamaktadrr.
24
Flutikazon propiyonat:
Emilim:
Saghkh deneklerde inhalasyon yoluyla ahnan
tek doz flutikazon propiyonatrn mutlak
biyoyararlantmt, kullanrlan inhalasyon cihazrna grire
nominal dozun yaklagrk %5-11,i arasrnda
de[igmektedir' Astrmlr hastalarda inhale flutikazon
propiyonata sistemik maruziyetin daha diigi.ik
bir dtizeyi gcizlenmigtir' Sistemik emilim temelde
akcilerlerde meydana gelmekte olup, ilk bagta
hrzh ve sonrastnda uzun siirelidir. inhale dozun
kalanr yutulabirir ancak driguk suda g.ziintirliik
ve presistemik metabolizma nedeniyle sistemik maruziyete
minimum katkrda bulunur ve oral
o/o1,
biyoyararlan lm ln ln
den az olm as n r sagl ar.
r
DaErhm:
Flutikazon propiyonat kinetigi yiiksek plazma
klirensi (l150 mlldak), kararl durumda yiiksek
dafirhm hacmi (yaklagrk 300 L) ve yaklagrk 8
saatlik terminal yarr cimtirle karakterizedir.
Plazmaproteinine baglanma oram yog l, dir.
Bilrotransformasyon:
Flutikazon propiyonat sistemik dolagrmdan gok
hrzh elimine edirmektedir. Temel yolak, sitokrom
P450 enzim CYP3A4 tarafindan inaktif karboksilik
asit metabolitine metabolizasyondur. Ay.ca
fegeste tan rm lanmam r g d i[er
m
etabor itrer tespit ed i rmektedir.
Eliminas),on:
Flutikazon propiyonatrn renal klirensi 6nemsiz
diizeydedir. Dozun o/o5,inden daha azt idrarda
temelde metabolitler olarak atrlmaktadrr. Dozun
biiyiik bir bciliimii fegeste metabolitler ve
degigmemig ilag olarak atr Imaktadrr.
Artan inhale dozla sistemik maruziyette dogrusar
bir artrg s6z konusudur.
Klinik iincesi giivenlilik verileri
Hayvanlarda ayfi ayrt verilen salmeterol ksinafoat
ve flutikazon propiyonat gahgmala.nda
gtirtilen insanlarda kullanrma ycinelik tek giivenilirlik
sorunu, a$rn farmakolojik etkilerle
iligkilendirilmigtir' Hayvan lireme galtgmalannda glukokonikosteroidlerin
5.3.
malformasyonlara
(yank damak, iskelet malformasyonlan) neden
oldugu gcisterilmigtir. Bununla birlikte bu hayvan
25
deneylerinin <inerilen dozlartn verildi$i insanlar
igin anlamh oldu[u diigiiniilmemektedir.
Salmeterol ksinafoat ile yaprlan hayvan galrgmalarr
sadece yilksek maruziyet di.izeylerinde
embriyofetal toksisite gdstermigtir. Birlikte uygulanrmr
takiben bilinen glukokortikoid kaynak,
anomalilerle iligkilendirilen dozlarda, stganlarda
artan transpoze umblikal arter ve ossipital
kemikte eksik osifikasyon insidansr tespit edilmigtir.
Kloroflorokarbon (cFC) olmayan itici
norfluranln iki yrlhk periyotlarda giinliik maruziyet
uygulanan gok gegitli hayvan ttirlerinde,
hastalann bulunmast muhtemel diizeylerden gok
daha ytiksek buhar konsantrasyonlannda toksik
etki sergilemedi!i gdsterilmigtir.
6. FARMASOTIK OZELTiTI,NN
6.1. Yardrmcl maddelerin listesi
HFAl34a
6.2.Gegimsizlikler
Bilinen gegimsizl igi yoktur.
6.3. Raf
iimrii
24 ay
6.4. Saklamaya ytinelik tizel tedbirler
25oc'nin altrndaki oda srcakh[rnda saklayrnrz. Direkt
giin rgrlrndan ve donmaktan koruyunuz.
Aerosol kutusu delinmemeli, bog olsa bile krnlmamah,
ate$ten uzak tutulmalrdrr.
6.5. Ambalajrn
\'
nitelifi
ve
igerili
AiRPLUS 251125 mcg inhalasyon igin aerosol, 120 dozluk
aerosol ttiplerde karton kutuda,
kullanma talimatr ile beraber ambalajlanrr.
6'6'Begeri trbbi iiriinden arta kalan maddelerin
imhasr ve difer iizel iinlemler
Kullanrlmamrg olan iiriinler ya da atrk materyaller
"Trbbi Atrklann Kontrolii y6netmelili,,ve
"Ambalaj ve Ambalaj Atlklannrn Kontrolti Ydnetmelikleri"ne
uygun olarak imha edilmelidir.
26
7.
RUHSAT SAHiBi
Neutec inhaler ilag San. Ve Tic. A.g.
Sakarya
l.
Organize Sanayi B<ilgesi
2. Yol No:3 Arifiye / Sakarya
Telefon numarasr: 0g50 201 23 23
Faks numarasr: 021
2
492 24 7g
e-mail : [email protected]
8. RUHSAT NUMARASI (LARI)
2s3t35
\-
9. irX
RUTTSAT
TARiHi I RUTTSAT YENILEME TARiHi
Ilk ruhsat tarihi: 18.09.2013
Ruhsat yenileme tarihi
rO.
:
KUB,UN YENiLENME TARiHi
\-
27